JPS6360008B2 - - Google Patents
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- JPS6360008B2 JPS6360008B2 JP56045690A JP4569081A JPS6360008B2 JP S6360008 B2 JPS6360008 B2 JP S6360008B2 JP 56045690 A JP56045690 A JP 56045690A JP 4569081 A JP4569081 A JP 4569081A JP S6360008 B2 JPS6360008 B2 JP S6360008B2
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Description
本発明は塩化物イオン源を含む水性ポリエチレ
ングリコール、メトオキシポリエチレングリコー
ル又はそれらの混合物中のシスプラチンの安定濃
厚溶液に関する。 白金化合物類はアンチネオプラスチツク
（antineoplastic）種の薬剤中独特な種類の化合
物である。これらは先づ、ローゼンベルグとその
協力者によつて1965年抗生物質効力をもつことで
注目され〔B.ローゼンベルグらのNature（ロンド
ン）、205、698―699（1965）〕また後にかれらによ
り動物の効力ある制癌剤であることが発見された
〔B.ローゼンベルグらのNature（ロンドン）、222、
385―386（1969）〕 かれらは構造的に白金の中心原子によつて形成
され塩素原子又はアンモニア基がシス又はトラン
スいづれかの平面関係に種々配列している錯塩を
表わしている。一番普通に知られている白金化合
物の２種を次に図示する：
ングリコール、メトオキシポリエチレングリコー
ル又はそれらの混合物中のシスプラチンの安定濃
厚溶液に関する。 白金化合物類はアンチネオプラスチツク
（antineoplastic）種の薬剤中独特な種類の化合
物である。これらは先づ、ローゼンベルグとその
協力者によつて1965年抗生物質効力をもつことで
注目され〔B.ローゼンベルグらのNature（ロンド
ン）、205、698―699（1965）〕また後にかれらによ
り動物の効力ある制癌剤であることが発見された
〔B.ローゼンベルグらのNature（ロンドン）、222、
385―386（1969）〕 かれらは構造的に白金の中心原子によつて形成
され塩素原子又はアンモニア基がシス又はトラン
スいづれかの平面関係に種々配列している錯塩を
表わしている。一番普通に知られている白金化合
物の２種を次に図示する：
【式】
【式】
図でわかるとおり、化合物シス―白金（）ジ
アミンジクロライドはそのクロロとアミノ基すべ
てを単一平面上にもつ。この化合物、今や米国公
認名（USAN）として知られたシスプラチンは
次の反応によつて合成されている： K2〔PtCl4〕＋2NH3NH4Cl ――――→ シス―〔Pt
（NH3）2Cl2〕＋2KCl〔1963年ニユーヨーク市、マ
ツクグロウ―ヒルブツク社出版、G.B.カウフマ
ンらのInorganic Synthesis、J.Kleinberg（Ed）、
239―245ページ参照〕 Y.G.ブルーソヴアーバイダラらはAkademia
Nauk SSSRNo.6.1239―1242（1974.6月）に水溶液
中のシス―白金（）ジアミンジクロライドのト
ランス型へのおそい異性化を記載している。 Journal of the Amer.Chem.SOC.、83、2457
―2462（1961）中にJ.W.レイシヤスとD.S.マーチ
ンは25℃と35℃におけるシスプラチンの酸加水分
解を記載している。この研究は1.5×10-3M、2.5
×10-3Mおよび5.0×10-3M（それぞれ0.45、0.75
および1.5mg／mlに対応する）濃度の水溶液中で
行なわれた。著者らはこの低濃度においても試料
が完全に溶解するに10―30分かかるので加水分解
曲線の初め（即ちゼロ点）を見つけるに多少不明
瞭であつたと述べている。 Annals of Internal Medicine、86、803―812
（1977）においてローゼンツワイヒ、M.らは動物
の実験的腫瘍並びに人間の種々型腫瘍にシスプラ
チン使用の臨床前および臨床研究の結果を報告し
ている。かれらは国立癌研究所の癌治療法評価計
画の研究薬剤斑によつて限定された研究者に使用
できる研究薬剤はびん中にシスプラチン10mg、塩
化ナトリウム90mg、マンニトール（アメリカ薬局
方）100mgおよびPH調整用塩酸を含む白色凍結真
空乾燥粉末として供給されたと指摘している。注
射用無菌水（アメリカ薬局方）10mlで再調整した
場合、えた溶液各１mlはシスプラチン１mg、マン
ニトール10mgおよびNaCl9mgを含むであろう。 Cancer Chemotherapy Reports、57、465―
471（1973）にR.W.トーレイらは種々の新生物を
もつ65人の患者治療にシスプラチン使用のフエイ
ズＩ臨床研究結果を記載している。前文献におけ
るとおり、国立癌研究所によつて著者らに無菌水
10mlで再調整できる様この薬剤がシスプラチン10
mg、塩化ナトリウム90mgおよびマンニトール100
mgを含むびん入りで供給された。 Cancer、30、1451―1456（1972）のA.H.ロソツ
フらは種々型腫瘍をもつ31名の患者治療における
シスプラチン使用結果を記載している。著者らは
国立癌研究所から供給された薬剤がベンベニユー
ラボラトリーズ製造のびん毎にシスプラチン10
mg、マンニトール10mg（sic）およびNaCl9mg
（sic）を含むもので８―10mlの無菌水にとけ易い
黄白色粉末であつたと記載している。 シスプラチンの化学および製薬調合物に関する
情報は国立癌研究所、癌治療部門、癌化学療法評
価計画、研究薬剤斑、H.ハルデルスマンらの
“臨床小冊子、シス―白金（）ジアミンジクロ
ライド（NSC―119875）”（1974年８月改訂）と
題する文献の１―５および31―32ページに書かれ
ている。その31―32ページは臨床医の癌化学療法
の臨床評価のためN.C.I.によつて臨床医に無料で
供給されたシスプラチン配合法に関するもので次
のとおりである： 調剤データシート NSC―119875 シス―ジアミンジクロロ白金
（） 薬剤調合法 10mg／びん：各20mlガラスびんの内容物は灰白
色凍結真空乾燥ケーキの様にみえる。各びんは
NSC―119875 10mg、塩化ナトリウム90mg、マン
ニトール100mgおよびPH調整用塩酸、を含む。 溶液製法 10mg／びん：注射用無菌水（アメリカ薬局方）
10mlで再調整した場合えた溶液の各１mlはNSC
―119875 １mg、マンニトール10mg、および塩化
ナトリウム９mgを含みPH3.5―4.5である。 貯蔵：乾燥密封びんは冷蔵温度（４―８℃）で
貯蔵する必要がある。 安定性：完全なびんは冷蔵温度（４―８℃）で
貯蔵されれば１年の暫定安定性をもつ。安定
性勧告は２年間貯蔵寿命研究の懸案完成を調
整できる。勧告どおりの再調整は淡黄色溶液
となり、それは通常の室内光線にさらせば室
温（22℃）で１時間以内安定であるが、光か
ら遮断すれば室温（22℃）で８時間以内は安
定である。再調合液は冷蔵温度（４―８℃）
で１時間後沈澱を生ずることがある。 注 意：凍結真空乾燥した薬剤調合液は防腐剤
を含まないので再調合後８時間たつた液は捨
てた方がよい。 1974年８月、薬剤開発部、臨床薬配布係。 英国特許出願公告第2021946Aはシスプラチン
濃度約0.1および1.0mg／mlおよび2.0乃至3.0のPH
をもつ安定性シスプラチン水溶液を記載してい
る。溶液はまた塩化ナトリウムの様な製薬上許容
される無毒無機塩化物イオン源およびマンニトー
ルの様な賦形剤も含でいてもよい。 本発明は約２乃至約25mg／ml濃度をもつ安定濃
厚シスプラチン溶液に関する。特に本発明は平均
分子量約150乃至約9000をもつポリエチレングリ
コール又は平均分子量約300乃至約6000をもつメ
トキシポリエチレングリコール又はそれらの混合
物約30乃至約95％と水約５乃至約70％より成る溶
媒媒質中に濃度約2.5乃至約25mg／mlのシスプラ
チンの安定濃厚溶液であり、かつ溶液中のシスプ
ラチン量と少なくもほぼ当量の製薬上許容される
少なくも１無毒塩化物イオン源をも含む溶液に関
する。 シスプラチンの安定水溶液は英国特許出願公告
第2021946Aに記載されている。濃度約１mg／ml
迄のシスプラチンを含む安定溶液は室温における
水性媒質中でえられるが、シスプラチンの晶出は
実質的に約0.5mg／ml以上のシスプラチン濃度の
