KR20180063197A - 나노입자 및 이의 제조 방법 - Google Patents

나노입자 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20180063197A
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상하이 클리니컬 엔진 테크놀로지 디벨롭먼트 씨오., 엘티디.
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Abstract

나노입자, 이의 제조 방법, 상기 나노입자를 포함하는, 결석 제거 장치 및 응용. 상기 나노입자는 자기 물질로 만들어진 나노입자 코어, 및 개시제 및/또는 가교제를 통해 나노입자 코어에 표면 개질제 모노머를 연결시킴으로써 형성된 나노입자 쉘을 포함한다. 상기 나노입자는 요관에서 결석을 감싸며(package), 다음으로 몸에 남은 작은 결석은 외부 자기장 작용 하에서 몸으로부터 무해하고 신속히 제거된다. 결석이 끌려갈 때 요관벽은 손상되지 않는다. 상기 나노입자는 위치시키기가(place) 용이하며 결석 이동(calculus displacement)를 야기하지 않는 경향이 있다.

Description

나노입자 및 이의 제조 방법
본 발명은 나노입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 또한 나노입자를 포함하는 결석 제거 장치 및 이의 응용에 관한 것이다.
비뇨 결석/돌(요로 결석)은 5% -10%만큼 높은 발생률을 가지며, 신장, 방광, 요관 및 요도 중 임의의 부분에서 발견될 수 있는데, 이 중 신장 및 요관에서의 결석이 흔하다. 칼슘 함유 결석이 요로 결석의 가장 흔한 유형, 즉, 모든 요로 결석의 약 70% 내지 80%인 것으로 임상 관찰에서 발견되었다. 현재, 병리학적 원인이 분명히 밝혀진 칼슘 함유 결석의 경우는 단지 몇몇이며, 반면 대부분 칼슘 함유 결석의 원인은 아직 분명하지 않다. 화학적 조성에 따르면, 결석은 4 가지 범주로 나누어질 수 있다: 칼슘 함유 결석, 감염 유도 결석, 요산 결석 및 시스틴 결석. 칼슘 함유 결석은 다음 유형으로 나누어질 수 있다: 단순 칼슘 옥살레이트, 칼슘 포스페이트를 갖는 칼슘 옥살레이트, 적은 양의 요산을 갖는 칼슘 옥살레이트; 감염 유도 결석의 주성분은 암모늄 마그네슘 포스페이트 및 히드록시아파타이트이다; 요산 결석은 다음 유형으로 나누어질 수 있다: 요산, 요산 아민, 또는 상술한 성분에 더하여 소량의 칼슘 옥살레이트를 포함하는 것들; 시스틴 결석은 다음 유형으로 나누어질 수 있다: 단순 시스틴, 또는 소량의 칼슘 옥살레이트를 갖는 시스틴.
소프트/하드 요관경 석쇄술(ureteroscopic lithotripsy)은 인체의 자연적 채널을 통해 수행되고, 작은 외상 및 명확한 석쇄 효과(lithothriptic effect)의 장점을 가지며, 현재 대부분의 요관 결석 및 신장 결석에 대해 주요 치료 수단이다. 그러나, 현재 소프트/하드 요관경 석쇄술은 또한 몇몇 결함을 가진다: 1) 상부 요관 결석 및 요관에서의 결석 파편은 주입된 물 또는 석쇄술 기구의 반동력에 의하여 신장으로 쉽게 돌아갈 수 있다; 2) 요관 루멘(lumen) 및 신장 칼리스(calices)에서 결석의 잔류 잔해를 꺼내는 빠르고, 안전하고 효과적인 방법이 부족하다. 요관 결석이 신장으로 되돌아가는 것을 방지하는 것이 중요하며 요관 결석 상부의 요관을 차단하는데 기구가 사용된다. 현재, 임상에 사용되는 몇몇 요관 폐색기가 또한 있으며, 그러한 종류의 결석차단 기구는 또한 결석을 제거하는데도 또한 보통 사용된다. 그러나, 이들 요관 폐색기는 실제 사용에서 아직 몇몇 단점을 가진다. 스톤 바스켓(stone Basket)(예를 들어 공개 특허 JP2009536081A, DE19904569A1, WO2004056275A1, WO2011123274A1에 기재된 여러 스톤 바스켓들은 네트 백을 가지는 것으로 디자인 되어 있다)은 가장 일반적으로 사용되는 결석 차단 및 제거 기구이며, 이는 결석에 걸치도록 교차되고 네트를 형성하도록 개방되어 결석 잔해의 상향 흐름을 막으며, 동시에, 스톤 바스켓은 또한 결석 제거 기구로서 사용되어 작은 결석 잔해를 그물로 걸러 잡아낸다. 그러나, 매번 스톤 바스켓으로 제거되는 결석의 양은 제한되어 있어서, 요관경을 여러 번 주입하는 것이 요구되는데, 반면 반복되는 물 주입 및 요관경 주입은 잔류 잔해가 흐르게 하는 위험을 증가시킬 수 있다; 또한, 스톤 바스켓이 요관 루멘을 완전히 막을 수는 없어서, 결석이 네트로부터 빠져나가는 가능성이 아직 있다; 더구나, 스톤 바스켓 내의 결석의 모서리는 바스켓 구멍으로부터 쉽게 삐져 나올 수 있고, 따라서 결석이 끌려서 제거될 때 요관벽을 쉽게 긁을 수 있으며, 이로써 심각한 경우에 합병증을 가져온다.
또한, CN105283140A는 요도 결석 및/또는 요도 결석의 잔해를 캡슐로 싸는 가교된 겔 키트를 개시한다. 그러나, 겔 함유 자기(magnetic) 시약(모사(mock))이 결석을 함유하는 수용액에 첨가될 때, 양이온성 폴리머는 유사 상용성으로 인하여 결석 주위에 응집되기 보다는 용매에 용해되는 형태로 실질적으로 분산되는데, 이는 결석을 자화시키고 결석을 제거하는데 충분하지 않다.
요약하면, 결석을 수집할 수 있고, 결석 채집을 촉진할 수 있고, 결석이 끌려 갈 때 요관 벽을 손상시키지 않고, 편리하게 위치시킬 수 있고, 결석 이동을 야기하기가 용이하지 않은, 비뇨기의 결석 제거를 위한 물질 및 방법에 대한 절박한 요구가 있다.
본 발명은 잔류 결석 잔해 문제 및 통상적인 소프트/하드 요관경 석쇄술에서 잔류 결석 잔해의 어려운 제거를 해결하는 것이 목적이다. 따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 비뇨기에서 신장, 요관 등과 같은 자리에 위치하는 결석을 안전하고 효율적으로 제거하는데 사용될 수 있는 나노입자를 제공하는 것이며, 상기 나노입자는 우수한 분산성을 가진다. 본 발명의 두번째 목적은 다양한 형태학적 구조를 갖는 나노입자 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 세번째 목적은 비뇨 결석 수술에서의, 자체 제작 자기 탐침 막대 시스템(selfmade magnetic probe rod system)과 조합된 나노입자의 용도를 제공하는 것이다; 본 발명의 네번째 목적은 비뇨기 결석 제거용 물품 제조에서 나노입자의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 자기 물질(magnetic material)로 만들어진 나노입자 코어; 및 개시제 및/또는 가교제로 상기 나노입자 코어에 표면 개질제 모노머를 부착시킴으로써 형성된 나노입자 쉘;을 포함하는 나노입자가 제공된다.
본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 상기 나노입자는 다음을 포함한다: 자기 물질로 만들어진 나노입자 코어; 및 개시제 및/또는 가교제로 상기 나노입자 코어의 표면에 표면 개질제 모노머의 인시츄 개질로 형성된 나노입자 쉘; 여기서 표면 개질 및 관능화 이후 상기 나노입자의 표면은 아미드 결합 또는 카르복실기를 가지며, 상기 쉘의 중량 퍼센트는, 상기 나노입자의 중량을 기준으로 하여 0.5-45%(끝점 제외), 바람직하게는 1-40%, 더욱 바람직하게는 2-40%, 더 더욱 바람직하게는 1 - 15% 또는 2 - 15%, 가장 바람직하게는 1%, 2%, 15% 또는 40%이다.
본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 상기 나노입자는 다음을 포함한다: 자기 물질로 만들어진 나노입자 코어; 및 개시제 및/또는 가교제로 상기 나노입자 코어의 표면에 표면 개질제 모노머의 인시츄 개질로 형성된 나노입자 쉘; 여기서 표면 개질 및 관능화 이후 상기 나노입자의 표면은 아미드 결합 또는 카르복실기를 가지며, 자기 나노입자 코어의 제조 방법은 공침전 방법이고, 여기서 자기 물질 및 촉매의 용액은 전기 펌프-지원의 연속 적하(electronic pump-assisted continuous dropping) 방식으로 첨가된다.
다른 구현예에서, 상기 나노입자는 다음을 포함한다: 자기 물질로 만들어진 나노입자 코어; 및 개시제 및/또는 가교제로 상기 나노입자 코어의 표면에 표면 개질제 모노머의 인시츄 개질로 형성된 나노입자 쉘; 여기서 표면 개질 및 관능화 이후 상기 나노입자의 표면은 아미드 결합 또는 카르복실기를 가지며, 및 자기 나노입자 코어의 제조 방법은 공침전 방법이고, 여기서 표면 개질제 모노머는 전기 펌프-지원의 연속 적하 방식으로 첨가된다.
본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 나노입자는 물리적 흡착, 화학 결합, 및 감광성, 감열성, 및 pH-민감성 가교를 통해 결석을 둘러싸는데; 구체적으로, 나노입자 및 결석 사이의 결합 및 둘러쌈을 위한 상호력은 다음을 포함한다: 상호 작용하는 둘러쌈, 소수성 상호 작용, 흡착 및 표면 침착을 형성하는 반데르발스 힘; 수소 결합, 에스테르 결합, 아미드 결합 및 다른 공유 결합을 포함하는 카르복실-결석 사이에 형성되는 공유 결합; 사슬 사이의 상호 작용하는 물리적 얽힘 및 화학적 가교.
본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 나노입자 코어는 2-50 nm의 지름, 및 상기 나노입자의 전체 중량 관련하여 30-95% 중량 퍼센트를 가지며, 코어를 이루는 자기 물질은 Fe3 + , Fe2 +, Mn2 + 또는 Ni2 + 의 화합물, 또는 철, 니켈, 구리, 코발트, 플라티늄, 금, 유로피움, 가돌리늄, 디스프로슘, 테르븀로부터 선택되는 금속 원소, 또는 상술한 금속의 복합물 또는 산화물, 또는 상기 항목의 임의의 것 또는 상기 항목의 2 이상의 조합의 혼합물을 포함하며, 바람직하게는 Fe3 + , Fe2 +, Mn2 + 또는 Ni2 + 중의 하나 또는 임의의 두 개의 조합을 포함하며, 더욱 바람직하게는 Fe3 + 및 Fe2 +를 15% 내지 85% 비로, 바람직하게는 1: 2.5 내지 1.5: 1 비로 포함한다. 본 발명에 사용되는 나노입자 제조 방법은 자기 나노입자 코어의 크기 및 디멘션을 잘 조절할 수 있다는 것을 주목하여야 한다; 특히, 다른 방법으로 제조된 나노입자와 비교하여, 생물의학 응용과 관련있는 본 발명에서 얻어지는 나노입자의 파라미터 중에서, 나노입자의 분산성은 매우 우수하며 1.1 미만이다.
본 발명의 어떤 구현예에 따라, 표면 개질제는 작용 응답(function response)을 갖는 친수성 표면 개질제, 작용 응답을 갖는 소수성 표면 개질제, 작용 응답을 갖는 감광성 표면 개질제, 작용 응답을 갖는 감열성 표면 개질제 또는 작용 응답을 갖는 pH 민감성 표면 개질제를 포함하며, 여기서 친수성 표면 개질제는 아크릴산, 메타크릴산, 이소부틸 아크릴아미드 또는 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드를 포함하고; 소수성 표면 개질제는 올레핀, 바람직하게는 폴리스티렌, 폴리에틸렌 또는 올레산을 포함하고; 감광성 표면 개질제는 아조 및 퀴놀린 및 벤조페논(PVBP), 바람직하게는 비닐 벤조페논으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 감열성 표면 개질제는 아미드 결합을 갖는 양친매성 폴리머, 바람직하게는 폴리아크릴아미드 또는 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드으로 이루어진 군으로부터 선택되며; pH-민감성 표면 개질제는 카르복실기를 갖는 폴리머 및 4차 암모늄염(바람직하게는 폴리아크릴산, 디메틸아미노에틸 에스테르 및 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 구현예에 따라, 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란, 디비닐벤젠, 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드를 포함하며, 개시제는 3-클로로프로피온산, CuCl, 4,4'-디노닐-2,2-바이피리딘 또는 과황산 칼륨을 포함한다.
본 발명의 제2측면은 나노입자 제조 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: a) 상기 자기 물질을 이용하여 상기 나노입자 코어를 제조하는 단계; 및 b) 상기 개시제 및/또는 가교제로 상기 나노입자 코어에 상기 표면 개질제 모노머를 인시츄로 연결함으로써 상기 나노입자 쉘을 형성하는 단계. 본 명세서에 사용되는 바로서, "인시츄"는 표면 개질제가 나노입자 코어의 표면에 직접 부착됨을 의미한다. 생성된 개질된 나노입자는 50 nm 내지 5000 nm의 크기를 가지며, 이는 다른 조건에 따라 변한다.
본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 나노입자 코어는 Fe3O4, MnFe2O4, γγ-Fe2O3, 또는 다른 나노스케일 크기 페라이트 입자로 이루어지며, 이들 페라이트 입자는 다음 단계로 제조된다:
물에 일정량의 금속 염 함유 물질을 용해시키는 단계;
상기 용액에 질소를 주입하여 산소를 탈기시키는 단계;
20-30℃의 실온에서 촉매를 첨가하여, pH를 8-12, 바람직하게는 10으로 맞추는 단계;
20-40 분 동안 교반 및 반응을 유지하는 단계; 및
50-100℃, 바람직하게는 70℃ 물 배스(water bath)의 조건 하에서, 20-40 분 동안 반응시키고, 다음으로 자석으로 분리시키고 건조시켜 상기 자기 나노입자 코어를 얻는 단계.
