TWI630930B - 含有酮洛芬的貼劑 - Google Patents

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Seiichiro Tsuru
槇正義
Masayoshi Maki
山外真嗣
Shinji Yamasoto
寺原孝明
Takaaki Terahara
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久光製藥股份有限公司
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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Abstract

本發明提供一種貼劑，其係具備支撐體與於上述支撐體上之膏體層之貼劑，上述膏體層以上述膏體層之總質量為基準，含有1.5~2.5質量%之酮洛芬(ketoprofen)、1.5~2.5質量%之4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷及12~18質量%之丙二醇。

Description

含有酮洛芬的貼劑
本發明有關含有酮洛芬(ketoprofen)的貼劑。
酮洛芬等之非類固醇系消炎鎮痛劑由於具有優異之抗炎症作用及鎮痛作用，故已作為藥效成分含於濕布劑或藥膏劑等之貼附劑、凝膠劑、乳霜劑、軟膏劑、擦劑(liniments)等各種形態之經皮製劑。然而，使用含有光感受性化合物的非類固醇系消炎鎮痛劑作為活性成分之經皮製劑時，稍有展現作為副作用之光線過敏症之情況。
光線過敏症等之皮膚刺激係因酮洛芬等之光感受性化合物暴露於紫外線而伴隨發癢之紅斑、發疹、刺激感之皮膚炎症狀。為了更減低副作用展現機率，宜以不暴露於紫外線之方式控制在戶外之活動或對經皮製劑全體進行遮光。
近年來，為了不易展現光線過敏症，已嘗試開發調配皮膚移行性高的紫外線吸收劑之含有酮洛芬之貼布劑(參考專利文獻1)或具備施以紫外線遮蔽加工之支 撐體之貼附劑(參考專利文獻2)等。藉由抑制酮洛芬之光分解、抑制酮洛芬的分解物之生成，而可抑制光線過敏症等副作用的展現。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：國際公開第2006/090833號
專利文獻2：國際公開第01/068061號
通常相較於貼布劑，貼劑之含水量較高故冷卻效果較強，但相較於貼布劑，貼劑之藥物吸收率較低。為了將含有酮洛芬之貼劑之藥效提高至與含有酮洛芬之貼布劑藥效同等程度，考慮有增加貼劑中酮洛芬含量之手段。然而，增加酮洛芬含量時，有提高副作用展現機率之可能性。因此，本發明之目的在於提供具有優異藥理作用，且可將副作用之展現抑制為較低之含有酮洛芬之貼劑。
本發明人等鑒於上述情況，而對含有酮洛芬之貼劑進行檢討。其結果，本發明人等發現以往貼劑之構 成中僅簡單增加酮洛芬之含量之貼劑，酮洛芬之皮膚透過量並未增加。又，本發明人等發現藉由提高酮洛芬含量且調配丙二醇，可使貼劑中之酮洛芬之皮膚透過量成為與貼布劑中酮洛芬之皮膚透過量同等或其以上。進而，本發明人等發現可減低酮洛芬皮膚刺激性之4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷(亦稱為BM-DBM)在貼劑中之皮膚移行性高於貼布劑。
本發明人等基於該等見解，發現以特定比例含有酮洛芬、4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷及丙二醇之貼劑，可解決上述課題。
亦即，本發明提供一種貼劑，其係具備支撐體與於上述支撐體上之膏體層之貼劑，上述膏體層以上述膏體層之總質量為基準，含有1.5~2.5質量%之酮洛芬、1.5~2.5質量%之4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷及12~18質量%之丙二醇。