冷溶液で起る。晶出したシスプラチンの再溶解は
約37℃に加熱すれば液が再びえられるが、室温で
振とうしても容易にえられない。販売後の輸送と
貯蔵温度は調節できないし、またびん中でのシス
プラチンの晶出は投与する医師にいやな問題を生
ずるので、この様な水性媒質中のシスプラチンの
実用最高濃度は約0.5mg／mlである。 本発明のシスプラチン溶液は約25mg／ml迄のシ
スプラチンを含んでもよいが、好ましい最高濃度
は約15mg／mlである。15mg／mlのシスプラチンを
含む本発明の溶液はシスプラチンの晶出もなく４
℃の温度で12ケ月間保たれている。この溶液は−
60℃で冷凍された後シスプラチンの沈澱を生ずる
ことなく室温で解凍されている。故に本発明によ
り製造された実用溶液は従来法によつて製造され
た実用水溶液よりも少くとも30倍の高シスプラチ
ン濃度をもつ。 本発明による濃厚シスプラチン溶液が従来水溶
液と比較した場合単位薬量当りの輸送、貯蔵その
他の経費が小さくてすむことは認められるであろ
う。従来の凍結真空乾燥固体形態も輸送と貯蔵経
費が小さいが、その経費節減は凍結真空乾燥の時
間と費用によつてより以上に相殺される。 本発明の好ましい実施態様における溶媒媒質は
平均分子量約250乃至約1600（好ましくは約250乃
至約650）をもつポリエチレングリコール約80乃
至95％、（好ましくは約85乃至約90％）と水約５
乃至約20％、（好ましくは約10乃至約15％）より
成る。最も好ましい実施態様における溶媒媒質は
平均分子量約350乃至約450をもつポリエチレング
リコール約90％と水約10％より成るものである。 溶液は約５乃至約20mg／mlのシスプラチンを含
むものが好ましく、最も好ましいのは約10乃至約
15mg／mlである。製薬上許容される無毒塩化物イ
オン源は溶液中にシスプラチン当量当り少なくも
２当量の濃度であることが好ましい。シスプラチ
ン当量当り塩合物イオン50当量又はそれ以上の高
濃度もシスプラチン濃度、存在する水パーセント
および特定塩化物イオン源によつて使用できる
が、この様な塩化物イオンの高濃度は普通必要も
ないしまた好ましくもない。シスプラチン当量当
り塩化物イオン50当量とするに十分な塩化ナトリ
ウムの様な塩化物イオン源量の溶解が不可能であ
ろうことはこの技術分野の知識ある者は認めるで
あろう。更に温度が低下すれば溶液から晶出する
可能性があるので無機塩化物塩の飽和又は飽和に
近い溶液は好ましくないであろう。上記の場合塩
化物イオン源として塩酸の使用によりシスプラチ
ン当量当り塩化物イオン50当量がえられるが、こ
れは好ましくない高酸度、即ち低PHをもつ溶液と
なる。過度の酸性溶液がより適度の酸性溶液より
も幾分安定性がわるいことはわかつている。溶液
のPH範囲は約1.5乃至約4.5がよい。シスプラチン
当量当り塩化物イオン約２乃至約10当量、好まし
くは約３乃至約７当量を使用することをすすめ
る。 塩化物イオンは塩酸、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、塩化カルシウム又は塩化マグネシウムの
様な製薬上許容される無毒金属ハロゲン化物又は
トリエチル―アミンの様な製薬上許容される無毒
第３級アミンの塩酸付加塩又はそれらの混合物の
添加によつて供給できる。好ましい塩化物イオン
源は塩酸、塩化ナトリウム又はそれらの混合物で
ある。 一般式：Ｈ（OCH2CH2）nOH およびCH3（OCH2CH2）nOCH3 をそれぞれもつポリエチレングリコール類とメト
オキシポリエチレングリコール類は市販品カーボ
ワツクスポリエチレングリコールおよびカーボワ
ツクスメトオキシポリエチレングリコールとして
入手できる。アメリカ薬局方、公認処方集および
連邦情報委員会の食品と医薬品用仕様に適合する
様製造されたセントリー級のカーボワツクスポリ
エチレングリコール類を使用するとよい。種々の
カーボワツクスポリエチレングリコール類とカー
ボワツクスメトオキシポリエチレングリコール類
の代表的分子量範囲は表１と２のとおりである。
アミンジクロライドはそのクロロとアミノ基すべ
てを単一平面上にもつ。この化合物、今や米国公
認名（USAN）として知られたシスプラチンは
次の反応によつて合成されている： K2〔PtCl4〕＋2NH3NH4Cl ――――→ シス―〔Pt
（NH3）2Cl2〕＋2KCl〔1963年ニユーヨーク市、マ
ツクグロウ―ヒルブツク社出版、G.B.カウフマ
ンらのInorganic Synthesis、J.Kleinberg（Ed）、
239―245ページ参照〕 Y.G.ブルーソヴアーバイダラらはAkademia
Nauk SSSRNo.6.1239―1242（1974.6月）に水溶液
中のシス―白金（）ジアミンジクロライドのト
ランス型へのおそい異性化を記載している。 Journal of the Amer.Chem.SOC.、83、2457
―2462（1961）中にJ.W.レイシヤスとD.S.マーチ
ンは25℃と35℃におけるシスプラチンの酸加水分
解を記載している。この研究は1.5×10-3M、2.5
×10-3Mおよび5.0×10-3M（それぞれ0.45、0.75
および1.5mg／mlに対応する）濃度の水溶液中で
行なわれた。著者らはこの低濃度においても試料
が完全に溶解するに10―30分かかるので加水分解
曲線の初め（即ちゼロ点）を見つけるに多少不明
瞭であつたと述べている。 Annals of Internal Medicine、86、803―812
（1977）においてローゼンツワイヒ、M.らは動物
の実験的腫瘍並びに人間の種々型腫瘍にシスプラ
チン使用の臨床前および臨床研究の結果を報告し
ている。かれらは国立癌研究所の癌治療法評価計
画の研究薬剤斑によつて限定された研究者に使用
できる研究薬剤はびん中にシスプラチン10mg、塩
化ナトリウム90mg、マンニトール（アメリカ薬局
方）100mgおよびPH調整用塩酸を含む白色凍結真
空乾燥粉末として供給されたと指摘している。注
射用無菌水（アメリカ薬局方）10mlで再調整した
場合、えた溶液各１mlはシスプラチン１mg、マン
ニトール10mgおよびNaCl9mgを含むであろう。 Cancer Chemotherapy Reports、57、465―
471（1973）にR.W.トーレイらは種々の新生物を
もつ65人の患者治療にシスプラチン使用のフエイ
ズＩ臨床研究結果を記載している。前文献におけ
るとおり、国立癌研究所によつて著者らに無菌水
10mlで再調整できる様この薬剤がシスプラチン10
mg、塩化ナトリウム90mgおよびマンニトール100
mgを含むびん入りで供給された。 Cancer、30、1451―1456（1972）のA.H.ロソツ
フらは種々型腫瘍をもつ31名の患者治療における
シスプラチン使用結果を記載している。著者らは
国立癌研究所から供給された薬剤がベンベニユー
ラボラトリーズ製造のびん毎にシスプラチン10
mg、マンニトール10mg（sic）およびNaCl9mg
（sic）を含むもので８―10mlの無菌水にとけ易い
黄白色粉末であつたと記載している。 シスプラチンの化学および製薬調合物に関する
情報は国立癌研究所、癌治療部門、癌化学療法評
価計画、研究薬剤斑、H.ハルデルスマンらの
“臨床小冊子、シス―白金（）ジアミンジクロ
ライド（NSC―119875）”（1974年８月改訂）と
題する文献の１―５および31―32ページに書かれ
ている。その31―32ページは臨床医の癌化学療法
の臨床評価のためN.C.I.によつて臨床医に無料で
供給されたシスプラチン配合法に関するもので次
のとおりである： 調剤データシート NSC―119875 シス―ジアミンジクロロ白金
（） 薬剤調合法 10mg／びん：各20mlガラスびんの内容物は灰白
色凍結真空乾燥ケーキの様にみえる。各びんは
NSC―119875 10mg、塩化ナトリウム90mg、マン
ニトール100mgおよびPH調整用塩酸、を含む。 溶液製法 10mg／びん：注射用無菌水（アメリカ薬局方）
10mlで再調整した場合えた溶液の各１mlはNSC
―119875 １mg、マンニトール10mg、および塩化
ナトリウム９mgを含みPH3.5―4.5である。 貯蔵：乾燥密封びんは冷蔵温度（４―８℃）で
貯蔵する必要がある。 安定性：完全なびんは冷蔵温度（４―８℃）で
貯蔵されれば１年の暫定安定性をもつ。安定
性勧告は２年間貯蔵寿命研究の懸案完成を調
整できる。勧告どおりの再調整は淡黄色溶液
となり、それは通常の室内光線にさらせば室
温（22℃）で１時間以内安定であるが、光か
ら遮断すれば室温（22℃）で８時間以内は安
定である。再調合液は冷蔵温度（４―８℃）
で１時間後沈澱を生ずることがある。 注 意：凍結真空乾燥した薬剤調合液は防腐剤
