NO339644B1 - Ny terapeutisk formulering - Google Patents

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Det er flere eksempler på farmasøytika kjent for å bli degradert eller endret av frie radikaler. Velkjente induserere av frie radikaler i huden er UV-bestråling og synlig lys, det vil si sollys kan dekomponere aktive substanser og eksipienser i farmasøy-tika. Fotodekomponering kan skje på hudoverflaten i topiske preparater, men også dypere i huden eller intracellulært etter penetrasjon av lys inn i levedyktig vev. Fotodekomponering minsker effekten av legemidlet, som kan stabiliseres ved å anvende forskjellige additiver og bærere. Eksempler på substanser som krever stabili-sering er: Calcitrolsalve, godkjent for behandling av psoriasis; Tretinon og benzoyl-peroksid, godkjent for acne vulgaris; Amlodipin og Nifedipin, legemidler anvendt for hypertensjon og angina pectoris; Doksorubicin godkjent for behandling av flere cancere; Antimykotika slik som terbinafin, aftifin, sulbentin og cloxiquin; Antibiotika slik som ofloksacin, amfotericin B, antamycin og nystatin; Minoksidil som anvendes for stimulering av hårvekst; og det antiinflammatoriske legemiddel ketoprofen.

Ketoprofen er et ikke-steroid antiinflammatorisk middel (NSAID) markedsført i hele verden i mange forskjellige former inklusive tabletter og topiske formuleringer (plastre, kremer, salver og geler) for behandlingen av lokaliserte muskoloskjeletale sykdommer. Topisk administrasjon anvendes for å forbedre tolererbarhetsprofilen til NSAID-er med hensyn til gastriske og renale ugunstige effekter. Imidlertid er ketoprofen fotolabil og har ofte vært implisert i fotosensibilitetsreaksjoner, inklusive både fototoksiske og fotoallergiske ugunstige effekter. Reaktive oksygenspesier og toksiske dekomponeringsprodukter kan dannes ved denne omdanning. Et viktig fotoprodukt fra ketoprofen er 3-etylbenzofenon, som er i stand til å mediere foto-peroksidasjon av linolsyre. Beskyttelse av ketoprofen mot sollys i topiske formuleringer gir en redusert risiko for fotosensibilitetsreaksjoner. Gelformuleringer inneholdende ketoprofen er tilgjengelige uten resept og er vist nyttige for behandlingen av smerte og inflammatoriske tilstander. Imidlertid er mange rapporter om fotokon-taktdermatitt som skyldes ketoprofen blitt samlet.

Fotostabiliteten av en fotosensitiv farmakologisk aktiv substans/ketoprofen i en

topisk formulering kan øke ved tilsettingen av ultrafiolette filtre, slik som ultrafiolette lysabsorberere eller ultrafiolette spredningsmidler. Titandioksid anvendes vanlig-vis i pakninger for å beskytte mot lystransmisjon og som et hvitt pigment i tabletter og i farget kosmetika. Substansen sprer og absorberer ultrafiolett (UV) stråling og denne effektive demping av lys har ført til dens utstrakte anvendelse som fysisk UV-filter i solkremer.

Det er tallrike referanser til teknologi relatert til forhindring av fotosensitive forbindelser fra uønsket degradering. FR 2 804 024 referer til en farmasøytisk sammensetning inneholdende et ikke-steroid antiinflammatorisk middel i kombinasjon med en ultrafiolett lysfiltrerende sammensetning, slik som et benzofenonderivat. Imidlertid vil kjemiske filtre inklusive benzofenonfiltret bli degradert etter eksponeringen for sollys, som potensielt kan generere reaktive forbindelser som reagerer med ketoprofen. Videre kan kjemiske UV-filtre i seg selv frembringe ugunstige reaksjoner i huden på grunn av deres fotosensitivitet. Det kan også være til ulempe at filtrene ikke opprettholder sitt beskyttelsesnivå. US 4 927 464 refererer til et partikulært materiale omfattende ikke-kalsinert titandioksid hvis partikler er nålformede i fa-song og har et belegg omfattende et oksid eller vannholdig oksid av aluminium, og et oksid eller vannholdig oksid av silisium i et vektforhold på AI203:Si02på minst 1,5, og ikke større enn 4,5. US 4 068 056 beskriver en vandig dispersjon av nål-formet finpartikkelstørrelse titandioksid, vann og et dispergeringsmiddel bestående av polymerer eller kopolymerer av akrylsyre. Tiotandioksidpartiklene, belagt som beskrevet i US 4 927 464, er til stede i en mengde som gjør dispersjonen betydelig transparent for synlig lys.