본 발명의 특별한 구현예에서, 산소 함유 금속염은 FeCl3
Figure pct00001
6H2O 및 FeCl2
Figure pct00002
4H2O이고, 이는 15% 내지 85%, 바람직하게는 1: 2.5 내지 1.5: 1의 몰비로 물에 용해되며, 여기서 촉매는 암모니아수이다. Fe3O4 나노입자는 상기 단계에 의하여 얻어질 수 있다.
본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 단계 b)는 상기 제조된 나노입자를 수용액에 분산시키는 단계, 3-클로로프로피온산, 폴리스티렌, CuCl 및 4,4'-디노닐-2,2-바이피리딘의 자일렌 용액을 첨가하는 단계(여기서 철 입자 용액 및 반응 용액 사이의 몰비는 1: 1이다); 상기 혼합물을 130℃에서 연속 교반 하에 15-30 시간 동안, 바람직하게는 24 시간 동안, 반응시키는 단계; 및 상기 나노입자를 자석으로 수집하고, 톨루엔으로 반복적으로 세척하여 소수성 폴리스티렌으로 둘러싸인 자기 철 산화물 나노입자를 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 단계 b)는 생성된 나노입자 코어를 자일렌에 용해시켜 분산시키고, 실란 커플링제를 첨가하는 단계(여기서 상기 나노입자, 자일렌 및 실란 커플링제는 95: 5 비로 첨가된다); 질소 분위기 하에 20-100℃, 바람직하게는 80℃에서, 2-5 시간 동안, 바람직하게는 3 시간 동안 반응시키는 단계; 알코올성 용매(바람직하게는 순수 에탄올)로 세척하고 12 시간 동안 건조시키고, 초음파 조건 하에 수용액에 분산시키고, 과황산 칼륨을 첨가하는 단계; 질소 분위기 하에 40-80℃에서 10 분 동안 반응시키고, 아크릴산을 첨가하여 40-80℃에서 1 시간 동안 반응을 지속시키는 단계(여기서 반응 온도는 바람직하게는 70℃이다); 및 자석으로 분리시키고, 세척하고 건조시켜 폴리아크릴산-개질된 친수성 나노입자를 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 상기 단계 b는 다음을 포함한다: Fe3O4 나노입자를 자일렌에 용해시켜 분산시키고, 실란 커플링제를 첨가하는 단계(첨가된 Fe3O4 나노입자 및 실란 커플링제의 비는 95: 5이다); 질소 분위기 하에 80 ℃에서 2-5시간 동안, 바람직하게는 3 시간 동안 반응시키는 단계; 알코올성 용매(바람직하게는 순수 에탄올)로 세척하고 12 시간 동안 건조시키고, 초음파 조건 하에 수용액에 분산시키고, 과황산 칼륨을 첨가하는 단계; 질소 분위기 하에 40-80℃에서 10 분 동안 반응시키고, 비닐 벤조페논 같은 감광성 모노머, N-이소프로필아크릴아미드 같은 감열성 모노머, 또는 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트 같은 pH-민감성 모노머, 등(또는 아크릴산 및 스티렌의 블렌드된 모노머)을 첨가하고, 40-80℃, 바람직하게는 70℃에서 연속적으로 1 시간 동안 반응시키는 단계; 및 자석으로 분리시키고, 세척하고 건조시켜 감광성, 감열성 또는 pH 민감성 관능성 모노머-개질된 자기 나노입자를 각각 얻는 단계.
본 발명의 어떤 구현예에서, 친수성 표면 개질에 기초하는 감광성 모노머 개질은 다음을 포함한다: 알코올성 용매에 폴리아크릴산-개질된 자기 나노입자를 용해시키고 분산시키는 단계, 초음파 조건 하에서 5-30 분 동안 분산시키는 단계, 다음으로 개시제 및 감광성 모노머 폴리비닐펜조페논을 첨가하는 단계, 및 130℃에서 24 시간 동안 산소 없는 조건 하에서 환류 및 교반으로 반응시켜 감광성 모노머-개질된 자기 나노입자를 제조하는 단계.
상기 구현예에서, 나노입자 제조에 암모니아수가 촉매로 사용되는 경우, 암모니아수 적하 방법은 전기 펌프 도움에 의하여 연속 드롭 방식으로 20-100 방울/분, 바람직하게는 40-60 방울/분의 속도에서 수행되며; 자기 물질이 원소 물질인 경우, 액상 모노머는 전기 펌프 도움에 의해 연속 드롭 방식으로 첨가되고, 반응은 100-1000 회전/분, 바람직하게는 500-700 회전/분의 속도로 교반 하에서 수행된다.
얻어지는 자기 나노입자 코어의 입자 크기, 분포 및 모폴로지(구, 막대, 다이아몬드 등의 모양 같은)는 합성 방법 및 앞서 디자인한 바와 같은 제조 조건 하에서 비교적 용이하게 조절될 수 있다는 것을 주목하라. 또한, 상술한 방법으로 제조된 표면-개질된 자기 나노입자는 통상적인 제조 방법으로 얻어지는 자기 나노입자의 입자 크기 및 분포 보다 우수한 입자 크기 및 분포를 가진다. 다음 표에서 보여지는 바와 같이, 얻어진 나노입자의 분산성 지표(PD.I.)는 기본적으로 1.0에 가까우며, 이는 얻어진 입자의 입자 크기 분포가 좁다는 것을 분명히 보여준다. 이는 매우 중요한데 왜냐하면, 생체내 생물의학 응용의 경우, 나노입자의 크기 및 분산은 이들의 의학적 응용의 폭을 정하기 때문이다. 나노입자의 분산성을 설명하기 위해 본 명세서에 기재된 PD.I는 다음과 같이 정의된다:
PD.I. = <Rh2>/<Rh>2
여기서, Rh는 입자의 수력학적 반지름(hydrodynamic radius)을 나타낸다.
나노입자 코어 및 표면-개질된 자기 나노입자는 다음 표에 보이는 바와 같은 분포 PD.I.를 가진다:
자기 나노입자 코어 표면 개질후
지름/nm 40-50 80-100
PD.I./임의 단위 0.005 0.0055
또한, 도 2에 보이는 바와 같이, 본 발명에서 얻어진 나노입자의 구조는 분명하다.
본 발명의 제3측면에 따라, 결석 제거 장치가 제공되는데, 이는 비뇨기에 사용될 수 있으며 결석-제거 자기 탐침 막대 시스템과 함께 자기 나노입자로 이루어진다. 결석 제거 장치는 본 발명의 상술한 나노입자 및 보조적인 결석-제거 자기 탐침 막대 시스템을 포함한다. 결석 제거 장치는 인간 담즙 시스템에서의 결석 및 다른 장기에서의 유사 결석 입자를 제거하는 경우만이 아니라, 신장 결석, 요관 결석 및 방광 결석, 등과 같은 비뇨기에서의 결석 제거에 사용될 수 있다.
구체적으로, 결석-제거 자기 탐침 막대 시스템은 손잡이, 유연성 막대, 자기장 소스, 자기 투과성 물질 부분(magnetically permeable material section), 등을 포함하며, 여기서 손잡이에는 AC 또는 DC 전원 공급기, 전원 스위치, DC 배터리 구획부 및 AC 플러그가 제공될 수 있고; 유연성 막대는, 예를 들어, PU, TPU, PE, PVC, NYLON, PEBAX 및 실리콘 고무 및 상기 물질의 개질 물질을 포함하는 폴리머 물질로 제조되며, 영구 자석 또는 전자석으로 만들어진 자기장 소스는 유연성 막대 내에 매립될 수 있으며, 및 선택적으로 고성능 자기 투과성 물질이 자기장 소스에 연결되어 다양한 구성을 갖는 유연성 탐침 막대를 형성하는데, 예를 들어, 영구 자석이 유연성 막대의 중간 또는 배면 말단부에 위치하고, 자기 투과성 물질이 유연성 막대의 원위 말단부에 위치해서, 그러한 구성은 요관경 하에서 신장 결석 치료에 더 도움이 되어 영구 자석 또는 전자석의 강직 구조로 인해 유연성 막대의 원위 말단부가 단단해지는 상황을 피하며, 그러한 자기 탐침 막대는 요관경의 작업 채널 내로 성공적으로 삽입될 수 있고, 요관경에 의해 움직여지는 경우, 결석 제거 수술을 하기 위해 상부, 중간 및 하부 신장 칼리스(calices) 내로 삽입될 수 있다.
본 발명의 제4측면에서, 본 발명의 나노입자를 포함하는 물품이 제공되며, 여기서 상기 나노입자는 용액 또는 분말 형태로 제조된다.
본 발명은 감광성 뿐만 아니라 친수성, 소수성, 감열성 및 pH-민감성 자기 나노입자를 합성하는 새로운 제조 공정을 제공하는데, 이는 단순 제조 공정, 우수한 반복성 및 편리한 적용의 장점을 가진다. 제조된 소수성 나노입자 및 결석 사이의 소수성 상호작용, 친수성 나노입자 및 결석 사이의 화학 결합 상호작용, 및 조명하에서 감광성 나노입자의 중합에 의해, 결석은 둘러싸지며; 감열성 및 pH-민감성 나노입자는 요관에서 물리적으로 감싸는 작용을 통해 결석을 둘러쌀 수 있는데; 이로써, 몸에 남아 있는 작은 결석은 외부에서 적용되는 자기장 작용 하에서 몸으로부터 손상없이 빠르게 제거될 수 있고, 즉, 결석은 요관벽을 손상시킴없이 끌려서 움직일 수 있고, 나노입자는 결석 이동없이 편리하게 위치된다.
동반하는 도면을 참고하여 본 발명을 더 설명한다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 얻은 다양한 모폴로지를 갖는 코어에 대한 투과전자현미경(TEM) 이미지 및 동적 광산란 하에서의 입자 크기 분포 다이아그램을 보여준다.
도 2는 본 발명의 실시예 4 에서 얻은 모노머-개질된 나노입자에 대한 동적 광산란 하에서의 입자 크기 분포 다이아그램; 및 본 발명의 실시예 3 에서 얻은 모노머-개질된 나노입자의 TEM 이미지를 보여준다.
도 3은 본 발명의 실시예 3 에서 얻은 나노입자의 합성에서 다른 Fe3 +/Fe2 + 비를 갖는 모노머-개질된 나노입자 코어의 히스테리시스 곡선을 보여준다.
도 4는 본 발명의 실시예 4 에서 얻은 감광성 모노머-개질된 나노입자 코어에 대한 결석 분리 그림, 및 다른 Fe3 +/Fe2 + 비로 합성되고 관능성 모노머로 개질된 나노입자 코어에 대한 분리 성능 그림을 보여준다.
도 5는 본 발명의 실시예 4 에서 얻은 관능성 자기 나노입자에 대해서 293t 셀에 대한 생체 적합성의 그래프를 보여준다.
도 6은 본 발명의 실시예 6에서 얻은 나노입자에 대해 시험관내 도움으로 결석 분리 그림을 보여준다.
도 7은 본 발명의 나노입자에 대해 동물 몸에서 안전성 평가 그림을 보여준다.
도 8은 본 발명의 결석 제거 지원을 위한 자기 탐침 막대 시스템의 전반적인 개략적 다이아그램을 보여준다.
도 9 본 발명의 결석 제거 지원을 위한 자기 탐침 막대 시스템의 손잡이 부분의 개략적 모습을 보여준다.
도 10은 본 발명에 따른 결석 제거를 위한 AC 전원 공급기를 갖는 자기 탐침 막대 시스템의 개략적 모습을 보여준다.
도 11은 본 발명에 따른 자기장 소스로서 전자석을 이용하는 자기 탐침 막대 시스템의 내부 구조의 개략적 모습을 보여준다.
도 12는 자기장 소스로서 전자석 및 원위 말단부에서 자기 투과성 물질 부분을 사용하는 본 발명의 자기 탐침 막대 시스템의 개략적 모습을 보여준다.
도 13은 자기장 소스로서 영구 자석 및 원위 말단부에서 자기 투과성 물질 부분을 사용하는 본 발명의 자기 탐침 막대 시스템의 개략적 모습을 보여준다.
도 14는 자기장 소스로서 영구 자석을 사용하고 원위 말단부에 자기 투과성 물질 부분을 갖지 않는 본 발명의 자기 탐침 막대 시스템의 개략적 모습을 보여준다.
도 15는 자기 입자 및 결석 사이의 상호작용의 원리의 다이아그램을 보여준다.
도 16은 본 발명의 나노입자 제조 방법 단계 2-4)에서 반응 시스템의 교반 그림을 보여주는데, 이는 100-1000 회전/분, 바람직하게는 500-700 회전/분의 속도의 자기 교반기를 사용한다.
도 17은 본 발명에 따른 나노입자 제조 방법 단계 1-4)의 그림을 보여주는데, 여기서 암모니아수 및 액상 모노머가 전기 펌프에 의해 20-100 방울/분, 바람직하게는 40-60 방울/분의 속도로 연속적으로 균일하게 적하되어 첨가된다.
도 18은 입자 분산성에 대한 표면 개질제 모노머의 첨가 방식의 효과를 보여준다.
도 19 및 도 20은 연속 첨가 및 적하 후 입자의 TEM 이미지를 보여준다.
도 21은 나노입자 분산성에 대하여, 나노입자를 기준으로 한 나노입자 쉘의 중량 퍼센트 효과를 보여준다.