又，較好上述膏體層以上述膏體層之總質量為基準，進而含有12~18質量%之D-山梨糖醇。D-山梨糖醇可提高4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷之效果，進而抑制酮洛芬之光分解。
又，較好上述支撐體為厚度450~650μm之編織布。
依據本發明之含有酮洛芬之貼劑，可提高酮 洛芬之皮膚透過性，發揮優異之藥理作用，且可抑制皮膚刺激等之展現。
圖1係顯示緯編之編織布中之線圈橫列(course)方向及線圈縱行(wale)方向之立體圖。
圖2係顯示經編之編織布中之線圈橫列方向及線圈縱行方向之立體圖。
針對本發明之一實施形態的含有酮洛芬之貼劑詳述於下。
又，本說明書中，所謂「皮膚症狀」意指起因於酮洛芬而作為光線過敏症顯現之皮膚刺激。
本發明一實施形態之含有酮洛芬之貼劑係具備支撐體與於前述支撐體上之膏體層之貼劑，上述膏體層以上述膏體層之總質量為基準，含有1.5~2.5質量%之酮洛芬、1.5~2.5質量%之4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷(以下亦稱為BM-DBM)及12~18質量%之丙二醇。
本實施形態之支撐體較好為不織布或編織布，最好為具有特定伸長恢復率之不織布或編織布。此處，所謂伸長恢復率係依據「JIS L 1096：2010織物及編織物之坯料試驗方法」所測定之值。藉由使用具有特定伸 長恢復率之不織布或編織布，在貼附於關節等之可動部位時，由於支撐體可對應於貼附部位之移動而伸縮故較好。作為支撐體，50%伸長後之伸長恢復率宜為70~90%，亦可為73~98%。
使用編織布作為支撐體時，亦可使用藉由例如使線圈進行圓形織、經編、緯編等予以集合並加工成布狀的編織布。編織布大致分為緯編之編織布與經編之編織布，作為緯編之編織布，舉例有利用平編(針織編、平針織)、羅紋針織(螺紋線圈)、雙反面編織(雙反面組織)、雙羅紋組織(雙面編)而成者。作為經編之編織布，舉例有利用經平組織編、經緞組織編、經絨組織編、緞紋組織編、多軸插入編而成者。此等編織布之任一者均可較好地使用，但最好為由平編而成之編織布。編織布之較佳例舉例有使聚酯系、尼龍系、聚丙烯系、縲縈系等材料以1種或以2種以上組合而成之編織布，其中更好為與藥物之相互作用少之以聚對苯二甲酸乙二酯作為材料之編織布。
且，支撐體為編織布或不織布時，若將含水之膏體展開於織布中，則膏體層中所含有之成分或自膏體層離漿而游離之成分有通過編織布之網眼而滲出之虞，故編織布之單位面積重量較好為80~150g/cm2，更好為95~125g/cm2。藉由將單位面積重量設為該範圍，而有膏體層中含有之成分或自膏體層離漿而游離之成分不會通過基布之間隙滲出地可展開之傾向，且可維持基布與膏體間 之固定性。
編織布較好為50%模數(50%伸長時的載荷)於線圈橫列方向為2~8N/5cm，於線圈縱行方向之50%模數為2~12N/5cm。關於編織布中之線圈橫列方向與線圈縱行方向使用圖1及圖2加以說明。圖1係顯示緯編之編織布中之線圈橫列方向或線圈縱行方向之立體圖，圖2係顯示經編之編織布中之線圈橫列方向與線圈縱行方向之立體圖。圖1及圖2中以X表示之方向為線圈橫列方向，意指編織物之緯方向。圖1及圖2中以Y表示之方向為線圈縱行方向，意指編織物之經方向。又，模數之測定方法係依據JIS L 1096：2010。線圈橫列方向與線圈縱行方向均為低於2N/5cm之50%模數時，進行膏體塗佈時有編織布延伸而使黏著劑滲入網眼之虞。且，編織布之50%模數於線圈橫列方向高於8N/5cm或線圈縱行方向高於12N/5cm時，伸縮性差，有應用於彎曲部時難以追隨皮膚伸張之情況。
