PT1174137E - Pensos contendo cloridrato de buprenorfina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PENSOS CONTENDO CLORIDRATO DE BUPRENORFINA"

Campo Técnico

Esta invenção refere-se a um penso contendo cloridrato de buprenorfina e/ou buprenorfina. Técnica Antecedente 0 cancro representa a causa de morte mais frequente nos japoneses. Muitos dos doentes cancerosos têm dores cancerosas. Assim, é muito importante aliviar a dor cancerosa como também o é tratar o cancro. A buprenorfina, pelo facto de não ser um narcótico, é, de entre todos os outros, muito útil como fármaco para o alivio da dor. E a buprenorfina é utilizada na prática na forma de injecção ou supositório. Contudo, no método de administração acima mencionado, os doentes sentem dor ou desconforto. Assim, nos últimos anos foi estudada a administração percutânea através de pensos de forma a dissipar a dor ou o desconforto. São divulgados pensos com permeabilidade aumentada do fármaco através da utilização de diversos melhoradores de absorção (por exemplo, Patente Não-examinada Publicação JP 4-217926, Patente Não-examinada Publicação JP 7-10754, Patente Não-examinada Publicação JP 7-304672, tradução japonesa Publicada do PCT JP 10-512551). Os pensos divulgados nos documentos acima são melhorados em termos da 1 permeabilidade do fármaco, mas não são ainda satisfatórios em termos de segurança ou razões económicas.

Divulgação da Invenção 0 objecto desta invenção é proporcionar um penso de cloridrato de buprenorfina e/ou buprenorfina tendo vantagens no que respeita à permeabilidade do fármaco, segurança e economia. Os presentes requerentes pesquisaram intensivamente de forma a resolver os problemas acima mencionados. Como resultado, foi verificado que o penso compreendendo um fármaco, um melhorador de absorção específico e um adesivo satisfaz o objectivo da presente invenção, e, consequentemente, os requerentes realizaram a presente invenção.

Nomeadamente, esta invenção proporciona um penso compreendendo uma camada adesiva formada sobre uma superfície de um suporte flexível, em que a referida camada adesiva é constituída por; (i) o fármaco, cloridrato de buprenorfina e/ou buprenorfina, e (ii) um melhorador de absorção, o qual é uma mistura de monoéster de ácido gordo de polioxietileno contendo de 6 a 20 unidades de oxietileno e éster de ácido gordo com número de carbono de 12 a 18, e de, pelo menos, um componente seleccionado do grupo consistindo de éster de ácido gordo superior liquido, álcool poli-hídrico liquido de 60 a 180 de peso molecular, ácido láctico e triacetina, e 2 (iii) um adesivo de base acrílica e, facultativamente, qualquer combinação de: a) alcali, b) agentes de reticulação, c) agentes estabilizantes, d) antioxidantes, e) aromatizantes seleccionados do qrupo consistindo de mentol, a cânfora, o óleo de hortelã-pimenta, o óleo de limão, e misturas dos mesmos, f) conservantes, ou g) agentes de ajustamento do pH.

Melhor Forma de Realização da Invenção Não é preferido um monoéster de ácido gordo de polioxietileno e sorbitano que não tenha de 6 a 12 unidades de oxietileno, devido à menor permeabilidade e custo. Além disso, não é preferido um monoéster de ácido gordo de polioxietileno e sorbitano que não tenha um número de carbono de 12 a 18, devido à segurança para os organismos vivos ou razões económicas. Como exemplos de monoéster de ácido gordo de polioxietileno e sorbitano nesta invenção são o monolaurato de polioxietileno (20) e sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20) e sorbitano, monoestearato de polioxietileno (6) e sorbitano, monoestearato de polioxietileno (20) e sorbitano, e o monooleato de polioxietileno (20) e sorbitano. Nos monoésteres de ácido gordo de polioxietileno acima mencionados é especialmente preferido o monooleato de polioxietileno (20) e sorbitano, em termos da sua permeabilidade do fármaco à pele. 3