동반하는 도면 및 실시예를 참고하여 본 발명을 하기에 더 설명한다. 다음의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하기 보다 본 발명을 단지 설명하는데 사용된다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 제1측면에 따라, 비뇨기에서 결석을 안전하고 효율적으로 제거할 수 있는 우수한 분산성을 갖는 자기 나노입자가 제공된다. 본 발명은 친수성, 소수성, 감광성, 감열성, pH-민감성 자기 나노입자를 포함하는 관능성 자기 나노입자를 제공하는데, 이의 모폴로지는 구형, 막대형 등일 수 있고, 이의 구조는 코어-쉘 구조일 수 있고, 이 코어-쉘 구조는 자기 코어 및 모노머 개질제(예를 들어, 친수성, 소수성, 온도 민감성, pH-민감성 또는 감광성 표면 개질제) 뿐만 아니라 소량의 개시제로 이루어질 수 있으며; 여기서 친수성 표면 개질제는 중합에 의하여 자기 나노입자 코어를 둘러싸는 친수성 쉘을 형성하는데, 양전하, 음전하 및 전기적 중성을 갖는 친수성 물질을 포함하며; 소수성 표면 개질은 빈약한 수용해성 폴리머 또는 무기 물질에 의해 수행되며; 다른 관능성 물질(예를 들어 감광성, 감열성 및 pH-민감성 모노머 개질제)가 가교제에 의해 중합되어 소수성 쉘에 묻힐 수 있거나, 또는 이들 모노머 개질제는 개시제 및/또는 가교제에 의하여 코어 표면에 인시츄로 직접 부착될 수 있다.
친수성, 소수성, 감열성, pH-민감성 및 감광성 자기 나노입자 같은 많은 종류의 반응성 자기 나노입자 중, 자기 나노입자 코어 합성을 위한 물질은 Fe3 +, Fe2 + 및 Mn2 +, Ni2 + 화합물, 또한 금속 원소(예를 들어 철(Fe), 니켈(Ni), 구리(Cu), 코발트(Co), 플라티늄(Pt), 금(Au), 유로피움(Eu), 가돌리늄(Gd), 디스프로슘(Dy), 테르븀(Tb)), 또는 상기 금속의 복합물 또는 산화물(예를들어 Fe3O4 또는 MnFe2O4), 바람직하게는 철, 망간 또는 이들의 화합물을 포함하며; 또한 바람직하게는, 이들 중 임의의 것 또는 이들 중 2 이상의 임의의 조합이 사용될 수 있으며; 코어는 2-50 nm의 크기를 가진다.
자기 나노입자 코어의 제조 방법은 공침전 방법, 에멀션 방법, 산화환원 반응 또는 고온 고압 방법을 포함한다. 자기 나노입자 코어의 중량 퍼센트는 관능성 자기 나노입자의 전체 중량을 기준으로 하여 30% 내지 95%이며, Fe3O4의 합성을 예로 들면, Fe3 + 대 Fe2 +의 비는 15% 내지 85%, 바람직하게는 Fe3 + 대 Fe2 +는 1: 2.5 내지 1.5: 1이다.
자기 나노입자의 표면은 친수성 개질, 소수성 개질, 및 감광성, 감열성 및 pH-민감성 물질에 의한 개질 같은 관능성 개질을 받을 수 있다.
본 발명의 제1 구현예에 따라, 친수성으로 개질된 관능성 입자가 제공되는데, 여기서 코어 크기는 2-50 nm이고, 자기 나노-코어는 전체 나노입자를 기준으로 하여 30-95%의 중량을 가지며; 친수성 표면 개질제는 다가 양이온성 또는 음이온성 폴리머이고(예를 들어, 아크릴산, 메타크릴산 및 이소부틸 아크릴아미드, 등), 이의 중량 퍼센트는 전체 소수성 자기 나노입자를 기준으로 하여 2-8%이다. 자기 코어 입자의 표면에는 개시제(예를 들어 3-클로로프로피온산 또는 유사한 것)가 부착되고, 다음으로 아크릴산, 메타크릴산 및 이소부틸 아크릴아미드 또는 이와 유사한 것에 기초한 폴리머는 입자 표면 상에서 가교제로 라디칼, 개환 중합 및 원자 전이 라디칼 중합(atom transfer radical polymerization:ATRP) 같은 화학 반응에 의하여 개질되며; 입자의 모양은 구형, 막대형 및 층형, 바람직하게는 구형 입자일 수 있다. 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 등이다.
본 발명의 제2 구현예에 따라, 소수성으로 개질된 관능성 입자가 제공되는데, 여기서 코어 크기는 2-50 nm이고, 자기 나노-코어는 전체 나노입자를 기준으로 하여 30-95%의 중량을 가지며; 소수성 표면 개질제는 올레핀 같은 수불용해성 모노머(예를 들어, 폴리스티렌 등)이고, 이의 중량 퍼센트는 전체 소수성 자기 나노입자를 기준으로 하여 2-8중량%이다. 자기 코어 입자의 표면에는 개시제(예를 들어 3-클로로프로피온산)가 부착되고, 다음으로 스티렌에 기초한 소수성 폴리머는 입자 표면 상에서 가교제로 라디칼, 개환 중합 및 원자 전이 라디칼 중합(ATRP) 같은 화학 반응에 의하여 개질되며; 입자의 모폴로지는 구형, 막대형 및 층형, 바람직하게는 구형 입자일 수 있다. 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 등이다.
본 발명의 제3 구현예에 따라, 감광성 표면-개질된 관능성 입자가 제공되는데, 여기서 코어 크기는 2-50 nm이고, 자기 코어는 전체 나노입자를 기준으로 하여 30-95%의 중량을 가지며; 감광성 개질제는 벤조페논(PVBP)뿐만 아니라 아조 및 퀴놀린, 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이의 중량 퍼센트는 전체 소수성 자기 나노입자를 기준으로 하여 2-8%이다. 자기 코어 입자의 표면에는 3-클로로프로피온산 같은 개시제가 부착되고, 다음으로 벤조페논(PVBP) 등에 기초한 감광성 폴리머는 입자 표면에서 가교제로 라디칼, 개환 중합 및 원자 전이 라디칼 중합(ATRP) 같은 화학 반응에 의하여 개질되며; 입자의 모폴로지는 구형, 막대형 및 층형, 바람직하게는 구형 입자일 수 있다. 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 등이다.
본 발명의 제4 구현예에 따라, 감열성 표면-개질된 관능성 입자가 제공되는데, 여기서 코어 크기는 2-50 nm이고, 자기 나노-코어는 전체 나노입자를 기준으로 하여 30-95%의 중량을 가지며; 감열성 표면 개질제는 아미드 결합을 동반하는 양친매성 폴리머(예를 들어, 폴리아크릴아미드, 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드, 등)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이의 중량 퍼센트는 전체 소수성 자기 나노입자를 기준으로 하여 2-8%이다. 자기 코어 입자의 표면에는 3-클로로프로피온산 같은 개시제가 부착되고, 다음으로 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드 같은 감열성 폴리머는 입자 표면에서 가교제로 라디칼, 개환 중합 및 원자 전이 라디칼 중합(ATRP) 같은 화학 반응에 의하여 개질되며; 입자의 모양은 구형, 막대형 및 층형, 바람직하게는 구형 입자일 수 있다. 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 등이다.
본 발명의 제5 구현예에 따라, pH-민감성 표면-개질된 관능성 입자가 제공되는데, 여기서 코어 크기는 2 내지 50 nm이고, 자기 나노-코어는 전체 나노입자를 기준으로 하여 30 내지 95%의 중량을 가지며; pH-민감성 표면 개질제는 카르복실기 및 4차 암모늄염 기를 동반하는 폴리머(예를 들어 폴리아크릴산, 디메틸아미노에틸 에스테르 및 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트, 등)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이의 중량 퍼센트는 전체 소수성 자기 나노입자를 기준으로 하여 2-8%이다. 자기 코어 입자의 표면에는 3-클로로프로피온산 같은 개시제가 부착되고, 다음으로 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트 또는 이와 유사한 것에 기초한 pH-민감성 폴리머는 입자 표면에서 가교제로 라디칼, 개환 중합 및 원자 전이 라디칼 중합(ATRP) 같은 화학 반응에 의하여 개질되며; 입자의 모양은 구형, 막대형 및 층형, 바람직하게는 구형 입자일 수 있다. 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 등이다.
본 발명의 상기 구현예에서, 개시제 및/또는 가교제가 더 포함될 수 있다. 개시제는 열 개시제, 예를 들어, 과황산 칼륨, 암모늄 퍼설페이트 및 아조 유형 개시제를 포함하며; 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA),(분자량은 100,000이다), 및 올레산, 등을 포함한다
본 발명의 제2측면에 따라, 나노입자 제조 방법이 제공된다. 제조 방법은 일반적으로 2 개의 주 단계를 포함한다: 자기 나노입자 코어의 합성, 및 자기 나노입자 코어에 기초한 다양한 표면 개질(친수성, 소수성 및 감열성, 감광성 및 pH-민감성 개질). 자기 Fe3O4 나노입자 제조를 예로 들어, 제조 방법의 2 단계를 각각 상세히 설명한다.
1) 자기 Fe3O4 나노입자 코어의 제조
일정 몰비의 FeCl3
Figure pct00003
6H2O 및 FeCl2
Figure pct00004
4H2O(FeCl3
Figure pct00005
6H2O 및 FeCl2
Figure pct00006
4H2O 몰비는 15% 내지 85%, 바람직하게는 1: 2.5 내지 1.5: 1이다)를 물 100 mL에 용해시키고, 용액에 산소를 탈기시키기 위해 질소를 주입하고, 8-12, 바람직하게는 10의 pH 값을 맞추기 위해 20-30℃의 실온에서 암모니아수를 첨가하였고, 20-40 분 동안 교반 및 반응을 유지하였고; 다음으로 50-100℃, 바람직하게는 70℃ 물 배스 하에서, 반응을 20-40 분 동안 수행하였고, 다음으로 자석에 의한 분리 및 건조로 Fe3O4 나노입자를 얻었다. 공침전 방법, 열분해 방법, 수열 합성 방법, 마이크로에멀션 방법(역마이셀 방법) 등과 같은 다른 종류의 제조 방법이 있다.
2) 합성된 Fe3O4 나노입자 코어의 표면 개질
2.1) 합성된 Fe3O4 나노입자 코어 표면의 소수성 개질
단계 1)에서 제조된 Fe3O4 나노입자 코어를 수용액에 분산시키고, 개시제 3-클로로프로피온산을 첨가하여 12 시간 동안 선처리하고, 다음으로 소수성 표면-개질화 모노머 폴리스티렌 및 활성 개시제 CuCl 및 4,4'-디노닐-2,2-디피리딘의 자일렌 용액(철 입자 용액 및 반응 용액의 몰비는 1:1이다)을 첨가하고, 혼합물 용액을 연속 교반 하에서 130℃에서 15-30시간 동안, 바람직하게는 24 시간 동안 반응시키고; 생성된 나노입자를 자석으로 수집하고 톨루엔으로 반복적으로 세척하여 소수성 폴리스티렌으로 둘러싸인 자기철 산화물 나노입자를 얻었다.
여기서, 3-클로로프로피온산은 개시제로서 사용되고, CuCl 및 4,4'-디노닐-2,2-바이피리딘은 다른 개시제로 사용된다. 또한, 본 발명의 일 구현예에 따라, 반응 시간은 바람직하게는 18 내지 30 시간, 바람직하게는 24 시간이다. 또한, 본 발명의 일 구현예에 따라, 용매는 모노머 부피의 1/2 내지 1 양의 톨루엔 또는 자일렌이고, 표면-개질된 폴리스티렌 자기 나노입자, 개시제 및 모노머의 질량비는 95: 0.5: 4.5이다.
2.2) 합성된 Fe3O4 나노입자 코어 표면의 친수성 개질
상기 단계 1) 에서 얻은 Fe3O4 나노입자 코어를 자일렌에 용해시켜 분산시키고, 실란 커플링제을 첨가하고(Fe3O4 나노입자 및 실란 커플링제의 첨가비는 95: 5이다), 80℃에서 질소 분위기 하에서 2-5시간 동안, 바람직하게는 3 시간 동안 반응시키고; 다음으로 알코올성 용매로 세척하고(바람직하게는 순수 에탄올) 12시간 동안 건조시키고, 초음파 조건 하에서 수용액에 분산시키고, 과황산 칼륨을 첨가하고; 질소 분위기 하에서 40-80℃에서 10 분 동안 반응시키고, 다음으로 아크릴산을 첨가하고 40-80℃에서 1 시간 동안 반응시켰고, 바람직하게는 70℃의 반응 온도에서 반응시켰고; 자석으로 분리하고, 세척하고 건조시켜 폴리아크릴산-개질된, 친수성 표면-개질된 자기 나노입자를 얻었다.
여기서, 실란 커플링제는 아크릴산 질량의 8 내지 16 배 양의 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS)이고; 용매는 벤젠 또는 2-톨루엔이고; 과황산 칼륨은 개시제로 사용되고; 반응 시간은 바람직하게는 20 분 내지 80 분이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 표면-개질된 자기 Fe3O4 나노입자, 과황산 칼륨 및 아크릴산 모노머의 질량비는 25-100: 1: 100이다.
또한, 여기서 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올 또는 부탄올, 바람직하게는 에탄올이고, 반응 온도는 바람직하게는 100℃ 내지 150℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 18 시간 내지 24 시간이고, 감광성 모노머-개질된 자기 나노입자, 황산 칼륨 및 비닐펜조페논 모노머의 질량비는 25-100: 1: 100이다.
