KR20010111591A - 염산부프레노르핀함유 부착제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 유연한 지지체의 편면에 약물과 경피 흡수촉진제 및 점착제로 이루어지는 점착제층이 형성된 부착제 (patch)에 있어서,
(ⅰ) 약물이 염산부프레노르핀 및/또는 부프레노르핀이며,
(ⅱ) 경피 흡수촉진제가, 옥시에틸렌 유닛수가 6 이상 20 이하이며 또한 지방산에스테르의 탄소수가 12 이상 18 이하인 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르와, 지방산의 탄소수가 12 이상 18 이하이며 또한 실온에서 액상인 고급지방산에스테르, 분자량이 60 이상 180 이하이며 또한 실온에서 액상인 다가알콜, 젖산 및 트리아세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상과의 혼합물이며,
(ⅲ) 점착제가 아크릴계 점착제인
것을 특징으로 하는 부착제를 개시한다.

Description

염산부프레노르핀함유 부착제{PATCHES CONTAINING BUPRENORPHINE HYDROCHLORIDE}
일본인의 병으로 인한 사망원인 중 1 위는 암에 의한 것이며, 또 암환자의 대부분은 암성 동통(疼痛)을 갖는다. 그로 인해, 암성 동통을 완화하는 것은 암 그 자체에 대한 치료와 함께 매우 중요한 것이다. 암 동통의 완화에 사용되는 약물 중에서 (염산)부프레노르핀(buprenorphine) 은 비마약성이기 때문에, 동통 완화약으로 매우 유용하며, 주사제, 좌제로서 실용화되고 있다. 그러나, 상기 투여방법은 투여시 통증이나 불쾌감을 주기 때문에, 최근 그 문제를 해소할 목적으로 부착제에 의한 피부로부터의 투여가 검토되고 있다. (염산)부프레노르핀은 피부로부터의 흡수성이 낮기 때문에, 다양한 흡수촉진제를 사용함으로써 약물의 피부투과성을 높인 부착제가 제안되고 있다 (예컨대, 일본 공개특허공보 평 4-217926 호, 동 공보 평 7-10754 호, 동 공보 평 7-304672 호, 일본 특허공표공보 평 10-512551 호). 이들은 약물의 피부투과성을 향상시키지만, 효과가 불충분하거나 안전성이나 경제성의 점에서 아직 만족스럽지 못하다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 염산부프레노르핀 및/또는 부프레노르핀의 피부투과성이 우수하고, 또한 안정성, 경제성으로도 우수한 부착제를 제공하는 데 있다. 본 발명자들은 이와 같은 목적을 달성하기 위해 예의 연구한 결과, 약물과 경피 흡수촉진제 및 점착제로 이루어지는 점착제층이 형성된 부착제에 있어서, 특정 경피 흡수촉진제를 사용함으로써 상기 본 발명의 목적이 달성됨을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은, 유연한 지지체의 편면에 약물과 경피 흡수촉진제 및 점착제로 이루어지는 점착제층이 형성된 부착제에 있어서,
(ⅰ) 약물이 염산부프레노르핀 및/또는 부프레노르핀이며,
(ⅱ) 경피 흡수촉진제가, 옥시에틸렌 유닛수가 6 이상 20 이하이며 또한 지방산에스테르의 탄소수가 12 이상 18 이하인 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르와, 지방산의 탄소수가 12 이상 18 이하이며 또한 실온에서 액상인 고급지방산에스테르, 분자량이 60 이상 180 이하이며 또한 실온에서 액상인 다가알콜, 젖산 및 트리아세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상과의 혼합물이며,
(ⅲ) 점착제가 아크릴계 점착제인
것을 특징으로 하는 부착제를 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에서 사용되는 경피 흡수촉진제는, 옥시에틸렌 유닛수가 6 이상 20 이하이며 또한 지방산에스테르의 탄소수가 12 이상 18 이하인 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르와, 지방산의 탄소수가 12 이상 18 이하이며 또한 실온에서 액상인 고급지방산에스테르, 분자량 60 이상 180 이하이며 또한 실온에서 액상인 다가알콜, 젖산 및 트리아세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상과의 혼합물이다.
본 발명에서의 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르는, 옥시에틸렌 유닛수가 6 이상 20 이하이며 또한 지방산에스테르의 탄소수가 12 이상 18 이하이다. 폴리옥시에틸렌 유닛수가 6 ∼ 20 의 범위를 초과하면, 약물의 피부투과성이 불충분하거나 비용이 상승하여 바람직하지 않다. 또, 지방산에스테르의 탄소수가 12 ∼ 18 의 범위를 초과하면 생체에 대한 안전성이나 경제성의 점에서 바람직하지 않다. 본 발명에서의 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르의 예로는, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌(6)소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트 등을 들 수 있다. 이들 중, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트가 약물의 피부투과성의 점에서 특히 바람직하다.