又，編織布之50%伸長模數，於切斷成作為支撐體使用之大小之前於捲取為捲筒狀之狀態下，較好於縱方向(亦稱為長軸方向)為2~12N/5cm，於橫方向(亦稱為短軸方向或寬度方向)為2~8N/5cm(50%伸長模數之測定方法係依據JIS L 1096：2010)。橫方向與縱方向之至少一者之50%伸長模數低於2N/5cm時，進行膏體塗佈時有編織布延伸而使黏著劑滲入網眼，使作為貼劑之功能降低之情況。又，編織布之50%伸長模數於縱方向高於12N/5cm或於橫方向高於8N/5cm時，伸縮性差，有應用 於彎曲部時難以追隨皮膚伸張之情況。
藉由此種編織布上展開本發明之膏體，而可進行更長時間貼附。
作為支撐體，更好為羅紋針織之兩面編之編織布，最好為該編織布之單位面積重量為95~125g/m2，且厚度為450~650μm。羅紋針織之編織布由於於線圈橫列方向以正面線圈與背面線圈編織而成，故基本上並無表裏。且作為羅紋針織之變化組織舉例有半畦編、雙面編等。羅紋針織之編織布，基於伸縮性優異、提高黏著劑層之固定性之觀點而言，可作為支撐體而較好地使用。又羅紋針織可為圓形針織亦可為編成平形之樣態。羅紋針織之編織布有橫方向之伸縮性優異之傾向。且，編織布厚度若在上述範圍內，則成為貼劑之伸縮性及柔軟性更優異者。
使用此種編織布作為支撐體之貼劑可更長時間貼附。於編織布中展開膏體液時，膏體浸入編織布之範圍較好以成為編織布厚度方向之23~40%之範圍之方式展開。膏體於編織布之浸入為上述範圍時，膏體液中之水分不會自支撐體之與膏體層接觸面之相反側之面滲出。且以上述方法展開所得之貼劑因發揮ODT(occlusive dressing technique，包紮療法)效果，使得酮洛芬之皮膚透過性及BM-DBM之皮膚移行性更為優異。
又，使用厚度0.55~0.8mm左右之支撐體時，有更可抑制膏體層中含有之成分滲出之傾向。且，使用厚度0.4~0.65mm左右之支撐體時，貼附於皮膚時，由於起 因於貼劑厚度之高低差較小，故而使用中剝落較少，對於衣服之穿脫等之日常生活之影響亦少。
本實施形態之膏體層係包含酮洛芬、BM-DBM及丙二醇之水性膏體。
貼劑之膏體層質量較好為320~650g/m2，更好為380~550g/m2。藉由使膏體層質量為320~650g/m2，可使服貼感良好，可更提高長期間之附著性。膏體層之質量若為上述範圍，則可使貼劑全體厚度減小。
本實施形態之膏體層厚度較好為0.4~1.0mm，更好為0.5~0.8mm，又更好為0.6~0.7mm。且，本實施形態之膏體層厚度可為0.2~1.0mm，亦可為0.3~0.8mm，亦可為0.4~0.7mm。貼劑全體厚度為1.0mm以下時，易於追隨皮膚，可使貼附於皮膚時起因於貼劑厚度之高低差減小，故即使於與衣服等摩擦時亦有難以剝離之傾向。
本說明書中，所謂酮洛芬意指以化學式(1)表示之化合物或其藥學上容許之鹽。酮洛芬存在R-體及S-體之2種光學異構物。本實施形態之酮洛芬可使用任一種光學異構物，亦可以任意比例混合2種光學異構物而使用。
酮洛芬之藥學上容許之鹽舉例有鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等無機鹽；單乙醇胺、二乙醇胺等之胺鹽等。
本實施形態之膏體層中，酮洛芬之含量，以 上述膏體層之總質量為基準，為1.5~2.5質量%，較好為1.8~2.2質量%。
本說明書中，4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷(BM-DBM)意指以化學式(2)表示之化合物。
本實施形態之膏體層中，BM-DBM含量，以上述膏體層之總質量為基準，為1~5質量%，較好為1~3質量%，更好為1.5~2.5質量%。BM-DBM含量若為1質量%以上，則可抑制酮洛芬因紫外線等光線照射之光分解。