2.3) 합성된 Fe3O4 나노입자 코어 표면의 관능성 개질
상기 단계 1)에서 제조된 Fe3O4 나노입자 코어를 자일렌에 용해시켜 분산시키고, 실란 커플링제를 첨가하고(Fe3O4 나노입자 및 실란 커플링제의 첨가비는 95: 5이다), 질소 분위기 하에서 80℃에서 2-5시간, 바람직하게는 3시간 동안 반응시키고, 다음으로 알코올성 용매로 세척하고(바람직하게는 순수 에탄올) 12시간 동안 건조시키고, 초음파 조건 하에서 수용액에 분산시키고, 과황산 칼륨을 첨가하고; 질소 분위기 하에서 40-80℃에서 10 분 동안 반응시키고, 다음으로 감광성 모노머 비닐 벤조페논, 또는 감열성 모노머 N-치환된 이소프로필아크릴아미드, 또는 pH-민감성 모노머 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 첨가하고, 40-80℃에서 1 시간 동안, 바람직하게는 70℃ 반응 온도에서 반응시켰고; 자석으로 분리하고, 세척하고 건조시켜 각각 감광성, 감열성 또는 pH-민감성 표면 개질한 자기 나노입자를 얻었다.
또한, 여기서 관능적으로 개질된 나노입자가 단계 2.1 및 2.2)의 교차-반응 및 단계 2.1 및 2.2)에서의 나노입자 표면 선개질 후 단계 3)에 의해 또한 얻어질 수 있다. 즉, 단계 2.1에서 3-클로로프로피온산의 개질(또는 단계 2.2에서 실란 커플링제의 개질) 후, 소수성 모노머 스티렌(또는 친수성 모노머 아크릴산) 및 관능성 모노머(예를 들어 비닐 벤조페논, N-치환된 이소프로필아크릴아미드 또는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 등)가 동시에 첨가하고 40-80℃에서 1 시간 동안 반응시키고, 바람직하게는 70℃ 반응 온도에서 반응시키고; 자석으로 분리하고, 세척하고 건조시켜 감광성, 감열성 또는 pH-민감성 표면 개질을 갖는 자기 나노입자를 얻는다. 공반응은 폴리스티렌(또는 폴리아크릴산) 및 관능성 모노머에 대응하는 공개질된 관능성 나노입자를 생성시킬 수 있다.
여기서, 실란 커플링제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS)이고 아크릴산 질량의 8 내지 16 배 양이며; 용매는 벤젠 또는 2-톨루엔이고 아크릴산 질량의 8 내지 16 배 양이며; 과황산 칼륨은 개시제로 사용되고; 반응 시간은 바람직하게는 20 분 내지 80 분이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 표면-개질된 자기 Fe3O4나노입자, 과황산 칼륨 및 아크릴산 모노머의 질량비는 25-100: 1: 100이다.
또한, 여기서 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올 또는 부탄올, 바람직하게는 에탄올이고, 반응 온도는 바람직하게는 100℃ 내지 150℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 18 시간 내지 24 시간이다. 관능성 모노머-개질된 자기 나노입자, 과황산 칼륨 및 관능성 모노머의 질량비는 25-100: 1: 100이다.
나노 철산화물 제조 공정에서(단계 1에서), Fe3O4 나노입자는 나노스케일 사산화철 입자(Fe3O4), MnFe2O4, 나노스케일 산화철(ferric oxide) 입자(γγ-Fe2O3) 또는 다른 나노스케일 페라이트 입자이고, 암모니아수는 촉매로 사용되며, 반응 pH는 바람직하게는 9 내지 10이고, 반응 시간은 바람직하게는 20 내지 30 분이고, 반응 온도는 50-100℃, 바람직하게는 70-80℃이고, Fe3 +:Fe2 +의 바람직한 비는 15% 내지 85%, 바람직하게는 1.5: 1 내지 1: 2.5이다.
또한, 나노스케일 철 산화물의 상기 제조 공정에서(즉, 단계 1), 나노입자 코어는 나노스케일 사산화철 입자(Fe3O4)이다. 당업자는 MnFe2O4, 나노스케일 산화철 입자(γγ-Fe2O3) 또는 다른 나노스케일페라이트 입자를 사용하는 것이 또한 가능하다는 것을 이해할 수 있다. 암모니아수는 촉매로 사용되며, 반응 pH는 바람직하게는 9 내지 10이고, 반응 시간은 바람직하게는 20-30분이고, 반응 온도는 50-100℃, 바람직하게는 70-80℃이다. Fe3 +:Fe2 +의 바람직한 비는 15% 내지 85%, 바람직하게는 1: 2.5 내지 1.5: 1이다.
또한, 본 발명의 상기 구현예에서, 상기 반응 시스템에서 교반은 100-1000 회전/분, 바람직하게는 500-700 회전/분의 속도에서 자기 교반기로 수행된다.
또한, 본 발명의 상기 구현예에서, 암모니아수 및 액상 모노머는 전기 펌프에 의해 20-100 방울/분, 바람직하게는 40-60 방울/분의 속도로 연속적으로 균일하게 적하된다. 연속 및 균일 적하 목적으로 전기 펌프의 사용을 거쳐, 대규모 생산이 용이하게 달성될 수 있으며, 나노입자의 분산성 및 균일성이 잘 조절될 수 있다.
본 발명의 제3측면에 따라, 비뇨기에서의 결석 제거를 지원하는 자기 탐침 막대 시스템이 제공된다. 자기 탐침 막대 시스템은 손잡이(1), 유연성 막대(2), 자기장 소스(3), 및 선택적 자기 투과성 물질 부분(4)를 포함한다(본 발명에서, 손잡이의 측면은 기계의 근위 말단부로 정의되고, 자기장 소스의 말단부는 원위 말단부로 정의된다). 전자석이 자기장 소스(3)로 선택되는 경우, 스위치(11)는 손잡이(1)에 합체될 수 있고, 자기장 전원 공급은 DC 배터리로부터 선택될 수 있고, 배터리 함(12a) 및 배터리 커버(13a)가 그에 맞게 제공되며; AC 전원이 자기장 전원 공급으로 선택되는 경우, AC 전원 플러그(12b)가 상응하게 손잡이에 제공된다. 자기장 소스가 전자석인 경우, 자기장 소스(3)는 전자석 코어(32a) 및 전자기 코일(33a)로 이루어지고, 생물적합성 물질로 제조된 자기장 소스 캡슐화 막(31a)이 외부적으로 제공되며; 자기장 소스(3)가 영구 자석인 경우, 자기장 소스(3)는 영구 자석(32b) 및 이의 표면 상의 자기장 소스 캡슐화 막(31b)으로 이루어지며; 인체에서 본 발명의 접근성을 보장하기 위해, 자기 투과성 물질 부분(4)은 선택적으로 자기장 소스(3)의 원위 말단부에 선택적으로 배치될 수 있는데, 즉, 전자석이 자기장 소스로 사용되는 경우, 자기 투과성 물질 부분(4a)은 전자석(3a)의 원위 말단부에 선택적으로 배치될 수 있고, 자기 투과성 물질 부분은 고도 자기 투과성 물질(42a) 및 자기 투과성 물질 캡슐 막(41a)으로 이루어지며, 여기서 고도 자기 투과성 물질(42a)은 철-기반 자기 투과성 물질, 바람직하게는 순수 철 물질로 만들어질 수 있으며, 자기 투과성 물질 캡슐 막(41a) 및 자기장 소스 캡슐화 막(31a)은 동일 물질로 만들어 질수 있고; 영구 자석이 자기장 소스로 선택되는 경우, 고도 투과성 물질(42b) 및 자기 투과성 물질 캡슐화 막(41b)으로 이루어진, 자기 투과성 물질 부분(4b)은 또한 영구 자석(3b)의 원위 말단부에 배치될 수 있고, 자기 투과성 물질 캡슐화 막(41b) 및 자기장 소스 캡슐화 막(31b)은 동일 물질로 만들어질 수 있으며; 자기 투과성 물질 부분이 자기장 소스의 원위 말단부에 배치될 필요가 없는 경우, 본 발명의 시스템은 손잡이(1), 유연성 막대(2) 및 자기장 소스(3)로 이루어지며; 예를 들어, 영구 자석이 자기장 소스로 선택되는 경우, 자기장 소스는 원위 말단부에서 영구 자석(32c) 및 외부적으로 배치된 자기장 소스 캡슐화 막(31c)으로 이루어질 수 있으며; 상기 구현예에서, 유연성 막대(2)는 폴리머 물질(예를 들어 PU, TPU, PE, PVC, NYLON, PEBAX) 및 실리콘 고무, 또한 상술한 물질의 개질된 물질로 만들어질 수 있고, 자기 투과성 물질 캡슐화 막(41a) 및(41b) 뿐만 아니라 자기장 소스 캡슐화 막(31a),(31b) 및(31c) 모두는 유연성 막대와 동일 물질로 만들어진다.
또한, 본 발명은 자기 나노입자를 포함하는 물품을 제공하는데, 여기서 자기 나노입자는 추가 가공되어 결석-제거 용액(용매로서 생리 식염수, 버퍼 사용) 또는 결석-제거 분말을 형성하며, 바람직하게는 결석-제거 용액을 형성하며, 이는 의학 임상 물품으로 사용된다.
비뇨기에서 결석 제거를 위한, 관능성 자기 나노입자 및 상술한 자기 탐침 막대로 이루어진 고성능 시스템의 기본 원리는 다음 단계들로 달성된다: 1) 생체내 결석의 분쇄; 2) 관능성 자기 나노입자의 주입, 상기 자기 나노입자는 우수한 분산성을 가진다(분산성 및 분산 계수는 관련이 있으며, 분산 계수가 작을 수록, 분산성은 더 좋다); 3) 관능성 자기 나노입자 및 결석 사이의 상호작용; 4) 결석을 관능성 자기 나노입자로 둘러쌈(여기서, 결석을 둘러싸는 것은 자기 입자의 분산성과 밀접한 관련이 있으며, 분산성이 더 좋을수록 결석을 둘러싸는 효과는 더 좋다); 5) 결석의 표면 상에서 자기 나노입자의 물리적 또는 화학적 가교; 6) 외부 자기장 유도 하에 자화된 결석의 제거(여기서, 유도에 의한 결석 제거 효과는 결석을 둘러싸는 효과와 밀접한 관련이 있으며, 결석을 둘러싸는 효과가 더 좋을수록, 결석 제거 효과가 더 좋다). 결석은 물리적 흡착, 화학 결합 등을 거쳐 자기 나노입자에 의해 둘러싸여 자화된다. 물리적 흡착은 소수성 자기 입자-입자 사이 및 입자-결석 사이의 작용 범위 내에서 반데르발스 힘 및 소수성 상호작용에 의해 발생하는 인력을 주로 말하는데, 그래서 결석의 표면은 자기 입자에 의해 흡착되어 둘러싸인다; 화학 결합은 주로 화학 결합(입자 표면 상의 카르복실 및 결석 사이의 화학 결합, 예를 들어 수소 결합, 공유 결합, 등)의 형성을 통한 친수성 자기 나노입자-입자 사이 및 입자-결석 사이 상호작용을 주로 말하며, 그래서 결석의 표면은 자기 입자로 둘러싸이는데; 화학 결합은 다음을 포함한다: 관능성 자기 나노입자(예를 들어 감광성, 감열성 나노입자, 등)가 먼저 물리적 흡착을 통해 결석에 작용하고, 다음으로 나아가 감광성 가교, 감열성 물리적 얽힘(가교) 등을 통해 입자-입자 및 입자-결석 사이의 상호력을 증진시켜 결석을 둘러싼다. 상기 상호작용의 원리를 도 15에 나타내었다. 또한, 표면-개질제 모노머에 의한 나노입자의 개질 공정 동안, 표면-개질제 모노머용 모노머의 적하 방식 또는 나노입자를 기준으로 한 표면-개질제 모노머에 의하여 형성된 쉘의 중량 퍼센트는 도 18-도 21에서 보이는 바와 같이 분산성에 심각한 영향을 미친다.
다음은 본 발명의 자기 나노입자의 구조, 제조 및 용도의 상세한 실시예이다.
실시예 1: 자기 나노입자 코어의 제조
1. 공침전 방법에 의한10 nm Fe3O4 제조
FeCl3
Figure pct00007
6H2O 3.05g 및 FeCl2
Figure pct00008
4H2O 2.08g(몰비 1: 1)을 3구 플라스크의 50ml 탈이온수에 용해시켰다. 실험 전체를 통해 질소 가스를 사용하였다. 암모니아수를 주사기로 적하하고 실온에서 격렬하게 교반하여 pH를 9로 맞추었고, 용액은 점점 황색에서 갈색 마지막으로 흑색이 되었으며 반응을 20 분 동안 수행하였다. 반응 후, 용액을 70℃ 물 배스에 위치시키고 20 분 동안 방치하고, 세차게 교반하여 과량의 암모니아를 제거하였다. 3구 플라스크를 꺼내 세차게 교반하면서 실온까지 냉각되게 하였다. 합성된 Fe3O4 자기 입자 현탁액을 50ml 원심분리 튜브에 붓고, 강력한 자석을 사용하여 자기 입자를 끌어, 액체 폐기물을 버리고, 탈이온수를 첨가하고, 초음파로 자기 입자를 재현탁시켰는데, 그렇게 반복 세척해서 pH가 중성을 보일 때까지 과량의 암모니아를 제거했다. 수집된 자기 입자를 65℃ 오븐에 위치시키고 건조시켜 탈수하였다. 합성된 자기 입자 무게를 측정하였는데, 0.02mg/ml 자기 입자의 1.0ml 현탁액이 입자 크기 측정을 위해 배합되었다. 0.02M 소듐 올레이트 용액 1.5ml 전체를 0.2mg/ml 자기 입자의 1.0ml 현탁액에 적가하고, 70℃에서 질소 하에서 30 분 동안 격렬한 교반으로 반응시키고, 다음으로 실온까지 냉각시켰다. 과량의 소듐 올레이트를 12KD 투석막을 사용하여 투석으로 제거하였다. 그래서, 0.02mg/ml 소듐 올레이트-캡슐화된 Fe3O4 용액 1.0ml를 조제하고 이의 입자 크기를 측정하였다.