Det er flere patenter som beskriver kosmetiske solkremsammensetninger inneholdende titandioksidpartikler, f.eks. EP 0 559 319 Bl som refererer til en olje-i-vann-emulsjon omfattende 0,5 til 30 % av et metallisk oksid, hvilken emulsjon inneholder 10-60 % av en oljefase og minst 40 % av en vandig fase. JP 9169658 bringer for dagen en farmasøytisk sammensetning for utvendig påføring på huden, omfa-tende et ikke-steroid antiinflammatorisk middel og titandioksid uten å adressere noen andre spesielle fordeler fra titandioksidet enn dets konvensjonelle solbeskyt-tende effekter med redusert UV-indusert erytem. WO 92/05768 og WO 92/05769 refererer til nytten av den spesifikke enantiomer S(+) ketoprofen i topiske solbe-skyttelsesformuleringer. JP 59170011 beskriver et kosmetikum blandet med et ik-ke-steroid anti-inflammatorisk middel (så som ketoprofen) og eventuelt blandet et ultrafiolett spredningsmiddel (f.eks. titandioksid og talk). Her beskrives imidlertid ingen ytterligere eksipienter i preparatet og det nevnes intet om hensiktsmessig utvelgelse av geldannende substanser eller noen fremstilling for sikring og opprett-holdelse av homogeniteten av preparatet. Det er derfor et behov for en allsidig topisk sammensetning for fotosensitive forbindelser basert på titandioksid, som for-muleres for maksimal legemiddellevering med et meningsfullt utvalg av bestanddeler som bidrar til en slik effekt.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Det er et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et transkutant legemiddelleveringssystem omfattende de bestanddeler som er angitt i krav 1 og spesielt for fotosensitive forbindelser som maksimaliserer eller forbedrer intradermale nivåer av intakt terapeutisk aktiv forbindelse. Det er et annet mål for oppfinnelsen å tilveiebringe en slik titandioksid-UV-lys-absorberer innbefattende transkutant legemiddelleveringssystem som er tilpasset for å maksimalisere virkningen av titandioksidet for å utføre dets fotostabiliserende effekt.

Det er et annet mål for den foreliggende oppfinnelse å sørge for et transkutant legemiddelleveringssystem for fotosensitive forbindelser som omfatter en UV-absorberer og en antioksidant som minimaliserer alle interaksjoner mellom dets bestanddeler som fører til tap av den terapeutisk aktive forbindelse.

Det er enda et annet mål for oppfinnelsen et transkutant legemiddelleveringssystem for fotosensitive forbindelser hvori kosmetisk akseptable bestanddeler kan anvendes uten å tape noen bivirkning i å nå terapeutisk effektive nivåer av aktiv forbindelse etter administrasjon av systemet.

Det er enda et annet mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et transkutant legemiddelleveringssystem for fotosensitive forbindelser som er anvendbart med et stort omfang av slike forbindelser.

Ytterligere mål for oppfinnelsen vil bli åpenbare fra den følgende beskrivelse.