を含まないので再調合後８時間たつた液は捨
てた方がよい。 1974年８月、薬剤開発部、臨床薬配布係。 英国特許出願公告第2021946Aはシスプラチン
濃度約0.1および1.0mg／mlおよび2.0乃至3.0のPH
をもつ安定性シスプラチン水溶液を記載してい
る。溶液はまた塩化ナトリウムの様な製薬上許容
される無毒無機塩化物イオン源およびマンニトー
ルの様な賦形剤も含でいてもよい。 本発明は約２乃至約25mg／ml濃度をもつ安定濃
厚シスプラチン溶液に関する。特に本発明は平均
分子量約150乃至約9000をもつポリエチレングリ
コール又は平均分子量約300乃至約6000をもつメ
トキシポリエチレングリコール又はそれらの混合
物約30乃至約95％と水約５乃至約70％より成る溶
媒媒質中に濃度約2.5乃至約25mg／mlのシスプラ
チンの安定濃厚溶液であり、かつ溶液中のシスプ
ラチン量と少なくもほぼ当量の製薬上許容される
少なくも１無毒塩化物イオン源をも含む溶液に関
する。 シスプラチンの安定水溶液は英国特許出願公告
第2021946Aに記載されている。濃度約１mg／ml
迄のシスプラチンを含む安定溶液は室温における
水性媒質中でえられるが、シスプラチンの晶出は
実質的に約0.5mg／ml以上のシスプラチン濃度の
冷溶液で起る。晶出したシスプラチンの再溶解は
約37℃に加熱すれば液が再びえられるが、室温で
振とうしても容易にえられない。販売後の輸送と
貯蔵温度は調節できないし、またびん中でのシス
プラチンの晶出は投与する医師にいやな問題を生
ずるので、この様な水性媒質中のシスプラチンの
実用最高濃度は約0.5mg／mlである。 本発明のシスプラチン溶液は約25mg／ml迄のシ
スプラチンを含んでもよいが、好ましい最高濃度
は約15mg／mlである。15mg／mlのシスプラチンを
含む本発明の溶液はシスプラチンの晶出もなく４
℃の温度で12ケ月間保たれている。この溶液は−
60℃で冷凍された後シスプラチンの沈澱を生ずる
ことなく室温で解凍されている。故に本発明によ
り製造された実用溶液は従来法によつて製造され
た実用水溶液よりも少くとも30倍の高シスプラチ
ン濃度をもつ。 本発明による濃厚シスプラチン溶液が従来水溶
液と比較した場合単位薬量当りの輸送、貯蔵その
他の経費が小さくてすむことは認められるであろ
う。従来の凍結真空乾燥固体形態も輸送と貯蔵経
費が小さいが、その経費節減は凍結真空乾燥の時
間と費用によつてより以上に相殺される。 本発明の好ましい実施態様における溶媒媒質は
平均分子量約250乃至約1600（好ましくは約250乃
至約650）をもつポリエチレングリコール約80乃
至95％、（好ましくは約85乃至約90％）と水約５
乃至約20％、（好ましくは約10乃至約15％）より
成る。最も好ましい実施態様における溶媒媒質は
平均分子量約350乃至約450をもつポリエチレング
リコール約90％と水約10％より成るものである。 溶液は約５乃至約20mg／mlのシスプラチンを含
むものが好ましく、最も好ましいのは約10乃至約
15mg／mlである。製薬上許容される無毒塩化物イ
オン源は溶液中にシスプラチン当量当り少なくも
２当量の濃度であることが好ましい。シスプラチ
ン当量当り塩合物イオン50当量又はそれ以上の高
濃度もシスプラチン濃度、存在する水パーセント
および特定塩化物イオン源によつて使用できる
が、この様な塩化物イオンの高濃度は普通必要も
ないしまた好ましくもない。シスプラチン当量当
り塩化物イオン50当量とするに十分な塩化ナトリ
ウムの様な塩化物イオン源量の溶解が不可能であ
ろうことはこの技術分野の知識ある者は認めるで
あろう。更に温度が低下すれば溶液から晶出する
可能性があるので無機塩化物塩の飽和又は飽和に
近い溶液は好ましくないであろう。上記の場合塩
化物イオン源として塩酸の使用によりシスプラチ
ン当量当り塩化物イオン50当量がえられるが、こ
れは好ましくない高酸度、即ち低PHをもつ溶液と
なる。過度の酸性溶液がより適度の酸性溶液より
も幾分安定性がわるいことはわかつている。溶液
のPH範囲は約1.5乃至約4.5がよい。シスプラチン
当量当り塩化物イオン約２乃至約10当量、好まし
くは約３乃至約７当量を使用することをすすめ
る。 塩化物イオンは塩酸、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、塩化カルシウム又は塩化マグネシウムの
様な製薬上許容される無毒金属ハロゲン化物又は
トリエチル―アミンの様な製薬上許容される無毒
第３級アミンの塩酸付加塩又はそれらの混合物の
添加によつて供給できる。好ましい塩化物イオン
源は塩酸、塩化ナトリウム又はそれらの混合物で
ある。 一般式：Ｈ（OCH2CH2）nOH およびCH3（OCH2CH2）nOCH3 をそれぞれもつポリエチレングリコール類とメト
オキシポリエチレングリコール類は市販品カーボ
ワツクスポリエチレングリコールおよびカーボワ
ツクスメトオキシポリエチレングリコールとして
入手できる。アメリカ薬局方、公認処方集および
連邦情報委員会の食品と医薬品用仕様に適合する
様製造されたセントリー級のカーボワツクスポリ
エチレングリコール類を使用するとよい。種々の
カーボワツクスポリエチレングリコール類とカー
ボワツクスメトオキシポリエチレングリコール類
の代表的分子量範囲は表１と２のとおりである。
【表】
【表】
ポリエチレングリコール類はある無機塩類と錯
塩を生成すると知られている。故にポリエチレン
グリコール類とコバルトチオシアン酸アンモニウ
ムとの青色錯塩生成の反応は種々の混合物中のポ
リエチレングリコール類の濃度測定の１比色定量
法の根拠である。出願人らは本発明の溶液中のシ
スプラチンの独特な安定性はシスプラチンとポリ
エチレングリコールの間に生成した錯塩によるも
のと信じるが、これは単に理論であつて本発明の
部分を成すものではない。錯塩生成の証拠は出願
人らのTLC法に記載されている。下記方法を用
いて水性シスプラチンは約R0.65にスポツトを
生ずる、しかし90％ポリエチレングリコール400
―10％H2O（又は10％0.5NHCl）中のシスプラチ
ン溶液は約R0.3においてスポツトを生じ、これ
は約R0.65にすじをつける。上記PEG―H2O（又
はHCl）溶液を５容量の水で稀釈すると約R0.65
にシスプラチンスポツトのみを示すので、実質的
量の水による稀釈は直ちに錯塩を分解すると思わ
れる。 薄層クロマトグラフ法 装置および試薬： (a) TLC板―EMラボラトリーズシリカゲル60
板、カタログNo.5763又は同等のもの。 (b) 溶離剤―アセトン：1NHNO3（９：１）。毎
日新しく用意する。 (c) 展開液―濃HCl10mlに塩化第１錫5.6ｇを溶
解し、蒸留水90mlとKI0.2ｇを加えよく混合す
る。毎日新しく用意する。 (d) 実験炉―100℃に設定する。 方法： (a) 試料を５容量のジメチルホルムアミド
（DMF）〔バーデイツクとジヤグソン、ガラス
中で蒸留した〕で稀釈する。 (b) TLC板に試料5μと分析試料の予想される
濃度とほぼ同じ濃度のシスプラチン（およびト
ランスプラチナおよび適当ならばプラチナＢ）
を含む標準液5μでスポツトをつくる。溶離
液で予め平衡させたTLC槽に10cmの高さをつ
くる。乾燥板を新生成展開液で噴霧し板を100
℃炉に10分間入れておく。黄／紫域を検査す
る。 (c) 大体のR値： 0.65 シスプラチン 0.76 トランスプラチナ 0.9 プラチナＢ 本発明の溶液中のシスプラチン含量についての
HPLC分析は出願人らの同僚の英国特許出願公告
第2021946Aに記載の方法によつて行なうことが
できる。好ましい流動相は酢酸エチル／メタノー
ル／ジメチルホルムアミド／蒸留水（25／16／
５／５）である。標準液はジメチルホルムアミド
にとかした１mg／mlのシスプラチンがよい。分析
用試料は約１mg／mlシスプラチン濃度にジメチル
ホルムアミドで稀釈される。 必要ならば本発明の溶液はマンニトールの様な
通常生理学的に使用される賦形剤を含んでもよい
が、それらがあつても特別の利点はえられない。 現在迄の安定性研究に基づけば本発明の溶液の
予想される安定性（効力の10％損失と定義され
る）は室温において２年以上である。 本発明の好ましい実施態様における溶液は無菌
で発熱物質を含まぬもので、発熱物質を含まぬ無
菌容器につめられる。次いでこの溶液は例えばア
メリカ薬局方注射用無菌水又はアメリカ薬局方無
菌通常塩溶液で稀釈され筋肉内又は静脈内に投与
される。これら溶液を無菌化する方法はこの分で
はよく知られている。この溶液を無菌法を使つて
無菌窒素圧のもとで発熱物質を含まぬ無菌0.22ミ
クロンミリポアフイルターをとおすことを推奨す
