JPH09169658A

JPH09169658A - 抗炎症皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH09169658A
Application number: JP7330632A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Watanabe; 博渡辺; Takeshi Yamamoto; 毅山本; Toshihiro Hiya; 季宏檜谷
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Chemical Industries Inc
Priority date: 1995-12-19
Filing date: 1995-12-19
Publication date: 1997-06-30

Abstract

(57)【要約】【課題】光過敏症の発現を抑制した抗炎症皮膚外用剤
を提供する。【解決手段】抗炎症剤（好ましくは非ステロイド系抗
炎症剤）と、酸化チタン（特に好ましくは金属石鹸で表
面処理した微粒子酸化チタン）とを配合して、抗炎症皮
膚外用剤とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経皮投与に好適な
抗炎症皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗炎症剤、取り分け非ステロイド系抗炎
症剤において、経皮投与は、抗炎症剤の持っている正常
な生体部分への好ましくない影響、例えば、非ステロイ
ド系抗炎症剤においてはその副作用である胃潰瘍などの
消化器への影響等、を与えずに患部のきわめて近傍に投
与することができる好ましい製剤である。このような利
点から、経皮吸収性の向上を目指して各種の新規非ステ
ロイド系抗炎症剤が開発されてきた。

【０００３】しかしながら、抗炎症剤、取り分け非ステ
ロイド系抗炎症剤の経皮投与剤型が普及するにつれ、こ
れらの薬剤の、光過敏症という好ましくない副作用の存
在が明らかになった。現在では、非ステロイド系抗炎症
剤が光過敏症という副作用を有することは一般的な常識
となっている。この光過敏症に対して、剤型面での併用
する成分による抑制が試みられたが、芳しい成果は得ら
れていなかった。

【０００４】一方、光過敏症に対して、酸化チタン、特
に微粒子酸化チタンが抑制作用を有することは知られて
いなかった。更に抗炎症用の皮膚外用剤に酸化チタン、
特に、微粒子酸化チタンを高濃度で含有させることも行
われていなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明はこのような状
況下に行われたものであり、抗炎症剤、取り分け、非ス
テロイド系抗炎症剤の光過敏症の発現を抑制した皮膚外
用剤を提供することを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】このような状況に鑑み、
本発明者らは、抗炎症剤、取り分け、非ステロイド系抗
炎症剤の光過敏症発現を抑制する手段を求めて鋭意研究
を重ねた結果、酸化チタンを含有させることにより、光
過敏症の発現が抑制されることを見いだし、発明を完成
させた。

【０００７】すなわち、本発明の抗炎症皮膚外用剤は、
抗炎症剤と酸化チタンとを含有するものである。以下、
本発明について詳細に説明する。

【０００８】（１）本発明で用いる抗炎症剤本発明の皮膚外用剤で用いる抗炎症剤としては、公知の
抗炎症剤のいずれでもよく特に限定されないが、好まし
くは非ステロイド系抗炎症剤が用いられる。

【０００９】非ステロイド系抗炎症剤としては、その殆
どについて光過敏症が示唆されているので、いずれのも
のであっても本発明の対象とすることができ、光過敏症
の発現の抑制が期待できる。このような非ステロイド系
抗炎症剤としては、例えば、スプロフェン、ケトプロフ
ェン、ケトチフェン、ピロキシカム、インドメタシン、
チアプロフェン酸、カルプロフェン、ベノキサプロフェ
ン、イブプロフェン、フェンブフェン、ジクロフェナッ
ク、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキ
セン、イブフェナック、ジフェンヒドラミン、ピメプロ
フェン、ブフェキサマック、ベンダザック、テノキシカ
ム等が挙げられる。

【００１０】これらは、唯一種のみを含有するものでも
よく、また二種以上を組み合わせて用いてもよい。更
に、これらの生理的に許容される塩、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、アミン、有機アミン等のア
ルカリに対する塩、塩酸、硝酸、硫酸、クエン酸、酒石
酸等の酸に対する塩等としても用いることができる。こ
れらのうちで最も好ましいものは、スプロフェン及び／
又は生理的に許容されるそのアルカリに対する塩であ
る。

【００１１】本発明の皮膚外用剤全体に対する抗炎症剤
の含有量は、抗炎症剤の種類にもよるが、通常０．００
５〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜８重量％、
更に好ましくは０．０５〜５重量％である。非ステロイ
ド系抗炎症剤を用いる場合は、好ましい含有量は、非ス
テロイド系抗炎症剤の種類により異なるが、大凡０．０
１〜１０重量％、より好ましくは０．０５〜８重量％、
更に好ましくは０．１〜５重量％である。