본 발명에서의 지방산의 탄소수가 12 이상 18 이하이며 또한 실온에서 액상인 고급지방산에스테르로는, 미리스틴산이소프로필, 팔미틴산이소프로필, 팔미틴산이소스테아릴, 올레인산에틸, 올레인산데실, 및 라우르산헥실 등을 들 수 있다. 이들 중, 미리스틴산이소프로필이 약물의 피부투과성, 피부자극성, 및 경제성의 점에서 특히 바람직하다.
본 발명에서의 분자량이 60 이상 180 이하이며 또한 실온에서 액상인 다가알콜로서, 글리세린, 프로필렌글리콜, 부탄디올, 및 헥산트리올 등을 들 수 있다. 이들 중, 헥산트리올, 프로필렌글리콜이 약물의 피부투과성의 점에서 특히 바람직하다.
본 발명에서의 경피 흡수촉진제는 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르와, 고급지방산에스테르, 다가알콜, 젖산 및 트리아세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상과의 혼합물인 것이 중요하다. 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르 또는 고급지방산에스테르, 다가알콜, 젖산 및 트리아세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상만으로는 충분한 약물투과성을 얻을 수 없다.
즉, 본 발명의 경피 흡수촉진제에 있어서는, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르는 필수 성분이다.
본 발명에서 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르의 점착제층중에서의 함유량은 1 중량% 이상 20 중량% 이하이며, 바람직하게는 2 중량% 이상 10 중량% 이하이다. 함유량이 1 중량% 미만이면 약물의 피부투과성을 향상시키는 것이 곤란해 지고, 또 20 중량% 를 초과하면 약물의 피부투과성의 향상 효과가 한계점에 도달하여 경제성의 점에서 바람직하지 않다.
또, 본 발명에서 고급지방산에스테르, 다가알콜, 젖산 및 트리아세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 경피 흡수촉진제의 점착제층중에서의 함유량은 5 중량% 이상 49 중량% 이하이며, 바람직하게는 8 중량% 이상 35 중량% 이하이다. 함유량이 5 중량% 미만이면 충분한 약물의 피부투과성을 얻기 어려워 지고,또 49 중량% 를 초과하면 부착제를 피부에 적용한 후 그것을 떼어낼 때 피부에 풀찌꺼기가 발생하기 쉬워져 바람직하지 않다.
또한, 본 발명에서 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르와, 고급지방산에스테르, 다가알콜, 젖산 및 트리아세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상과의 혼합물의 점착제층중에서의 함유량은 6 중량% 이상 50 중량% 이하이며, 바람직하게는 10 중량% 이상 40 중량% 이하이다. 함유량이 6 중량% 미만이면 충분한 약물의 피부투과성을 얻는 것이 곤란해 지고, 또 50 중량% 를 초과하면 부착제를 피부에 적용한 후 그것을 떼어낼 때 피부에 풀찌꺼기가 발생하기 쉬워져 바람직하지 않다.
본 발명에서의 아크릴계 점착제로는, 탄소수 2 ∼ 20 의 (메타)아크릴산알킬에스테르를 주성분으로 하고, 10 wt% 이하의 아크릴산을 함유하는 (메타)아크릴산알킬에스테르공중합체가 바람직하다. 탄소수 2 ∼ 20 의 (메타)아크릴산알킬에스테르로는, 에틸(메타)아크릴레이트, 부틸(메타)아크릴레이트, 펜틸(메타)아크릴레이트, 헥실(메타)아크릴레이트, 헵틸(메타)아크릴레이트, 옥틸(메타)아크릴레이트, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트, 노닐(메타)아크릴레이트, 헥사데실(메타)아크릴레이트 및 도데실(메타)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 특히 2-에틸헥실아크릴레이트를 주성분으로 하는 공중합체가 점착력의 점에서 바람직하다. 또, 점착력을 조정할 목적으로 아크릴계 점착제에 아세트산비닐계 점착제, 실리콘계 점착제를 아크릴계 점착제의 등량 미만으로 혼합할 수 있다.
본 발명에서의 약물은 염산부프레노르핀 또는 부프레노르핀, 또는 이들의 혼합물이며, 염산부프레노르핀 및/또는 부프레노르핀의 부착제중에서의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 3 ∼ 20 wt%, 특히 바람직하게는 7 ∼ 15 wt% 이다.