本實施形態之膏體層中，丙二醇含量，以上述膏體層之總質量為基準，為5~20質量%，較好為10~20質量%，更好為12~18質量%，最好為14~16質量%。丙二醇含量若為5質量%以上，則可發揮酮洛芬之藥理效果，且提高BM-DBM之皮膚移行性。又，丙二醇含量若為10質量%以上，則可發揮酮洛芬之藥理效果，且更提高BM-DBM之皮膚移行性。
本實施形態之含有酮洛芬之貼劑亦可進而含有D-山梨糖醇。
本實施形態之膏體層中，D-山梨糖醇含量，以上述膏體層之總質量為基準，為10~20質量%，較好為12~18質量%，更好為14~16質量%。D-山梨糖醇含量若 為10質量%以上，則可發揮酮洛芬之藥理效果，且更提高BM-DBM之皮膚移行性。
膏體層中亦可進而添加其他成分。作為其他成分，舉例有黏著劑、水溶性聚合物、溶解劑、抗氧化劑、保濕劑、清涼化劑、無機粉體、著色料、著香料等。
作為上述黏著劑，若為可提高貼劑之附著力者，即無特別限制，可使用本技藝者一般悉知者。作為黏著劑可使用聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)等之丙烯酸酯系樹脂乳液，具體舉例為ULTRAZORU W-50(AICA工業(股)製，商品名)等ULTRAZORU系列、PRIMAL N-580NF(日本ACRYL化學(股)製，商品名)等之PRIMAL系列及NIKAZORU TS-620(日本CARBIDE工業(股)製，商品名)等之NIKAZORU系列。本實施形態之調配BM-DBM之貼劑藉由進而調配丙烯酸系樹脂乳液，可更提高黏著性。
作為上述水溶性聚合物，若為可保持貼劑中之水分者即可，則無特別限制，可使用本技藝者一般悉知者。作為水溶性聚合物舉例有例如聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸、明膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚環氧乙烷、聚甲基丙烯酸乙烯酯、海藻酸鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、鹿角菜膠(carrageenan)，可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。水溶性聚合物較好為明膠或聚乙烯醇。
上述水溶性聚合物含量，以膏體層之總質量 為基準，較好為1~40質量%。
作為上述溶解劑，只要可溶解藥物者，即無特別限制，可舉例為例如克羅米通(crotamiton)；N-甲基吡咯烷酮；聚乙二醇、聚丁二醇等之聚烷二醇；肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二乙酯、聚氧伸烷基山梨糖醇酐脂肪酸酯等之脂肪酸酯等。該等溶解劑可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。
上述溶解劑含量以膏體層之總質量為基準，較好為0~30質量%。
作為上述抗氧化劑，舉例有丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯、百里酚(thymol)、沒食子酸丙酯等之酚衍生物、生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸及其酯衍生物。
上述抗氧化劑含量以膏體層之總質量為基準，較好為0~10質量%。
作為上述保濕劑，只要可抑制水分隨著時間經過自膏體層蒸發者，即無特別限制。作為保濕劑舉例有例如濃甘油、乙二醇、聚乙二醇、液體石蠟、1,3-丙二醇(丙二醇)、1,4-丁二醇(丁二醇)等之多元醇。該等保濕劑可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。作為保濕劑較好為濃甘油。
上述保濕劑含量以膏體層之總質量為基準，較好為0~60質量%。
作為上述清涼化劑，舉例為例如百里酚、1-薄 荷醇、dl-薄荷醇、l-異蒲勒醇(isopulegol)等，較好使用l-薄荷醇。