Como ésteres de ácido gordo superior líquidos tendo um número de carbono de 12 a 18 na presente invenção incluiem-se, tais como, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de isoestearilo, oleato de etilo, oleato de decilo e laurato de hexilo. Nos ésteres de ácido gordo superior líquidos acima mencionados, é mais preferido o miristato de isopropilo em termos da permeabilidade do fármaco, irritação da pele e razões económicas. 0 álcool poli-hídrico líquido cuja massa molecular é de 60 a 180 na presente invenção inclui a glicerina, propilenoglicol, butanodiol e hexanotriol. Mais preferido, em termos da permeabilidade do fármaco, é o hexanotriol ou propilenoglicol.

Na presente invenção, é importante que o melhorador de absorção seja uma mistura de monoéster de ácido gordo de polioxietileno e sorbitano e, pelo menos, um seleccionado do grupo consistindo de éster de ácido gordo superior, álcool poli-hídrico, ácido láctico e triacetina. No caso do melhorado de absorção ser apenas o monoéster de ácido gordo de polioxietileno e sorbitano, ou no caso do melhorador de absorção ser, pelo menos, um seleccionado do grupo consistindo de éster de ácido gordo superior, álcool poli-hídrico, ácido láctico e triacetina, a permeabilidade do fármaco não será suficiente.

Nomeadamente, o monoéster de ácido gordo de polioxietileno e sorbitano é um componente essencial como o melhorador de absorção desta invenção.

Na presente invenção, a quantidade de monoéster de ácido gordo de polioxietileno e sorbitano é de 1 a 20%, em peso, com base no peso total da camada adesiva, de um modo mais preferido, 4 de 2 a 10%, em peso, com base no peso total da camada adesiva. No caso da quantidade do melhorador de absorção ser inferior a 1%, em peso, com base no peso total da camada adesiva, é dificil a melhoria do aumento da permeabilidade do fármaco. Por outro lado, no caso da quantidade do melhorador de absorção exceder os 20%, em peso, com base no peso total da camada adesiva, o efeito no aumento da permeabilidade do fármaco atinge o topo. Deste modo, não é apropriado em termos de razões económicas.

Além disso, a quantidade de um melhorador de absorção seleccionado do grupo consistindo de éster de ácido gordo superior, álcool poli-hidrico, ácido láctico e triacetina é de 5 a 49%, em peso, com base no peso total da camada adesiva. De um modo preferido, a quantidade do melhorador de absorção acima mencionado é de 8 a 35%, em peso, com base no peso total da camada adesiva. Quando a quantidade é inferior a 5%, em peso, a absorção cutânea do fármaco torna-se, por vezes, inadequada. Quando a quantidade excede os 49%, em peso, parte da camada adesiva do penso permanece, por vezes, na pele após arrancar o penso da pele.

Além disso, a quantidade da mistura de monoéster de ácido gordo de polioxietileno e sorbitano e, pelo menos, um seleccionado do grupo consistindo de éster de ácido gordo superior, álcool poli-hidrico, ácido láctico e triacetina, é de 6 a 50%, em peso, com base no peso total da camada adesiva. De um modo preferido, a quantidade acima referida é de 10 a 40%, em peso. Não é preferido, por a absorção cutânea do fármaco não ser suficiente, um penso contendo menos de 6%, em peso, do melhorador de absorção. Não é preferido um penso contendo mais do que 50%, em peso, do melhorador de absorção, pelo facto de 5 parte da camada adesiva do penso permanecer, por vezes, na pele após arrancar o penso da pele. 0 adesivo de base acrilica desta invenção compreende, de um modo preferido, um (met)acrilato alquilico com um número de carbono de 2 a 20 como um componente de base, e contendo menos de 10%, em peso, de ácido acrilico. Exemplos de (met)acrilatos alquilicos contendo de 2 a 20 átomos de carbono incluem (met)acrilato de etilo, (met)acrilato de butilo, (met)acrilato de pentilo, (met)acrilato de hexilo, (met)acrilato de heptilo, (met)acrilato de octilo, (met)acrilato de 2-etil-hexilo (met)acrilato de nonilo, (met)acrilato de hexadecilo (met)acrilato de dodecilo. Em particular, são mais preferidos em termos de adesão, os copolimeros contendo (met)acrilato de 2-etil-hexilo como seu componente principal. Além disso, de modo a ajustar a adesão, é possível misturar adesivo à base de acetato de polivinilo ou adesivo à base de silicone, em quantidade inferior a 50%, em peso, com adesivo à base de éster de poliacrilato. O fármaco na presente invenção é cloridrato de buprenorfina ou buprenorfina, ou uma mistura dos mesmos. A quantidade de cloridrato de buprenorfina e/ou buprenorfina não está especialmente limitada. De um modo preferido, a quantidade acima referida é de 3 a 20%, em peso, e de um modo mais preferido, de 7 a 15%, em peso.