る。ミリポアはミリポア社の膜フイルター商標で
ある。無菌液を発熱物質を含まぬ無菌容器に集
め最終的に適当な発熱物質を含まぬびんに必要量
を満たし発熱物質を含まぬ無菌栓（テフロン被覆
のものが好ましい）をして無菌アルミニウムシー
ルで封をする。 癌治療に使用する場合は濃厚溶液を例えばアメ
リカ薬局方注射用無菌水、アメリカ薬局方無菌通
常塩溶液又は無菌グルコース溶液で望む濃度（一
般的にシスプラチン１mg／ml）に稀め従来シスプ
ラチン調合液について知られたとおり筋肉内又は
静脈内に注射使用する。最近使われているおだや
かな適度に使用できる毒性をもつ薬剤は60―100
mg／M2の範囲で単一薬量として又は３―５日に
わたり分割して静脈内に４週間隔をおいて反復使
用されている。60mg／M2の薬量は大体1.5mg／Kg
に等しくそれはまた大体体重70Kgの患者当り105
mgに等しい。最良結果をうるためしばしば他の化
学治療剤と共に平行治療に使われる。 本発明明細書および特許請求範囲中のシスプラ
チン“当量”当り塩化物イオン“当量”とはモル
当量を意味する。したがつて例えばシスプラチン
当量当り好ましい範囲約３乃至約７当量の塩化物
イオンを使用する場合、シスプラチンモル当り
NaCl約３乃至約７モルを使えばよいが、CaCl2
はシスプラチンモル当り約1.5乃至約3.5モルであ
る。 プラチナＢはシスプラチンの酸反応生成物に対
して本明細書において独断的に使つている表示
で、それはマグヌス赤錯塩の１／２であり、仮に次 の構造： をもつとされている。 次の実施例は本発明を例証するものであるが、
これは如何なる意味でも本発明を限定するもので
はない。 実施例 １ 90％ポリエチレングリコール―10％1NHCl液
中のシスプラチン（10mg／ml）安定濃厚溶液 シスプラチン500mgを1NHCl5mlとポリエチレ
ングリコール400 45mlの液中にスラリとした。室
温で2.5日間撹拌（容器をアルミニウム箔で遮光
して）後透明黄色液をえた。溶液試料を17mlこは
く色びんに入れテフロン被覆栓をしアルミニウム
シールで封じ種々の温度において貯蔵安定性試験
をした。45℃で２週間貯蔵後、薄層クロマトグラ
フ法（TLC）は痕跡のトランスプラチナと約１
％のプラチナＢの存在を示した。56℃で２週間貯
蔵の場合TLCは１％以内のトランスプラチナと
約３％のプラチナＢの存在を示した。56℃で２週
間貯蔵試料を水４、９および19容で稀釈してそれ
ぞれシスプラチン２、１および0.5mg／mlを含む
透明液をえた。室温で約18時間放置後の稀釈試料
はいづれも稍くもりが生じた。 実施例 ２ 90％ポリエチレングリコール400―10％
0.5NHCl液中の安定濃厚シスプラチン溶液
（10mg／ml） アメリカ薬局方精製水５mlと1NHCl5.0mlを混
合しポリエチレングリコール400 90.0mlを加え
た。この溶液50mlにシスプラチン500mgを加え混
合物をアルミニウム箔で遮光し室温で24時間撹拌
して透明液とした。新生成溶液のTLCはシスプ
ラチン域のみを示し、僅かにトランスプラチナの
痕跡を示した。溶液の２ml試料を17mlこはく色び
んにとりテフロン被覆栓をしアルミニウムキヤツ
プで封じ種々の温度で貯蔵安定性試験をした。１
試料びんはドライアイス―アセトン浴中で１時間
氷らせた後室温にもどした。少しも沈澱が生ずる
ことなく透明液をえた。37℃と45℃で３ケ月貯蔵
後のTLCは１―２％プラチナＢと僅かに痕跡の
トランスプラチナの存在を示した。56℃で１ケ月
後のTLCは５％乃至10％のプラチナＢと痕跡の
トランスプラチナの存在を示した。37℃と45℃で
３ケ月および56℃で１ケ月貯蔵の各試料をアメリ
カ薬局方精製水４容で稀釈してシスプラチン２
mg／mlを含む透明液をえた。稀釈液は室温で24時
間放置後も透明のままでいた。 実施例 ３ 90％ポリエチレングリコール400―10％
0.5NHCl液中のシスプラチン（10mg／ml）と
CaCl2（20mg／ml）の安定濃厚溶液 試薬級無水CaCl22ｇをアメリカ薬局方精製水
５mlと1NHCl5mlの混合液にとかした。ポリエチ
レングリコール400 89mlを加えて容量100mlとし
た。この液50mlにシスプラチン550mgを加え混合
物をアルミニウム箔で遮光し室温で24時間撹拌し
て透明液をえた。新生成液のTLCはシスプラチ
ン域のみを示しトランスプラチナは痕跡であつ
た。液の２ml試料を17mlこはく色びんにとりテフ
ロン被覆栓をしアルミニウムキヤツプで封をして
種々の温度で貯蔵安定性試験をした。１試料びん
をドライアイス―アセトン浴中で0.5時間氷らせ
てきれいなゲルとなつた。これを室温にもどし透
明な溶液をえた。37℃で３ケ月貯蔵後のTLCは
１―２％プラチナＢと痕跡らしいトランスプラチ
ナの存在を示してた。45℃で３ケ月貯蔵後の
TLCは約５％プラチナＢと痕跡らしいトランス
プラチナの存在を示した。56℃で１ケ月貯蔵の
TLCは８―10％プラチナＢと痕跡のトランスプ
ラチナの存在を示した。37℃と45℃で３ケ月およ
び56℃で１ケ月貯蔵後の各試料をアメリカ薬局方
精製水４容で稀釈してシスプラチン２mg／mlを含
む透明液をえた。稀釈液に室温で24時間放置後も
透明であつた。 実施例 ４ 90％ポリエチレングリコール―10％0.5NHCl
液中のシスプラチン（約22mg／ml）とCaCl2
（25mg／ml）の安定濃厚溶液 90％ポリエチレングリコール400と10％
0.5NHClの容液３ml中にシスプラチン45mgを加
え混合物を室温で約１時間撹拌して透明液をえ
た。更に30mgのシスプラチンを加え（全量25mg／
ml）、この混合物を約45℃で１時間撹拌した後室
温で18時間撹拌して殆んど完全な溶液とした。少
量の不溶物は過除去した。液のTLCはシス
プラチン域のみを示しトランスプラチナは痕跡で
あつた。液の残りを17mlこはく色びんに入れテ
フロン被覆栓をし、アルミニウムキヤツプで封
じ、45℃で３ケ月貯蔵した。再び45℃で３ケ月後
におけるTLCは１―２％プラチナＢの存在を示
したが、トランスプラチナはなかつた。45℃老化
溶液をアメリカ薬局方精製水でシスプラチン２
mg／ml濃度に稀釈した液は透明で、室温で24時間
後も透明のままであつた。 実施例 ５ 90％ポリエチレングリコール400―10％
0.5NHCl液中のシスプラチン（12mg／ml）と
NaCl（10mg／ml）の安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水５mlと1NHCl5mlの溶液
中に塩化ナトリウム100mgをとかした。この溶液
に90mlのポリエチレングリコール400を加え混合
物を15分間撹拌した。この液にシスプラチン500
mgを加え混合物を暗所で室温において３日間撹拌
して透明溶液をえた。新生成液のTLCはシスプ
ラチンスポツトのみを示した。新生成液の高性能
液体クロマトグラフ（HPLC）分析結果は液が12
mg／mlのシスプラチンを含むことを示した。実施
例３のとおり一部試料を17mlこはく色びんに封入
し種々の温度における貯蔵安定性試験を行なつ
た。37℃、３ケ月貯蔵後のTLCは１％以下のプ
ラチナＢの存在を示したが、トランスプラチナは
なかつた。56℃で１ケ月貯蔵後のTLCは１―２
％プラチナＢの存在を示したが、トランスプラチ
ナはなかつた。老化試料をアメリカ薬局方精製水
でシスプラチン２mg／ml濃度に稀釈して透明液を
えた。この液は室温24時間後も透明のままであつ
た。 45℃で３ケ月、37℃で６ケ月および室温で８ケ
月貯蔵した試料のHPLC分析はそれぞれ6.6％、
6.1％および2.3％の効力損失を示した。 実施例 ６ 90％ポリエチレングリコール400―10％水の液
中シスプラチン（11.4mg／ml）とNaCl（10mg／
ml）の安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水５mlとポリエチレングリ
コール400 45ml中にNaCl50mgの溶液中にシスプ
ラチン500mgを加え暗所室温で６時間撹拌し透明
液をえた。新生成液のTLCはシスプラチンスポ
ツトのみを示した。HPLC分析はシスプラチン
11.4mg／mlであることを示した。一部試料を実施
例３に記載のとおり17ml着色びんに封入し種々の
温度における貯蔵安定性試験を行なつた。37℃と
45℃で３ケ月貯蔵後のTLCは１％プラチナＢの
存在を示したがトランスプラチナはなかつた。56
℃で１ケ月貯蔵後のTLCは２―３％プラチナＢ
の存在を示したが、トランスプラチナはなかつ
た。老化試料をアメリカ薬局方精製水でシスプラ
チン２mg／ml濃度に稀釈した液は透明であり、室