上述清涼化劑含量以膏體層之總質量為基準，較好為0~15質量%。
貼劑亦可具備剝離襯片。剝離襯片係對於膏體層基層於與支撐體相反側之面。若具備剝離襯片，則有保管時可抑制膏體層之水含量降低，可減低污物等對於膏體層之附著之傾向。
作為剝離襯片之材料並無特別限定，可使用本技藝者一般悉知之襯片。使用紙或樹脂薄膜作為剝離襯片時，其材料舉例有例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚對苯二甲酸乙二酯、縲縈、聚胺基甲酸酯、上等紙及纖維素衍生物，可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。作為剝離襯片之材料較好為聚丙烯薄膜。且，剝離襯片亦可施以壓花加工。藉由使剝離襯片進行壓花加工，而不易於橫向偏移。剝離襯片厚度較好為20~100μm。
貼片亦可保管於囊袋內部。藉由保管於囊袋內部，可抑制膏體層之水含量降低，可減低污物等對膏體層之附著。
(貼劑之調製方法)
將酮洛芬、BM-DBM及丙二醇、視需要之D-山梨糖醇及其他成分混合，攪拌一定時間，獲得膏體。將所得膏體以每片貼劑(14cm×10cm)之膏體質量成為特定質量之 方式，於剝離襯片上均一展開後，進而立即積層支撐體，調製貼劑。
[實施例]
以下，使用實施例及試驗例詳細說明本發明之貼劑，但本發明不受實施例之限制。且，以下表中記載之含量只要未特別記載，則表示質量%者。又，實施例及比較例中之貼劑調製方法及評價方法如下。
1. 裸毛小鼠皮膚透過性試驗(1)
混合表1所記載之成分後，攪拌一定時間獲得膏體。所得膏體以每片貼劑(14cm×10cm)之膏體質量成為10g之方式，於剝離襯片上均一展開後，進而立即積層不織布，調製參考例1及比較例1之貼劑。又，調製參考例1及比較例1之貼劑時，膏體層之質量設為10g/140cm2。又，表1中，各成分之含量表示以膏體層總質量為基準之含量(質量%)。
剝離裸毛小鼠背部皮膚，將真皮側朝向接收層側，安裝於外周部循環有37℃溫水之流通池(flow-through cell)(0.785cm2)中。於角質層側貼附參考例1或比較例1之貼劑，以0.8mL/小時之速度，自貼附後至24小時每4小時進行取樣。本試驗係使用生理食鹽水作為接收層。
又，此用表2及表3所記載之成分，以本技藝週知之 方法，調製比較例2及參考例2~8之貼布劑。替代貼劑而使用比較例2及參考例2~8之貼布劑，藉由同樣操作，進行皮膚透過性試驗。又，調製比較例2及參考例2~8之貼布劑時，使用織布作為支撐體，膏體層質量設為1g/70cm2。表2及表3中，所謂「SIS嵌段共聚物」意指苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，所謂「SBR橡膠」意指苯乙烯-丁二烯共聚物。
針對參考例1及比較例1之貼劑，於自貼附時至24小時後之間的酮洛芬累積皮膚透過量(μg/cm2)示於表4。比較例1之貼劑相較於比較例2之貼布劑，累積皮膚透過量較小。又，參考例1及比較例1之貼劑顯示相互相同程度之累積皮膚透過量。因此，可了解即使比較 例1之貼劑之酮洛芬含量增加，累積皮膚透過量亦未增加。
2. 裸毛小鼠皮膚透過性試驗(2)
混合表5所記載之成分後，攪拌一定時間獲得膏體液。所得膏體液以每片貼劑(14cm×10cm)之膏體質量成為70g之方式，於剝離襯片上均一展開後，進而立即積層不織布，調製參考例9及比較例3~7之貼劑。又，調製各貼劑時，膏體層之質量設為7g/140cm2。
所得之參考例9及比較例3~7之貼劑以及比較例2之貼布劑，與裸毛小鼠皮膚透過性試驗(1)同樣，分別算出累積皮膚透過量。