Na presente invenção, as formas do penso incluem formas conhecidas. Os exemplos de forma incluem o penso do tipo monolítico, no qual um fármaco e um melhorador de absorção estão contidos numa camada adesiva; o penso do tipo reservatório consistindo de uma camada de reservatório do fármaco, a qual 6 contém um fármaco e um melhorador de absorção, e uma camada adesiva a ser colada à pele; e o penso do tipo multilaminado formado por várias camadas laminadas as quais contêm, cada uma delas, um conteúdo diferente de um fármaco e de um melhorador de absorção. Em termos de razões económicas, é mais preferido o penso do tipo monolítico.

Além disso, como meio para contenção da preparação farmacêutica, pode ser previamente misturada num adesivo uma solução farmacêutica, através de um método tal como a impregnação, a transferência por contacto ou pulverização, e esta solução misturada pode revestir um suporte de modo a formar uma camada auto-adesiva contendo a preparação farmacêutica, ou pode estar contida uma quantidade da preparação farmacêutica suficiente para a absorção transcutânea numa camada auto-adesiva que não contenha a preparação farmacêutica ou que contenha uma quantidade insuficiente da preparação farmacêutica. Pode ser seleccionado e aplicado um método adequado a partir de métodos conhecidos correspondentes às propriedades físicas, e assim por diante. De acordo com a propriedade física do fármaco, pode ser utilizado um método corrente, tal como, por exemplo, um dos métodos acima mencionados.

Mais ainda, para melhorar a solubilidade do fármaco na camada adesiva pode ser adicionado um alcali, tal como o hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. 0 adesivo pode ser também reticulado através de um método corrente, de forma a aumentar a coesão da camada adesiva. Como método de reticulação pode ser utilizada a irradiação com radiação ultravioleta ou radiação gama, para além do agente de reticulação, tal como um composto de poliisocianato, podendo ser 7 utilizado o anidrido do ácido silicico, um sal organometálico ou um composto de quelato metálico.

Além disso, pode ser adicionado ao penso da presente invenção um agente estabilizante corrente, antioxidante, aromatizante, conservante ou agente de ajustamento do pH. De um modo especifico, podem ser utilizados agentes estabilizantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de zinco ou anidrido de ácido cítrico; antioxidantes, tais como ácido ascórbico, acetato de tocoferol ou vitamina E; aromatizante, tal como, por exemplo, mentol, cânfora, óleo de hortelã-pimenta, óleo de limão; conservantes, tais como, por exemplo, dibutil-hidroxitolueno ou isobutil-paraoxibenzoato; agente de ajustamento do pH, tal como, por exemplo, citrato de sódio, citrato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico ou fosfato de sódio monobásico. As substâncias acima referidas podem ser utilizadas em separado ou como uma mistura de uma, duas ou mais das mesmas. 0 suporte flexível desta invenção não está particularmente limitado quanto aos seus materiais ou às suas formas. 0 suporte deverá permitir que a camada adesiva adira ao mesmo. 0 suporte tem, ainda, retenção de autoforma. 0 suporte desta invenção pode ser seleccionado de, por exemplo, películas poliméricas, tais como poliéster, poliolefina, poliuretano ou éster de celulose; tecidos trançados, tecidos tricotados, tecidos não-trançados ou papéis, tais como poliéster, poliolefina, poliuretano, éster de celulose ou poliamida; membranas porosas, tais como poliéster, poliolefina, poliuretano, éster de celulose ou poliamida; e laminado compreendendo uma combinação de dois ou mais dos materiais acima mencionados. Embora a espessura do suporte desta invenção não esteja particularmente limitada, é preferível de 100 pm a 2000 pm, e é mais preferível de 200 pm a 1000 pm. A espessura da camada adesiva desta invenção não está particularmente limitada, sendo preferível de 5 pm a 200 pm, e sendo mais preferível de 10 pm a 100 pm.