본 발명에서의 부착제의 형태로는, 약물, 경피 흡수촉진제, 점착제가 단일층으로 이루어지는 모노리시스형, 또는 약물, 경피 흡수촉진제를 함유하는 약물저장층 및 피부접착을 위한 점착층으로 이루어지는 리저버형, 또는 약물, 경피 흡수촉진제의 농도가 상이한 복수의 점착층으로 이루어지는 적층형 등 종래 이미 알려진 부착제 형태를 취할 수 있지만, 모노리시스형이 경제성의 점에서 바람직하다.
또, 약물을 함유시키는 방법으로는, 용액상의 점착제에 약물용액을 미리 혼합하여 약물함유 점착제층으로 하거나, 또는 함침, 전착(轉着), 스프레이 등의 방법으로 약물을 함유하지 않거나 또는 약물을 충분하게는 함유하지 않은 점착제층에 약물을 경피흡수에 충분한 양을 함유시키는 등, 함유시키고자 하는 약물의 특성 등에 따라 종래 공지된 방법을 채용할 수 있다. 또한, 약물의 점착제층중에서의 용해성을 향상시킬 목적으로 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리를 함유약물의 당량 이하로 첨가할 수도 있다.
또, 본 발명의 점착제층중에 점착제층의 응집력을 향상시킬 목적으로 종래 이미 알려진 가교를 실시할 수도 있다. 가교의 방법으로는, 자외선이나 γ선 등에 의한 가교, 또는 무수규산, 폴리이소시아네이트화합물, 유기금속염, 금속킬레이트화합물 등의 가교제를 첨가하여 가교하는 방법 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 점착제중에 종래 이미 알려진 안정화제, 항산화제, 향료,방부제나 pH 조정제 등을 필요에 따라 첨가할 수도 있다.
구체적으로는 예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 무수시트르산 등의 안정화제; 예컨대 아스코르브산, 아세트산토코페롤, 비타민 E 등의 항산화제; 예컨대 멘톨, 캠퍼, 박하유, 레몬유 등의 향료; 예컨대 디부틸히드록시톨루엔, 파라옥시벤조산이소부틸 등의 방부제; 예컨대 시트르산나트륨, 시트르산이수소나트륨, 인산수소나트륨, 인산수소나트륨 등의 pH 조정제 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로도, 1 종 또는 2 종 이상의 혼합계로도 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 지지체로는, 점착제층을 부착시킬 수 있고, 자기형상유지성을 갖고 있는 것이면 되고, 그 재질이나 형상 등에 특별히 제한은 없다. 예컨대, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리우레탄 및 셀룰로오스에스테르 등의 중합체 필름; 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리우레탄, 셀룰로오스에스테르 및 폴리아미드 등의 섬유로 이루어지는 직물, 편물, 부직포 및 종이; 폴리에스테르, 폴리올레핀, 셀룰로오스에스테르, 폴리우레탄 및 폴리아미드 등으로 이루어지는 다공성 막; 및 이들의 2 종 이상의 조합으로 이루어지는 적층체 등에서 선택할 수 있다. 지지체의 두께는 특별히 제한은 없지만, 100 ∼ 2000㎛ 가 바람직하고, 200 ∼ 1000㎛ 가 특히 바람직하다.
본 발명에서의 점착제층의 두께는 특별히 제한은 없지만, 5 ∼ 200㎛ 가 바람직하고, 10 ∼ 100㎛ 가 특히 바람직하다.
상술한 바와 같이, (염산)부프레노르핀과 아크릴계 점착제 및 경피 흡수촉진제로 이루어지는 점착제층이 형성된 부착제에서, 경피 흡수촉진제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르와, 고급지방산에스테르, 다가알콜, 젖산 및 트리아세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상과의 혼합물을 사용함으로써 염산부프레노르핀 및/또는 부프레노르핀의 피부투과성이 우수하고, 또한 안정성, 경제성으로도 우수한 부착제를 얻을 수 있다.
본 발명은 염산부프레노르핀 및/또는 부프레노르핀을 함유하는 부착제 (patch)에 관한 것이다.
이하에 본 발명을 실시예에 의해 설명한다. 또한, 실시예 중, 부 및 % 는 중량부 및 중량% 를 의미한다. 또, 실시예 중 약물흡수량은 헤어레스 래트에 부착제를 24 시간 부착한 후 부착제를 제거하고, 부착 전후에서의 약물량을 고속 액체크로마토그래피로 정량하여 약물흡수량을 구하였다.