I sine mest generelle betingelser vedrører foreliggende oppfinnelse et transkutant legemiddelleveringssystem som omfatter 0,5 til 5% (w/w) av et transkutant administrerbart fotosensitivt ikke-steroid anti-inflammatorisk medikament (NSAID), et ikke-ionisk geldannende middel valgt fra celluloseholdige geldannende midler, et løsningsmiddel av hydrofil type og som foretrukket er i stand til å fordampe etter topisk administrasjon og i stand til å bidra til den transkutane transport av aktivt middel, og et kosmetisk akseptabelt partikulært titandioksid. Systemet kan ytterligere omfatte komplementære bestanddeler eller additiver av konvensjonell natur, f.eks. for å øke overensstemmelsen.

Begrepet "transkutant administrerbart" betyr at midlet kan appliseres topisk på overflaten av huden i en eksipiens og lokalisere til stratum corneum før det når ak- tivitetsstedet. Begrepet "fotosensitivt middel" vil i den foreliggende sammenheng bety et middel som etter lyseksponering dekomponerer og i det minste delvis mis-ter sin originale aktivitet. Begrepet "geldannende middel" vil i den foreliggende sammenheng bety et middel som sveller etter kontakten med en hydrofil løsning, slik som en vandig løsning og beholde gelform.

Leveringssystemet ifølge oppfinnelsen er tilpasset for å imøtekomme det faktum at for visse aktive midler, etter penetrasjon av hud, gir de øvre lag av corneum stratum ingen eller begrenset beskyttelse av fotodekomponering i de lavere lag av corneum stratum. Dette fenomen kan forklares ved at vevet ikke filtrerer bølgelengde-ne ansvarlige for dekomponeringen av det spesifikke midlet. Følgelig er det en et-terspørsel etter et leveringssystem som minimaliserer tap av aktiv forbindelse på hudoverflaten og under passasjen til det øvre området av corneum stratum. Følge-lig er leveringssystemet som nå er oppfunnet, målbevisst sammensatt for å møte slike krav ved å tillate en beskyttende rask overføring av aktive forbindelser til de øvre områder av corneum stratum.

Titandioksidet anvendt i leveringssystemet omfatter fortrinnsvis overflate be lagte partikler. Beleggingslaget omfatter fortrinnsvis aluminiumoksid og/eller silisiumok-sid; typisk er det et stabilt lag av aluminium og silika. Passende mengder av titandioksid varierer fra 1 til 10 % (vekt/vekt), fortrinnsvis fra 2 til 8 % (vekt/vekt) og mer foretrukket ca 4 % (vekt/vekt).

Det geldannende middel i leveringssystemet velges for å unngå interaksjon med titandioksidpartiklene som svekker eller går på akkord med deres beskyttende ka-pasitet. Dessuten må leveringssystemet være hensiktsmessig stabilt og smidig for å påføres huden. Valget av det geldannende middel har følgelig en stor innflytelse på sluttproduktegenskapene. For et system, foretrukket i henhold til den foreliggende oppfinnelse omfattende en vann/alkoholisk ketoprofengel, er en rekke geldannende midler mulige. Når gelene omfatter titanoksid i dispersjon, må imidlertid det geldannende middel være kompatibelt med titandioksidtykningsmidlene, samt ethvert dispergeringsmiddel til stede i systemet. I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse har det blitt funnet at ikke-ioniske geldannende modifiserte celluloser er egnet. Slike midler velges fortrinnsvis fra en gruppe av cellulosegeldannende midler med forskjellige reologiske egenskaper, omfattende hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetyletylcellulose og hydroksymetylcellulose. Hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), slik som Metocel, er et spesielt foretrukket cellulosederivat på grunn av dets utmerkede kosmetiske egenskaper.

Leveringssystemet kan også, når det anses nødvendig, inkludere en antioksidant

eller blandinger av antioksidanter som har slike karakteristika at det ikke interfere-rer med de andre komponentene og den aktive ingrediensen. Antioksidanten velges passende fra en gruppe bestående av vitamin E eller dets derivater, vitamin C eller dets derivater, BHT (butylert hydroksytoluen), BHA (butylert hydroksianisol) eller ubikinon eller dets derivater. En spesielt passende antioksidant er funnet å være vitamin E-acetat.