Tal como acima mencionado, o penso compreendendo a buprenorfina (cloridrato), o adesivo de base acrílica e o melhorador de absorção, e tendo uma permeabilidade excelente para o cloridrato de buprenorfina e/ou buprenorfina, segurança e economia, pode ser proporcionado através da utilização da mistura de monoácido gordo de polioxietileno e, como melhorador de absorção, um seleccionado do grupo consistindo de éster de ácido gordo superior, álcool poli-hídrico, ácido láctico e triacetina.

Exemplos

Daqui para diante esta invenção é explicada através de exemplos. Nos exemplos, "partes" e "%" referem-se, respectivamente, a "partes, em peso" e "%, em peso". Ainda nos exemplos, a percentagem de permeação do fármaco foi calculada através da medida da quantidade de fármaco no penso utilizando cromatografia líquida de elevado desempenho, antes e 24 horas após a aplicação do penso nas costas de ratos sem pêlo. 9

Exemplo 1

Foram adicionadas 1,1 partes de cloridrato de buprenorfina, 0,25 partes de monooleato de polioxietileno e sorbitano, 1,0 parte de miristato de isopropilo, 0,07 partes de hidróxido de sódio, 0,1 partes de estearato de magnésio, 86 partes de acetato de etilo, 30 partes de etanol e 4 partes de metanol a uma solução de copolímero alquilico de éster de poliacrilato, como o adesivo à base de éster de poliacrilato, compreendendo 90% de acrilato de 2-etil-hexilo, 7,5% de metacrilato de metilo e 2,5% de ácido acrílico. Subsequentemente, a solução obtida foi revestida sobre a película de libertação do molde revestido a silício de modo a que, após secagem, a espessura da camada adesiva era de 10 pm, seguida por secagem a 60 graus durante 30 minutos. Para preparar o penso, foi fixada uma película de 3,5 pm PET na superfície superior da camada adesiva resultante. O penso obtido foi cortado em porções medindo 18 mm de Φ, o penso cortado foi aplicado durante 24 horas nas costas depiladas de ratos sem pêlo. A percentagem de permeação do fármaco foi calculada através de medição da quantidade de fármaco no penso, através de cromatografia líquida de elevado desempenho, antes e 24 horas após a aplicação do penso nas costas dos ratos sem pêlo. Os resultados foram apresentados na Tabela 1. Tal como apresentado na Tabela 1, o penso apresentou elevada permeabilidade.

Exemplos 2 a 8, Exemplos Comparativos 1 a 3 O penso teve o mesmo encaminhamento do que no Exemplo 1. Contudo, as composições dos compostos foram modificadas tal como apresentado na Tabela 1. 10

Tal como apresentado na Tabela 1, os pensos dos Exemplos 2 a 8 apresentaram elevada permeabilidade do fármaco. Por outro lado, o penso dos Exemplos Comparativos 1 e 2, contendo apenas monooleato de polioxietileno e sorbitano, ou apenas miristato de isopropilo, apresentaram permeação insuficiente do fármaco. Além disso, tal como apresentado na Tabela 1, no exemplo comparativo 3 a permeabilidade do fármaco não foi suficiente no caso em que o penso não continha melhorador de absorção.