温24時間後も透明のままであつた。 45℃で３ケ月、37℃で６ケ月および室温で７ケ
月各貯蔵した試料のHPLC分析はそれぞれ6.1％、
7.0％および0.9％の効力損失を示した。 実施例 ７ 90％ポリエチレングリコール600―10％
0.5NHCl液中のシスプラチン（10mg／ml）の
安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水2.5ml、1NHCl2.5mlおよ
びポリエチレングリコール600 45mlの溶液中にシ
スプラチン500mgを加え混合物を暗所室温で５時
間撹拌して透明溶液をえた。新生成液のTLCは
シスプラチンスポツトのみを示した。この液の試
料をアメリカ薬局方精製水１、２、３、４、５お
よび９容で各々稀釈し、室温又は４℃で16時間放
置したが晶出はなかつた。新生成液試料を17ml着
色びんに実施例３のとおり封入し種々の温度で貯
蔵安定性試験を行なつた。37℃と45℃で３ケ月貯
蔵後のTLCは１％プラチナＢの存在を示したが、
トランスプラチナはなかつた。56℃で１ケ月貯蔵
後のTLCは3.4％プラチナＢの存在を示したが、
トランスプラチナはなかつた。老化試料をアメリ
カ薬局方精製水でシスプラチン２mg／ml濃度に稀
釈した液は透明で、室温24時間後も透明のままで
あつた。 実施例 ８ 90％ポリエチレングリコール400―10％
0.2NHCl液中のシスプラチン（10mg／ml）と
NaCl（10mg／ml）の安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水４ml、1NHCl1mlおよび
ポリエチレングリコール400 45mlの混合液中
NaCl6.5ｇの溶液にシスプラチン250mgを加え、
混合物を暗所室温で４時間撹拌して黄色透明液を
えた。新生成液のTLCはシスプラチンスポツト
のみを示した。この液を精製水１、２、３、４、
５および９容で各稀釈してえた透明液は室温24時
間後も透明であつた。新生成液を17ml着色びんに
実施例３のとおり封入し種々の温度で貯蔵安定性
試験を行なつた。37℃１ケ月貯蔵後のTLCは１
％プラチナＢを示しトランスプラチナの痕跡らし
いものがあつた。56℃１ケ月貯蔵後のTLCは２
―３％プラチナＢの存在を示し、トランスプラチ
ナはなかつた。老化試料をアメリカ薬局方精製水
でシスプラチン２mg／ml濃度に稀釈した液は透明
であり、室温で24時間後も透明のままであつた。 実施例 ９ 31％（ｗ／ｖ）酸性ポリエチレングリコール
600水溶液中シスプラチン（2.5mg／ml）、NaCl
（９mg／ml）およびマンニトール（12.5mg／ml）
の安定濃厚溶液 100mlの溶液を生成するに十分のアメリカ薬局
方精製水中に塩化ナトリウム0.9ｇ、マンニトー
ル1.25ｇおよびポリエチレングリコール6000
31.3ｇをとかし1NHCl0.7mlでPH2.2酸性とした。
これにシスプラチン255mgを加え混合物を暗所室
温で３日間撹拌し透明液をえた。新生成液の
TLCはシスプラチン域のみを示した。新生成液
試料を実施例３に記載のとおり17ml着色びんに封
入しし45℃と56℃で貯蔵安定性試験を行なつた。
45℃と56℃で２ケ月貯蔵した液のTLCは１％以
下のプラチナＢを示したが、トランスプラチナは
なかつた。老化試料をアメリカ薬局方精製水で稀
釈した液は透明で室温24時間後も透明のままであ
つた。 実施例 10 90％ポリエチレングリコール400水溶液中のシ
スプラチン（15.8mg／ml）とNaCl（10mg／ml）
の安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水10ml中にNaCl1.0ｇの溶
液にポリエチレングリコール400 90mlをとかし
た。えた溶液60mlにシスプラチン900mgを加え混
合物を暗所室温で５時間撹拌し透明液をえた。新
生成液のTLCはシスプラチン域のみを示した。
そのHPLC分析はシスプラチン含量15.8mg／mlを
示した。新生成液をアメリカ薬局方精製水４容で
稀釈して透明液をえたが、室温24時間後も透明の
ままであつた。新生成液試料を実施例３に記載の
とおり17ml着色びんに封入し種々の温度で貯蔵安
定性試験を行なつた。45℃２ケ月貯蔵後、TLC
は1.5％プラチナＢを示し、トランスプラチナは
なかつた。56℃１ケ月貯蔵後TLCは２％プラチ
ナＢを示し、トランスプラチナはなかつた。56℃
の老化試料を注射用無菌水でシスプラチン２mg／
ml濃度にまた45℃老化試料を同様2.5および5.0
mg／ml濃度に稀釈した。以上はいづれも透明液と
なり、室温24時間後も透明のままでいた。 45℃３ケ月間、37℃６ケ月間および室温８ケ月
間各貯蔵した試料のHPLC分析はそれぞれ7.6％、
7.6％および０％の効力損失を示した。 実施例 11 90％ポリエチレングリコール400水溶液中のシ
スプラチン（15mg／ml）とCaCl、（25mg／ml）
の安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水10ml中CaCl22.5ｇの溶液
にポリエチレングリコール400 90mlを加え10分間
撹拌した。この50mlにシスプラチン750ｇを加え
暗所室温で５時間撹拌して透明液をえた。新生成
液のTLCはシスプラチン域のみを示した。この
液をアメリカ薬局方精製水１、２、５および10容
でそれぞれ稀めて透明液をえた。新生成液試料を
実施例３に記載のとおり17ml着色びんに封入し45
℃と56℃において貯蔵安定性試験を行なつた。45
℃２ケ月貯蔵後のTLCは1.5％プラチナＢの存在
を示したが、トランスプラチナはなかつた。56℃
１ケ月貯蔵後のTLCは2.5―５％プラチナＢの存
在を示したが、トランスプラチナはなかつた。56
℃老化試料を注射用無菌水でシスプラチン２mg／
ml濃度にまた45℃老化試料を同様2.5と5.0mg／ml
濃度に稀釈した。いづれも透明液となり室温24時
間後も透明のままでいた。 実施例 12 90％ポリエチレングリコール400―10％
0.5NHCl液中シスプラチンの無菌安定濃厚溶
液（表示シスプラチン活性15mg／ml） 注意：シスプラチンは発癌物質の可能性があ
る。全操作中保護衣、手袋、マスク、銀鏡および
帽子を着用の必要がある。操作室および装置は全
部今後の汚染を避けるため清浄でなければならな
い。
塩を生成すると知られている。故にポリエチレン
グリコール類とコバルトチオシアン酸アンモニウ
ムとの青色錯塩生成の反応は種々の混合物中のポ
リエチレングリコール類の濃度測定の１比色定量
法の根拠である。出願人らは本発明の溶液中のシ
スプラチンの独特な安定性はシスプラチンとポリ
エチレングリコールの間に生成した錯塩によるも
のと信じるが、これは単に理論であつて本発明の
部分を成すものではない。錯塩生成の証拠は出願
人らのTLC法に記載されている。下記方法を用
いて水性シスプラチンは約R0.65にスポツトを
生ずる、しかし90％ポリエチレングリコール400
―10％H2O（又は10％0.5NHCl）中のシスプラチ
ン溶液は約R0.3においてスポツトを生じ、これ
は約R0.65にすじをつける。上記PEG―H2O（又
はHCl）溶液を５容量の水で稀釈すると約R0.65
にシスプラチンスポツトのみを示すので、実質的
量の水による稀釈は直ちに錯塩を分解すると思わ
れる。 薄層クロマトグラフ法 装置および試薬： (a) TLC板―EMラボラトリーズシリカゲル60
板、カタログNo.5763又は同等のもの。 (b) 溶離剤―アセトン：1NHNO3（９：１）。毎
日新しく用意する。 (c) 展開液―濃HCl10mlに塩化第１錫5.6ｇを溶
解し、蒸留水90mlとKI0.2ｇを加えよく混合す
る。毎日新しく用意する。 (d) 実験炉―100℃に設定する。 方法： (a) 試料を５容量のジメチルホルムアミド
（DMF）〔バーデイツクとジヤグソン、ガラス
中で蒸留した〕で稀釈する。 (b) TLC板に試料5μと分析試料の予想される
濃度とほぼ同じ濃度のシスプラチン（およびト
ランスプラチナおよび適当ならばプラチナＢ）
を含む標準液5μでスポツトをつくる。溶離
液で予め平衡させたTLC槽に10cmの高さをつ
くる。乾燥板を新生成展開液で噴霧し板を100
℃炉に10分間入れておく。黄／紫域を検査す
る。 (c) 大体のR値： 0.65 シスプラチン 0.76 トランスプラチナ 0.9 プラチナＢ 本発明の溶液中のシスプラチン含量についての
HPLC分析は出願人らの同僚の英国特許出願公告
第2021946Aに記載の方法によつて行なうことが
できる。好ましい流動相は酢酸エチル／メタノー
ル／ジメチルホルムアミド／蒸留水（25／16／