실시예 1
아크릴계 점착제로서, 2-에틸헥실아크릴레이트 90%, 메타아크릴산메틸 7.5%, 아크릴산 2.5% 로 이루어지는 폴리아크릴산알킬에스테르공중합체용액 (고형분 20%) 38.3 부에 염산부프레노르핀 1.1 부, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트 0.25 부, 미리스틴산이소프로필 1.0 부, 수산화나트륨 0.07 부, 스테아르산마그네슘 0.1 부, 아세트산에틸 86 부, 에탄올 30 부, 메탄올 4 부를 첨가하였다. 이어서, 이것을 실리콘 코팅한 이형(離型)필름상에 건조 후의 점착제층의 두께가 10㎛ 가 되도록 도공하여 60℃ 에서 30 분간 건조하고, 이어서 점착제층의 편면에 3.5㎛ 의 PET 필름을 부착하여 부착제를 얻었다. 얻어진 부착제를 Φ18mm 로 펀칭한 것을 체중 약 140g 의 털을 제거한 헤어레스 래트의 배부에 24 시간 부착하였다. 부착 전후에서의 부착제중의 약물량을 고속 액체크로마토그래피로 정량하여 약물흡수량을 구하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다. 표 1 에 나타내는 바와 같이 높은 약물흡수성을 나타냈다.
실시예 2 ∼ 8, 비교예 1 ∼ 3
표 1 에 나타내는 배합조성으로 변경한 것 이외는 실시예 1 과 동일하게 하여 부착제를 얻었다.
표 1 에 나타내는 바와 같이 실시예 2 ∼ 8 은 높은 약물흡수성을 나타냈다. 이에 비해, 비교예 1, 2 에 나타내는 바와 같이, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트 또는 미리스틴산이소프로필 단독으로는 약물흡수성이 불충분하다. 또 비교예 3 에 나타내는 바와 같이 흡수촉진제가 없는 경우, 약물흡수성이 불충분하다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6
염산부프레노르핀 11 12 11 11 11 11
아크릴계 점착제 76.5 73 76.5 76.5 76.5 76.5
폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트 2.5 - 2.5 2.5 2.5 2.5
폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트 - 5 - - - -
미리스틴산이소프로필 10 10 - - - -
글리세린 - - 10 - - -
1,2,6-헥산트리올 - - - 10 - -
트리아세틴 - - - - 10 -
젖산 - - - - - 10
약물흡수량(%) 35.6 24.7 31.8 25.3 38.2 42.4
실시예7 실시예8 비교예1 비교예2 비교예3
염산부프레노르핀 12 12 12 12 12
아크릴계 점착제 68 53 78 83 88
폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레레이트 10 5 - 5 -
폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트 - - - - -
미리스틴산이소프로필 10 30 10 - -
글리세린 - - - - -
1,2,6-헥산트리올 - - - - -
트리아세틴 - - - - -
젖산 - - - - -
약물흡수량(%) 41.2 57.5 13.3 9.3 14.9

Claims (2)

  1. 유연한 지지체의 편면에 약물과 경피 흡수촉진제 및 점착제로 이루어지는 점착제층이 형성된 부착제 (patch)에 있어서,
    (ⅰ) 약물이 염산부프레노르핀 및/또는 부프레노르핀이며,
    (ⅱ) 경피 흡수촉진제가, 옥시에틸렌 유닛수가 6 이상 20 이하이며 또한 지방산에스테르의 탄소수가 12 이상 18 이하인 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르와, 지방산의 탄소수가 12 이상 18 이하이며 또한 실온에서 액상인 고급지방산에스테르, 분자량이 60 이상 180 이하이며 또한 실온에서 액상인 다가알콜, 젖산 및 트리아세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상과의 혼합물이며,
    (ⅲ) 점착제가 아크릴계 점착제인
    것을 특징으로 하는 부착제.
  2. 제 1 항에 있어서, 경피 흡수촉진제에 있어서,
    (ⅰ) 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노지방산에스테르의 함유량이 점착제층 전체의 1 중량% 이상 20 중량% 이하이며,
    (ⅱ) 고급지방산에스테르, 다가알콜, 젖산 및 트리아세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 함유량이 점착제층 전체의 5 중량% 이상 49 중량% 이하이며, 또한
    (ⅲ) (ⅰ) 및 (ⅱ) 의 혼합물의 함유량이 점착제층 전체의 6 중량% 이상 50중량% 이하인
    것을 특징으로 하는 부착제.
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