Tabela 1

Ex. 1 Ex 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. 5 Ex. 6 Ex. 7 Ex. 8 Ex. Comp. 1 Ex. Comp. 2 Ex. Comp. 3 cloridrato de buprenorfina 11 12 11 11 11 11 12 12 12 12 12 adesivo de base acrílica 76,5 73 76,5 76,5 76,5 76,5 68 53 78 83 88 monooleato de polioxietileno (20) e sorbitano 2,5 -- 2,5 2,5 2,5 2,5 10 5 — 5 — monoestearato de polioxietileno (20) e sorbitano 5 miristato de isopropilo 10 10 10 30 10 glicerina -- -- 10 1,2,6- hexanotriol 10 triacetina 10 ácido láctico 10 quantidade de permeação do fármaco (%) 35, 6 24,7 31,8 25, 3 38,2 42,4 41,2 57,5 13, 3 9,3 14, 9

Lisboa, 3 de Novembro de 2006 11

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Penso compreendendo uma camada adesiva formada sobre uma superfície de um suporte flexível, em que a referida camada adesiva consiste em: (i) o fármaco, cloridrato de buprenorfina e/ou buprenorfina, e (ii) um melhorador de absorção, o qual é uma mistura de monoéster de ácido gordo de polioxietileno contendo de 6 a 20 unidades de oxietileno e éster de ácido gordo com número de carbono de 12 a 18, e, pelo menos, um seleccionado do grupo consistindo de éster de ácido gordo superior líquido, álcool poli-hídrico líquido de 60 a 180 de peso molecular, ácido láctico e triacetina, e (iii) um adesivo de base acrílica, e, facultativamente, qualquer combinação de: a) alcali, b) agentes de reticulação, c) agentes estabilizantes, d) antioxidantes, e) aromatizantes seleccionados do grupo consistindo de mentol, cânfora, óleo de hortelã-pimenta, óleo de limão, e misturas dos mesmos, f) conservantes, ou g) agentes de ajustamento do pH. 1
2. 2. Penso de acordo com a reivindicação 1, em que o melhorador de absorção é consistindo de: (i) uma quantidade de monoéster de ácido gordo de polioxietileno de 1 a 20%, em peso, com base no peso total da camada adesiva, (ii) uma quantidade de, pelo menos, um componente seleccionado do grupo consistindo de éster de ácido gordo superior liquido, álcool poli-hidrico liquido de 60 a 180 de peso molecular, ácido láctico e triacetina, de 5% a 49%, em peso, com base no peso total da camada adesiva, e (iii) uma quantidade da mistura de (i) e (ii) de 6 a 50%, em peso, com base no peso total da camada adesiva.
3. 3. Penso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o melhorador de absorção é uma mistura de monoéster de ácido gordo de polioxietileno contendo de 6 a 20 unidades de oxietileno e éster de ácido gordo com número de carbono de 12 a 18, e um éster de ácido gordo superior liquido.
4. 4. Penso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o melhorador de absorção é uma mistura de monoéster de ácido gordo de polioxietileno contendo de 6 a 20 unidades de oxietileno e éster de ácido gordo com número de carbono de 12 a 18, e, pelo menos, um componente seleccionado do grupo consistindo de álcool poli-hidrico liquido de 60 a 180 de peso molecular, ácido láctico e triacetina. 2 Penso de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 4, em que o componente do melhorador de absorção, álcool poli-hídrico líquido de 60 a 180 de peso molecular, é seleccionado do grupo consistindo de glicerina, butanodiol e hexanotriol. Penso de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 4 ou 5, em que o componente do melhorador de absorção, álcool poli-hídrico líquido de 60 a 180 de peso molecular, é a glicerina. Lisboa, 3 de Novembro de 2006