【００１２】（２）本発明で用いる酸化チタン本発明で用いる酸化チタンは、その結晶構造がアナター
ス型のものでも、ルチル型のものでも、その二種の混合
物でもよい。また、その大きさも特段の限定はされない
が、平均粒径（直径）が０．０１〜３０ミクロンのもの
が好ましく、０．０１〜１０ミクロンのものがより好ま
しい。特に、０．０５〜７ミクロン更には０．１〜５ミ
クロン程度の微粒子酸化チタンを用いるのが好ましい。

【００１３】また、本発明の酸化チタンは、表面処理が
なされていても、なされていなくてもよい。表面処理の
方法は、粉体の表面処理に通常用いられる方法であれ
ば、特段の限定なく用いることができる。このような表
面処理としては、例えば、リン酸又はその塩のコーティ
ングによる親水化処理、アルキルハイドロジェンシリコ
ーンの焼付けによる撥水化処理、アルミニウムステアレ
ート（略称アルステ）やステアリン酸亜鉛（略称ジンス
テ）等の金属石鹸による親油化処理等が例示できる。

【００１４】これらの処理は、例えば、焼き付け処理、
溶媒の存在下又は無溶媒でのコーティング処理、メカノ
ケミカル処理等の通常の方法に従えばよい。また、処理
量については、酸化チタンに対して好ましくは０．１〜
１０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％をコーテ
ィングすることができる。これらのうち、最も好ましい
ものは、金属石鹸による親油化処理である。これは、光
過敏症の発現を抑制する作用に優れるばかりではなく、
塗布部が白くなりにくいからである。

【００１５】本発明の皮膚外用剤全量に対する酸化チタ
ンの好ましい配合量は、０．１〜２０重量％、より好ま
しくは０．３〜１７重量％、更に好ましくは０．７〜１
５重量％である。

【００１６】（３）本発明の皮膚外用剤本発明の皮膚外用剤は、前記抗炎症剤と酸化チタンとを
含有することを特徴とするが、これに、一般に抗炎症剤
とともに用いられる薬剤を併用してもよい。このような
薬剤としては、例えば、クロトリマゾール、ビフォナゾ
ールとその塩、ミコナゾールとその塩等の抗真菌剤等が
例示できる。

【００１７】また、酸化チタン以外の粉体、例えば、タ
ルク、マイカ、セリサイト等の粉体類やベンガラ、ウル
トラマリンブルー、黄色酸化鉄等の着色料等を酸化チタ
ンと併用することも可能である。例えば、前記粉体類を
酸化チタンとともに配合すると、酸化チタンの粉砕作業
が行いやすくなる。また、着色料を併用すると、塗布後
に現れる白っぽさを抑制することができる。

【００１８】また、本発明の皮膚外用剤では、上記必須
成分以外に、剤型等に応じて、通常皮膚外用剤で用いら
れる製剤化のための任意成分を含むことができる。この
ような任意成分としては、ワセリン、流動パラフィン等
の炭化水素類；ホホバ油、ゲイロウ、カルナウバワック
ス等のエステル類；牛脂、オリーブ油等のトリグリセラ
イド類；ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸類；セタ
ノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類；脂
肪酸モノグリセライド、ポリオキシエチレン（以下、
「ＰＯＥ」と略す）脂肪酸エステル、ＰＯＥ高級アルコ
ールエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル等の非
イオン界面活性剤類；アルキルスルホコハク酸ナトリウ
ム、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤
類；４級アンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類；ア
ルキルベタイン等の両性界面活性剤類；グリセリン、プ
ロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ポリエ
チレングリコール等の多価アルコール類；カーボポー
ル、アルギン酸ナトリウム、ケルトロール等の増粘剤
類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ化
合物；ブチルパラベン、メチルパラベン等のパラベン類
等の防腐剤；パラアミノ安息香酸エステル等の紫外線吸
収剤；トコフェロール、ＢＨＴ等の抗酸化剤；エタノー
ル香料；キレート剤；などが挙げられる。

【００１９】このうち、脂肪酸モノグリセライドとして
はステアリン酸モノグリセライド等が挙げられ、ＰＯＥ
脂肪酸エステルとしてはＰＯＥ（２０）ステアリン酸エ
ステル等が挙げられ、ＰＯＥ高級アルコールエーテルと
してはＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（２
０）オレイルエーテル等が挙げられ、ＰＯＥソルビタン
脂肪酸エステルとしてはＰＯＥ（２０）ソルビタンモノ
ステアリン酸エステル等が挙げられる。尚、カッコ内は
オキシエチレン単位の平均単位数を表す。

【００２０】本発明の皮膚外用剤の製造方法は、通常の
皮膚外用剤の製造方法に準じて行うことができる。例え
ば、油相と水相をそれぞれ８０℃に加熱溶解し、油相に
水相を徐々に加えて攪拌冷却すればよい。また、酸化チ
タンや粉体、着色料は油相の液体成分に予めボールミル
等で分散させたり、加熱溶解した油相に攪拌して分散さ
せたりすればよい。