針對參考例9及比較例3~7之貼劑以及比較例2之貼布劑，自貼附時至24小時後之間之酮洛芬之累積皮膚透過量(μg/cm2)示於表6。相較於使用比較例2之貼布劑時之酮洛芬之24小時累積皮膚透過量，使用參考例9之貼劑時，酮洛芬之24小時累積皮膚透過量較高。且關於比較例4之貼劑，膏體層中含有之成分透過支撐體而滲出，故無法測定累積皮膚透過量。
3. 豚鼠皮膚移行性試驗
混合表7所記載之成分後，攪拌一定時間獲得膏體。所得膏體於剝離襯片上均一展開後，進而立即積層不織 布，調製實施例1之貼劑。又，調製實施例1之貼劑時，膏體層之質量設為7g/140cm2。又，作為丙烯酸酯樹脂乳液1，係使用ULTRAZORU W-50(AICA工業(股)製，商品名)，作為丙烯酸酯樹脂乳液2，係使用NIKAZORU TS-620(日本CARBIDE工業(股)製，商品名)。
實施例1之貼劑應用於豚鼠之背部皮膚4小時後，剝離貼劑。切取應用貼劑之部位的皮膚，以甲醇萃取皮膚片，使用高速液體層析儀(HPLC)，算出所得皮膚片中之酮洛芬及BM-DBM之濃度(μg/cm2)。且，針對含有2質量%酮洛芬之貼布劑(比較例2)亦進行同樣操作，算出酮洛芬及BM-DBM濃度。
針對實施例1之貼劑及比較例2之貼布劑，酮洛芬及BM-DBM之濃度示於表8。使用實施例1之貼劑時之酮洛芬之皮內濃度相較於使用比較例2之貼布劑時為相同程度。另一方面，使用實施例1之貼劑時之BM-DBM之皮內濃度相較於使用比較例2之貼布劑時較高。因此，可說實施例1之貼劑之BM-DBM皮膚移行性亦比比較例2之貼布劑優異。
4. 光敏化性試驗
混合表7所記載之成分後，攪拌一定時間獲得膏體。所得膏體於剝離襯片上均一展開後，進而立即積層不織布，調製實施例2~8之貼劑。又，調製實施例2~8之貼劑時，膏體層之質量設為10g/140cm2。
所得貼劑中，針對實施例1、2，對使用豚鼠之Adjuvant and strip法(佐藤等人，西日本皮膚科，42，831-837(1980))進行部分變更，進行光敏化性試驗。
亦即，將Hartley系白色雌豚鼠(一組6隻)之頸背部剃毛，於該頸背部之2cm×2cm之正方形區域之4角落，貼附實施例1、2之貼劑或比較例2之貼布劑(光敏化處置)，1小時後照射長波長紫外線(以下亦稱為 「UVA」，照射能量：10J/cm2)。該光敏化處置連續實施5天。自光敏化處置開始日後3週後，對該豚鼠之腰背部剃毛，於與實施光敏化處置之部位不同之2cm×2cm之正方形區域之4角落，貼附實施例1、2之貼劑或比較例2之貼布劑，1小時後照射UVA(照射能量：10J/cm2)(光惹起處置)。自UVA照射時至24小時後及48小時後之皮膚反應(紅斑及浮腫)係依據上述佐藤等人之基準進行評價。
依據上述佐藤等人之評價基準，所得皮膚反應評分之平均值示於表9。又，表9中，所謂「UVA(+)」意指照射UVA，所謂「UVA(-)」意指未照射UVA。
實施例1之貼劑幾乎未見到皮膚刺激。又，實施例1之貼劑與比較例2之貼布劑相較，可知儘管酮洛芬之皮內濃度高，光敏化性亦獲得改善。進而，含有D-山梨糖醇之實施例2之貼劑比實施例1之貼劑光敏化性更明顯獲得改善。又，關於實施例3~8亦見到同樣效果。

Claims (4)

  1. 一種貼劑，其係具備支撐體與於前述支撐體上之膏體層之貼劑，前述膏體層以前述膏體層之總質量為基準，含有1.5~2.5質量%之酮洛芬(ketoprofen)、1.5~2.5質量%之4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷及12~18質量%之丙二醇。
  2. 如請求項1之貼劑，其中前述膏體層以前述膏體層之總質量為基準，進而含有12~18質量%之D-山梨糖醇。
  3. 如請求項1之貼劑，其中前述支撐體為厚度450~650μm之編織布。
  4. 如請求項2之貼劑，其中前述支撐體為厚度450~650μm之編織布。
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