JPS6287514A - リン脂質ミセル粒子に被包されたアントラサイクリン抗腫瘍薬 - Google Patents
リン脂質ミセル粒子に被包されたアントラサイクリン抗腫瘍薬Info
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- JPS6287514A JPS6287514A JP61052346A JP5234686A JPS6287514A JP S6287514 A JPS6287514 A JP S6287514A JP 61052346 A JP61052346 A JP 61052346A JP 5234686 A JP5234686 A JP 5234686A JP S6287514 A JPS6287514 A JP S6287514A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
学位法薬剤を体内の腫瘍に放出するためのこの種の組成
物の使用に係る。
物の使用に係る。
発明の背景
ダクノルビシ／（別名ダウンマイシン）、ドキソルビシ
ン（別名アトリアミシン）、ＡＤ−３２（Ｎ−ト’Ｊフ
ルオロ−アセチルドキソルビシン−１４−バレレート）
及びアクラシノマイシンＡや臨床的に極めて重要視され
ている。構造的にはこれらの化合物は、グリコシド結合
を介してアミノ糖に結合された疎水性テトラサイクリン
環システムから成る。これらのアントラサイクリン剤は
リン酸塩含有物質と結合し、例えばカルシオリビンに対
して高いアフイニテイを示す。
ン（別名アトリアミシン）、ＡＤ−３２（Ｎ−ト’Ｊフ
ルオロ−アセチルドキソルビシン−１４−バレレート）
及びアクラシノマイシンＡや臨床的に極めて重要視され
ている。構造的にはこれらの化合物は、グリコシド結合
を介してアミノ糖に結合された疎水性テトラサイクリン
環システムから成る。これらのアントラサイクリン剤は
リン酸塩含有物質と結合し、例えばカルシオリビンに対
して高いアフイニテイを示す。
゛これらの化合物は、多様な種類の腫瘍に対して顕著な
活性を示すことが知見された。しかし乍らこれら薬剤は
心組織に慢性の毒作用を与えるので、人体での臨床使用
には制約があった。例えば小児では、ドキンルビシ／に
誘発される充血性心疾患が極めて生じ易い〔モシジエズ
ク（Ｍｏｓ ｉ ｊｅｚｕｋ）等の［キャ／サー（Ｃ（
１７）ｃｅｒ） Ｊ 、 ４４．１５８２〜１５８７ペ
ージ（１９７９））、この薬剤の長期投与は心筋症の危
険を増す。〔レフラフ（Ｌｅｆｒａｋ）等、「キャンサ
ー（Ｃ（１７）Ｃｅｒ） Ｊ、３２．３０２〜３１４
ページのリン脂質ミセル粒子は、アントラサイクリン
薬剤の担体になシ得る材料として注目を集めている。
活性を示すことが知見された。しかし乍らこれら薬剤は
心組織に慢性の毒作用を与えるので、人体での臨床使用
には制約があった。例えば小児では、ドキンルビシ／に
誘発される充血性心疾患が極めて生じ易い〔モシジエズ
ク（Ｍｏｓ ｉ ｊｅｚｕｋ）等の［キャ／サー（Ｃ（
１７）ｃｅｒ） Ｊ 、 ４４．１５８２〜１５８７ペ
ージ（１９７９））、この薬剤の長期投与は心筋症の危
険を増す。〔レフラフ（Ｌｅｆｒａｋ）等、「キャンサ
ー（Ｃ（１７）Ｃｅｒ） Ｊ、３２．３０２〜３１４
ページのリン脂質ミセル粒子は、アントラサイクリン
薬剤の担体になシ得る材料として注目を集めている。
ある種の配合製剤を用いると、抗腫瘍活性が増加し、生
体内組織での分配が調節され、四柱が低減することが判
明した。被包アントラサイクリンの製造にはいくつかの
難点がある。その理由の１つは、これら化合物がリン脂
質小胞の二重、？＝表面活性剤又は洗浄剤の如き効果を
作用させ、このため被包化合物の漏れが生じまた小胞が
不安定になることである。別の問題は、かかる小胞が保
存中に凝集し易いことである。更に、従来の被包アント
ラサイクリン製剤では上２ツブ効率が低く％ ５〜６５
チであると報告されている。フォーセン（Ｆｏｒｓｓｅ
ｎ）及びトークス（Ｔｏｋｅｓ）、「キャンサー・リサ
