KR100194827B1 - 서방성 마이크로캡슐 - Google Patents

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우메모토 요시마사
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Abstract

본 발명은 생리학적으로 활성일 폴리펩티드를 2개월 이상에 걸쳐서 방출시키기 위한 마이크로캡슐에 있어서, 상기 폴리펩티드 약20~70%(w/w)를 함유하는 내측 수성층 및 중량 평균 분자량이 7,000~30,000이고, 락트산/글리콜산의 조성비가 80/10~100/0인 공중합체 또는 단독 중합체를 함유하는 오일층으로 이루어진 오질증 물 에밀션을 조한 다음, 상기 오일증 물 에멀션을 마이크로캡슐화시켜 생산한 마이크로캡슐을 제공한다.

Description

서방성 마이크로캡슐
　본 발명은 생리학적으로 활성인 펩티드를 지속적으로 방출하기 위한 마이크로캡슐에 관한 것이다.
장시간 투여가 요구되는 약제를 위한 여러 가지 투약형태가 공지되었다. 이들 중에서, 일본국 공개정보(Toko-Kai Sho) 57-118512호와 그에 대응하는 유럽특허출원 제0052510호에는 광유 또는 식물유 같은 코아세르베이션제를 사용하는 상 분리법에 의해 마이크로캡슐을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 일본국 공개정보(ToKu-Kai Sho)60-100516호(대응 미합중국 특허 제4652441호 및 제4711782호), 62-201816호(대응 유럽특허출원 제0190833호) 및 63-41416호에는 수중 건조법에 의해 마이크로캡슐을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법에 따라서, 약제를 마이크로캡슐내로 효율적으로 도입시켜서 초기 방출량이 적은 목적하는 마이크로 캡슐을 수득할 수 있다.
약제를 마이크로캡슐의 형태로 투여하는 경우에는, 생체의 기능과의 상호작용에 대한 의존성이 높은 마이크로캡슐에 필요한 조건이 여러 가지 면으로 다양해진다. 이문제는 의약과 관계가 있으므로 가능한한 그런 요구조건들을 만족시킬 수 있는 마이크로캡슐이 바람직하다.
생물분해성 중합체를 사용하는 수용성 약제를 함유하는 마이크로캡슐이 여러 가지 보고되었다. 그러나, 수용성 약제, 특히 분자량이 비교적 큰 생리학적 활성 펩티드를 사용하는 경우에는, 이렇게 중합체내로 캡슐화된 약제의 확산율이 낮으므로, 중합체의 분해 또는 침투가 진행될때까지 초기 단계에서 약제가 방출되지 않으며, 반대로 제조방법에 따라서는 초기 단계에서의 다량 파열을 피할 수 없으므로, 의약으로서 사용할 경우에 때때로 실용상 어려움이 야기된다. 특히, 장시간에 걸친 서방성 약제학적 조성물에서 약제가 매우 정확하게 일정한 속도로 방출되어야 하는 것은 중요한 필수조건이기는 하지만, 이러한 요구조건을 만족시키는 마이크로캡슐은 공지된 바가 없었다.
이러한 상황에서, 본 발명자들은 생리학적으로 활성인 펩티드를 장시간에 걸쳐서 지속적으로 방출시키기 위한 약제학적 조성물을 개발하기 위하여 집중적으로 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은 적당하게 선택된 제한된 분자량의 폴리락트산 또는 락트산-글리콜산(100/0~80/20)을 사용하여 마이크로캡슐을 제조함으로써, 장시간에 걸친 탁월한 서방성을 갖는 마이크로캡슐을 수득할 수 있음을 발견하였다. 나아가 이러한 발견을 근거로 하는 연구 결과로부터 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
보다 상세하게는, 본 발명의 주요 목적은 생리학적으로 활성인 폴리펩티드를 2개월 이상의 기간에 걸쳐서 제로차 (zero order)방출시키기 위한 마이크로캡슐로서, 상기 폴리펩티드 약 20~70%(w/w)를 함유하는 내측 수성상, 및 중량 평균 분자량이 7,000~30,000이고, 락트산/글리콜산의 조성비가 80/20~100/0인 공중합체 또는 단독중합체를 함유하는 오일상으로 이루어진 오일중 물 에멀션을 제조한 다음, 이 오일중 물 에멀션을 마이크로캡슐화하여 생성된 마이크로캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라서는, 생리학적으로 활성인 폴리펩티드를 2개월 이상의 기간에 걸쳐서 제로차 방출시키기 위한 마이크로캡슐이 제공된다.