2.Fe3O4 자기 나노입자 코어의 제조
2.1 열분해 방법
2.1.1 4nm Fe3O4 시드 합성:
페릭 트리아세틸아세토네이트 5 mmol, 1,2-디히드록시헥사데칸 5 mmol, 올레산 3 mmol, 올레일아민 1 mmol을 디페닐 에테르 20 ml에 용해시키고 질소 분위기 하에서 자석 교반기로 교반하였다. 상기 혼합물을 200℃에서 30 분 동안 교반하고, 다음으로 질소 가스 하에서 265℃에서 30 분 동안 환류 하에 가열하였다. 가열을 멈추고, 반응으로부터 얻은 흑갈색 액체 혼합물을 실온까지 냉각시키고; 대기 조건 하에서, 에탄올 400 ml를 첨가하고, 생성된 흑색 물질을 과속 원심분리로 분리하였다. 원심분리로 얻은 흑색 생성물을 올레산 50 μμL 및 올레일아민 50 μμL를 포함하는 n-헥산에 재용해시키고, 600 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 불용성 잔여물을 제거하였다. 생성된 4 nm Fe3O4 생성물을 에탄올로 침전시켰고, 600 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 용매를 제거하였고 다음으로 n-헥산에 재분산시켰다. 다음의 다른 방법을 사용하여 다른 크기를 갖는 표면-관능화된 나노입자를 각각 합성하였다.
2.1.2 4 nm Fe3O4 시드를 이용한 6 nm Fe3O4 나노입자 코어 합성
페릭 트리아세틸아세토네이트 20 mmol, 1,2-디히드록시헥사데칸 10 mmol, 올레산 6 mmol 및 올레일아민 6 mmol을 디페닐 에테르 20 ml에 용해시키고 질소 분위기 하에서 자석 교반기로 교반하였다. 상기 혼합물을 200℃에서 2 시간 동안 가열하고, 다음으로 질소 가스 하에서 300℃에서1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 가열을 멈추고, 반응으로부터 얻은 흑갈색 액체 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 4 nm Fe3O4 입자의 합성에 대한 상술한 작업 단계를 적용하여 n-헥산에 분산된 6 nm Fe3O4 입자의 흑갈색 현탁액을 얻었다.
2.1.3 6nm Fe3O4 시드를 이용한 8nm Fe3O4 나노입자 코어 합성
페릭 트리아세틸아세토네이트 2 mmol, 1,2-디히드록시헥사데칸 10 mmol, 올레산 2 mmol 및 올레일아민 2 mmol을 에틸 에테르 20 ml에 용해시키고 질소 분위기 하에서 자석 교반기로 교반하였다. 6 nm Fe3O4 입자 84 mg을 무게를 재서, n-헥산 4 ml에 용해시키고, 다음으로 상기 혼합물 액체를 첨가하였다. 상기 혼합물 액체를 100℃에서 30 분 동안 첫번째로 가열하여 n-헥산을 제거하고, 다음으로 200℃에서 1 시간 동안 가열하고, 300℃에서 30 분 동안 질소 분위기 하에서 환류 하에서 가열하였다. 가열을 멈추고, 반응으로부터 얻은 흑색 혼합물 액체를 실온까지 냉각시켰다. 4 nm Fe3O4 입자에 대한 상술한 합성 단계를 사용하여 n-헥산에 분산된 8 nm Fe3O4 입자의 흑갈색 현탁액을 얻었다. 유사하게, 8 nm Fe3O4 시드 80 mg를 페릭 트리아세틸아세토네이트 2 mmol 및 1,2-디히드록시헥사데칸 10 mmol과 반응시켜 10 nm Fe3O4 나노입자를 제조하였다. 상기 Fe3O4 시드-매개 성장 방법을 이용하여, 더 큰 크기(20 nm까지)를 갖는 Fe3O4 나노입자를 합성할 수 있었다.
2.1.4. Fe3O4 나노입자 코어의 표면 개질
대기 조건 하에서, 분산된 소수성 Fe3O4 나노입자 코어 20 mg가 있는 200 ㎕ n-헥산 용매를 11-아미노운데칸산의 테트라메틸 암모늄 염 20 mg을 포함하는 디클로로메탄 현탁액 2 ml에 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 흔들고, 자석을 사용하여 침전된 Fe3O4 나노입자를 분리하였다. 용매 및 현탁된 비자기 물질을 가만히 따루어 분리하고(decant), 생성된 침전물을 디클로로메탄으로 한번 세척하고, 다음으로 자석에 의한 분리를 다시 수행하여 과량의 계면활성제를 제거하였다. 결과의 생성물을 질소 가스하에서 건조시키고 다음으로 탈이온수 또는 pH-중성 PBS에 분산시켰다.
2.2 수열 합성 방법
페릭 클로라이드 헥사히드레이트(FeCl3
Figure pct00009
6H2O) 1.35 g(5 mmol)을 에틸렌 글리콜 40 mL에 용해시켜 맑은 용액을 형성시켰다. 상기 용액에, 소듐 아세테이트 3.6 g 및 폴리에틸렌 글리콜 1.0 g을 첨가하고, 30 분 동안 세차게 교반하고, 다음으로 밀봉된 50 ml 스테인레스 스틸 오토클레이브로 옮겨, 200℃에서 8-72 시간 동안 반응시켰고, 다음으로 실온까지 냉각시켰다. 상기 반응에서 얻은 흑색 생성물을 에탄올로 여러번 세척하고 다음으로 60℃에서 6 시간 동안 건조시켜, 10 nm이하의 입자 지름을 갖는 자기 나노입자 코어를 얻었다.
2.3 마이크로에멀션 방법(역마이셀 방법)
Mn(NO3)3 5 mmol 및 Fe(NO3)3 10 mmol을 탈이온수 25 mL에 용해시켜 맑고 투명한 용액을 형성시켰다; 0.4 M NaDBS([CH3(CH2)11(C6H4)SO3]Na) 25 mL를 상기 철 이온 용액에 첨가하고, 다음으로 큰 부피의 톨루엔을 첨가하였는데, 여기서 생성된 MnFe2O4 나노입자의 입자 크기는 물 및 톨루엔의 부피 비에 의존하였다. 예를 들어, 8nm 나노입자를 얻기 위해서는, 물 및 톨루엔의 부피 비는 5 : 100이어야 한다. 상기 혼합물 액체를 밤새 교반한 후, 역마이셀을 포함하는 맑은 단일상 용액이 되었다.
역마이셀로 콜로이드를 형성시키기 위해, 세차게 교반하며 1 M NaOH 용액 40 mL를 적가하였고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 용액에서 물 및 대부분의 톨루엔은 용액의 부피를 줄이기 위한 증류로 제거되었다. 현탁된 콜로이드를 포함하는 생성된 농축 용액을 물 및 에탄올로 세척하여 용액에서의 과량의 계면활성제를 제거하였다. 초원심분리로 1차 자기 나노입자 코어를 얻었고, 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 350℃에서 가열하여 나노결정을 얻었다.
실시예 2: 소수성 폴리스티렌 표면 개질
(실시예 1에서 얻은 자기 나노입자 코어(MnFe2O4) 상의 개질)
9 nm 평균 입자 크기를 갖는 MnFe2O4 나노입자를 1.0 mol/L 농도 개시제가 있는 수용액/3-클로로프로피온산 용액에 첨가하고, 상기 용액을 염산으로 pH 4로 맞추고, 밤새 교반하였다. 자석으로 나노입자를 수집하고, 물로 여러 번 세척하여 과량의 3-클로로프로피온산을 제거하였다. 건조된 나노입자 0.22 g을 질소 가스를 계속 주입하면서 폴리스티렌 용액 8 mL에 첨가하고, CuCl 0.3 mmol 및 4,4'-디노닐-2,2-디피리딘 1.1 mmol의 자일렌 용액 4 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 24 시간 동안 계속 교반하였다. 자석으로 나노입자를 수집하고 톨루엔으로 반복적으로 세척하여 폴리스티렌으로 둘러싸인 자기 철 산화물 나노입자를 얻었다.
실시예 3: 친수성 폴리아크릴산 개질
실시예 1에서 얻은 Fe3O4 1 g(예를 들어, 공침전 방법으로 얻은 10 nm Fe3O4) 및 실란 커플링제(메타크로일옥시프로필트리메톡시실란, KH570) 5 ml를 반응 플라스크에서 자일렌 50 ml에 혼합하였다. 질소 분위기 하에서, 상기 반응을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 원심분리하였고 에탄올로 3번 세척하여 Fe3O4 표면에 흡착된 실란 커플링제를 제거하였고 12 시간 동안 진공 건조시켰다. 상술한 실란 커플링제-활성화된 Fe3O4, 과황산 칼륨 40 mg 및 탈이온수 30 ml를 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 10 분 동안 교반하여 반응시켰다. 다음으로, 아크릴산 4ml를 플라스크에 천천히 적가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 1 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 나노입자를 자기적으로 분리하고 탈이온수로 3번 세척하고 마지막으로 진공 하에서 건조시켰다.
실시예 4: 나노입자의 감광성 관능성 개질
1. 감광성 관능성 모노머의 합성
광가교 특성을 갖는 감광성 모노머 합성 방법은 다음을 포함한다: 4-비닐펜조페논(4VBP) 및 스티렌 모노머를 원자 전이 라디칼 중합(ATRP)으로 직접 중합하여 감광성 폴리스티렌-폴리 비닐펜조페논 코폴리머(PS-PVBP)를 얻었고, 구체적 단계는 다음과 같다: 환류 응축기가 연결된 건조 Schlenk 튜브에, Cu(I)Br(0.695 mg, 4.8 umol), 4VBP(1.0 g, 4.8 mmol), 스티렌(2u, 20 umol) 및 4-비닐펜조페논(1 μμL, 4.8 umol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 냉동-펌핑-해동 순환으로 3번 탈기하였다. 메틸 브로모프로피오네이트(5.35 μμL, 48 umol)를 -78℃에서 양압의 질소 조건 하에서 상기 혼합물에 첨가하고 혼합물을 냉동-펌핑-해동 순환으로 다시 3번 더 탈기하였다. 혼합물을 음압 하에서 85 ℃ 온도까지 가열하여 중합을 수행하고, 4 시간 동안 반응을 진행시켰다. 상기 Schlenk 튜브를 액체 질소에 담그고, 디클로로메탄10 ml를 첨가하여 폴리머를 용해시켰다. 생성된 용액을 메탄올(2 ХХ 300 mL)로 2번 침전시켜 옅은 황색 고체로서 PSx-PVBPy를 얻었으며, 여기서 x: y는 ~(60% -90%)이고, 바람직한 조성은 PS75-PVBP25였다. 동일한 방식으로, 친수성 모노머 아크릴산을 첨가하여 PS75-PVBP25-PAA100를 얻을 수 있었다.
2. 감광성 가교된 마이셀로 둘러싸인 나노입자의 제조
수용액에서 마이셀을 형성하기 위해 폴리머로서 (폴리스티렌75-코-폴리비닐펜조페논25)-폴리아크릴산100, 즉 (PS75-코-PVBP25)115-b-PAA100을 선택하였다. (PS75-코-PVBP25)115-b-PAA100 5 mg 및 실시예 1에서 얻은 Fe3O4 10 mg (예를 들어, 공침전 방법으로 얻은10 nm Fe3O4)를 디메틸포름아미드(DMF) 용액 10 ml에 용해시켰다; 다음으로 세차게 교반하면서 이중 증류한 물(0.1 ml/min)을 점차적으로 첨가하였다. 물 부피가 60%에 도달하였을 때, 생성된 용액을 12K-14K의 분자량 컷오프(cut off)를 갖는 투석막에 첨가하고 물에 대해 24 시간 동안 투석하여 DMF를 제거하고, 다음으로 마이셀 용액을 석영 튜브에 옮기고 다양한 시간 동안 레이저로 조사하여(방출 파장: 315-400 nm) 감광성 모노머로 둘러싸인 나노입자를 형성시켰다.
실시예 5: 나노입자의 감열성 관능성 개질
실시예 1에서 얻은 Fe3O4 1 g (예를 들어, 공침전 방법으로 얻은 10 nm Fe3O4) 및 실란 커플링제(메타크릴옥시프로필트리메톡시실란, KH570) 5 ml를 반응 플라스크에서 자일렌 50 ml와 혼합하였다. 질소 분위기 하에서, 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응을 수행하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 원심분리하고 에탄올로 3번 세척하여 Fe3O4의 표면 상에 흡착된 실란 커플링제를 제거하고 12 시간 동안 진공 건조시켰다. 상술한 실란 커플링제-활성화된 Fe3O4, 과황산 칼륨 40 mg 및 탈이온수 30 ml를 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 10 분 동안 교반하여 반응시켰다. 다음으로, N-이소프로필아크릴아미드 수용액 4ml를 플라스크에 천천히 적가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 1 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 자기적으로 나노입자를 분리하여, 탈이온수로 3번 세척하고 마지막으로 진공 하에서 건조시켰다.
실시예 6: 나노입자의 pH-민감성 관능성 개질
실시예 1에서 얻은 Fe3O4 1 g (예를 들어, 공침전 방법으로 얻은 10 nm Fe3O4) 및 실란 커플링제(메타크릴옥시프로필트리메톡시실란, KH570) 5 ml를 반응 플라스크에서 자일렌 50 ml와 혼합하였고, 질소 분위기 하에서 80℃에서 3시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 원심분리하고 에탄올로 3번 세척하여 Fe3O4 표면에 흡착된 실란 커플링제를 제거하고, 진공에서 12 시간 동안 건조시켰다. 상술한 실란 커플링제-활성화된 Fe3O4, 과황산 칼륨 40 mg 및 탈이온수 30 ml를 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 10 분 동안 교반하여 반응시켰다. 다음으로, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 수용액 4ml를 플라스크에 천천히 적가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 1 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 자기적으로 나노입자를 분리하여, 탈이온수로 3번 세척하고 마지막으로 진공 하에서 건조시켰다.