Passende hydrofile løsningsmidler er vann, en blanding av vann og alkohol eller polyol, eller en alkohol eller polyol, eller deres blandinger. Passende alkoholer er

etanol, propanol, butanol og isopropylalkohol, mens passende polyoler finnes blant propylenglykol, butylenglykol eller glyserol. I henhold til et viktig aspekt er det hydrofile løsningsmiddel viktig for å oppnå en overmettet løsning av aktivt middel for å utløse en rask passasje.

Leveringssystemet er spesielt nyttig for å innlemme og administrere fotostabile ikke-steroide anti-inflammatoriske midler (NSAID-er). Passende mengder aktive midler varierer fra 0,5 til 5 % og gjerne til 2,5 % (vekt/vekt). Spesielt vil slike midler som inneholder begrenset beskyttelse fra fotodekomponering ved de filtrerende effekter av de øvre lag av corneum stratum under hudpassasjen dra nytte av det oppfinneriske system. Et spesielt foretrukket aktivt middel er ketoprofen.

I henhold til en spesielt foretrukket utførelsesform er legemiddelleveringssystemet et gelpreparat omfattende det terapeutisk aktive middel i en vann-flyktig-alkohol-blanding som gir stabilitet for det aktive middel, samtidig som det er kosmetisk akseptabelt. Fortrinnsvis er titandioksidet av en kosmetisk akseptabel klasse som er belagt med et lag av aluminium eller silika, slik som Tioveil, AQ-N og Uniquema. Løsningsmidlet er i stand til å fordampe etter topisk administrasjon og derved bidra til den transkutane transport av aktivt middel ved å lokalt danne en overmettet løsning av aktivt middel. For dette formål kan systemet typisk omfatte 30 % etanol (vekt/vekt).

I et spesielt foretrukket eksempel omfatter legemiddelleveringssystemet 2,5 %

(vekt/vekt) ketoprofen, 4 (vekt/vekt) % belagt titandioksid (Tioveil, AQ-N og Uniquema), HPMC som et geldannende middel, 30 % (vekt/vekt) etanol og vitamin E acetat som antioksidant.

For å fremstille slike systemer som er beskrevet ovenfor, kan det benyttes frem-gangsmåter som omfatter trinnene: a) å løse det aktive middel i en alkohol, eventuelt med tilsatt vann; b) å tilsette et geldannende middel til løsningen av a) og tillate det geldannende middel å svelle; c) å tilsette gelen dannet i trinn b) en dispersjon av titandioksidet og vann, for således å danne et hensiktsmessig homogent produktsystem.

Det geldannende middel, typisk et middel av polymer natur, kan enten være pul-verform eller forfuktet eller forsvellet i et løsningsmiddel. Den anførte fremstillingsmetoden tillater anvendelsen av mange typer og nivåer av geldannende midler, samt forskjellige mengder løsningsmidler for svelling. Som tidligere nevnt må det geldannende middel være kompatibelt med titandioksiddispersjonen, samt til-settes på den riktige måten. Typisk, utføres dette ved svelling av det geldannende middel og dannelse av gelen før tilsetning av dispersjonen, under overveielse av blandekraften anvendt for å blande dispersjonen jevnt inn i gelen, samt å kontrolle-re nivåene av titandioksiddispersjon og alkohol under fremstillingsmetoden. Ved å følge den oppfinneriske fremgangsmåte kan titandioksiddispersjonen korrekt og optisk dispergeres uten noen introduksjon av klumper eller korn, som kan gjøre produktet ubrukelig.

Detaljert og eksemplifiserende del av oppfinnelsen

Figur 1 viser den kjemiske struktur av ketoprofen (A) og dens absorbansespektrum under den kjemiske analyse (B). 3-etylbenzofenon har blitt rapportert å være det viktigste fotoprodukt i nøytralt vandig medium. Figur 2 viser den gjenværende mengde ketoprofen i den transparente titandioksid-frie karbomergel (transparent) og av hypromellosegel inneholdende 4 % finkrystallinsk titandioksid (Ti02krystallinsk), 4 % titandioksid farmasøytisk kvalitet (Ti02farm) og 4 % belagt titandioksid (Ti02belagt) geler etter 3 minutter bestråling.