본 발명의 실시에 사용 가능한 생리학적 활성 펩티드는 2개 이상의 아미노산 잔기로 구성되어 있고, 분자량이 약 200~약 100,000이다.
상기의 펩티드의 예로는, 황체화 호르몬-방출 호르몬(LH-RH) 유사활성을 갖는 물질 [참조. 미합중국 특허 제3,853,837호, 4,008,209호, 3,972,859호 및 4,234,571호, 영국 특허 제1,423,083호, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Volume 78, pages 6509~6512(1981)] 및 LH-RH 길항 물질 (참조. 미합중국 특허 제4,086,219호, 4,124,577호, 4,253,997호 및 4,317,815호)과 같은 LH-RH 및 그의 동족체가 있다. 나아가서는 프롤락틴, 부신피질자극 호르몬(ACTH), 흑혈구-자극호르몬(MSH), 항갑상선-방출 호르몬(TRH), 그의 염 및 유도체(참조, ToKu-Kai Sho 50-121273호, 51-116465호), 갑상선 - 자극호르몬(TSH), 황체화 호르몬(LH), 난포-자극 호르몬(FSH), 바소프레신, 바소프레신 유도체(데스모프레신)등, 옥시토신, 칼시토신, 상피소체 호르몬(PTH) 및 그의 유도체 (참조.ToKu-Kai Sho 62-28799호), 글루카곤, 가스트린, 혈관활성 장관 펩티드(VIP), 리포코르틴, 바소코르틴, 실(atrial) 나트륨이뇨성 펩티드(ANP), 엔도델린, 세크레틴, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 안지오텐신, 인간 태반성 락토겐, 인간 융모성 고나도트로핀(HCG), 엔케팔린, 엔케팔린 유도체[참조. 미합중국 특허 제 4,382,923호, 유럽 특허 공보 제31,567호], 엔돌핀, 기요트로핀, 인슐린, 소마토스타틴, 소마토스타틴 유도체(참조. 미합중국 특허 제4,087,390호, 4,093,574호, 42100,117호 및 4,253,998호), 생장 호르몬, 각종 세포 증식 분화 인자[예. 인슐린-유사생장인자(IGF), 표피 생장인자(EGF), 섬유아세포 생장인자(FGF), 혈소판-유도 생장 인자(PDGF), 신경생장인자(NGF), 간세포 생장 인자(HGF), 변형 생장인자(TGF-), 골격 형태유전성 인자(BMF), 혈관화 인자, 혈환화억제인자, 피브로넥틴, 라미닌 등], 인터페론(α-, β- 및 γ- 타입), 인터로이킨(I, II, III, IV, V, VI 및 VII), 터프트신, 티모포이에틴, 티모신, 티모스티뮬린, 흉선 액소성 인자(THF), 혈청 흉선 인자(FTS) 및 그의 유도체(참조. 미합중국 특허 제4,229,438호), 및 그외 흉선인자 [참조. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., Vol 78, pages 1162~1166(1984)], 종양괴사인자(TMF), 콜로니 자극 인자(CSF), 모틸린, 에리트로포이에틴(EPO), 디노르핀, 봄베신, 뉴로텐신, 세룰레인, 브라디키닌, 유로키나아제, 프로우로키나아제, 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA), 및 그의 유도체(참조. Therapeutic Peptides and Proteins. Cold Spring Harbor Laboratory, New York, pp. 69 - 74, 1989), 스트렙토키나아제, 아스파키나아제, 칼리크레인, 물질P.(substance P.), 혈액 응고 인자 VIII 및 IX, 라이소자임 클로라이드, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 그라미시딘, 바시트라신 등이 예로써 언급되어질 수 있다.
특히, 생리학적으로 활성인 폴리펩티드로서, 수용성이고 1,000이상의 분자량을 갖는 LH-RH 동족체[예.(Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHC2H5로 표시된 TAP-144, 또는 (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-GlyNHC2H5로 표시된 LHRH길항 물질]를 함유하는 마이크로캡슐에서는, 장시간에 걸쳐서 지속적으로 방출되는 것이 유익하다.
이러한 생리학적 활성 펩티드의 사용량 선택은 펩티드의 종류, 목적하는 약리학적 효과 및 효과 지속기간에 따라 크게 달라지는데, 이중에서도 특히 사용량 범위는 마이크로캡슐의 용량으로 환산하여 약 0.01mg~ 5g, 보다 바람직하게는 약 0.1mg~ 2g이다. 마이크로캡슐중의 농도는 약제의 물리화학적 특성에 따라 결정되는데, 약 0.01%~ 약 50%(w/w), 보다 바람직하게는 0.1%~ 30%(w/w)의 범위내에서 선택된다.