실시예 7: 생체 적합성 평가
셀 플레이팅: 대수 증식 상태(logarithmic growth phase)의 293t 셀을 분해하여, 원심분리후 계수하고, 5.0ХХ104/웰의 셀 밀도를 갖는 96-웰 플레이트 상에 플레이트하였다. 혈청 함유 배양액 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 주변 공백 웰(surrounding blank well) 각각을 혈청 함유 배양액 100 ㎕으로 보충하였다. 플레이트를 7% CO2에서 37℃ 셀 인큐베이터에 밤새 두었다. 실시예 3의 친수성으로 개질된 자기 나노입자를 웰당 100 ㎕ 양으로 셀 웰에 첨가하고 N87 셀로 인큐베이트했고, 여기서 실시예 3에서 얻은 자기 나노입자를 각각 0.1, 0.2, 0.4, 0.8, 1.0 mg/ml의 농도로 사용하였다. 37℃에서 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 셀을 배양액으로 2 번 가볍게 세척하고, 다음으로 셀 생존능력을 Cell Counting Kit-8 키트로 측정하였는데, 여기서 탐지 조건은 다음과 같다: 웰당CCK-8 시약 10 ㎕, 2시간 동안 37℃에서 인큐베이트, BIO-TEK ELx800 자동 마이크로플레이트 리더로 450nm에서 흡광도 값을 읽어, 셀 생존능력을 계수한다. 결과를 도 5에 나타내었는데, 이는 합성된 친수성으로 개질된 자기 나노입자가 우수한 생체 적합성을 가지며 생체내 독소를 거의 가지지 않고, 생체내 실험에 대한 적용 가능성에 대한 예비 증거를 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예 8: 나노입자의 도움에 의한 시험관내 결석 분리 평가
도 6에 보이는 바와 같이, 일정 양의 결석을 무게를 재고, 막자로 분쇄하여 분말(입자 크기 0.5-2mm)로 하고, 투명 유리병에 넣고, PBS 용액을 첨가하여 결석 액체를 얻었다. 균질하게 혼합한 후, 실시예 3의 친수성으로 개질된 자기 입자를 1 mg/ml 농도로 분리 액체로 사용하여 첨가하고, 다음으로 천천히 흔들었다. 5 분 동안 방치 후, 자석으로 분리하였다. 방치하는 동안, 혼합물의 색깔이 점점 옅어지는 것이 관찰되었고, 5 분 후, 흑색 자기 입자가 결석 표면에 흡착된 것이 관찰되었다. 자기장 유도하에, 표면에 흡착된 자기 입자를 갖는 결석이 자석 쪽으로 움직였다.
실시예 9: 동물에서 나노입자의 생체내 안전성 평가
도 7에 보이는 바와 같이, 6주된 누드 쥐 한 마리 및 3 마리 마우스를 각각 복막내로 그리고 꼬리 정맥 주사하였다. 실시예 3의 친수성으로 개질된 자기 나노입자를 0.5 mg/ml 농도로 및 200 μμL의 양으로 연속 2 일 동안 주사에 사용하였다. 마우스의 생활 조건을 주기적으로(예를 들어 1 주, 2 주, 등) 관찰하였다. 결과는 자기 나노입자 용액 200μμL 정맥 주사후, 1 주 내에 누드 쥐 및 마우스에서 독성이 발견되지 않았고; 동일 농도로 3 번 입자 용액을 복막내 주사한 후, 쥐 및 마우스는 3 달 내에 우수한 생존 상태를 가진다는 것을 보여준다. 이는 제조된 자기 나노입자가 우수한 생체적합성을 가진다는 것을 보여주며, 그러한 예비 평가는 이들이 기본적으로 급성 독성 및 만성 독성을 갖지 않음을 보여준다.
실시예 10: 요로 결석 제거에 자기 나노입자를 사용
신장 결석 질환 치료에, 홀뮴 레이저 석쇄술용으로 요관경을 사용하였다. 수술에서, 홀뮴 레이저로 신장 결석 분쇄 공정 후, 본 발명에 따른 실시예 3의 친수성 자기 나노입자 용액 200ml를 요관경 작업 채널을 통해 신장 내로 주사하여, 친수성 자기 나노입자 용액이 결석 잔해와 완전히 혼합되었다. 약 3 분 후, 용액의 나노입자가 결석 잔해 표면에 완전히 흡착되었고, 결석 잔해를 자화시켰다. 상술한 비뇨기에서 결석 제거용 자기 탐침 막대 시스템(자기장 소스(3)로서 NdFeB 영구 자석을 사용)을 요관경의 작업 채널을 통해 신장 내로 삽입하였다. 자기 탐침 막대 시스템의 원위 말단부에서 자기장 작용하에, 자화된 결석 잔해는 자기 탐침 막대의 원위 말단부로 더 가까이 이동하였고 자기 탐침 막대에 부착되었다. 마지막으로, 원위 말단부에 결석 잔해로 채워진 자기 탐침 막대 시스템을 요관경과 함께 몸으로부터 요관경의 부드러운 외장(sheath)을 통해 꺼냈다. 결석 잔해를 자기 탐침 막대의 원위 말단부로부터 제거한 후, 신장 내부의 모든 결석 잔해가 몸으로부터 제거될 때까지 자기 탐침 막대를 내시경 내로 다시 삽입하여 결석 제거 수술을 수행할 수 있었다. 상기 실시예에서, 결석은 약 20 mm의 지름을 가졌고 하부 신장 칼릭스(calyx) 내에서 발견되었다. 본 발명의 친수성 자기 나노입자 물질과 결합한 자기 탐침 막대 시스템을 사용함으로써, 모든 결석 잔해(100%)를 몸으로부터 제거하였다. 바스켓에 의한 전통적인 결석 제거 방법 및 결석을 분쇄하고 다음으로 환자가 결석 잔해를 방출하도록 하는 방법과 비교하여, 본 발명의 기술적 해결책은 단순하고 효율적이고 완전한 결석 제거를 달성하였으며, 이로써 결석 제거 수술의 효율 및 안전성을 크게 개선시켰다.
실시예 11: 자기 나노입자 분산성에 대한 표면 개질제 모노머 적하 방식의 효과
실시예 1에서 얻은 Fe3O4(예를 들어, 공침전 방법으로 얻은 10 nm Fe3O4) 1 g, 실란 커플링제(메타크로일옥시프로필트리메톡시실란, KH570) 5 ml를 반응 플라스크에서 자일렌 50 ml와 혼합하였다. 질소 분위기 하에서, 80℃에서 3시간 동안 교반하여 반응을 수행하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 원심분리하고 에탄올로 3번 세척하여 Fe3O4 표면에 흡착된 실란 커플링제를 제거하고, 12 시간 동안 진공 건조시켰다. 상술한 실란 커플링제-활성화된 Fe3O4, 과황산 칼륨 40 mg 및 탈이온수 30 ml를 상기 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 10 분 동안 교반하여 반응시켰다.
최종 자기 나노입자의 입자 분산성에 대한 표면 개질제 모노머(대표로 아크릴산을 취함)의 적하 방식의 영향을 비교하기 위해, 적하 그룹(아크릴산 표면-개질제 모노머의 수동적 점진적 적하) 및 연속 첨가 그룹(아크릴산 표면-개질제 모노머의 전자적 연속 적하)을 체계적으로 비교하기 위해 실험을 수행하였다. 적하 그룹에서는, 수동적 점진적 적하를 위해 아크릴산 4ml를 손으로 주입 주사기를 사용하여 플라스크 내부로 점진적으로 적하하였고(3초 마다), 질소 분위기 하에서 40℃에서 1 시간 동안 교반하여 반응을 수행하였다. 연속 첨가 그룹에서는, 전자적 연속 적하를 위해 아크릴산 4ml를 전자 펌프(electronic pump)로, 설계된 속도로, 플라스크에 끊김없이(uninterruptedly) 적가하였고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 1 시간 동안 교반하여 반응을 수행하였다. 마지막으로, 자기적으로 나노입자를 분리하여, 탈이온수로 3번 세척하고 마지막으로 진공 하에서 건조시켰다.
German ALV-CGS3 정적 및 동적 레이저 광 산란 기계를 이용하여, 자기 나노입자의 단분산 계수를 측정하였고, 구체적 실험 결과를 도 18에 나타내었다. 적하 그룹의 자기 나노입자의 단분산 계수(0.478 ±± 0.075)와 비교하면, 연속 첨가 그룹의 자기 나노입자의 단분산 계수(0.0043 ±± 0.0016)가 훨씬 더 낮다는 것을 도 18로부터 알 수 있는데, 즉, 연속 첨가 그룹에서 얻은 자기 나노입자가 더 우수한 분산성을 가진다.
또한, 연속 첨가 그룹의 자기 나노입자의 분산성이 적하 그룹의 자기 나노입자의 분산성보다 우수함을 도 19-20로부터 알 수 있다.
실시예 12: 나노입자 분산성에 대한 나노입자를 기준으로 한 나노입자 쉘의 중량 퍼센트의 효과
실시예 1 에서 얻은 Fe3O4 (예를 들어, 공침전 방법으로 얻은 10 nm Fe3O4) 1 g 및 실란 커플링제(메타크로일옥시프로필트리메톡시실란, KH570) 5 ml를 반응 플라스크에서 자일렌 50 ml와 혼합하였다. 질소 분위기 하에서, 80℃에서 3시간 동안 교반하여 반응을 수행하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 원심분리하고 에탄올로 3번 세척하여 Fe3O4 표면에 흡착된 실란 커플링제를 제거하고, 12 시간 동안 진공 건조시켰다. 상술한 실란 커플링제-활성화된 Fe3O4, 과황산 칼륨 40 mg 및 탈이온수 30 ml를 상기 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 10 분 동안 교반하여 반응시켰다.
최종 입자의 분산성에 대해 나노입자 표면 상에 표면-개질제 모노머(대표로 아크릴산을 취함)에 의하여 형성된 쉘의 중량 퍼센트의 영향을 비교하기 위해, 다음 6 그룹의 나노입자의 나노입자 분산도를 체계적으로 비교하였다: 그룹 1(입자의 중량을 기준으로 하여 쉘의 중량 퍼센트가 0.5%), 그룹 2(입자의 중량을 기준으로 하여 쉘의 중량 퍼센트가 1%), 그룹 3(입자의 중량을 기준으로 하여 쉘의 중량 퍼센트가 2%), 그룹 4(입자의 중량을 기준으로 하여 쉘의 중량 퍼센트가 15%), 그룹 5(입자의 중량을 기준으로 하여 쉘의 중량 퍼센트가 40%) 및 그룹 6(입자의 중량을 기준으로 하여 쉘의 중량 퍼센트가 45%). 실험에서, 각각의 중량 퍼센트 그룹에 대해 아크릴산 수용액을 플라스크 내로 천천히 적가하였고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 1 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 자기적으로 나노입자를 분리하여, 탈이온수로 3번 세척하고 마지막으로 진공 하에서 건조시켰다.
German ALV-CGS3 정적 및 동적 레이저 광 산란 기계로 자기 나노입자의 단분산 계수를 측정하였고, 구체적인 실험 결과는 다음과 같았다: 그룹 1의 나노입자의 단분산 계수는 0.5 ±± 0.04였다; 그룹 2의 나노입자의 단분산 계수는 0.026 ±± 0.0026 이었다; 그룹 3의 나노입자의 단분산 계수는 0.036 ±± 0.003 이었다; 그룹 4의 나노입자의 단분산 계수는 0.022 ±± 0.002 였다; 그룹 5의 나노입자의 단분산 계수는 0.031 ±± 0.0028; 그룹 6의 나노입자의 단분산 계수는 0.58 ±± 0.05이었다.
나노입자를 기준으로 한 쉘 중량 퍼센트가 각각 0.5% 및 45%인 그룹들(그룹 1 및 6)에서의 나노입자의 단분산 계수와 비교하면, 나노입자를 기준으로 한 쉘 중량 퍼센트가 1%, 2%, 15% 및 40%인 그룹들(그룹 2, 3, 4 및 5)에서의 나노입자의 단분산 계수는 훨씬 낮았는데(도 21 참고), 즉, 그룹 2, 3, 4 및 5의 나노입자가 더 우수한 분산성을 가진다는 것을 상기 실험 결과는 보여준다.
본 발명의 많은 구현예가 본 명세서에 도시 및/또는 논의되었지만, 본 발명은 이에 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 범위는, 당해 기술 분야에서 허용되고 본 상세한 설명에 따라 균등하게 인식되는 것과 동일할 것으로 예상된다. 그러므로, 상기 상세한 설명은 제한적인 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 특정 구현예들의 예시로서 해석되어야 한다. 당업자는 본 명세서에 첨부된 청구 범위의 범위 및 정신 내에서 다른 변형을 구상할 수 있다.

Claims (20)

  1. 다음을 포함하는 나노입자:
    자기 물질로 만들어진 나노입자 코어; 및
    개시제 및/또는 가교제를 사용한, 상기 나노입자 코어의 표면에 대한 표면 개질제 모노머의 인시투(in-situ) 개질에 의해 형성된 나노입자 쉘;
    여기서 표면 개질 및 관능화 이후 상기 나노입자의 표면은 아미드 결합 또는 카르복실기를 가지며, 상기 쉘의 중량 퍼센트는, 상기 나노입자의 중량을 기준으로 하여 0.5-45%이다(끝점 제외).