【００２１】本発明の皮膚外用剤は、経皮投与による炎
症の治癒、改善、予防に用いられるものであり、その剤
型は特に限定されないが、例えば、ローション剤、水性
ゲル剤、油性ゲル剤、クリーム剤、乳液剤、スティック
剤、粉剤等、通常皮膚外用剤として用いられている剤型
が挙げられる。また、布、あるいは高分子シートに延展
させた後、貼付する貼付剤として用いてもよい。

【００２２】本発明の皮膚外用剤の適用方法は、通常の
抗炎症用の皮膚外用剤に準じればよく、具体的には、適
当量を症状にあわせて一日一回乃至数回塗布すればよ
い。後記実施例に示す如く本発明の皮膚外用剤は安全性
に優れるため、症状にあわせて幾度でも塗布できる。

【００２３】

【発明の実施の形態】以下に、本発明の実施の形態につ
いて説明するが、本発明がこれらの形態のみに限定され
ないことは言うまでもない。尚、数値は重量部を表す。

【００２４】（例１）表１に示す処方に従って、皮膚外
用剤を調製した。即ち、Ａ、Ｂ部をそれぞれ８０℃に加
熱溶解し、Ａ部にＣ部を分散させ、これにＢ部を徐々に
加え、攪拌冷却し皮膚外用剤１を得た。

【００２５】

【表１】

【００２６】（例２）表２に示す処方に従って、皮膚外
用剤を調製した。即ち、Ａ、Ｂ部をそれぞれ８０℃に加
熱溶解し、Ａ部にＣ部を分散させ、これにＢ部を徐々に
加え、攪拌冷却し皮膚外用剤２を得た。

【００２７】

【表２】

【００２８】（例３）表３に示す処方に従って、皮膚外
用剤を調製した。即ち、Ａ、Ｂ部をそれぞれ８０℃に加
熱溶解し、Ａ部にＣ部を分散させ、これにＢ部を徐々に
加え、攪拌冷却し皮膚外用剤３を得た。

【００２９】

【表３】

【００３０】（例４）表４に示す処方に従って、皮膚外
用剤を調製した。即ち、Ａ、Ｂ部をそれぞれ８０℃に加
熱溶解し、Ａ部にＣ部を分散させ、これにＢ部を徐々に
加え、攪拌冷却し皮膚外用剤４を得た。

【００３１】

【表４】

【００３２】（例５）表５に示す処方に従って、皮膚外
用剤を調製した。即ち、Ａ、Ｂ部をそれぞれ８０℃に加
熱溶解し、Ａ部にＣ部を分散させ、これにＢ部を徐々に
加え、攪拌冷却し皮膚外用剤５を得た。

【００３３】

【表５】

【００３４】（例６）表６に示す処方に従って、皮膚外
用剤を調製した。即ち、Ａ、Ｂ部をそれぞれ８０℃に加
熱溶解し、Ａ部にＣ部を分散させ、これにＢ部を徐々に
加え、攪拌冷却し皮膚外用剤６を得た。

【００３５】

【表６】

【００３６】（例７）表７に示す処方に従って、皮膚外
用剤を調製した。即ち、Ａ、Ｂ部をそれぞれ８０℃に加
熱溶解し、Ａ部にＣ部を分散させ、これにＢ部を徐々に
加え、攪拌冷却し皮膚外用剤７を得た。

【００３７】

【表７】

【００３８】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。

【００３９】

【実施例１】ハートレー系白色種モルモット（雌性、３
５０〜４００ｇ）一群５匹を用いて光毒性を検討した。
即ち、モルモットの背部を剃毛し、正中線を境にして、
片側に２×２ｃｍの部位を２部設け、その一方に前述し
た例１〜５で調製した皮膚外用剤１〜５を各々投与して
投与部位とし、一方は無投与部位とした。正中線の反対
側にも、正中線に対して線対称になるように、同様に投
与部位及び無投与部位を設けた。皮膚外用剤の投与量は
０．０５ｍｌとした。

【００４０】また、酸化チタンを水に置き換えた以外は
前記例１〜５と同じ組成の皮膚外用剤を調製し（皮膚外
用剤１’〜５’）、別のハートレー系白色種モルモット
一群５匹に、上と同様の方法で投与した。