ーチ（Ｃ（１７）ｃｅｒ Ｒｅｓ、） Ｊ 、 ４３．
５４６〜５５０ページ（１９８３）。ギャビゾン（Ｇａ
ｂｉｚｏｎ）等、「キャンサー・リサーチ（Ｃ（１７）
ｃｅｒ Ｒｅｓ、）Ｊ、４３．４７３０〜４７４５ペー
ジ（１９８３）、及び、ギャビゾン（Ｇａｂｉｚｏｎ）
等、「プリティッシュ・ツヤ−ナル・オブ・キャンサー
（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｃ（１７）ｃｅｒ）Ｊ、５１．６８１
〜６８９ページ（１９８５）。従って、治療のための安
定な被包アントラサイクリンを量産することは不可能で
あった。
体内組織での分配が調節され、四柱が低減することが判
明した。被包アントラサイクリンの製造にはいくつかの
難点がある。その理由の１つは、これら化合物がリン脂
質小胞の二重、？＝表面活性剤又は洗浄剤の如き効果を
作用させ、このため被包化合物の漏れが生じまた小胞が
不安定になることである。別の問題は、かかる小胞が保
存中に凝集し易いことである。更に、従来の被包アント
ラサイクリン製剤では上２ツブ効率が低く％ ５〜６５
チであると報告されている。フォーセン（Ｆｏｒｓｓｅ
ｎ）及びトークス（Ｔｏｋｅｓ）、「キャンサー・リサ
ーチ（Ｃ（１７）ｃｅｒ Ｒｅｓ、） Ｊ 、 ４３．
５４６〜５５０ページ（１９８３）。ギャビゾン（Ｇａ
ｂｉｚｏｎ）等、「キャンサー・リサーチ（Ｃ（１７）
ｃｅｒ Ｒｅｓ、）Ｊ、４３．４７３０〜４７４５ペー
ジ（１９８３）、及び、ギャビゾン（Ｇａｂｉｚｏｎ）
等、「プリティッシュ・ツヤ−ナル・オブ・キャンサー
（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｃ（１７）ｃｅｒ）Ｊ、５１．６８１
〜６８９ページ（１９８５）。従って、治療のための安
定な被包アントラサイクリンを量産することは不可能で
あった。
従って、本発明の目的は、リン脂質ミセル粒子にアント
ラサイクリン抗腫瘍薬剤を内包させた改良製剤を提供す
ることである。
ラサイクリン抗腫瘍薬剤を内包させた改良製剤を提供す
ることである。
剤の使用方法を提供することである。
本発明の上記目的及びその他の目的をいかにして達成し
得るかは以下の発明の要約及び詳細な記載より明らかで
あろう。
得るかは以下の発明の要約及び詳細な記載より明らかで
あろう。
発明の要約
本発明では、アニオン性及び中性のりンｊ）１質とコレ
ステロールとから成るリン脂質ミセル粒子に被包された
アントラサイクリン抗腫瘍薬剤を含む組成物が開示され
る。粒子は５％ブドウ糖溶液の如き低イオン９度の水溶
液に懸濁している。アニオン性リン脂質はジステアリル
ホスフアチジルグリセロールでもよい。好ましい組成物
はダウノルビシン、ジステアリルホスファチジルグリセ
ロ−、ル、ジステアリルホスファチジルコリン及びコレ
範囲である。特に好ましい具体例では、単糖（例えばブ
ドウ糖）又は三糖（例えば、乳糖、ショ糖）の水相中の
比が１：４：５：６又は１ ： １．５ ： ７：０で
ある。懸濁溶液のｐＨは好ましくは約４．０〜約８．０
である。これらの組成物Ｆｉ肺腫瘍治療するためにヒト
患者に対して所定用量ずつ多数回投与され得る。
ステロールとから成るリン脂質ミセル粒子に被包された
アントラサイクリン抗腫瘍薬剤を含む組成物が開示され
る。粒子は５％ブドウ糖溶液の如き低イオン９度の水溶
液に懸濁している。アニオン性リン脂質はジステアリル
ホスフアチジルグリセロールでもよい。好ましい組成物
はダウノルビシン、ジステアリルホスファチジルグリセ
ロ−、ル、ジステアリルホスファチジルコリン及びコレ
範囲である。特に好ましい具体例では、単糖（例えばブ
ドウ糖）又は三糖（例えば、乳糖、ショ糖）の水相中の
比が１：４：５：６又は１ ： １．５ ： ７：０で
ある。懸濁溶液のｐＨは好ましくは約４．０〜約８．０
である。これらの組成物Ｆｉ肺腫瘍治療するためにヒト
患者に対して所定用量ずつ多数回投与され得る。
詳細な説明
上記の如く本発明によれば、ヒトの腫瘍の治療に有効な
アントラサイクリン薬剤の被膜内包がミセル粒子を含む
