KR101852701B1 - 케토프로펜 함유 폴티스 - Google Patents

Abstract

지지체와, 상기 지지체 상에 고체층을 구비하는 폴티스로서, 상기 고체층은, 상기 고체층의 전체 질량을 기준으로 하여 1.5 ∼ 2.5 질량％ 의 케토프로펜, 1.5 ∼ 2.5 질량％ 의 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 및 12 ∼ 18 질량％ 의 프로필렌글리콜을 함유하는 폴티스를 제공한다.

Description

케토프로펜 함유 폴티스{KETOPROFEN-CONTAINING POULTICE}

본 발명은, 케토프로펜 함유 폴티스 (poultice) 에 관한 것이다.

케토프로펜 등의 비스테로이드계 소염 진통제는, 우수한 항염증 작용 및 진통 작용을 갖기 때문에, 습포제나 플라스터제 등의 첩부 (貼付) 제, 겔제, 크림제, 연고제, 리니먼트제 등의 각종 형태의 경피 제제에 약효 성분으로서 함유되어 있다. 그러나, 광 감수성 화합물인 비스테로이드계 소염 진통제를 활성 성분으로서 함유하는 경피 제제를 사용한 경우, 드물게 부작용으로서 광선 과민증을 발현하는 경우가 있다.

광선 과민증 등의 피부 자극은, 케토프로펜 등의 광 감수성 화합물이 자외선에 노출됨으로써, 가려움을 수반하는 홍반, 발진, 자극감의 피부염 증상이다. 부작용의 발현 확률을 보다 저감시키기 위해서는, 자외선에 노출되지 않도록, 옥외에서의 활동을 삼가하거나 또는 경피 제제 전체를 차광하면 된다.

최근, 광선 과민증이 잘 발현되지 않게 하기 위해서, 피부 이행성이 높은 자외선 흡수제를 배합한 케토프로펜 함유 테이프제 (특허문헌 1 참조) 나, 자외선 차폐 가공을 실시한 지지체를 구비한 첩부제 (특허문헌 2 참조) 등의 개발이 시도되고 있다. 케토프로펜의 광 분해를 억제하고, 케토프로펜의 분해물의 생성을 억제함으로써, 광선 과민증 등의 부작용의 발현을 억제할 수 있다고 생각된다.

국제 공개 제2006/090833호 국제 공개 제01/068061호

일반적으로, 폴티스는 테이프제와 비교하여 함수량이 많기 때문에 냉각 효과가 보다 강하지만, 폴티스는 테이프제와 비교하여 약물의 흡수율이 낮다. 케토프로펜 함유 폴티스의 약효를 케토프로펜 함유 테이프제의 약효와 동일한 정도로 높이기 위해서는, 폴티스 중의 케토프로펜의 함유량을 증가시킨다는 수단이 생각된다. 그러나, 케토프로펜의 함유량을 증가시키면, 부작용의 발현 확률이 높아질 가능성이 있다. 따라서, 본 발명은, 우수한 약리 작용을 갖고, 또한 부작용의 발현을 낮게 억제할 수 있는 케토프로펜 함유 폴티스를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 사정을 감안하여, 케토프로펜 함유 폴티스의 검토를 실시하였다. 그 결과, 종래의 폴티스의 구성에 있어서 케토프로펜의 함유량을 단지 증가시켰을 뿐인 폴티스에서는, 케토프로펜의 피부 투과량은 증가하지 않는 것을 본 발명자들은 알아냈다. 또, 케토프로펜의 함유량을 높이고, 또한 프로필렌글리콜을 배합함으로써, 폴티스에 있어서의 케토프로펜의 피부 투과량을 테이프제에 있어서의 케토프로펜의 피부 투과량과 동등 또는 그 이상으로 할 수 있는 것을 본 발명자들은 알아냈다. 또한, 케토프로펜의 피부 자극을 저감시킬 수 있는 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 (BM-DBM 이라고도 한다) 은, 테이프제보다 폴티스에 있어서의 피부 이행성이 높은 것을 본 발명자들은 알아냈다.

본 발명자들은, 이들 지견에 기초하여, 케토프로펜, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 및 프로필렌글리콜을 특정 비율로 함유하는 폴티스는, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 알아냈다.