마이크로캡슐의 내측 수성상중의 상기 폴리펩티드의 농도는 약 20%~ 70%(w/w), 바람직하게는 25%~ 65%(w/w), 보다 바람직하게는 35%~ 60%(w/w)로 분포되는데, 수용성과 같은 물리화학적 특성에 따라 결정된다.
방출 - 조절성 물질로 사용되는 중합체의 예로는 분자내에 산 잔기를 가지며, 물에 난용성 또는 불용성이고, 생물학적으로 적합한 락트산/글리콜산의 공중합체 또는 단독 중합체가 있다. 락트산/글리콜산의 비는 목적하는 방출 지속 기간에 따라서 달라지는데, 100/0~ 80/20, 바람직하게는 100/0~ 90/10, 보다 바람직하게는 100/0이다.
락트산으로서는, L-, D- 및 DL-락트산이 사용될 수 있으며, 특히 DL-락트산의 모노머 또는 올리고머를 중합시켜 제조한 공중합체 또는 단독 중합체를 사용하는 것이 유용하다.
DL-락트산/글리콜산으로 이루어진 공중합체 또는 단독 중합체로서는, 촉매의 부재하에 중합시켜 수득한, 촉매를 사실상 함유하지 않는 중합체를 사용하는 것이 유용하다.(참조.ToKu-Kai Sho 61-285215호), 분산도 (수 평균 분자량에 대한 중량 평균 분자량의 비)가 1.5 ~ 3.0 특히 1.5 ~ 2.5인 중합체가 바람직하다.
본 발명의 마이크로캡슐의 방출 지속 기간은 중합체의 분자량과 락트산/글리콜산의 조성비에 따라 크게 달라진다. 예를들어, 3개월 이상 지속적으로 제로차 방출되는 마이크로캡슐을 제조하는 경우에 있어서, 락트산/글리콜산의 조성비가 100/0이면 중합체의 평균 중량 분자량이 7,000 ~ 25,000 사이에 분포하는 것이 바람직하고, 조성비가 90/10이면 중합체의 평균 중량 분자량이 7,000 ~ 30,000 사이에, 그리고 80/20이면 12,000 ~ 30,000 사이에 분포하는 것이 바람직하다.
본 명세서내에서, 중량 평균 분자량과 분산도는 시판되는 표준 분자량의 폴리스티렌을 사용하는 겔 - 투과 크로마토그래피에 의해 측정된 값을 의미한다.
마이크로캡슐을 제조하는 경우에 오일상 중의 중합체 농도는 약 0.5 ~ 90%(w/w), 보다 바람직하게는 약 2 ~ 60%(w/w)의 범위에서 선택된다.
상기 언급된 중합체를 함유하는 용액(오일상)은 중합체를 유기 용매에 용해시킨 것이다.
상기한 유기 용매는 비점이 약120℃이하이고, 물과의 혼화성이 거의 없는 유기용매이면 모두 가능하다. 그 예로는 할로겐화 알칸(예. 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등), 에틸아세테이트, 에틸에테르, 벤젠, 톨로엔 등이 있다. 이들은 2종 이상의 혼합물로도 사용될 수 있다.
본 발명에서, 초기 방출량이 적은 목적 마이크로캡슐은 약제 보유 물질을 가하지 않고 제조되어질 수 있으나, 경우에 따라서는 상기의 보유 물질을 보충할 수 있다. 상기 언급된 약제 보유 물질은 이온의 온도부가 작용에 의해 고체화시키거나, 내측 수성상의 점도를 증가시키는 화합물, 또는 프로톤 전하를 갖는 염기성 잔기를 함유하는 화합물인데, 이것은 중합체와 상호작용하여 W/O에멀션의 점도를 증가시킨다.
상기한 약제 보유 물질의 예로는 젤라틴, 아가, 알긴산, 폴리비닐알콜, 또는 아르기닌, 리신 등과 같은 염기성 아미노산, 염기성 아미노산을 함유하는 폴리펩티드, N-메틸 글루카민 같은 유기 염기, 및 천연 또는 합성된 염기성 중합체가 있다.
이들 화합물은 단독으로, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 이들 화합물의 사용량은 그의 종류에 따라 달라 지지만, 내측 수성상중의 농도는 약 0.05%~ 90%(w/w), 보다 바람직하게는 약0.1%~ 80%(w/w)범위의 양중에서 선택되는 것이 바람직하다.