５／５）である。標準液はジメチルホルムアミド
にとかした１mg／mlのシスプラチンがよい。分析
用試料は約１mg／mlシスプラチン濃度にジメチル
ホルムアミドで稀釈される。 必要ならば本発明の溶液はマンニトールの様な
通常生理学的に使用される賦形剤を含んでもよい
が、それらがあつても特別の利点はえられない。 現在迄の安定性研究に基づけば本発明の溶液の
予想される安定性（効力の10％損失と定義され
る）は室温において２年以上である。 本発明の好ましい実施態様における溶液は無菌
で発熱物質を含まぬもので、発熱物質を含まぬ無
菌容器につめられる。次いでこの溶液は例えばア
メリカ薬局方注射用無菌水又はアメリカ薬局方無
菌通常塩溶液で稀釈され筋肉内又は静脈内に投与
される。これら溶液を無菌化する方法はこの分で
はよく知られている。この溶液を無菌法を使つて
無菌窒素圧のもとで発熱物質を含まぬ無菌0.22ミ
クロンミリポアフイルターをとおすことを推奨す
る。ミリポアはミリポア社の膜フイルター商標で
ある。無菌液を発熱物質を含まぬ無菌容器に集
め最終的に適当な発熱物質を含まぬびんに必要量
を満たし発熱物質を含まぬ無菌栓（テフロン被覆
のものが好ましい）をして無菌アルミニウムシー
ルで封をする。 癌治療に使用する場合は濃厚溶液を例えばアメ
リカ薬局方注射用無菌水、アメリカ薬局方無菌通
常塩溶液又は無菌グルコース溶液で望む濃度（一
般的にシスプラチン１mg／ml）に稀め従来シスプ
ラチン調合液について知られたとおり筋肉内又は
静脈内に注射使用する。最近使われているおだや
かな適度に使用できる毒性をもつ薬剤は60―100
mg／M2の範囲で単一薬量として又は３―５日に
わたり分割して静脈内に４週間隔をおいて反復使
用されている。60mg／M2の薬量は大体1.5mg／Kg
に等しくそれはまた大体体重70Kgの患者当り105
mgに等しい。最良結果をうるためしばしば他の化
学治療剤と共に平行治療に使われる。 本発明明細書および特許請求範囲中のシスプラ
チン“当量”当り塩化物イオン“当量”とはモル
当量を意味する。したがつて例えばシスプラチン
当量当り好ましい範囲約３乃至約７当量の塩化物
イオンを使用する場合、シスプラチンモル当り
NaCl約３乃至約７モルを使えばよいが、CaCl2
はシスプラチンモル当り約1.5乃至約3.5モルであ
る。 プラチナＢはシスプラチンの酸反応生成物に対
して本明細書において独断的に使つている表示
で、それはマグヌス赤錯塩の１／２であり、仮に次 の構造： をもつとされている。 次の実施例は本発明を例証するものであるが、
これは如何なる意味でも本発明を限定するもので
はない。 実施例 １ 90％ポリエチレングリコール―10％1NHCl液
中のシスプラチン（10mg／ml）安定濃厚溶液 シスプラチン500mgを1NHCl5mlとポリエチレ
ングリコール400 45mlの液中にスラリとした。室
温で2.5日間撹拌（容器をアルミニウム箔で遮光
して）後透明黄色液をえた。溶液試料を17mlこは
く色びんに入れテフロン被覆栓をしアルミニウム
シールで封じ種々の温度において貯蔵安定性試験
をした。45℃で２週間貯蔵後、薄層クロマトグラ
フ法（TLC）は痕跡のトランスプラチナと約１
％のプラチナＢの存在を示した。56℃で２週間貯
蔵の場合TLCは１％以内のトランスプラチナと
約３％のプラチナＢの存在を示した。56℃で２週
間貯蔵試料を水４、９および19容で稀釈してそれ
ぞれシスプラチン２、１および0.5mg／mlを含む
透明液をえた。室温で約18時間放置後の稀釈試料
はいづれも稍くもりが生じた。 実施例 ２ 90％ポリエチレングリコール400―10％
0.5NHCl液中の安定濃厚シスプラチン溶液
（10mg／ml） アメリカ薬局方精製水５mlと1NHCl5.0mlを混
合しポリエチレングリコール400 90.0mlを加え
た。この溶液50mlにシスプラチン500mgを加え混
合物をアルミニウム箔で遮光し室温で24時間撹拌
して透明液とした。新生成溶液のTLCはシスプ
ラチン域のみを示し、僅かにトランスプラチナの
痕跡を示した。溶液の２ml試料を17mlこはく色び
んにとりテフロン被覆栓をしアルミニウムキヤツ
プで封じ種々の温度で貯蔵安定性試験をした。１
試料びんはドライアイス―アセトン浴中で１時間
氷らせた後室温にもどした。少しも沈澱が生ずる
ことなく透明液をえた。37℃と45℃で３ケ月貯蔵
後のTLCは１―２％プラチナＢと僅かに痕跡の
トランスプラチナの存在を示した。56℃で１ケ月
後のTLCは５％乃至10％のプラチナＢと痕跡の
トランスプラチナの存在を示した。37℃と45℃で
３ケ月および56℃で１ケ月貯蔵の各試料をアメリ
カ薬局方精製水４容で稀釈してシスプラチン２
mg／mlを含む透明液をえた。稀釈液は室温で24時
間放置後も透明のままでいた。 実施例 ３ 90％ポリエチレングリコール400―10％
0.5NHCl液中のシスプラチン（10mg／ml）と
CaCl2（20mg／ml）の安定濃厚溶液 試薬級無水CaCl22ｇをアメリカ薬局方精製水
５mlと1NHCl5mlの混合液にとかした。ポリエチ
レングリコール400 89mlを加えて容量100mlとし
た。この液50mlにシスプラチン550mgを加え混合
物をアルミニウム箔で遮光し室温で24時間撹拌し
て透明液をえた。新生成液のTLCはシスプラチ
ン域のみを示しトランスプラチナは痕跡であつ
た。液の２ml試料を17mlこはく色びんにとりテフ
ロン被覆栓をしアルミニウムキヤツプで封をして
種々の温度で貯蔵安定性試験をした。１試料びん
をドライアイス―アセトン浴中で0.5時間氷らせ
てきれいなゲルとなつた。これを室温にもどし透
明な溶液をえた。37℃で３ケ月貯蔵後のTLCは
１―２％プラチナＢと痕跡らしいトランスプラチ
ナの存在を示してた。45℃で３ケ月貯蔵後の
TLCは約５％プラチナＢと痕跡らしいトランス
プラチナの存在を示した。56℃で１ケ月貯蔵の
TLCは８―10％プラチナＢと痕跡のトランスプ
ラチナの存在を示した。37℃と45℃で３ケ月およ
び56℃で１ケ月貯蔵後の各試料をアメリカ薬局方
精製水４容で稀釈してシスプラチン２mg／mlを含
む透明液をえた。稀釈液に室温で24時間放置後も
透明であつた。 実施例 ４ 90％ポリエチレングリコール―10％0.5NHCl
液中のシスプラチン（約22mg／ml）とCaCl2
（25mg／ml）の安定濃厚溶液 90％ポリエチレングリコール400と10％
0.5NHClの容液３ml中にシスプラチン45mgを加
え混合物を室温で約１時間撹拌して透明液をえ
た。更に30mgのシスプラチンを加え（全量25mg／
ml）、この混合物を約45℃で１時間撹拌した後室
温で18時間撹拌して殆んど完全な溶液とした。少
量の不溶物は過除去した。液のTLCはシス
プラチン域のみを示しトランスプラチナは痕跡で
あつた。液の残りを17mlこはく色びんに入れテ
フロン被覆栓をし、アルミニウムキヤツプで封
じ、45℃で３ケ月貯蔵した。再び45℃で３ケ月後
におけるTLCは１―２％プラチナＢの存在を示
したが、トランスプラチナはなかつた。45℃老化
溶液をアメリカ薬局方精製水でシスプラチン２
mg／ml濃度に稀釈した液は透明で、室温で24時間
後も透明のままであつた。 実施例 ５ 90％ポリエチレングリコール400―10％
0.5NHCl液中のシスプラチン（12mg／ml）と
NaCl（10mg／ml）の安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水５mlと1NHCl5mlの溶液
中に塩化ナトリウム100mgをとかした。この溶液
に90mlのポリエチレングリコール400を加え混合
物を15分間撹拌した。この液にシスプラチン500
mgを加え混合物を暗所で室温において３日間撹拌
して透明溶液をえた。新生成液のTLCはシスプ
ラチンスポツトのみを示した。新生成液の高性能
液体クロマトグラフ（HPLC）分析結果は液が12
mg／mlのシスプラチンを含むことを示した。実施
例３のとおり一部試料を17mlこはく色びんに封入
し種々の温度における貯蔵安定性試験を行なつ
た。37℃、３ケ月貯蔵後のTLCは１％以下のプ
ラチナＢの存在を示したが、トランスプラチナは
なかつた。56℃で１ケ月貯蔵後のTLCは１―２
％プラチナＢの存在を示したが、トランスプラチ
ナはなかつた。老化試料をアメリカ薬局方精製水
でシスプラチン２mg／ml濃度に稀釈して透明液を
えた。この液は室温24時間後も透明のままであつ
た。 45℃で３ケ月、37℃で６ケ月および室温で８ケ
月貯蔵した試料のHPLC分析はそれぞれ6.6％、
6.1％および2.3％の効力損失を示した。 実施例 ６ 90％ポリエチレングリコール400―10％水の液
中シスプラチン（11.4mg／ml）とNaCl（10mg／