즉, 본 발명은, 지지체와, 상기 지지체 상에 고체 (膏體) 층을 구비하는 폴티스로서, 상기 고체층은, 상기 고체층의 전체 질량을 기준으로 하여 1.5 ∼ 2.5 질량％ 의 케토프로펜, 1.5 ∼ 2.5 질량％ 의 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 및 12 ∼ 18 질량％ 의 프로필렌글리콜을 함유하는 폴티스를 제공한다.

또, 상기 고체층은, 상기 고체층의 전체 질량을 기준으로 하여 12 ∼ 18 질량％ 의 D-소르비톨을 추가로 함유하는 것이 바람직하다. D-소르비톨은, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄의 효과를 높여, 케토프로펜의 광 분해를 더욱 억제시킨다.

또, 상기 지지체는, 두께가 450 ∼ 650 ㎛ 인 편포 (編布) 인 것이 바람직하다.

본 발명의 케토프로펜 함유 폴티스에 따르면, 케토프로펜의 피부 투과성이 향상되고, 우수한 약리 작용을 나타낼 수 있고, 또한 피부 자극 등의 발현을 억제할 수 있다.

도 1 은 위편의 편포에 있어서의, 코스 방향 및 웨일 방향을 나타내는 사시도이다.
도 2 는 경편의 편포에 있어서의, 코스 방향 및 웨일 방향을 나타내는 사시도이다.

본 발명의 일 실시형태인 케토프로펜 함유 폴티스에 대하여, 이하에 상세히 서술한다.

또한, 본 명세서에 있어서, 「피부증상」이란, 케토프로펜에서 기인하고, 광선 과민증으로서 나타나는 피부 자극을 의미한다.

본 발명의 일 실시형태인 케토프로펜 함유 폴티스는, 지지체와, 상기 지지체 상에 고체층을 구비하는 폴티스로서, 상기 고체층은, 상기 고체층의 전체 질량을 기준으로 하여 1.5 ∼ 2.5 질량％ 의 케토프로펜, 1.5 ∼ 2.5 질량％ 의 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 (이하, BM-DBM 이라고도 한다) 및 12 ∼ 18 질량％ 의 프로필렌글리콜을 함유한다.

본 실시형태에 관련된 지지체로는, 부직포 또는 편포가 바람직하고, 소정의 신장 회복률을 갖는 부직포 또는 편포가 특히 바람직하다. 여기서, 신장 회복률이란,「JIS L 1096：2010 직물 및 편물의 생지 시험 방법」에 따라 측정되는 값이다. 소정의 신장 회복률을 갖는 부직포 또는 편포를 사용함으로써, 관절 등의 가동부에 첩부했을 때에, 첩부 부위의 움직임에 따라 지지체가 신축되기 때문에 바람직하다. 지지체로는 50 ％ 신장 후의 신장 회복률이 70 ∼ 90 ％ 여도 되고, 73 ∼ 98 ％ 여도 된다.

지지체로서 편포를 사용하는 경우에는, 예를 들어 코를 환편, 경편, 위편 등에 의해 집합시켜 포상으로 가공한 편포도 사용할 수 있다. 편포는, 위편의 편포와 경편의 편포로 대별되고, 위편의 편포로는, 평편 (메리야스편, 저지), 고무편 (리브편), 퍼얼편 (가터편), 스무드편 (양면편) 에 의한 것을 들 수 있다. 경편의 편포로는, 덴비편, 반다이크편, 코드편, 아틀라스편, 다축삽입편에 의한 것을 들 수 있다. 이와 같은 편포는 모두 바람직하게 사용되는데, 평편에 의한 편포가 특히 바람직하다. 편포의 바람직한 예로는, 폴리에스테르계, 나일론계, 폴리프로필렌계, 레이온계 등의 재료를 1 종 또는 2 종 이상 조합하여 이루어지는 편포를 들 수 있고, 그 중에서도 약물과의 상호 작용이 적은, 폴리에틸렌테레프탈레이트를 재료로 하는 편포가 보다 바람직하다.