이들 마이크로캡슐의 방출성을 조절하는 공지의 방법으로는, 가수분해 속도를 변경시키는 방법[Biomaterials Vol. 5, 237 ~ 240(1984)], 및 수용성 화합물을 마이크로캡슐의 매트릭스내로 도입시켜서 약제를 방출시키기 위한 수성 채널을 만드는 방법이 있다. 그러나, 전자의 방법은 방출시간을 단축시키며, 후자의 방법은 초기 파열을 일으키므로 적당한 제로차 방출을 기대하기가 어렵다. [Chem. Pharm. Bull. Vol. 36(4) 1502-1507 (1988)], 그리고, 후자의 경우에는 초기 단계에서 혈액중의 약제가 증가함에 따라 바람직하지 못한 부작용이 발생할 염려가 있다. 또한, PLGA의 락트산/글리콜산의 중합비가 방출 중단 시간을 개선시키도록 하는 공지의 방법이 있다(Toku-Kai Sho 57-150609호). 그러나, 이 방법은 사실상 중합체의 분해 속도를 증가시켜서 방출 지속 시간을 단축시키므로, 장시간 동안의 지속적인 방출을 실현하는데는 한계가 있음이 지적된다.
본 발명의 서방성 마이크로 캡슐은, 예를들면 하기의 방법에 따라 제조되어진다.
좀더 구체적으로 설명하자면, 먼저 생리학적으로 활성인 펩티드를 상기 언급된 농도가 얻어질 수 있을 정도 분량의 물에 가하고, 여기에 필요에 따라서는 상기 언급된 젤라틴 또는 염기성 아미노산 같은 약제 보유 물질을 추가로 가하여 용액 또는 현탁액이 상기 언급된 농도를 갖도록 함으로써 내측 수성상을 제조한다.
생리학적으로 활성인 펩티드의 안정성, 또는 용해성을 유지시키기 위하여 이러한 내측 수성상에 카르본산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 인산, 염산, 수산화나트륨, 아르기닌, 리신 및 그의 염과 같은 pH 조절제를 가할 수 있다. 그리고, 생리학적으로 활성인 펩티드의 안정화제로서 알부민, 젤라틴, 시트르산, 나트륨 에틸렌디아민 테트라아세테이트, 덱스트린, 아황산수소나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 폴리올 화합물을 추가로 가할 수 있거나, 방부제로서 파라 -히드록시벤조산에스테르(예. 메틸파라벤, 프로필파라벤), 벤질알콜, 클로로부탄올 또는 티메로살 같이 통상적으로 사용 가능한 것들을 가할 수 있다.
이렇게 수득된 내측 수성상을 중합체-함유 용액(오일상)에 가한 다음, 에멀션화 공정을 실시하여 W/O타입의 에멀션을 수득한다.
상기의 에멀션화 공정에 있어서는, 공지된 분산 실시 방법이 사용된다. 이러한 방법의 예로는 간헐적인 진탕방법, 프로펠러형 교반기, 터어빈형 교반기 등과 같은 혼합기를 사용하는 방법, 콜로이드 밑 방법, 균질화법, 초음파법이 있다.
계속해서, 이렇게 수득된 W/O에멀션을 마이크로캡슐화한다. 마이크로캡슐화 방법으로는 수중 건조법 또는 상 분리법을 사용할 수 있다. 수중 건조법에 의하여 마이크로캡슐을 제조하는 경우에는 W/O에멀션을 제3의 수성상에 추가로 가하여 W/O/W 3원 에멀션을 수득한 후, 오일상 중의 용매를 증발 제거하여 마이크로캡슐을 수득한다.
외측 수성상에 유화제를 가한다. 유화제로서는, 예를 들어 음이온선 표면 활성제(예. 나트륨올레에이트, 나트륨 스테아레아트, 나트륨우릴술페이트 등), 비이온성 표면 활성제(예. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(트윈80, 트윈60 ; Atlas Powder Co. 의 제품), 폴리옥시에틸렌 카스토르오일 유도체(HCO-60, HCO-50, Nikko Chemicals의 제품) 등), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 레시틴 또는 젤라틴과 같은 통상적으로 안정한 O/W에멀션을 형성할 수 있는 것이면 어느 것이어도 무방하다. 그러한 유화제는 단독으로 또는 조합하거나 그들중 일부를 사용할 수 있다. 유화제 농도는 약 0.01%~ 20%, 바람직하게는 약 0.05%~ 10%의 범위내에서 적당하게 선택되어질 수 있다.
용매를 오일상으로부터 증발시키기 위하여 통상적으로 사용되는 공지의 방법이면 어떤 것이어도 사용 가능하다. 이 방법은, 예를 들면 프로펠러형 교반기 또는 자기 교반기로 교반하면서 압력을 서서히 감소시키거나, 진공도를 조절하면서 회전 증발기를 사용함으로써 실시된다. 이경우에, 중합체의 고체화 반응이 진행된 후 W/O/W 에멀션을 서서히 가온함으로써 소요되는 시간을 용매 제거가 좀더 완전해질 수 있을 정도까지 감소시킬 수 있다.