ml）の安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水５mlとポリエチレングリ
コール400 45ml中にNaCl50mgの溶液中にシスプ
ラチン500mgを加え暗所室温で６時間撹拌し透明
液をえた。新生成液のTLCはシスプラチンスポ
ツトのみを示した。HPLC分析はシスプラチン
11.4mg／mlであることを示した。一部試料を実施
例３に記載のとおり17ml着色びんに封入し種々の
温度における貯蔵安定性試験を行なつた。37℃と
45℃で３ケ月貯蔵後のTLCは１％プラチナＢの
存在を示したがトランスプラチナはなかつた。56
℃で１ケ月貯蔵後のTLCは２―３％プラチナＢ
の存在を示したが、トランスプラチナはなかつ
た。老化試料をアメリカ薬局方精製水でシスプラ
チン２mg／ml濃度に稀釈した液は透明であり、室
温24時間後も透明のままであつた。 45℃で３ケ月、37℃で６ケ月および室温で７ケ
月各貯蔵した試料のHPLC分析はそれぞれ6.1％、
7.0％および0.9％の効力損失を示した。 実施例 ７ 90％ポリエチレングリコール600―10％
0.5NHCl液中のシスプラチン（10mg／ml）の
安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水2.5ml、1NHCl2.5mlおよ
びポリエチレングリコール600 45mlの溶液中にシ
スプラチン500mgを加え混合物を暗所室温で５時
間撹拌して透明溶液をえた。新生成液のTLCは
シスプラチンスポツトのみを示した。この液の試
料をアメリカ薬局方精製水１、２、３、４、５お
よび９容で各々稀釈し、室温又は４℃で16時間放
置したが晶出はなかつた。新生成液試料を17ml着
色びんに実施例３のとおり封入し種々の温度で貯
蔵安定性試験を行なつた。37℃と45℃で３ケ月貯
蔵後のTLCは１％プラチナＢの存在を示したが、
トランスプラチナはなかつた。56℃で１ケ月貯蔵
後のTLCは3.4％プラチナＢの存在を示したが、
トランスプラチナはなかつた。老化試料をアメリ
カ薬局方精製水でシスプラチン２mg／ml濃度に稀
釈した液は透明で、室温24時間後も透明のままで
あつた。 実施例 ８ 90％ポリエチレングリコール400―10％
0.2NHCl液中のシスプラチン（10mg／ml）と
NaCl（10mg／ml）の安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水４ml、1NHCl1mlおよび
ポリエチレングリコール400 45mlの混合液中
NaCl6.5ｇの溶液にシスプラチン250mgを加え、
混合物を暗所室温で４時間撹拌して黄色透明液を
えた。新生成液のTLCはシスプラチンスポツト
のみを示した。この液を精製水１、２、３、４、
５および９容で各稀釈してえた透明液は室温24時
間後も透明であつた。新生成液を17ml着色びんに
実施例３のとおり封入し種々の温度で貯蔵安定性
試験を行なつた。37℃１ケ月貯蔵後のTLCは１
％プラチナＢを示しトランスプラチナの痕跡らし
いものがあつた。56℃１ケ月貯蔵後のTLCは２
―３％プラチナＢの存在を示し、トランスプラチ
ナはなかつた。老化試料をアメリカ薬局方精製水
でシスプラチン２mg／ml濃度に稀釈した液は透明
であり、室温で24時間後も透明のままであつた。 実施例 ９ 31％（ｗ／ｖ）酸性ポリエチレングリコール
600水溶液中シスプラチン（2.5mg／ml）、NaCl
（９mg／ml）およびマンニトール（12.5mg／ml）
の安定濃厚溶液 100mlの溶液を生成するに十分のアメリカ薬局
方精製水中に塩化ナトリウム0.9ｇ、マンニトー
ル1.25ｇおよびポリエチレングリコール6000
31.3ｇをとかし1NHCl0.7mlでPH2.2酸性とした。
これにシスプラチン255mgを加え混合物を暗所室
温で３日間撹拌し透明液をえた。新生成液の
TLCはシスプラチン域のみを示した。新生成液
試料を実施例３に記載のとおり17ml着色びんに封
入しし45℃と56℃で貯蔵安定性試験を行なつた。
45℃と56℃で２ケ月貯蔵した液のTLCは１％以
下のプラチナＢを示したが、トランスプラチナは
なかつた。老化試料をアメリカ薬局方精製水で稀
釈した液は透明で室温24時間後も透明のままであ
つた。 実施例 10 90％ポリエチレングリコール400水溶液中のシ
スプラチン（15.8mg／ml）とNaCl（10mg／ml）
の安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水10ml中にNaCl1.0ｇの溶
液にポリエチレングリコール400 90mlをとかし
た。えた溶液60mlにシスプラチン900mgを加え混
合物を暗所室温で５時間撹拌し透明液をえた。新
生成液のTLCはシスプラチン域のみを示した。
そのHPLC分析はシスプラチン含量15.8mg／mlを
示した。新生成液をアメリカ薬局方精製水４容で
稀釈して透明液をえたが、室温24時間後も透明の
ままであつた。新生成液試料を実施例３に記載の
とおり17ml着色びんに封入し種々の温度で貯蔵安
定性試験を行なつた。45℃２ケ月貯蔵後、TLC
は1.5％プラチナＢを示し、トランスプラチナは
なかつた。56℃１ケ月貯蔵後TLCは２％プラチ
ナＢを示し、トランスプラチナはなかつた。56℃
の老化試料を注射用無菌水でシスプラチン２mg／
ml濃度にまた45℃老化試料を同様2.5および5.0
mg／ml濃度に稀釈した。以上はいづれも透明液と
なり、室温24時間後も透明のままでいた。 45℃３ケ月間、37℃６ケ月間および室温８ケ月
間各貯蔵した試料のHPLC分析はそれぞれ7.6％、
7.6％および０％の効力損失を示した。 実施例 11 90％ポリエチレングリコール400水溶液中のシ
スプラチン（15mg／ml）とCaCl、（25mg／ml）
の安定濃厚溶液 アメリカ薬局方精製水10ml中CaCl22.5ｇの溶液
にポリエチレングリコール400 90mlを加え10分間
撹拌した。この50mlにシスプラチン750ｇを加え
暗所室温で５時間撹拌して透明液をえた。新生成
液のTLCはシスプラチン域のみを示した。この
液をアメリカ薬局方精製水１、２、５および10容
でそれぞれ稀めて透明液をえた。新生成液試料を
実施例３に記載のとおり17ml着色びんに封入し45
℃と56℃において貯蔵安定性試験を行なつた。45
℃２ケ月貯蔵後のTLCは1.5％プラチナＢの存在
を示したが、トランスプラチナはなかつた。56℃
１ケ月貯蔵後のTLCは2.5―５％プラチナＢの存
在を示したが、トランスプラチナはなかつた。56
℃老化試料を注射用無菌水でシスプラチン２mg／
ml濃度にまた45℃老化試料を同様2.5と5.0mg／ml
濃度に稀釈した。いづれも透明液となり室温24時
間後も透明のままでいた。 実施例 12 90％ポリエチレングリコール400―10％
0.5NHCl液中シスプラチンの無菌安定濃厚溶
液（表示シスプラチン活性15mg／ml） 注意：シスプラチンは発癌物質の可能性があ
る。全操作中保護衣、手袋、マスク、銀鏡および
帽子を着用の必要がある。操作室および装置は全
部今後の汚染を避けるため清浄でなければならな
い。
【表】
【表】
無菌溶液１製造指図書
１ ６cm磁力テフロン被覆撹拌棒の様な適当撹拌
機をもつ清浄補正済１エルレンマイヤーフラ
スコに0.5NHCl液100mlを入れる。 ２ 適当に撹拌しながら塩化ナトリウム15.0ｇを
加える。塩の溶解完了まで撹拌する。 ３ 激しく撹拌しながらポリエチレングリコール
400（セントリイ級）750mlを加え５分間撹拌す
る。 ４ 磁力撹拌機をとり去り過剰液をフラスコに流
し戻す。 ５ 注意して活性シスプラチン15.0ｇを加える。 ６ ポリエチレングリコール400（セントリイ級）
を１標線まで加える。（全部で880mlのポリエ
チレングリコール400が必要） ７ 混合物中にテフロン撹拌機をもどし清浄ブチ
ルゴム栓で栓をする。 ８ 遮光のためフラスコをアルミニウム箔で包
む。 ９ 大気温で24―48時間迅速撹拌する。48時間で
透明液がえられなければ、残留シスプラチンを
迅速に溶かすため空気および光を遮断し37―40
℃で２―６時間混合物を温ためてもよい。23―
27℃に冷却する。 10 無菌法を用いて正常無菌窒素圧のもとで暗黄
色溶液を発熱物質を含まぬ適当な無菌0.22ミク
ロンミリポアフイルターにとおす。無菌液を
発熱物質のない無菌エルレンマイヤーフラスコ
中に捕集し発熱物質を含まぬ無菌ブチルゴム栓
をする。溶液は暗所に貯蔵する。 11 無菌溶液の必要量を発熱物質のない無菌こは
く色びんに満たす。発熱物質を含まぬ無菌テフ
ロン栓をして無菌アルミニウムシールで封をす