또, 지지체가, 편포 또는 부직포인 경우, 물을 함유하는 고체를 직포에 전연 (展延) 하면, 고체층에 함유되는 성분 또는 고체층으로부터 시너레시스에 의해 유리된 성분이, 직포의 코를 통해 새어나올 우려가 있기 때문에, 편포의 겉보기 중량이 80 ∼ 150 g/㎡ 인 것이 바람직하고, 95 ∼ 125 g/㎡ 인 것이 보다 바람직하다. 겉보기 중량을 이와 같은 범위로 함으로써, 고체층에 함유되는 성분 또는 고체층으로부터 시너레시스에 의해 유리된 성분이 기포 (基布) 의 간극을 통해 새어나오지 않고 전연할 수 있는 경향이 있고, 또한 기포와 고체 사이의 투묘성을 유지할 수 있다.

편포는, 50 ％ 모듈러스 (50 ％ 신장시 하중) 가 코스 방향으로 2 ∼ 8 N/5 ㎝, 웨일 방향으로 50 ％ 모듈러스가 2 ∼ 12 N/5 ㎝ 인 것이 바람직하다. 편포에 있어서의 코스 방향 및 웨일 방향에 대하여, 도 1 및 도 2 를 사용하여 설명한다. 도 1 은, 위편의 편포에 있어서의, 코스 방향 및 웨일 방향을 나타내는 사시도이고, 도 2 는, 경편의 편포에 있어서의, 코스 방향 및 웨일 방향을 나타내는 사시도이다. 도 1 및 도 2 에 있어서의 X 로 나타내는 방향이 코스 방향이며, 편지의 횡방향을 의미한다. 도 1 및 도 2 에 있어서의 Y 로 나타내는 방향은 웨일 방향이며, 편지의 종방향을 의미한다. 또한, 모듈러스의 측정 방법은 JIS L 1096：2010 에 의한다. 코스 방향 또는 웨일 방향에서 2 N/5 ㎝ 보다 낮은 50 ％ 모듈러스이면 고체를 도포할 때에 편포가 연장되어 코에 점착제가 스며들 우려가 있다. 또, 편포의 50 ％ 모듈러스가, 코스 방향에서 8 N/5 ㎝ 또는 웨일 방향에서 12 N/5 ㎝ 보다 높으면 신축성이 떨어져, 굴곡부에 적용했을 때에 피부의 신장에 잘 추종하지 않게 되는 경우가 있다.

또, 편포의 50 ％ 신장 모듈러스가, 지지체로서 사용하는 크기로 절단되기 전의, 롤상으로 감긴 상태에 있어서, 종방향 (장축 방향이라고도 한다) 에서 2 ∼ 12 N/5 ㎝, 횡방향 (단축 방향 또는 폭방향이라고도 한다) 에서 2 ∼ 8 N/5 ㎝ 인 것이 바람직하다 (50 ％ 신장 모듈러스의 측정 방법은, JIS L 1096：2010 에 의한다). 종방향 및 횡방향의 적어도 일방에서의 50 ％ 신장 모듈러스가 2 N/5 ㎝ 보다 낮으면 고체를 도포할 때에 편포가 연장되어 코에 점착제가 스며들어, 폴티스로서의 기능이 저하되는 경우가 있다. 또, 편포의 50 ％ 신장 모듈러스가, 종방향에서 12 N/5 ㎝ 또는 횡방향에서 8 N/5 ㎝ 보다 높으면 신축성이 떨어져, 굴곡부에 적용했을 때에 피부의 신장에 잘 추종하지 않게 되는 경우가 있다.

이와 같은 편포에 본 발명의 고체를 전연함으로써, 보다 장시간 첩부가 가능해진다.

지지체로는, 고무편의 양면 짜임의 편포인 것이 보다 바람직하고, 당해 편포의 겉보기 중량이 95 ∼ 125 g/㎡ 이고, 또한 두께가 450 ∼ 650 ㎛ 인 것이 특히 바람직하다. 고무편의 편포는, 코스 방향으로 앞코와 뒷코가 짜여지므로, 기본적으로 앞뒤는 없다. 또, 고무편의 변화 조직으로는, 편휴편, 양휴편 등을 들 수 있다. 고무편의 편포는, 신축성이 우수하고, 점착제층의 투묘성이 향상된다는 관점에서 지지체로서 바람직하게 사용할 수 있다. 또, 고무편은 환편이어도 되고, 평형으로 짜는 양태여도 된다. 고무편의 편포는 횡방향의 신축성이 우수한 경향이 있다. 또, 편포의 두께가 상기 범위이면, 폴티스의 신축성 및 유연성이 보다 우수한 것이 된다.