이렇게 제조된 마이크로캡슐을 원심부리 또는 여과시켜 수거하고, 증류수로 여러번 세척하여 마이크로캡슐 표면에 붙어 있는 유리 생리학적 활성 펩티드, 약제 보유 물질 및 유화제를 제거한 다음, 생성물을, 예를들면 증류수에 분산시키고, 동결-건조시키고, 필요에 따라서는 감압하에 가온하여 마이크로캡슐내의 수분과 마이크로캡슐 벽의 용매를 더욱 완전하게 제거한다.
상-분리법에 따라서 마이크로캡슐을 제조하는 경우에는, 코아세르베이션제를 교반기에 상기W/O에멀션에 서서히 가하여 중합체를 침전 시키고 고체화한다.
코아세르베이션제는 실리콘유, 참기름, 대두유, 옥수수유, 면실유, 야자유, 아마인유, 광유, n-헤탄, n-헵탄 등으로 예시되는 용매 - 혼화성인 중합성 광유 또는 식물유 화합물이면 어느 것이어도 무방하다. 이들을 2종 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다.
이렇게 상기에서 수득된 마이크로캡슐을 여과시켜 수거하고, 예를 들면 헵탄으로 반복해서 세척하여 중합체의 소량 용매를 제거한다. 또한, 유리 약제의 제거 및 용매의 분리를 수중 건조법에서와 유사한 방법으로 실시한다. 세척중에 마이크로캡슐이 서로 응집되는 것을 방지 하기 위하여 응집 방지제를 가할 수 있다.
서방성을 목적으로 상기 언급된 수중 건조법에 의해 제조된 본 발명의 마이크로캡슐은 보다 바람직하게는 장시간에 걸쳐서 안정한 서방성을 나타낸다.
본 발명의 마이크로캡슐을 투여하기 위한 투약형태로는 주사제, 삽입제 및 직장 또는 자궁의 점막을 통해 흡수되는 흡수제가 있다.
상기 방법으로 수득된 마이크로캡슐을 약간 분쇄한 후에 필요에 따라서는 사별하여 과도하게 큰 마이크로캡슐을 제거한다. 마이크로캡슐의 평균 입자 크기는 약 0.5~ 100μm범위 이내, 바람직하게는 약 2~ 500μm 범위 이내이다. 마이크로캡슐을 현탁액 형태의 주사제로서 사용할 경우에 입자크기는 분산성과 주사성에 필요한 조건을 만족시킬 수 있기에 충분하여야 하는데, 예를 들면 약 2 ~ 100μm 범위 이내가 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 마이크로캡슐은 많은 잇점을 갖는다. 예를들면, 본 발명의 마이크로캡슐은 제조 단계중에 서로 응집하거나 점착하는 일이 거의 없다. 적당한 크기의 충분하게 구형인 마이크로캡슐을 수득할 수 있다. 용매를 오일상에서부터 제거하는 단계를 조절하기는 쉬우므로, 약제 방출 속도에 결정적인 마이크로캡슐의 표면 구조를 조절할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 마이크로캡슐은 장기, 관절강 또는 종양 같은 병변에 주사제 및 근육내, 피하, 정맥네 삽입제로서 쉽게 투여될 수가 있다. 이것은 여러 가지 투약형으로 투여될 수 있으므로 그러한 투약형의 제조시에 원료로서 사용될 수 있다.
예를들어, 본 발명에 따른 마이크로캡슐을 주사제용으로 제제화하는 경우에는, 본 발명에 따른 마이크로캡슐을 분산제(예. 트윈 80, HCO-60, 카르복시메틸셀롤로오스, 알긴산나트륨 등), 방부제(예. 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제(예. 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등)과 함께 수성 매질중에 분산시키거나, 아마인유 또는 옥수수유 같은 식물유와 함께 수성 매질중에 현탁시킨다. 그러한 분산액 또는 현탁액을 실용 가능한 서방성 주사제로 제제화한다.