【００４１】次に、皮膚外用剤１〜５と１’〜５’とを
投与したこれら１０検体について、光毒性試験を行っ
た。即ち、前記モルモットの背部の片側の部位のみをア
ルミ箔で覆った後、ＳＥランプとＢＬＢランプを同数装
着した照射器で照射エネルギー量が８０ｍＷ／ｃｍ²に
なるように２０分間照射した。照射後２４時間にドレー
ズの判定基準に従って皮膚反応を判定した。即ち、−：
無反応、±：擬陽性反応、＋：陽性反応、＋＋：浮腫を
伴う反応、という基準である。結果を表８に示す。これ
より本発明の皮膚外用剤は、光毒性の発現を抑制してい
ることがわかる。更に、非照射側の皮膚反応が極めて微
弱であることから、本発明の皮膚外用剤が安全性に優れ
ることもわかる。

【００４２】

【表８】

【００４３】

【実施例２】任意に選んだパネラー５名により、前記実
施例１で用いたものと同じ皮膚外用剤１及び１’につい
て、光毒性試験を上腕部を用いて行った。

【００４４】予め、パネラーは最小紅斑濃度（ＭＥＤ）
を測定した。即ち、上腕部に２×２cmの部位を６つ作
り、皮膚外用剤１及び１’を２カ所づつ投与し、残りの
２部位は光対照部位及び無処置部位とした。皮膚外用剤
１及び１’を投与したそれぞれの１つの部位及び光対照
部位には、ＭＥＤの０．５倍の光を照射した。光源はＳ
ＥランプとＢＬＢランプが同数装着しているものを用い
た。

【００４５】照射は、皮膚外用剤投与後３０分に行い、
皮膚反応は照射終了後２４時間に行った。皮膚反応は次
のようなパッチテスト基準に従って行った。即ち、−：
無反応、±：擬陽性反応、＋：陽性反応、＋＋：浮腫を
伴う反応という基準である。結果を表９に示す。これよ
り、モルモットの場合同様、本発明の皮膚外用剤が光毒
性の発現を抑制していることがわかる。従って、本発明
の皮膚外用剤は光過敏症の発現を抑制することが期待で
きる。

【００４６】

【表９】

【００４７】

【実施例３】ハートレイ系白色種モルモットを用い、実
施例１と同様の方法で前記例１、例６、例７の皮膚外用
剤１、６、７を投与し、光毒性試験を行った。結果を表
１０に示す。これより、チタンにおいてはアルステ処理
微粒子酸化チタン＞微粒子酸化チタン＞通常の酸化チタ
ンの順に光毒性の発現を抑制していることがわかる。こ
れより、本発明で用いる酸化チタンとしては、微粒子酸
化チタン、即ち粒径が５ミクロン以下程度の酸化チタン
が好ましく、金属石鹸によって表面処理されているもの
が更に好ましいことがわかる。

【００４８】

【表１０】

【００４９】

【発明の効果】本発明によれば、光過敏症の発現を抑制
した抗炎症皮膚外用剤、特に非ステロイド系抗炎症皮膚
外用剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 31/40 31/40 31/405 31/405 31/41 31/41 31/42 31/42 31/445 31/445 31/54 31/54 45/00 ＡＢＥ 45/00 ＡＢＥＣ０９Ｃ 1/36 Ｃ０９Ｃ 1/36 3/08 3/08 //(Ａ６１Ｋ 31/38 33:24） (Ａ６１Ｋ 45/00 33:24）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗炎症剤と酸化チタンとを含有する、抗
炎症皮膚外用剤。
【請求項２】抗炎症剤が非ステロイド系抗炎症剤であ
る、請求項１記載の抗炎症皮膚外用剤。
【請求項３】非ステロイド系抗炎症剤がスプロフェ
ン、ケトプロフェン、ケトチフェン、ピロキシカム、イ
ンドメタシン、チアプロフェン酸、カルプロフェン、ベ
ノキサプロフェン、イブプロフェン、フェンブフェン、
ジクロフェナック、フルルビプロフェン、フェノプロフ
ェン、ナプロキセン、イブフェナック、ジフェンヒドラ
ミン、ピメプロフェン、ブフェキサマック、ベンダザッ
ク、及びテノキシカムから選ばれる一種又は二種以上で
ある、請求項２記載の抗炎症皮膚外用剤。
【請求項４】非ステロイド系抗炎症剤がスプロフェン
である請求項３記載の抗炎症皮膚外用剤。
【請求項５】非ステロイド系抗炎症剤の含有量が０．
０１〜１０重量％であり、酸化チタンの含有量が０．１
〜２０重量％である、請求項２記載の抗炎症皮膚外用
剤。
【請求項６】酸化チタンが平均粒径０．０５〜７ミク
ロンの微粒子であることを特徴とする、請求項１〜５の
いずれかに記載の抗炎症皮膚外用剤。
【請求項７】酸化チタンが金属石鹸により表面処理さ
れていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに
記載の抗炎症皮膚外用剤。