이와 같은 편포를 지지체로서 사용한 폴티스는, 보다 장시간 첩부가 가능해진다. 편포에 고체액을 전연할 때에는, 편포에 고체를 침입시키는 범위가, 편포의 두께 방향의 23 ∼ 40 ％ 의 범위가 되도록 전연하는 것이 바람직하다. 편포에 있어서의 고체의 침입이 상기 범위이면, 지지체의 고체층과 접하는 면의 반대측의 면으로부터, 고체액 중의 수분이 스며드는 경우가 없다. 또, 상기 방법에 의해 전연하여 얻어진 폴티스는, ODT (occlusive dressing technique) 효과를 발휘함으로써, 케토프로펜의 피부 투과성 및 BM-DBM 의 피부 이행성이 더욱 우수하다.

또한, 두께 0.55 ∼ 0.8 ㎜ 정도의 지지체를 사용하면, 고체층에 함유되는 성분이 새어나오는 것을 보다 억제할 수 있는 경향이 있다. 또, 두께 0.4 ∼ 0.65 ㎜ 정도의 지지체를 사용하면, 피부에 첩부했을 때에 폴티스의 두께에서 기인하는 높낮이 차이가 작아지기 때문에, 사용 중에 박리되어 떨어지는 경우가 적어, 의복의 착탈 등의 일상 생활로의 영향도 적다.

본 실시형태에 관련된 고체층은, 케토프로펜, BM-DBM 및 프로필렌글리콜을 함유하는 수성 고체이다.

폴티스의 고체층의 질량은 320 ∼ 650 g/㎡ 인 것이 바람직하고, 380 ∼ 550 g/㎡ 인 것이 보다 바람직하다. 고체층의 질량이 320 ∼ 650 g/㎡ 임으로써, 피트감이 좋고, 보다 장기간의 부착성을 향상시킬 수 있다. 고체층의 질량이 상기 범위이면, 폴티스 전체의 두께를 작게 할 수 있다.

본 실시형태에 관련된 고체층의 두께는 0.4 ∼ 1.0 ㎜ 인 것이 바람직하고, 0.5 ∼ 0.8 ㎜ 인 것이 보다 바람직하고, 0.6 ∼ 0.7 ㎜ 인 것이 더욱 바람직하다. 또, 본 실시형태에 관련된 고체층의 두께는 0.2 ∼ 1.0 ㎜ 여도 되고, 0.3 ∼ 0.8 ㎜ 여도 되고, 0.4 ∼ 0.7 ㎜ 여도 된다. 폴티스 전체의 두께가 1.0 ㎜ 이하이면, 피부에 추종하기 쉽고, 피부에 첩부했을 때에 폴티스의 두께에서 기인하는 높낮이 차이가 작아지기 때문에, 의복 등으로 스친 경우라도 잘 박리되지 않는 경향이 있다.

본 명세서에 있어서, 케토프로펜이란, 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 케토프로펜은, R-체 및 S-체의 2 종의 광학 이성체가 존재한다. 본 실시형태에 관련된 케토프로펜은, 어느 1 개의 광학 이성체를 사용해도 되고, 2 종류의 광학 이성체를 임의의 비율로 혼합하여 사용해도 된다.

[화학식 1]

케토프로펜의 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기염；모노에탄올아민, 디에탄올아민 등의 아민염 등을 들 수 있다.

본 실시형태에 관련된 고체층에 있어서, 케토프로펜의 함유량은, 상기 고체층 전체의 질량을 기준으로 하여 1.5 ∼ 2.5 질량％ 이고, 1.8 ∼ 2.2 질량％ 인 것이 바람직하다.

본 명세서에 있어서, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 (BM-DBM) 이란, 화학식 (2) 로 나타내는 화합물을 의미한다.

[화학식 2]

본 실시형태에 관련된 고체층에 있어서, BM-DBM 의 함유량은, 상기 고체층 전체의 질량을 기준으로 하여 1 ∼ 5 질량％ 이고, 1 ∼ 3 질량％ 인 것이 바람직하고, 1.5 ∼ 2.5 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. BM-DBM 의 함유량이 1 질량％ 이상이면, 자외선 등의 광선의 조사에 의한 케토프로펜의 광 분해를 억제할 수 있다.