나아가서, 이러한 마이크로캡슐화 서방성 주사제에 부형제(예. 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 글루코오스 등)를 추가로 가하고, 생성된 혼합물을 재분산시키고, 주사용 증류수 또는 몇종의 적당한 분산제를 외부에서 가하면서 동결 건조 또는 분무 건조시켜서 고체화하여 상기의 마이크로캡슐화 서방성 주사제를 보다 안정한 서방성 주사제로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제의 투여량은 유효 성분인 생리학적 활성 펩티드의 종류와 양, 투약형태, 작용 지속 기간 또는 약제 방출 기간, 치료대상 동물(예. 마우스, 랫트, 토끼, 양, 돼지, 소 말, 인간과 같은 온혈동물) 및 투여 목적에 따라서 달라지지만, 상기 유효 성분의 유효량 범위 이내여야 한다. 예를 들면, 상기의 동물들에 대한 마이크로 캡슐의 1회 투여량은 약 0.1mg ~ 100mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.2mg ~ 50mg/kg 체중의 범위 내에서 선택되는 것이 적당하다.
이러한 방법으로, 유효량이면서 통상의 1회 투여량에 비해서는 다량인 생리학적 활성 펩티드 및 생물학적으로 적합한 중합체를 함유하고, 장기간에 걸쳐서 지속적으로 약제를 방출할 수 있는 마이크로캡슐 형태로 제조된 약제학적 조성물을 수득한다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 여러 가지 특성중에서도 특히 다음과 같은 특성을 갖는다.
(1) 생리학적으로 활성인 펩티드의 지속적인 서방성은 각종의 투약형으로 획득될 수 있다. 특히 주사제를 사용한 장기간의 치료가 요구되는 경우에는, 매일 투여하는 대신에 제제를 3개월에 1회, 또는 6개월에 1회 주사함으로써 안정한 방업으로 목적하는 치료 효과를 달성할 수 있다. 즉, 상기의 제제는 종래의 서방성 제제에 비하여 좀더 장기간에 걸쳐 지속적으로 약제를 방출할 수 있다.
(2) 생물 분해성 중합체가 사용되는 제제가 주사제 형태로 투여될 경우에는, 삽입과 같은 외과적 수술은 필요치 않으며, 제제를 통상의 현탁액 주사제에서와 지극히 동일한 방법으로 손쉽게 피하, 근육내로, 또는 장기나 병변에 투여할 수 있다. 그리고, 약제 방출 완료후에 매트릭스를 체내에서 제거할 필요가 없다.
하기의 참고예 및 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
[참고예1]
온도계 냉각기 및 질소 유입구가 설치된 4경 플라스크에 DL-락트산의 85%수용액 160g을 넣는다. 이 용액을, 내부온도와 압력을 105℃ 및 350mmHg에서 150℃ 및 30mmHg로 상승시키면서 질소 기류중에서 6시간 동안 감압하에 가열하여 증류수를 제거한다. 반응을 3-5mmHg의 감압하에 175℃에서 90시간 동안 진행시킨 다음, 실온으로 냉각시켜서 사실상 무색인 괴상 중합체 98g을 수득한다. 이 중합체를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 표준 분자량을 갖는 시판용 폴리스티렌을 사용하는 겔-투과 크로마토그래피로 중량 평균분자량과 분산도를 측정한 결과, 각각 17,200 및 1.89임을 발견하였다.
[실시예1]
TAP-144(400mg)을 증류수 0.5ml에 용해시켜서 수성상을 얻는다. 이러한 수성상을 디클로로메탄 7.5ml에 용해시킨 4g의 폴리-DL-락트산[롯트번호 870818, 중량 평균 분자량 18,000(마이크로 캡슐 롯트 번호 244,245) 및 롯트번호 880622, 중량 평균 분자량 18,200, 분산도 1.76(마이크로캡슐 롯트 번호248)] 용액에 가한다. 이 혼합물을 소형 균질기(Polytron, Kinematca, Switzerland 제품)에서 약 60초간 교반하여 W/O 에멀션을 수득한다. 이 에멀션을 15℃로 냉각시킨다. 이어서, 이 에멀션을 소형 균질기로 교반된 폴리비닐알콜(PVA)의 0.25%수용액 1,000ml(15℃로 미리 냉각시킴)에 쏟아 부어 W/O/W 에멀션을 수득한다. 이어서 W/O/W 에멀션을 교반하면서 디클로로메탄을 증발 제거하여 내측 W/O 에멀션을 고체화시킨 다음, 이렇게 고체화된 물질을 원심분리하여 수거한다.
이 물질을 다시 증류수에 분산시키고, 원심분리한 다음, 약제와 분산제를 세척하고 유리시킨다.
이렇게 수거된 마이크로캡슐을 동결 건조시켜서 용매를 제거하고, 보다 완전하게 탈수시켜서 분말상 생성물을 수득한다. 마이크로캡슐(롯트번호 244, 245, 248)에 함유된 약제의 함량은 9%이고, 엔트랩 비율(entrapped ratio)은 100%이상이다.