る。 12 びんに次の注意書を付ける必要がある： 直接筋肉内又は静脈内に使用上の注意* ＊ PEG―400溶液はアメリカ薬局方注射用無
菌水又はアメリカ薬局方無菌通常塩溶液14部
で稀釈しシスプラチン１mg／ml溶液とするこ
とができる。もし高濃度が必要ならばその割
合で少量の無菌水又は塩溶液を使用すればよ
い。稀釈液は静脈注射に使用できまた室温
（22―26℃）において少なくも48時間安定で
ある。稀釈液を冷蔵すると結晶が生ずるので
してはならない。 13 びんは暗所に貯蔵するを要する。 実施例 13 酸性31％ポリエチレングリコール400水溶液中
のシスプラチン（2.5mg／ml）、NaCl（９mg／
ml）、CaCl2（15mg／ml）およびマンニトール
（10mg／ml）の安定濃厚溶液 ポリエチレングリコール400 31.25mlとアメリ
カ薬局方精製水40mlの混合液中に塩化ナトリウム
0.9ｇ、CaCl21.5ｇおよびマンニトール1.0ｇをと
かした。液を1NHCl0.4mlでPH2.2酸性としシスプ
ラチン255mgを加えた後アメリカ薬局方精製水を
加え全容量を100mlとした。混合物を暗所室温で
５時間撹拌し透明溶液をえた。新生成液のTLC
はシスプラチン域のみを示した。 実施例 14 実施例５において使用した塩化ナトリウムの代
りに等モル量の塩化マグネシウムを用いて実施例
５の一般法を反復してシスプラチンの安定濃厚液
を生成した。 実施例 15 実施例５において使用した塩化ナトリウムの代
りに等モル量のトリエチルアミン塩酸塩を用いて
実施例５の一般法を反復してシスプラチンの安定
濃厚溶液を生成した。 実施例 16 実施例５において使用したポリエチレングリコ
ール400の代りに等容量のポリエチレングリコー
ル200と300をそれぞれ用いて実施例５の一般法を
反復しシスプラチンの安定濃厚溶液を生成した。 実施例 17 実施例９において使用したポリエチレングリコ
ール6000の代りに等重量のポリエチレングリコー
ル1000および4000をそれぞれ用いて実施例９の一
般法を反復してシスプラチンの安定濃厚溶液を生
成した。
機をもつ清浄補正済１エルレンマイヤーフラ
スコに0.5NHCl液100mlを入れる。 ２ 適当に撹拌しながら塩化ナトリウム15.0ｇを
加える。塩の溶解完了まで撹拌する。 ３ 激しく撹拌しながらポリエチレングリコール
400（セントリイ級）750mlを加え５分間撹拌す
る。 ４ 磁力撹拌機をとり去り過剰液をフラスコに流
し戻す。 ５ 注意して活性シスプラチン15.0ｇを加える。 ６ ポリエチレングリコール400（セントリイ級）
を１標線まで加える。（全部で880mlのポリエ
チレングリコール400が必要） ７ 混合物中にテフロン撹拌機をもどし清浄ブチ
ルゴム栓で栓をする。 ８ 遮光のためフラスコをアルミニウム箔で包
む。 ９ 大気温で24―48時間迅速撹拌する。48時間で
透明液がえられなければ、残留シスプラチンを
迅速に溶かすため空気および光を遮断し37―40
℃で２―６時間混合物を温ためてもよい。23―
27℃に冷却する。 10 無菌法を用いて正常無菌窒素圧のもとで暗黄
色溶液を発熱物質を含まぬ適当な無菌0.22ミク
ロンミリポアフイルターにとおす。無菌液を
発熱物質のない無菌エルレンマイヤーフラスコ
中に捕集し発熱物質を含まぬ無菌ブチルゴム栓
をする。溶液は暗所に貯蔵する。 11 無菌溶液の必要量を発熱物質のない無菌こは
く色びんに満たす。発熱物質を含まぬ無菌テフ
ロン栓をして無菌アルミニウムシールで封をす
る。 12 びんに次の注意書を付ける必要がある： 直接筋肉内又は静脈内に使用上の注意* ＊ PEG―400溶液はアメリカ薬局方注射用無
菌水又はアメリカ薬局方無菌通常塩溶液14部
で稀釈しシスプラチン１mg／ml溶液とするこ
とができる。もし高濃度が必要ならばその割
合で少量の無菌水又は塩溶液を使用すればよ
い。稀釈液は静脈注射に使用できまた室温
（22―26℃）において少なくも48時間安定で
ある。稀釈液を冷蔵すると結晶が生ずるので
してはならない。 13 びんは暗所に貯蔵するを要する。 実施例 13 酸性31％ポリエチレングリコール400水溶液中
のシスプラチン（2.5mg／ml）、NaCl（９mg／
ml）、CaCl2（15mg／ml）およびマンニトール
（10mg／ml）の安定濃厚溶液 ポリエチレングリコール400 31.25mlとアメリ
カ薬局方精製水40mlの混合液中に塩化ナトリウム
0.9ｇ、CaCl21.5ｇおよびマンニトール1.0ｇをと
かした。液を1NHCl0.4mlでPH2.2酸性としシスプ
ラチン255mgを加えた後アメリカ薬局方精製水を
加え全容量を100mlとした。混合物を暗所室温で
５時間撹拌し透明溶液をえた。新生成液のTLC
はシスプラチン域のみを示した。 実施例 14 実施例５において使用した塩化ナトリウムの代
りに等モル量の塩化マグネシウムを用いて実施例
５の一般法を反復してシスプラチンの安定濃厚液
を生成した。 実施例 15 実施例５において使用した塩化ナトリウムの代
りに等モル量のトリエチルアミン塩酸塩を用いて
実施例５の一般法を反復してシスプラチンの安定
濃厚溶液を生成した。 実施例 16 実施例５において使用したポリエチレングリコ
ール400の代りに等容量のポリエチレングリコー
ル200と300をそれぞれ用いて実施例５の一般法を
反復しシスプラチンの安定濃厚溶液を生成した。 実施例 17 実施例９において使用したポリエチレングリコ
ール6000の代りに等重量のポリエチレングリコー
ル1000および4000をそれぞれ用いて実施例９の一
般法を反復してシスプラチンの安定濃厚溶液を生
成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 平均分子量約150乃至約9000をもつポリエチ
レングリコール又は平均分子量約300乃至約6000
をもつメトキシポリエチレングリコール又はそれ
らの混合物約30乃至約95％と水約５乃至約70％よ
り成る溶媒媒質中に約2.5乃至約25mg／ml濃度の
シスプラチンを含む溶液にして且つシスプラチン
の量の少なくもほぼ当量の製薬上許容される無毒
塩化物イオン源少なくとも１種も含むことを特徴
とするシスプラチンの安定濃厚溶液。 ２ 平均分子量約250乃至約1600をもつポリエチ
レングリコール又は平均分子量約300乃至約800を
もつメトキシポリエチレングリコール又はそれら
の混合物約80乃至約95％と水約５乃至約20％より
成る溶媒媒質中に約５乃至約20mg／ml濃度のシス
プラチンを含む溶液にして且つその中のシスプラ
チン当量当たり約２乃至約10当量範囲の量の製薬
上許容される無毒塩化物イオン源少なくとも１種
を含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載のシスプラチンの安定濃厚溶液。 ３ 製薬上許容される無毒塩化物イオン源が塩
酸、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグ
ネシウム又はトリエチルアミン塩酸塩又はそれら
の混合物である特許請求の範囲第２項記載のシス
プラチン溶液。 ４ 平均分子量約250乃至約650をもつポリエチレ
ングリコール約85乃至約90％と水約10乃至約15％
より成る溶媒媒質中に約10乃至約15mg／ml濃度の
シスプラチンを含む溶液にして且つその中のシス
プラチン当量当たり約３乃至約７当量の範囲内で
塩酸、塩化ナトリウム又はそれらの混合物より成
る群から選ばれた塩化物イオン源をも含むことを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載のシスプラ
チンの安定濃厚溶液。 ５ 上記溶液が無菌でありかつびんの様な容器に
封入されている特許請求の範囲第４項に記載のシ
スプラチン溶液。 ６ 平均分子量約350乃至約450をもつポリエチレ
ングリコール約90％と水約10％より成る溶媒媒質
中にシスプラチン約10乃至約15mg／mlおよび
NaCl約10乃至約15mg／mlを含む溶液より成るび
んの様な封入容器中のシスプラチンの無菌安定濃
厚溶液からなる特許請求の範囲第１項記載の溶
液。 ７ 平均分子量約350乃至約450をもつポリエチレ
ングリコール約90％と約0.5Nまでの濃度をもつ
稀塩酸約10％より成る溶媒媒質中に約10乃至約15
mg／mlのシスプラチンおよび約10乃至約15mg／ml
のNaClを含有する溶液より成るびんの様な封入
容器中のシスプラチンの無菌安定濃厚溶液からな
る特許請求の範囲第１項記載の溶液。
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