본 실시형태에 관련된 고체층에 있어서, 프로필렌글리콜의 함유량은, 상기 고체층 전체의 질량을 기준으로 하여 5 ∼ 20 질량％ 이고, 10 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하고, 12 ∼ 18 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 14 ∼ 16 질량％ 인 것이 특히 바람직하다. 프로필렌글리콜의 함유량이 5 질량％ 이상이면, 케토프로펜의 약리 효과를 나타내면서, BM-DBM 의 피부 이행성을 높일 수 있다. 또, 프로필렌글리콜의 함유량이 10 질량％ 이상이면, 케토프로펜의 약리 효과를 나타내면서, BM-DBM 의 피부 이행성을 보다 높일 수 있다.

본 실시형태에 관련된 케토프로펜 함유 폴티스는, D-소르비톨을 추가로 함유해도 된다.

본 실시형태에 관련된 고체층에 있어서, D-소르비톨의 함유량은, 상기 고체층 전체의 질량을 기준으로 하여 10 ∼ 20 질량％ 이고, 12 ∼ 18 질량％ 인 것이 바람직하고, 14 ∼ 16 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. D-소르비톨의 함유량이 10 질량％ 이상이면, 케토프로펜의 약리 효과를 나타내면서, BM-DBM 의 피부 이행성을 보다 높일 수 있다.

고체층에는, 그 밖의 성분을 추가로 첨가해도 된다. 그 밖의 성분으로는, 점착제, 수용성 폴리머, 용해제, 항산화제, 보습제, 청량화제, 무기 분체, 착색료, 착향료 등을 들 수 있다.

상기 점착제로는, 폴티스의 부착력을 높일 수 있는 것이면 특별히 제한은 없고, 당업자에게 일반적으로 알려진 것을 사용할 수 있다. 점착제로는, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산 2-에틸헥실) 등의 아크릴레이트계 수지 에멀션을 사용할 수 있고, 구체적으로는, 울트라졸 W-50 (아이카 공업 (주) 제조, 상품명) 등의 울트라졸시리즈, 프라이멀 N-580NF (닛폰 아크릴 화학 (주) 제조, 상품명) 등의 프라이멀 시리즈 및 니카졸 TS-620 (닛폰 카바이드 공업 (주) 제조, 상품명) 등의 니카졸 시리즈를 들 수 있다. 본 실시형태의 BM-DBM 을 배합하는 폴티스는, 아크릴계 수지 에멀션을 추가로 배합함으로써, 점착성을 보다 높일 수 있다.

상기 수용성 폴리머로는, 폴티스 중의 수분을 유지할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없고, 당업자에게 일반적으로 알려진 것을 사용할 수 있다. 수용성 폴리머로는, 예를 들어, 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물, 폴리아크릴산, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐메타크릴레이트, 알긴산나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 카리기난을 들 수 있고, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 수용성 폴리머로는, 젤라틴 또는 폴리비닐알코올이 바람직하다.

상기 수용성 폴리머의 함유량은, 고체층 전체의 질량을 기준으로 하여 1 ∼ 40 질량％ 인 것이 바람직하다.

상기 용해제로는, 약물을 용해할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어, 크로타미톤；N-메틸피롤리돈；폴리에틸렌글리콜, 폴리부틸렌글리콜 등의 폴리알킬렌글리콜；미리스트산이소프로필, 아디프산디에틸, 폴리옥시알킬렌소르비탄 지방산 에스테르 등의 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 용해제는 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기 용해제의 함유량은, 고체층 전체의 질량을 기준으로 하여 0 ∼ 30 질량％ 인 것이 바람직하다.

상기 항산화제로는, 부틸하이드록시아니솔, 디부틸하이드록시톨루엔, 티몰, 갈산프로필 등의 페놀 유도체, 토코페롤 및 그 에스테르 유도체, 아스코르브산 및 그 에스테르 유도체를 들 수 있다.

상기 항산화제의 함유량은, 고체층 전체의 질량을 기준으로 하여 0 ∼ 10 질량％ 인 것이 바람직하다.

상기 보습제로는, 시간의 경과에 수반하는 고체층으로부터의 수분의 증발을 억제할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없다. 보습제로는, 예를 들어, 농글리세린, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 1,3-프로판디올(프로필렌글리콜), 1,4-부탄디올(부틸렌글리콜) 등의 다가 알코올을 들 수 있다. 이들 보습제는 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 보습제로는 농글리세린이 바람직하다.