이들 마이크로캡슐을 쥐(n=5)에 피하 투여하고, 주사 부위에서 마이크로캡슐내에 잔류하는 TAP-144를 정량적으로 측정하여 약제의 생체내 방출율을 산출한다. 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure kpo00001
이들 마이크로 캡슐은 초기 파열을 나타내지 않으며, 실질적으로 양호한 재현성을 나타내면서 14주 동안, 즉 3개월 이상에 걸쳐서 TAP-144가 지속적으로 방출되는 것을 관찰하였다.
[실시예 2]
유사한 방법으로, TAP-144(400mg)을 증류수 0.5ml에 용해시켜서 수성상을 수득한다. 중량 평균 분자량이 8,400인 폴리-DL-락트산(롯트 870304, 마이크로캡슐 롯트312) 4g을 디클로로메탄 5ml에 용해시켜서 오일상을 획득한다.
상기 언급된 것과 동일한 방법으로 혼합하여 W/O에멀션을 수득한다.
이 에멀션을 13℃로 냉각시키고, 폴리비닐알콜(PVA)의 0.25%의 수용액 1,000ml에 쏟아 붓는다. 이 혼합물을 상기 언급된 것과 동일한 방법으로 반응시켜서 W/O/W 에멀션을 수득하고, 이것을 마이크로캡슐로 제조한다.
또한, 550mg의 TAP-144를 증류수 1ml에 용해시킨다. 한편, 3종류의 폴리-DL-락트산 샘풀(롯트 번호890717, 분자량 14,100 분산도 2.00, 마이크로캡슐 롯트 번호 402; 롯트 번호 890720, 분자량 17,200, 분산도 1.89, 마이크로캡슐 롯트번호 405 ; 롯트 번호 890721, 분자량: 17,500, 분산도: 1.87, 마이크로캡슐 롯트 번호 406) 각각 4g을 디클로로메탄 각 7.5ml에 용해시킨다. 상기의 수용액을 디클로로메탄에 용해시킨 3종류의 샘플 각각에 가한 다음, 상기에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 3종류의 W/O에멀션 샘플을 수득한다. 이들 각각의 에멀션을 3종류의 폴리비닐알콜의 0.25% 수용액(이중, 첫 번째 것은 15℃로 미리 냉각시키고, 두 번째 및 세 번째 것은 18℃로 미리 냉각시킨다) 각각 1,000ml에 쏟아 붓고, 이것을 각각 상기 언급된 것과 동일한 방법으로 반응시켜서 마이크로캡슐을 수득한다. 약제의 엔트랩 비율은 각각 101%, 113% 및 103% 였다.
표 2에는 각 마이크로캡슐내의 약제의 생체내 방출율을 상기 언급된 것과 동일한 방법으로 측정한 값을 나타내었다.
Figure kpo00002
약제는 소량의 초기 방출후에, 2개월 이상에 걸쳐서 장기간 지속적으로 방출되었다. 방출기간은 사용된 고분자량 중합체의 가수분해율에 따라 결정된다.
[실시예3]
마이크로캡슐을, 400mg의 TAP-144를 증류수 0.5ml에 용해시켜 제조한 수성상 및 폴리락트산 -글리콜산(90/10)[롯트 번호 870320(중량 평균 분자량 : 19,000), 마이크로캡슐 롯트 번호 315, 롯트 번호 891020 (중량 평균 분자량: 13,800), 마이크로캡슐 롯트 번호 410] 4g을 용해시켜 제조한 오일상으로 부터 실시예1에서와 동일한 방법으로 제조한다. 마이크로캡슐 롯트 번호 410에 있어서는, 550mg의 TAP-144를 증류수 1ml에 용해시켜 제조한 수용액을 내측 수성상으로 사용하고. W/O 에멀션과 외측상의 온도를 각각 15℃와 18℃로 조절한다. 이들 마이크로캡슐중의 약제의 엔트랩 비율은 각각 106% 및 100% 였다.
이들 마이크로캡슐을 상기 언급된 것과 동일한 방법으로 피하 투여하고, 이들 약제의 생체내 방출율을 산출한다.
표 3에서부터 2개월 이상에 걸쳐 장기간 지속되는 서방성 마이크로캡슐이 수득되었음을 알 수 있다.