(11,7 J/cm2 UVA og 5,4 mJ/cm2 UVB). N=5. Gjennomsnittsverdi ± S.D.

Figur 3 viser mengden gjenværende ketoprofen med økende konsentrasjon av belagt titandioksid i hypromellosegelen og økende doseringer av UV-stråling. Den ini tielle konsentrasjon ketoprofen var 2,5 %. Bestråling i 1 minutt tilsvarer 3,9 J/cm2 UVA og 1,8 mJ/cm2 UVB). N=5± S.D.

Figur 4 viser mengden gjenværende ketoprofen (initiell konsentrasjon 2,5 %) etter økende bestrålingstid av en karbomergel uten titandioksid og en hypromellosegel inneholdende 4 % belagt titandioksid. Bestråling i 1 minutt tilsvarer 3,9 J/cm2 UVA og 1,8 mJ/cm2 UVB). N = 5 ± S.D. Figur 5 viser mengden ketoprofen ved forskjellige dybder i stratum corneum i ikke-bestrålt (A) og i UV-eksponerte områder (B). Grå bokser tilsvarer den fotostabiliserte gel og hvite bokser den transparente gel. Antall tapestriper betegner forskjellige deler i stratum corneum. P-verdier indikerer statistiske forskjeller mellom de to formuleringer. N=15. Figur 6 viser mengden ketoprofen ved forskjellige dybder i stratum corneum i UV-eksponerte områder i prosent av mengden i den ikke-eksponerte hud (det vil si figur 4B sammenlignet med 4A). De grå bokser tilsvarer den fotostabiliserte gel og hvite bokser den transparente gel. Antall tapestriper betegner forskjellige deler i stratum corneum. P-verdier indikerer statistiske forskjeller mellom de to formuleringer. N = 15.

Eksempel på fremstilling

For å oppnå en passende homogen gel innbefattende ketoprofen og titandioksid ble den følgende fremstilling anvendt for å produsere 200 kg produkt.

0,6 kg natriumhydroksid ble tilsatt i 90 kg vann i et kar. Omrøring ble utført i ca. 5 minutter for fullstendig oppløsning. 60 kg etanol, 0,05 kg mentol og 5 kg ketoprofen ble tilsatt i et annet kar. Omrøring ble utført omtrent 5 minutter for fullstendig oppløsning. 4 kg hypromellose ble tilsatt til den etanoliske løsning, ved omrøring og blanding i ca. 5 minutter inntil et fullstendig dispergert produkt ble oppnådd. Den

basiske vandige løsning ble tilsatt i løpet av ca 5 minutter til den etanoliske løsning under omrøring og blanding. Den resulterende løsning ble omrørt og blandet i ca 10 minutter inntil gelen var fri for klumper og fullstendig homogen. I et separat kar ble 20 kg titandioksiddispersjon tilsatt til 20 kg vann og omrørt i ca 5 minutter inntil dispersjonen var homogen. Den fortynnede titandioksiddispersjon ble forsiktig overført i løpet av ca. 10 minutter til den tidligere fremstilte vann/etanolgel. Slutt-

gelen ble omrørt til homogenitet for å spesielt å sikre at alle deler av gelen omfattet titandioksiddispersjon.

Eksperimentelle betingelser

Ketoprofen (2,5 %) i vandige geler (pH 6-7) inneholdende ca. 30 (vekt/vekt) % etanol og forskjellige konsentrasjoner titandioksid ble studert. En transparent gel uten titandioksid inneholdt karbomer som tykningsmiddel (Omdis®, Aventis Phar-ma), mens de med titandioksid var hvite og anvendte hypromellose som tykningsmiddel på grunn av dets kompabilitet med mikropartiklene.