  2. 제1항에 있어서, 상기 나노입자의 중량을 기준으로 한 상기 쉘의 중량 퍼센트가 1-40%, 더욱 바람직하게는 2-40%, 더 더욱 바람직하게는 1 - 15%, 훨씬 더 더욱 바람직하게는 2 - 15%, 가장 바람직하게는 1%, 2%, 15% 또는 40%인 나노입자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 나노입자 코어가 2-50 nm의 지름, 및 상기 나노입자의 전체 중량을 기준으로 한 30-95%의 중량 퍼센트를 가지며, 상기 나노입자 코어의자기 물질은 Fe3 +, Fe2 +, Mn2 + , Ni2 +의 화합물, 또는 철, 니켈, 구리, 코발트, 플라티늄, 금, 유로피움, 가돌리늄, 디스프로슘, 테르븀으로부터 선택되는 금속 원소, 또는 이들 금속의 복합물 또는 산화물, 또는 이들 항목의 어느 하나, 또는 이들 항목의 2 이상의 조합을 포함하며, 바람직하게는 Fe3 +, Fe2 +, Mn2 +, Ni2 + 화합물을 포함하며, 더욱 바람직하게는 15% 내지 85%의 비, 바람직하게는 1: 2.5 내지 1.5: 1 비의 Fe3 + 및 Fe2+의 화합물을 포함하는 나노입자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 개질제가 작용 응답(function response)을 갖는 친수성 표면 개질제, 소수성 표면 개질제, 감광성 표면 개질제, 감열성(thermosensitive) 표면 개질제 또는 pH 민감성 표면 개질제를 포함하며, 여기서 상기 친수성 표면 개질제는 아크릴산, 메타크릴산, 이소부틸 아크릴아미드 또는 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드를 포함하며; 상기 소수성 표면 개질제는 올레핀, 바람직하게는 폴리스티렌, 폴리에틸렌 또는 올레산을 포함하며; 상기 감광성 표면 개질제는 아조 및 퀴놀린 및 벤조페논(PVBP)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 비닐 벤조페논이며; 상기 감열성 표면 개질제는 아미드 결합을 갖는 양친매성 폴리머들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리아크릴아미드 또는 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드이며; 상기 pH-민감성 표면 개질제는 카르복실기를 갖는 폴리머 및 4차 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리아크릴산, 디메틸아미노에틸 에스테르 및 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 입자는 구형, 막대형 또는 다이아몬드형인 나노입자.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교제가 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란, 디비닐벤젠, 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드를 포함하며, 상기 개시제가 3-클로로프로피온산, CuCl, 4,4'-디노닐-2,2-바이피리딘 또는 과황산 칼륨을 포함하는 나노입자.
  6. 다음을 포함하는 나노입자:
    자기 물질로 만들어진 나노입자 코어; 및
    개시제 및/또는 가교제를 사용한, 상기 나노입자 코어의 표면에 대한 표면 개질제 모노머의 인시투 개질에 의해 형성된 나노입자 쉘;
    여기서 표면 개질 및 관능화 이후 상기 나노입자의 표면은 아미드 결합 또는 카르복실기를 가지며, 상기 자기 나노입자 코어의 제조 방법이 공침전 방법이며, 여기서 상기 표면 개질제 모노머의 첨가 방식은 전자 펌프의 도움에 의한 연속 적하인 나노입자.
  7. 제6항에 있어서, 상기 나노입자 코어가 2-50 nm의 지름, 및 상기 나노입자의 전체 중량을 기준으로 하여 30-95%의 중량 퍼센트를 가지며, 상기 나노입자 코어의 자기 물질은 Fe3 +, Fe2 +, Mn2 + , Ni2 +의 화합물, 또는 철, 니켈, 구리, 코발트, 플라티늄, 금, 유로피움, 가돌리늄, 디스프로슘, 테르븀으로부터 선택되는 금속 원소, 또는 이들 금속의 복합물 또는 산화물, 또는 이들 항목의 어느 하나, 또는 이들 항목의 2 이상의 조합을 포함하며, 바람직하게는 Fe3 +,Fe2 +, Mn2 +,Ni2 + 화합물을 포함하며, 더욱 바람직하게는 Fe3 + 및 Fe2 + 화합물을 15% 내지 85%의 비, 바람직하게는 1: 2.5 내지 1.5: 1 비로 포함하는 나노입자.
  8. 제7항에 있어서, 상기 나노입자 및 결석(stone) 사이의 둘러쌈(surrounding) 및 가교를 위한 상호력(mutual force)이 다음을 포함하는 나노입자: 상호 작용하는 둘러쌈(interacting surrounding), 소수성 상호 작용, 흡착 및 표면 침착을 형성하는 반데르발스 힘; 수소 결합, 에스테르 결합, 아미드 결합 및 다른 공유 결합을 포함하는 카르복실-결석 사이에 형성된 화학 결합; 사슬들 사이의 상호 작용하는 물리적 및 화학적 얽힘 및 사슬들 사이의 화학적 가교.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 개질제가 작용 응답을 갖는 친수성 표면 개질제, 작용 응답을 갖는 소수성 표면 개질제, 작용 응답을 갖는 감광성 표면 개질제, 작용 응답을 갖는 감열성 표면 개질제 또는 작용 응답을 갖는 pH 민감성 표면 개질제를 포함하며, 여기서 상기 친수성 표면 개질제는 아크릴산, 메타크릴산, 이소부틸 아크릴아미드 또는 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드를 포함하고; 상기 소수성 표면 개질제는 올레핀을 포함하고, 바람직하게는 폴리스티렌, 폴리에틸렌 또는 올레산을 포함하고; 상기 감광성 표면 개질제는 아조 및 퀴놀린 및 벤조페논(PVBP)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 비닐 벤조페논이며; 상기 감열성 표면 개질제는 아미드 결합을 갖는 양친매성 폴리머들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리아크릴아미드 또는 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드이며; 상기 pH-민감성 표면 개질제는 카르복실기를 갖는 폴리머 및 4차 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리아크릴산, 디메틸아미노에틸 에스테르 및 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 쉘은 상기 나노입자의 0.5-45 중량%(끝점 제외)를 차지하고, 바람직하게는 1-40 중량%, 더욱 바람직하게는 2-40 중량%, 더 더욱 바람직하게는 1 - 15 중량% 또는 2 - 15 중량%를 차지하고, 가장 바람직하게는 1 중량%, 2 중량%, 15 중량% 또는 40 중량%를 차지하며; 바람직하게는, 상기 입자는 구형, 막대형 또는 다이아몬드형인 나노입자.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교제가 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란, 디비닐벤젠, 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드를 포함하며, 상기 개시제가 3-클로로프로피온산, CuCl, 4,4'-디노닐-2,2-바이피리딘 또는 과황산 칼륨을 포함하는 나노입자.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 나노입자의 제조 방법으로서, 다음 단계들을 포함하는 제조 방법:
    a) 상기 자기 물질을 이용하여 상기 나노입자 코어를 제조하는 단계;
    b) 상기 개시제 및/또는 가교제를 사용하여 상기 나노입자 코어에 상기 표면 개질제 모노머를 인시투적으로 연결함으로써 상기 나노입자 쉘을 형성하고, 이로써 상기 나노입자를 형성하는 단계.
  12. 제11항에 있어서, 상기 자기 물질이 Fe3 +, Fe2 +, Mn2 +, Ni2 +의 화합물, 또는 철, 니켈, 구리, 코발트, 플라티늄, 금, 유로피움, 가돌리늄, 디스프로슘, 테르븀으로부터 선택되는 금속 원소, 또는 이들 금속의 복합물 또는 산화물, 또는 이들 항목의 어느 하나, 또는 이들 항목의 2 이상의 조합을 포함하며, 바람직하게는 Fe3O4, MnFe2O4, γγ-Fe2O3 또는 다른 나노스케일 크기 페라이트 입자를 포함하며, 더욱 바람직하게는 FeCl3
    Figure pct00010
    6H2O 및 FeCl2
    Figure pct00011
    4H2O를 15% 내지 85%, 바람직하게는 1: 2.5 내지 1.5: 1의 몰비로 포함하며, 상기 제조 방법은 다음 단계를 포함하는, 제조 방법:
    물에 상기 금속 염 함유 물질 일부를 용해시키는 단계;
    상기 용액에 질소를 주입하여 산소를 탈기시키는 단계;
    10-40℃, 바람직하게는 30℃의 실온에서 촉매를 첨가하여, pH를 7-12, 바람직하게는 10으로 맞추는 단계;
    10-60 분 동안 교반 및 반응을 유지하는 단계; 및
    40-100℃, 바람직하게는 70℃ 물 배스의 조건 하에서, 20-40 분 동안 반응시키고, 다음으로 자석으로 분리시키고 건조시켜 상기 자기 나노입자 코어를 얻는 단계.
  13. 제12항에 있어서, 상기 나노입자 제조에 상기 촉매로서 암모니아수가 사용되는 경우, 상기 암모니아수 적하(dropping) 방법이 전자 펌프의 도움에 의한 연속 적하 방식으로 20-100 방울/분, 바람직하게는 40-60 방울/분의 속도에서 수행되며; 상기 자기 물질이 액상 모노머 물질인 경우, 상기 액상 모노머는 전자 펌프의 도움에 의한 연속 적하 방식으로 첨가되며, 반응이 100-1000 회전/분, 바람직하게는 500-700 회전/분의 속도로 교반 하에 수행되는 제조 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조 방법이 상기 얻어진 나노입자 코어에 기반하는 소수성 표면 개질을 더 포함하고, 이 소수성 표면 개질은 다음 단계들을 포함하는, 제조 방법:
    상기 제조된 나노입자 코어를 수용액에 분산시키고, 3-클로로프로피온산, 폴리스티렌, CuCl 및 4,4'-디노닐-2,2-바이피리딘의 자일렌 용액을 첨가하는 단계로서, 여기서 상기 나노입자 코어의 용액 및 반응 용액 사이의 몰비는 1: 1인, 단계;
    상기 혼합물을 130℃에서 연속 교반 하에 15-30 시간 동안, 바람직하게는 24 시간 동안 반응시키는 단계; 및
    상기 나노입자를 자석으로 수집하고, 톨루엔으로 반복적으로 세척하여 소수성 폴리스티렌으로 둘러싸인 자기 철 산화물 나노입자를 얻는 단계.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조 방법이 상기 얻어진 나노입자 코어에 기반하는 친수성 표면 개질을 더 포함하고, 이 친수성 표면 개질은 다음 단계들을 포함하는, 제조 방법:
    상기 제조된 나노입자 코어를 자일렌에 분산시키고, 실란 커플링제를 첨가하는 단계로서, 여기서 상기 나노입자, 자일렌 및 실란 커플링제는 95: 5의 비로 첨가되는, 단계;
    질소 분위기 하에 20-100℃, 바람직하게는 80 ℃에서, 2-5 시간 동안, 바람직하게는 3 시간 동안 반응시키는 단계;
    알코올성 용매로 세척하고 12 시간 동안 건조시키고, 초음파 조건 하에 수용액에 분산시키고, 과황산 칼륨을 첨가하는 단계;
    질소 분위기 하에 40-80℃에서 10 분 동안 반응시키고, 다음으로 아크릴산을 첨가하여 40-80℃에서 1 시간 동안, 바람직하게는 70℃ 반응 온도에서 반응을 지속시키는 단계; 및
    자기적으로 분리시키고, 세척하고 건조시켜 폴리아크릴산-개질된 친수성 나노입자를 얻는 단계.
  16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조 방법이, 상기 생성된 나노입자 코어에 기반하는 또는 이의 친수성 표면 상에서의, 감광성, 감열성 및 pH-민감성 표면 개질을 수행하는 단계를 더 포함하거나, 또는 상기 나노입자 코어에 기반하는 친수성, 소수성, 감광성, 감열성, pH-민감성 공개질을 수행하는 단계를 더 포함하고, 여기서 상기 친수성 표면 상의 재개질이 다음 단계를 포함하는, 제조 방법:
    상기 폴리아크릴산-개질된 자기 나노입자를 알코올성 용매에 용해 및 분산시키고, 비닐펜조페논 같은 감광성 모노머, N-이소프로필아크릴아미드 같은 감열성 모노머, 또는 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트 같은 pH-민감성 모노머 또는 아크릴산 및 스티렌의 블렌드 모노머를 첨가하고, 40-80℃에서 1 시간 동안, 바람직하게는 70℃의 반응 온도에서 계속 반응시키는 단계; 및 자기적으로 분리시키고, 세척하고 건조시켜 감광성, 감열성 또는 pH-민감성 관능성 모노머-개질된 자기 나노입자를 얻는 단계.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 및 유연성 말단부를 갖는 자기 탐침 막대 시스템을 포함하는 결석 제거 장치로서, 상기 자기 탐침 막대 시스템이 손잡이, 유연성 막대, 자기장 소스 및 자기 투과성 물질을 포함하는 결석 제거 장치.
  18. 제17항에 있어서, 상기 자기 탐침 막대 시스템에 AC 또는 DC 전원 공급기, 전원 스위치, DC 배터리 구획부(compartment) 또는 상기 손잡이 상의 AC 플러그가 제공되며; 상기 유연성 막대는 폴리머 물질로 만들어지며, 바람직하게는 상기 유연성 막대는 이의 후미 말단부에 영구 자석을 포함하며 상기 유연성 막대의 말단부에 유연성 자기 투과성 물질을 선택적으로 포함하는, 결석 제거 장치.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 나노입자를 포함하는 물품으로서, 상기 나노입자가 용액 또는 분말 형태, 바람직하게는 용액 형태인 물품.