상기 보습제의 함유량은, 고체층 전체의 질량을 기준으로 하여 0 ∼ 60 질량％ 인 것이 바람직하다.

상기 청량화제로는, 예를 들어, 티몰, l-멘톨, dl-멘톨, l-이소풀레골 등을 들 수 있고, l-멘톨을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 청량화제의 함유량은, 고체층 전체의 질량을 기준으로 하여 0 ∼ 15 질량％ 인 것이 바람직하다.

폴티스는, 박리 라이너를 구비하고 있어도 된다. 박리 라이너는, 고체층에 대하여 지지체와 반대측의 면에 적층되어 있다. 박리 라이너를 구비하고 있으면, 보관시에 있어서, 고체층의 물 함유량이 저하되는 것을 억제할 수 있고, 고체층으로의 먼지 등의 부착을 저감시킬 수 있는 경향이 있다.

박리 라이너의 소재로는 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 일반적으로 알려져 있는 라이너를 사용할 수 있다. 박리 라이너로서 종이 또는 수지 필름을 사용하는 경우, 그 소재로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 레이온, 폴리우레탄, 상질지 및 셀룰로오스 유도체를 들 수 있고, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 박리 라이너의 소재로는, 폴리프로필렌 필름이 바람직하다. 또, 박리 라이너는, 엠보싱 가공을 실시한 것이어도 된다. 박리 라이너가 엠보싱 가공됨으로써, 옆으로 잘 어긋나지 않게 된다. 박리 라이너의 두께는 20 ∼ 100 ㎛ 인 것이 바람직하다.

폴티스는 파우치의 내부에서 보관되어 있어도 된다. 파우치의 내부에 보관됨으로써, 고체층의 물 함유량의 저하를 억제할 수 있고, 고체층으로의 먼지 등의 부착을 저감시킬 수 있다.

(폴티스의 조제 방법)

케토프로펜, BM-DBM 및 프로필렌글리콜, 필요에 따라 D-소르비톨 및 그 밖의 성분을 혼합하고, 일정 시간 교반하여 고체를 얻는다. 얻어진 고체를 폴티스 (14 ㎝ × 10 ㎝) 1 장당의 고체 질량이 소정의 질량이 되도록, 박리 라이너 상에 균일하게 전연한 후, 즉시 지지체를 추가로 적층시켜, 폴티스를 조제한다.

실시예

이하에, 본 발명의 폴티스를 실시예 및 시험예를 사용하여, 상세하게 설명하지만, 본 발명은 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 또, 이하의 표에 기재된 함유량은, 특별히 기재가 없는 한 질량％ 를 나타내는 것으로 한다. 또한, 실시예 및 비교예에 있어서의 폴티스의 조제 방법 및 평가 방법은 이하와 같다.

1. 헤어리스 마우스 피부 투과성 시험 (1)

표 1 에 기재된 성분을 혼합한 후, 일정 시간, 교반하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 폴티스 (14 ㎝ × 10 ㎝) 1 장당의 고체 질량이 10 g 이 되도록, 박리 라이너 상에 균일하게 전연한 후, 즉시 부직포를 추가로 적층시켜, 참고예 1 및 비교예 1 의 폴티스를 조제하였다. 또한, 참고예 1 및 비교예 1 의 폴티스를 조제하는 데에 있어서, 고체층의 질량은 10 g/140 ㎠ 로 하였다. 또, 표 1 중, 각 성분의 함유량은, 고체층 전체의 질량을 기준으로 한 함유량 (질량％) 으로 나타냈다.

헤어리스 마우스 등부 피부를 박리하고, 진피측을 리셉터층측을 향하여, 37 ℃ 의 온수를 외주부에 순환시킨 플로우스루 셀 (0.785 ㎠) 에 장착하였다. 각질층측에 참고예 1 또는 비교예 1 의 폴티스를 첩부하고, 0.8 ㎖/시간의 속도로, 첩부시부터 24 시간 후까지의 4 시간마다 샘플링을 실시하였다. 본 시험에서는, 리셉터층으로서 생리 식염수를 사용하였다.