Tre forskjellige mengder titandioksid ble studert. En ekstremt finkrystallinsk kvalitet med et overflateareal >300 m<2>/g (Hombikat, Sigma-Aldrich), en farmasøytisk kvalitet med overflateareal 9-11 m<2>/g (Titan (IV)oksid, ekstra ren, Ph. Eur., BP, USP, Sigma-Aldrich) og en kvalitet utviklet for å bli anvendt i solkremer som er overfla-tebelagt med et stabilt lag av aluminium og silika for å redusere risikoen for fotoka-talytiske aktiviteter (Tioveil, AQ-N og Uniquema).

Bestråling ble utført med en SUPUVASUN 3000 lamp (Mutzhas, Tyskland). Lyskilden avgir 65 W/cm<2>i UVA-området og 0,03 g W/cm<2>i UVB-området ved en avstand på 50 cm, det vil si omtrent 10 ganger høyere UVA og 1/10 UVB sammenlignet med naturlig sollys på jordens overflate. Bestråling i 3 minutter ville gi en UVA-dose på 11,7 J/cm2 og UVB-dose på 5,4 J/cm<2>. Prøver ble også plassert i direkte sollys mellom kl. 12.00 og kl. 14.00 i juni i Uppsala, Sverige (breddegrad 59 °N).

In wtro- eksperimenter

Gelene ble fordelt på frostet glass ved å anvende en positiv fortrengningspipette og bredd jevnt ut av fingertuppen. Den appliserte dose (3 ul/cm<2>), er tilsvarende dosen anvendt for studier av solkremfotostabilitet in vitro (1-2 ul/cm<2>), se Stokes R. et al., 1999, Int J Cosm Sei 21:341-351 og Berset G et al., 1996.. Int J Cosm Sei 18:167-177. Etter tørking ble de bestrålt og analysert for ketoprofen.

In wVo- eksperimenter

Femten friske europeere (5 menn, 10 kvinner, alder 21-53 år; gjennomsnitt 28,1 8,3 år) uten noen tegn på hudsykdommer, solbrenthet, tatoveringer eller sår i behandlede områder ga sitt informerte samtykke til å delta i studien. Studien ble ut- ført i henhold til Helsinki-deklarasjonsprinsipper og godkjent av den etiske komité ved Uppsala universitet.

To geler ble applisert på den volare side av hver underarm ved å anvende en positiv fotrengningspipette og jevnt spredd med fingertuppen av den transparente gel uten titandioksid og den hvite gel med (4 %) titandioksid. Påføringsgraden (2 ul/cm<2>) reflekterer dosen applisert på normal hud hos friske frivillige (1,7 ul/cm<2>), se Ivens Ul et al: 2001, Br J Dermatol 145:264-267. Gelene ble randomisert til enten den øvre eller den nedre del av underarmen og hvert behandlede område var 1,8 x 2,5 cm. Etter 3 timers eksponering for formuleringene ble en av armene (randomisert) bestrålt i 3 minutter. De øvre lagene av stratum corneum ble deret-ter fjernet ved suksessiv avtrykking av huden med tape. Den adhesive tape ble applisert på hvert område med et uniformt trykk og fjernet 30 ganger. Stripene 1-3 ble ansett å representere uabsorbert legemiddel på hudoverflaten. Stripene 1-3, stripene 4-7, stripene 8-18 og stripene 19-30 ble samlet i 4 separate flasker.

Kjemisk analyse

Ketoprofen i prøvene ble ekstrahert med etanol og injisert i en omvendt fase høyy-telsesveskekromatografi (HPLC) i henhold til en tidligere beskrevet metode (M Lodén et al Int J Pharm, 2004, 284:23-30).