  20. 생체내 결석 제거용 물품 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 나노입자의 용도로서, 바람직하게는 상기 물품이 인간 또는 동물의 요로 결석 제거에 사용되는, 용도.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220167856A (ko) * 2021-06-15 2022-12-22 전남대학교산학협력단 표면개질된 자성나노입자 제조 방법 및 이로부터 제조된 표면개질된 자성나노입자
KR20230067810A (ko) * 2021-11-09 2023-05-17 한국전자기술연구원 나노입자를 소수성으로 표면 개질하는 방법

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106552296B (zh) 2015-09-29 2020-08-14 上海氪励铵勤科技发展有限公司 纳米粒子、其制备方法与结石取出装置及应用
CN107008922B (zh) * 2017-04-20 2019-06-28 郑州航空工业管理学院 一种磁性金属Co纳米粉体及其制备方法
RU2684325C1 (ru) * 2018-05-03 2019-04-08 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Пермский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук ("ПФИЦ УрО РАН") Способ получения конъюгата на основе магнитных металл-углеродных наночастиц, пригодного для диагностических и аналитических целей, с использованием ЯМР-релаксометрии в качестве метода детекции
CN109954168B (zh) * 2019-04-11 2021-08-27 江西理工大学 一种均匀快速降解的铁-纳米羟基磷灰石医用材料及其制备方法
JP2021017373A (ja) * 2019-07-17 2021-02-15 中國南玻集團股▲ふん▼有限公司 ガラス用自浄剤、自浄ガラス、これらの製造方法及び応用
EP4007541B1 (en) * 2019-08-01 2024-01-03 Indian Institute Of Science A method for locomotion of a nanorobot
CN110340348B (zh) * 2019-08-05 2021-12-21 郴州市金贵银业股份有限公司 一种纳米银粉、制备方法、银浆和应用
CN110483709B (zh) * 2019-08-30 2021-09-14 陕西师范大学 基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束及其制备方法和应用
CN110584583A (zh) * 2019-08-30 2019-12-20 常州延顺光电科技有限公司 输尿管镜的插入管组合件
KR102297995B1 (ko) * 2019-10-24 2021-09-02 포항공과대학교 산학협력단 개방 동공을 갖는 산화철 나노큐브, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN111493973B (zh) * 2020-04-26 2021-04-23 北京纳米能源与系统研究所 一种微型磁控机器人、内芯及薄膜的制备方法、组装方法
CN112007754B (zh) * 2020-08-27 2022-11-11 合肥维信诺科技有限公司 一种拾取装置
US11903666B2 (en) 2020-11-20 2024-02-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Magnetic wire for retrieval and elimination of calculus from the urinary tract
CN113281573A (zh) * 2021-05-21 2021-08-20 哈尔滨理工大学 一种纳米四氧化三铁电磁学性能测试方法
CN113604293B (zh) * 2021-08-31 2023-07-11 浙江雅澜洗涤有限公司 一种复合清洗剂及其制备方法
EP4144308A1 (en) 2021-09-07 2023-03-08 Srinivasan, Shyam Magnetic device and system for urinary stone extraction using magnet
CN114522277B (zh) * 2022-01-11 2022-11-18 广州医科大学附属第五医院 一种原位凝胶的设计合成及其在去除结石与碎片药物中的应用
CN114644823B (zh) * 2022-03-09 2023-04-25 中国科学院化学研究所 一种pH响应的复合Janus纳米颗粒及其制备方法
WO2023229438A1 (ko) * 2022-05-26 2023-11-30 포항공과대학교 산학협력단 마이크로 캡슐을 제조하기 위한 미세유체반응기 및 이를 이용하여 제조되는 외부 자극 반응성 마이크로 캡슐
CN115090275A (zh) * 2022-06-10 2022-09-23 南京工业大学 一种污水处理用纳米复合材料及其应用
CN115337411A (zh) * 2022-08-15 2022-11-15 广东省人民医院 一种tpgs修饰的多功能磁性纳米粒子及其制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19904569A1 (de) * 1998-02-05 1999-08-19 Olympus Optical Co Korbartiges Greifwerkzeug für die Chirurgie
US20090136594A1 (en) * 2007-11-27 2009-05-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Functionalization of Micro-And Nano Particles for Selective Attachment to Calcium Biomineral Surfaces
JP2011126876A (ja) * 2009-11-20 2011-06-30 Toda Kogyo Corp 磁性酸化鉄微粒子粉末、磁性粒子含有水分散体およびその製造方法
KR20130009478A (ko) * 2011-07-15 2013-01-23 단국대학교 산학협력단 개질 ｃｎｔ가 흡착된 인산칼슘 나노입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 나노복합체, 및 이의 제조방법
WO2014194102A1 (en) * 2013-05-29 2014-12-04 Stayton Patrick S Stimuli-responsive magnetic nanoparticles

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5582884A (en) * 1978-12-19 1980-06-21 Olympus Optical Co Flexible tube and its manufacture
US4240410A (en) 1979-01-23 1980-12-23 Storz Instrument Company Ophthalmic electromagnet
CN87100846A (zh) * 1987-02-11 1988-08-24 刘孟陶 磁珠及其工艺方法
CN87206141U (zh) 1987-04-04 1988-01-27 刘跃武 多功能理疗粒
US4802461A (en) * 1987-08-26 1989-02-07 Candela Laser Corporation Rigid endoscope with flexible tip
CN2031656U (zh) * 1988-05-26 1989-02-01 中国人民解放军第一○七医院 眼内磁性异物取除器
CN2043493U (zh) * 1989-03-07 1989-08-30 李昭 胆结石碎石排石仪
US5364404A (en) 1990-12-21 1994-11-15 Cook Incorporated Neodymium-based magnetic retrieval catheter
US5228453A (en) * 1991-05-07 1993-07-20 Target Therapeutics, Inc. Catheter guide wire
JP3233953B2 (ja) 1991-08-07 2001-12-04 オリンパス光学工業株式会社 カテーテル装置
US5357961A (en) * 1993-05-12 1994-10-25 Hdc Corporation Catheter guidewire and flushing apparatus and method of insertion
CN1098896A (zh) * 1994-05-25 1995-02-22 营口市磁应用设备厂 强磁异物吸出器
US5682894A (en) * 1996-04-26 1997-11-04 Orr; Gregory C. Guide wire
US7066924B1 (en) * 1997-11-12 2006-06-27 Stereotaxis, Inc. Method of and apparatus for navigating medical devices in body lumens by a guide wire with a magnetic tip
US6157853A (en) * 1997-11-12 2000-12-05 Stereotaxis, Inc. Method and apparatus using shaped field of repositionable magnet to guide implant
US20080140101A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 Revascular Therapeutic, Inc. Apparatus for crossing occlusions or stenoses
US6902528B1 (en) * 1999-04-14 2005-06-07 Stereotaxis, Inc. Method and apparatus for magnetically controlling endoscopes in body lumens and cavities
US7527622B2 (en) * 1999-08-23 2009-05-05 Cryocath Technologies Inc. Endovascular cryotreatment catheter
US7772786B2 (en) * 1999-12-02 2010-08-10 Olympus Corporation Battery-powered light source device for endoscope
US6817364B2 (en) * 2000-07-24 2004-11-16 Stereotaxis, Inc. Magnetically navigated pacing leads, and methods for delivering medical devices
CN1152055C (zh) * 2001-03-20 2004-06-02 清华大学 磁性微球的表面包覆和基团功能化修饰方法及所得微球及其应用
CN1122674C (zh) * 2001-07-16 2003-10-01 复旦大学 一种磁性聚合物纳米微球及其制备方法
DE10201066B4 (de) * 2002-01-14 2004-07-15 Siemens Ag Stoßwellenquelle
JP2004043802A (ja) 2002-06-14 2004-02-12 Rohm & Haas Co ポリマーナノ粒子配合物および微生物忌避コーティング用途におけるその使用
JP4156898B2 (ja) 2002-10-16 2008-09-24 オリンパス株式会社 処置用固定具
US7682366B2 (en) * 2002-10-16 2010-03-23 Olympus Corporation Calculus manipulation apparatus
US6875220B2 (en) 2002-12-30 2005-04-05 Cybersonics, Inc. Dual probe
GB2406276A (en) 2003-09-23 2005-03-30 Martin Lister Magnetic surgical instrument
JP4326003B2 (ja) 2003-09-26 2009-09-02 株式会社日本触媒 ポリマー被覆粒子の製造方法
US7533170B2 (en) 2005-01-06 2009-05-12 International Business Machines Corporation Coordinating the monitoring, management, and prediction of unintended changes within a grid environment
CN2933285Y (zh) * 2005-04-06 2007-08-15 长沙天海分析检测自动化有限公司 钢铁碎料清扫捡拾器
WO2008042756A2 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Pluromed, Inc. Methods for preventing retropulsion of concretions and fragments during lithotripsy
CN200987697Y (zh) * 2006-12-26 2007-12-12 张家安 人体空腔脏器金属异物取出器
US8597630B2 (en) 2007-04-19 2013-12-03 University Of Massachusetts Thermal-responsive polymer networks, compositions, and methods and applications related thereto
US9547415B2 (en) * 2007-04-30 2017-01-17 Oracle International Corporation Suite-wide navigation
US20090041673A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Anygen Co., Ltd. Thermally Crosslinked Contrast Agents
CN100575376C (zh) * 2007-10-26 2009-12-30 中山大学 一种具有生物相容性的磁性温敏纳米粒子及其合成方法
JP5371228B2 (ja) 2007-11-08 2013-12-18 オリンパス株式会社 内視鏡用処置具
CN201108459Y (zh) 2007-11-20 2008-09-03 张伟 一种膝关节镜手术用引线吸引器
US20110006245A1 (en) * 2007-12-04 2011-01-13 Hiroshi Handa Polymer coated inorganic fine particle and method for preparing the same
IL188067A (en) * 2007-12-12 2011-12-29 Lithotech Medical Ltd Device for fragmenting and removing concretions from body ducts and cavities
HU230862B1 (hu) 2008-04-28 2018-10-29 DARHOLDING Vagyonkezelő Kft Berendezés és eljárás nanorészecskék folyamatos üzemű előállítására
CN201323106Y (zh) * 2008-10-31 2009-10-07 李维跃 变磁吸铁工具
US20110028785A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 There In One Enterprises Co., Ltd. Endoscope with adjustable viewing angle
WO2012071473A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Mount Sinai School Of Medicine Magnetic based device for retrieving a misplaced article
CN202020521U (zh) 2011-03-28 2011-11-02 郭先科 内窥镜取异物圈套器
CN202020520U (zh) 2011-03-28 2011-11-02 郭先科 内窥镜取异物网篮
CN202051675U (zh) * 2011-03-30 2011-11-30 郑飞 活动式磁性拖把
CN202096278U (zh) 2011-04-02 2012-01-04 河南理工大学 内窥镜取异物钩
CN202096279U (zh) 2011-04-02 2012-01-04 河南理工大学 内窥镜取异物钳
CN102429703A (zh) * 2011-09-02 2012-05-02 王宝根 带磁铁气控取石器
US20130197297A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Kurt J. Tekulve Magnetic clot disrupter
WO2013110828A1 (es) 2012-01-27 2013-08-01 Soluciones Nanotecnológicas, S.L. Nanopartículas su perparamagn éticas como agente de contraste para imagen por resonancia magnética (irm) de la susceptibilidad magnética (t2*)
BR112015003354A8 (pt) 2012-08-14 2018-01-16 10X Genomics Inc métodos e composições de microcápsula
CN103111614B (zh) * 2013-02-05 2015-02-25 西安金磁纳米生物技术有限公司 表面修饰功能性基团的金磁纳米微粒的制备方法
RU2516961C1 (ru) 2013-02-11 2014-05-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт прикладной механики Российской академии наук (ИПРИМ РАН) Магнитоуправляемый сорбент для удаления эндо- и экзотоксинов из организма человека
US8715315B1 (en) * 2013-03-15 2014-05-06 Insera Therapeutics, Inc. Vascular treatment systems
EP2796101B1 (de) 2013-04-23 2016-04-20 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Kit zum Herstellen eines vernetzten Gels zum Umschließen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten
CN203208098U (zh) 2013-04-25 2013-09-25 郝波 一种胃镜下钳取含铁金属异物的装置
CN103242494B (zh) * 2013-05-27 2016-02-10 上海交通大学 一种温度、pH及磁场三重敏感性的复合微凝胶的制备方法
CN103386135B (zh) * 2013-07-24 2015-05-20 上海交通大学 集磁性、荧光及热敏于一体的多功能药物载体的制备方法
CN103536935B (zh) * 2013-11-26 2015-09-09 上海师范大学 一种光敏剂修饰的核壳结构磁性纳米复合材料及其制备方法和应用
CN103861729B (zh) * 2014-02-27 2016-08-31 中铝广西有色金源稀土股份有限公司 一种收集磁粉的简易装置
KR20150104901A (ko) 2014-03-07 2015-09-16 비손메디칼 주식회사 의료용 레이저 치료 장치
CN104448088B (zh) * 2014-11-03 2017-02-15 西北工业大学 一种温敏型各向异性磁性微胶囊的制备方法
CN104382635B (zh) * 2014-11-28 2016-10-26 中国人民解放军第二军医大学 一种膀胱异物取出器
CN104622845A (zh) * 2015-01-02 2015-05-20 吉林大学 一种囊内含有磁性纳米粒子的壳聚糖微胶囊的制备方法
CN104914243A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 苏州万纳生物科技有限公司 一种磁性纳米颗粒生物探针及其制备方法和应用
CN106552296B (zh) 2015-09-29 2020-08-14 上海氪励铵勤科技发展有限公司 纳米粒子、其制备方法与结石取出装置及应用
GB201520959D0 (en) 2015-11-27 2016-01-13 Astrazeneca Ab And Cancer Res Technology Ltd Bis-pyridazine compounds and their use in treating cancer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19904569A1 (de) * 1998-02-05 1999-08-19 Olympus Optical Co Korbartiges Greifwerkzeug für die Chirurgie
US20090136594A1 (en) * 2007-11-27 2009-05-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Functionalization of Micro-And Nano Particles for Selective Attachment to Calcium Biomineral Surfaces
JP2011126876A (ja) * 2009-11-20 2011-06-30 Toda Kogyo Corp 磁性酸化鉄微粒子粉末、磁性粒子含有水分散体およびその製造方法
KR20130009478A (ko) * 2011-07-15 2013-01-23 단국대학교 산학협력단 개질 ｃｎｔ가 흡착된 인산칼슘 나노입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 나노복합체, 및 이의 제조방법
WO2014194102A1 (en) * 2013-05-29 2014-12-04 Stayton Patrick S Stimuli-responsive magnetic nanoparticles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220167856A (ko) * 2021-06-15 2022-12-22 전남대학교산학협력단 표면개질된 자성나노입자 제조 방법 및 이로부터 제조된 표면개질된 자성나노입자
KR20230067810A (ko) * 2021-11-09 2023-05-17 한국전자기술연구원 나노입자를 소수성으로 표면 개질하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
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