또, 표 2 및 표 3 에 기재된 성분을 사용하여, 당업자에게 주지된 방법에 의해, 비교예 2 및 참고예 2 ∼ 8 의 테이프제를 조제하였다. 폴티스 대신에 비교예 2 및 참고예 2 ∼ 8 의 테이프제를 사용하여, 동일한 조작에 의해 피부 투과성 시험을 실시하였다. 또한, 비교예 2 및 참고예 2 ∼ 8 의 테이프제를 조제하는 데에 있어서, 지지체로서 직포를 사용하고, 고체층의 질량은 1 g/70 ㎠ 로 하였다. 표 2 및 표 3 중, 「SIS 블록 공중합체」란, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 의미하고, 「SBR 고무」란, 스티렌-부타디엔 공중합체를 의미한다.

참고예 1 및 비교예 1 의 폴티스에 대하여, 첩부시부터 24 시간 후까지의 사이의 케토프로펜의 누적 피부 투과량 (㎍/㎠) 을 표 4 에 나타냈다. 비교예 1 의 폴티스는, 비교예 2 의 테이프제와 비교하여 누적 피부 투과량이 작았다. 또, 참고예 1 및 비교예 1 의 폴티스는, 서로 동일한 정도의 누적 피부 투과량을 나타냈다. 따라서, 비교예 1 의 폴티스의 케토프로펜 함유량을 증가시켰다고 해도, 누적 피부 투과량이 증가하지 않는 것이 분명해졌다.

2. 헤어리스 마우스 피부 투과성 시험 (2)

표 5 에 기재된 성분을 혼합한 후, 일정 시간, 교반하여 고체액을 얻었다. 얻어진 고체액을, 폴티스 1 장 (14 ㎝ × 10 ㎝) 당의 고체 질량이 7 g 이 되도록, 박리 라이너 상에 균일하게 전연한 후, 즉시 부직포를 추가로 적층시켜, 참고예 9 및 비교예 3 ∼ 7 의 폴티스를 조제하였다. 또한, 각 폴티스를 조제하는 데에 있어서, 고체층의 질량은 7 g/140 ㎠ 로 하였다.

얻어진 참고예 9 및 비교예 3 ∼ 7 의 폴티스, 그리고 비교예 2 의 테이프제에 대하여, 헤어리스 마우스 피부 투과성 시험 (1) 과 동일하게 하여, 누적 피부 투과량을 각각 산출하였다.

참고예 9 및 비교예 3 ∼ 7 의 폴티스, 그리고 비교예 2 의 테이프제에 대하여, 첩부시부터 24 시간 후까지의 사이의 케토프로펜의 누적 피부 투과량 (㎍/㎠) 을 표 6 에 나타냈다. 참고예 9 의 폴티스를 사용한 경우, 케토프로펜의 24 시간 누적 피부 투과량은, 비교예 2 의 테이프제를 사용한 경우의 케토프로펜의 24 시간 누적 피부 투과량과 비교하여 높았다. 또, 비교예 4 의 폴티스에 대해서는, 고체층에 함유되는 성분이, 지지체를 통해서 새어나왔기 때문에, 누적 피부 투과량을 측정할 수 없었다.

3. 모르모트 피부 이행성 시험

표 7 에 기재된 성분을 혼합한 후, 일정 시간, 교반하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 박리 라이너 상에 균일하게 전연한 후, 즉시 부직포를 추가로 적층시켜, 실시예 1 의 폴티스를 조제하였다. 또한, 실시예 1 의 폴티스를 조제하는 데에 있어서, 고체층의 질량은 7 g/140 ㎠ 로 하였다. 또, 아크릴레이트 수지 에멀션 1 로서, 울트라졸 W-50 (아이카 공업 (주) 제조, 상품명) 을 사용하고, 아크릴레이트 수지 에멀션 2 로서, 니카졸 TS-620 (닛폰 카바이드 공업 (주) 제조, 상품명) 을 사용하였다.

실시예 1 의 폴티스를 모르모트의 등부 피부에 4 시간 적용한 후, 폴티스를 박리하였다. 폴티스를 적용한 부위의 피부를 잘라내고, 피부편을 메탄올로 추출하고, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용하여, 얻어진 피부편 중의 케토프로펜 및 BM-DBM 의 농도 (㎍/㎠) 를 산출하였다. 또, 케토프로펜을 2 질량％ 함유하는 테이프제 (비교예 2) 에 대해서도, 동일한 조작을 실시하여, 케토프로펜 및 BM-DBM 의 농도를 산출하였다.