Kromatografen var utstyrt med en C18 (15 cm x 3 mm, 4 pl partikler) kolonne med UV-detektor tatt ved 259 nm, hvor molekylet hadde sitt ekstinksjonsmaksimum, figur lb. Mobilfasen var isokratisk acetonitril - 0,01 M kaliumfosfat pH justert til 2,9 med fosforsyre (40:60 vol/vol) med en strømningshastighet på 0,5 ml/minutt. Topparealene til dekomponeringsproduktene ble beregnet, men deres identitet ble ikke bestemt.

Beregninger oa statistikk

Hver stolpe representerer gjennomsnittsverdien ± standard avvik (S.D.) av in vitro-data, mens in wVo-dataene presenteres ved å anvende boks-plott. Boksen er defi-nert av de øvre og nedre kvartiler og med medianen markert ved en oppdeling av boksen. Utstikkerne har en maksimum lengde hva gjelder det interkvartile området og avvikende verdier er vist (Minitab Statistical Software, Minitab Inc., PA, USA). Den ikke-parameteriske "Wilcoxon signed rank test" på parede data ble anvendt for sammenligning av resultatene og p<0,05 ble brukt som signifikansnivå.

Resultater

Ketoprofen er fotolabil og ble hovedsakelig degradert in vitro etter 3 minutter UV-bestråling (fig. 2) i solsimulatoren (11,7 J/cm<2>UVA og 5,4 mJ/cm<2>UVB). Tilsetting av 4 % titandioksid til gelen påvirket dekomponeringen av ketoprofen (fig. 2). Ekstremt finkrystallinsk titandioksid ga nesten ingen beskyttelse, mens de andre kvali-tetsgradene signifikant forbedret stabiliteten, med de mest uttalte effekter obser-vert fra de overflatebelagte mikropartiklene (fig. 2).

Beskyttelsen av det overflatebelagte titandioksid var avhengig av konsentrasjonen av mikropartiklene og 2 %, 4 % og 8 % økte mengden gjenværende ketoprofen følgelig (fig. 3). Dekomponeringen ble også funnet å være relatert til mengden av UV-bestråling, med større dekomponering med økende UV-dose (fig. 3 og fig. 4). Etter eksponering for ordinært sollys i 2 timer inneholdt den transparente gel omtrent den samme mengde ketoprofen som etter bestråling i 10 minutter i solsimulatoren (det vil si ca. 2 % av den appliserte mengde), mens gelen inneholdende 4 % belagt titandioksid inneholdt omtrent 30 % av den appliserte mengde etter sollys-eksponering og 15 % etter eksponering i 10 minutter for UV-bestråling i sollyssimu-latoren. Tabell 1.

Ketoprofen ble absorbert i huden fra gelene i løpet av den 3 timer lange behand-lingsperioden (fig. 5A). Høyere nivåer av ketoprofen ble funnet på overflaten (striper 1-3) og i striper 4-7 etter behandling med den titandioksidinneholdende gel enn etter behandling med den transparente gel, mens i de dypere lag av stratum corneum ble tilsvarende innhold av ketoprofen funnet (fig. 5A).

Etter bestråling av huden var mengden av ketoprofen minsket til ca. halvparten av det i den tilsvarende ikke-bestrålte området, som også viser fotolabiliteten til substansen (jfr. fig 5A og 5B). Titandioksid beskyttet ketoprofen og 30-120 % høyere nivåer ble funnet på overflaten og i de dypere delene av stratum corneum enn i områdene behandlet med den transparente gel (fig. 5B). Imidlertid, siden høyere nivåer av ketoprofen ble funnet før bestråling er prosenten gjenværende etter bestråling i relasjon til de ikke-bestrålte mengder vist i figur 6. Resultatene viser at også etter denne justering beskyttet det overflatebelagte titandioksid i gelen ketoprofen og økte dens fotostabilitet (fig. 6).

Dekomponeringsproduktene ble ikke identifisert og kvantifisert. Den største UV-absorberende topp ble elevert øyeblikkelig etter ketoprofen i kromatogrammene og var under 10 % av ketoprofentoppen. Dens arealprosent var signifikant lavere i huden behandlet med titandioksidgelen enn i huden behandlet med den transparente gel i alle analyserte stratum corneum-deler (data ikke vist).