Figure kpo00003
[실시예4]
마이크로캡슐을, 280mg의 TRH(유리형)를 증류수 0.25ml에 용해시켜 제조한 수성상 및 실시예2에서 사용된 폴리-DL-락트산(평균 분자량, 17,200, 분산도 1.89)을 디클로로메탄 6ml에 용해시켜 제조한 오일상을 사용하고, W/O에멀션과 외측 수성상의 온도를 15℃로 조절하여 실시예1 에서와 같은 방법으로 제조한다. 이렇게 수득된 마이크로캡슐 (롯트 번호 R-103)중의 약제 엔트랩 비율은 85.8%였다.
표 4에서부터 이렇게 수득된 마이크로캡슐중의 약제 방출이 약 3개월에 걸쳐서 지속되는 것을 알 수 있다.
Figure kpo00004

Claims (19)

  1. 생리학적으로 활성인 LH-RH 또는 그의 유도체를 2개월 이상에 걸쳐 제로차 방출시키기 위한 마이크로 캡슐에 있어서, 상기 LH-RH 또는 그의 유도체 20 ~ 70%(w/w)를 함유하는 내측 수성상, 및 중량 평균 분자량이 7,000 ~ 30,000이고, 락트산/글리콜산의 조성비가 90/10 ~ 100/0인 공중합체 또는 단독 중합체를 함유하는 오일상으로 이루어진 오일중 물 에멀션을 제조한 다음, 상기 오일중 물 에멀션을 수중 건조법(water-in drying method) 또는 상분리법(phase-separation method)으로 마이크로캡슐화시켜 제조한 마이크로캡슐.
  2. 제1항에 있어서, 상기 오일중 물 에멀션을 수성상에 분산 시킨 다음, 생성된 물/오일/물 3원 에멀션을 수중 건조시킨 마이크로캡슐.
  3. 제1항에 있어서, 상기 LH-RH 또는 그의 유도체가 2개 이상의 아미노산 잔기 및 200 ~ 100, 000의 분자량을 갖는 마이크로캡슐.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 LH-RH 또는 그의 유도체가 수용성이고, 1,000이상의 분자량을 갖는 마이크로 캡슐.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 LH-RH 또는 그의 유도체가
    (Pyr)-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHC2H5(TAP-144)인 마이크로캡슐.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단독 중합체가 7,000 ~ 25,000 의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리-락트산인 마이크로캡슐.
  7. 제1항에 있어서, 상기 내측 수성상이 상기 LH-RH 또는 그의 유도체 25 ~ 65%(w/w)를 함유하는 마이크로캡슐.
  8. 제1항에 있어서, 상기 내측 수성상이 상기 LH-RH 또는 그의 유도체 35 ~ 60%(w/w)를 함유하는 마이크로캡슐.
  9. 제1항에 있어서, 약제보유물질을 가하지 않고상기 내측 수성상을 제조한 마이크로캡슐.
  10. 생리학적으로 활성인 LH-RH 또는 그의 유도체를 2개월 이상에 걸쳐 제로차 방출시키기 위한 마이크로캡슐의 제조방법에 있어서, 상기 LH-RH 또는 그의 유도체 20 ~ 70%(w/w)를 함유하는 내측 수성상, 및 중량 평균 분자량이 7,000 ~ 30,000이고, 락트산/글리콜산의 조성비가 90/10 ~ 100/0인 공중합체 또는 단독 중합체를 함유하는 오일상으로 이루어진 오일중 물 에멀션을 제조한 다음, 상기 오일중 물 에멀션을 수중 건조법 또는 상 분리법으로 처리함을 특징으로 하는 상기 마이크로캡슐의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 오일중 물 에멀션을 수성상에 분산시킨 다음, 생성된 물/오일/물 3원 에멀션을 수중 건조시키는 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 오일중 물 에멀션을 유화제로서 풀리비닐 알콜을 함유하는 수성상에 분산시키는 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 LH-RH 또는 그의 유도체가 2개 이상의 아미노산 잔기 및 200 ~ 100,000의 중량 평균 분자량을 갖는 제조방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 LH-RH 또는 그의 유도체가 수용성이고 1,000이상의 분자량을 갖는 제조방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 LH-RH 또는 그의 유도체가 (Pyr)-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-ProNHC2H5(TAP-144)인 제조방법.
  16. 제10항에 있어서, 상기 단독 중합체가 7,000 ~ 25,000의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리-락트산의 제조방법.
  17. 제10항에 있어서, 상기 내측 수성상이 상기 LH-RH 또는 그의 유도체 25 ~ 65% (w/w)를 함유하는 제조방법.
  18. 제10항에 있어서, 상기 내측 수성상이 상기 LH-RH 또는 그의 유도체 35 ~ 60% (w/w)를 함유하는 제조방법.
  19. 제10항에 있어서, 약제보유 물질을 가하지 않고 상기 내측 수성상을 제조하는 제조방법.
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