실시예 1 의 폴티스 및 비교예 2 의 테이프제에 대하여, 케토프로펜 및 BM-DBM 의 농도를 표 8 에 나타냈다. 실시예 1 의 폴티스를 사용한 경우의 케토프로펜의 피내 농도는, 비교예 2 의 테이프제를 사용한 경우와 비교하여 동일한 정도였다. 한편, 실시예 1 의 폴티스를 사용한 경우의 BM-DBM 의 피내 농도는, 비교예 2 의 테이프제를 사용한 경우와 비교하여 높았다. 따라서, 실시예 1 의 폴티스는, 비교예 2 의 테이프제보다 BM-DBM 의 피부 이행성이 우수하다고 말할 수 있다.

4. 광 감작성 시험

표 7 에 기재된 성분을 혼합한 후, 일정 시간, 교반하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 박리 라이너 상에 균일하게 전연한 후, 즉시 부직포를 추가로 적층시켜, 실시예 2 ∼ 8 의 폴티스를 조제하였다. 또한, 실시예 2 ∼ 8 의 폴티스를 조제하는 데에 있어서, 고체층의 질량은 10 g/140 ㎠ 로 하였다.

얻어진 폴티스 중, 실시예 1, 2 에 대하여, 모르모트를 사용한 Adjuvant and strip 법 (사토 등, 서일본 피부과, 42, 831-837 (1980)) 을 일부 변경하여, 광 감작성 시험을 실시하였다.

즉, 하틀리계 백색 암컷 모르모트 (1 군 6 마리) 의 목 뒷부분을 제모하고, 당해 목 뒷부분의 2 ㎝ × 2 ㎝ 의 정방형 영역의 네 모서리에, 실시예 1, 2 의 폴티스 또는 비교예 2 의 테이프제를 첩부하고 (광 감작 처치), 1 시간 후에 장파장 자외선 (이하, 「UVA」라고도 함, 조사 에너지：10 J/㎠) 을 조사하였다. 이 광 감작 처치를 5 일간 연속하여 실시하였다. 광 감작 처치의 개시일부터 3 주일 후에, 당해 모르모트의 허리와 등을 제모하고, 광 감작 처치를 실시한 부위와는 상이한 2 ㎝ × 2 ㎝ 의 정방형 영역의 네 모서리에, 실시예 1, 2 의 폴티스 또는 비교예 2 의 테이프제를 첩부하고, 1 시간 후에 UVA (조사 에너지：10 J/㎠) 를 조사하였다 (광 야기 처치). UVA 조사시부터 24 시간 후 및 48 시간 후의 피부 반응 (홍반 및 부종) 을 상기 사토 등의 기준에 따라 평가하였다.

사토 등의 평가 기준에 따라, 얻어진 피부 반응 스코어의 평균치를 표 9 에 나타냈다. 또한, 표 9 중, 「UVA(＋)」란, UVA 를 조사한 것을 의미하고, 「UVA(-)」란, UVA 를 조사하지 않은 것을 의미한다.

실시예 1 의 폴티스는, 피부 자극이 거의 확인되지 않았다. 또, 실시예 1 의 폴티스는, 비교예 2 의 테이프제와 비교해도, 케토프로펜의 피내 농도가 높은 데에도 불구하고, 광 감작성이 개선된 것을 알 수 있었다. 또한, D-소르비톨을 함유하는 실시예 2 의 폴티스는, 실시예 1 의 폴티스보다, 보다 현저하게 광 감작성이 개선되었다. 또한, 실시예 3 ∼ 8 에 대해서도 동일한 효과가 확인되었다.

Claims (4)

1. 지지체와, 상기 지지체 상에 고체 (膏體) 층을 구비하는 폴티스 (poultice) 로서,
   상기 고체층이, 상기 고체층의 전체 질량을 기준으로 하여 1.5 ∼ 2.5 질량％의 케토프로펜, 1.5 ∼ 2.5 질량％의 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 및 12 ∼ 18 질량％의 프로필렌글리콜을 함유하는 폴티스.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 고체층이, 상기 고체층의 전체 질량을 기준으로 하여 12 ∼ 18 질량％의 D-소르비톨을 추가로 함유하는 폴티스.
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 지지체가, 두께가 450 ∼ 650 ㎛ 인 편포 (編布) 인 폴티스.
4. 제 2 항에 있어서,
   상기 지지체가, 두께가 450 ∼ 650 ㎛ 인 편포인 폴티스.

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