Det er også konstatert at HPMC-baserte geler gir overlegen produktstabilitet og overensstemmelse sammenlignet med karbomerbaserte geler. Karbomergelene ble uakseptabelt kornete og tykke og agglomerater ble dannet. Disse funn var uvente-de siden titandioksidpartiklene ble dispergert i et polyakrylat og kompabilitet med polyakrylatderivater var forventet.

Tabell 1

Innflytelsen av belagt titandioksidkonsentrasjon på den gjenværende mengde ketoprofen etter eksponering for ordinært sollys mellom kl. 12 og kl. 14 i løpet av en sommerdag i Sverige. Den initielle konsentrasjon av ketoprofen i gelen var 2,5 %. N=3 ±S.D.

Claims (18)

1. Transkutant legemiddelavleveringssystem omfattende: a) 0,5 til 5 % (w/w) av et transkutant administrerbart fotosensitivt ikke-steroid anti-inflammatorisk medikament (NSAID); b) et ikke-ionisk geldannende middel valgt fra gruppen celluloseholdige geldannende midler; c) et hydrofilt løsningsmiddel; d) et kosmetisk akseptabelt partikulært titandioksid.

2. System ifølge krav 1, hvori cellulosederivatet er en hydroksypropylmetylcellulose (HPMC).

3. System ifølge krav 1, ytterligere omfattende en antioksidant.

4. System ifølge krav 3, hvori antioksidanten velges fra en gruppe bestående av vitamin E eller dets derivater, vitamin C eller dets derivater BHT (butylert hydroksytoluen), BHA (butylert hydroksyanisol) eller ubikinon eller dets derivater.

5. System ifølge krav 1, hvori det partikulære titandioksid omfatter belagte partikler.

6. System ifølge krav 5, hvori belegget omfatter aluminiumoksid og/eller si li— siumoksid.

7. System ifølge krav 1, hvori det hydrofile løsningsmiddel er vann og/eller en alkohol eller polyol, hvori alkoholen eller polyolen er valgt fra en gruppe som består av etanol, propanol, butanol og isopropylalkohol, propylenglykol, butylenglykol eller glyserol.

8. System ifølge krav 7, hvori løsningsmidlet er i stand til å fordampe etter topisk administrasjon og er i stand til å bidra til en transkutan transport av aktivt middel ved å lokalt danne en overmettet oppløsning av aktivt middel.

9. System ifølge krav 1, hvori NSAID-en er ketoprofen.

10. System ifølge krav 9, omfattende 2,5 % (vekt/vekt) ketoprofen.

11. System ifølge krav 10, omfattende 30 % (vekt/vekt) etanol.

12. System ifølge krav 1 omfattende 1 til 10 % (vekt/vekt) titandioksid.

13. System ifølge et hvilket som helst av de foregående krav omfattende 2,5 % (vekt/vekt) ketoprofen, 4 % (vekt/vekt) belagt titandioksid, 2 % (vekt/vekt) HPMC, 30 % (vekt/vekt) etanol og vitamin E.

14. Fremgangsmåte for å fremstille et system for transkutan administrasjon av fotosensitivt terapeutisk aktivt middel ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13, omfattende trinnene: a) å løse opp det aktive middel i en alkohol eventuelt med vann tilsatt; b) å tilsette et geldannende middel til løsningen av a) og tillate det geldannende middel å svelle; c) å tilsette gelen dannet i trinn b) en dispersjon av titandioksidet og vann, for således å danne et passende homogent produktsystem.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvori det geldannende middel er et ikke-ionisk cellulosederivat valgt blant hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og hydroksyetyletylcellulose og hydroksymetylcellulose.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvori alkoholen er etanol.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvori det aktive middel er et alkoholløselig ikke-steroid antiinflammatorisk middel.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, hvori det aktive middel er ketoprofen.