組成物の使用によって行なわれ、薬剤の放出が改良され
る。ミセル粒子は好ましくは、す／脂質とコレステロー
ルとアントラサイクリン剤とから成る小さい単板層状小
胞の形態である。単糖、三糖又はその他のヒドロキシル
化合物を溶解した低イオン濃度の水相に前記の如きミセ
ル粒子を懸濁させる。
アントラサイクリン薬剤の被膜内包がミセル粒子を含む
組成物の使用によって行なわれ、薬剤の放出が改良され
る。ミセル粒子は好ましくは、す／脂質とコレステロー
ルとアントラサイクリン剤とから成る小さい単板層状小
胞の形態である。単糖、三糖又はその他のヒドロキシル
化合物を溶解した低イオン濃度の水相に前記の如きミセ
ル粒子を懸濁させる。
アントラサイクリンがリン脂質カルシオリピンに高いア
フイニテイを示すことは、これら薬剤の生物学的活性を
媒介するためにｔ￥ｊＫ重要であると考えられる。しか
し乍ら、カルシオリビンは、アントラサイクリンに対し
て高いアフィニテイを有するにもかかわらずり／脂質小
胞釦とって望′ましい成分ではない。その理由は、カル
シオリピンはダウノルビシンの如きアントラサイクリン
と相互作用するとミセルを形成し、このミセルは、リポ
ソームの如き包囲用ミセル粒子の二重膜構造の安定性を
失なわせるからである。カルシオリビンはまた、リポソ
ーム膜に取込まれると高度に抗原性の性質を示すことが
知られており、従って体内に注射されると免疫応答の増
進を生じるであろう。
フイニテイを示すことは、これら薬剤の生物学的活性を
媒介するためにｔ￥ｊＫ重要であると考えられる。しか
し乍ら、カルシオリビンは、アントラサイクリンに対し
て高いアフィニテイを有するにもかかわらずり／脂質小
胞釦とって望′ましい成分ではない。その理由は、カル
シオリピンはダウノルビシンの如きアントラサイクリン
と相互作用するとミセルを形成し、このミセルは、リポ
ソームの如き包囲用ミセル粒子の二重膜構造の安定性を
失なわせるからである。カルシオリビンはまた、リポソ
ーム膜に取込まれると高度に抗原性の性質を示すことが
知られており、従って体内に注射されると免疫応答の増
進を生じるであろう。
上記の如く、リン脂質ミセル粒子にアントラサイクリン
剤をトラップする処理に伴なう難題の１脂肪性媒体との
間にｔｌぼ均等に分配されることである。この分配のた
め、薬剤は脂質膜から容易に漏出して膜を破壊し、小胞
の如き構造の二重膜を破壊する。ＤＳＰＧの如きリン脂
質の使用で得られる利点は、このようなリン脂質がアニ
オン電荷を有しており、このよりなアニオン電荷がアン
ドに、小胞を懸濁させるために低イオン濃度の水相を使
用すると、小胞の凝集が阻止されるので小胞の安定性が
向上する。
剤をトラップする処理に伴なう難題の１脂肪性媒体との
間にｔｌぼ均等に分配されることである。この分配のた
め、薬剤は脂質膜から容易に漏出して膜を破壊し、小胞
の如き構造の二重膜を破壊する。ＤＳＰＧの如きリン脂
質の使用で得られる利点は、このようなリン脂質がアニ
オン電荷を有しており、このよりなアニオン電荷がアン
ドに、小胞を懸濁させるために低イオン濃度の水相を使
用すると、小胞の凝集が阻止されるので小胞の安定性が
向上する。
前記の如き負電荷をもつリン脂質を使用して得られる別
の利点は、アントラサイクリン分子の電複合体は小胞の
疎水性二重膜に対する薬剤のアフイニテイを増加する。
の利点は、アントラサイクリン分子の電複合体は小胞の
疎水性二重膜に対する薬剤のアフイニテイを増加する。
ダウノルビシンの如きアントラサイクリンけＤＳＰＧの
如き負のリン脂質に対して結合定数約１０ ’ Ｍ−’
でかなり強力に結合するであろうが、細胞中のＤＮＡに
結合するアフイニテイは更に高（’２Ｘ１０’Ｍ’のオ
ーダであるから、薬剤はＤＳＰＧから遊離して、ターゲ
ット紗瘍細胞中に存在するＤＮＡとの複合体を形成し得
るであろう。
如き負のリン脂質に対して結合定数約１０ ’ Ｍ−’
でかなり強力に結合するであろうが、細胞中のＤＮＡに
結合するアフイニテイは更に高（’２Ｘ１０’Ｍ’のオ
ーダであるから、薬剤はＤＳＰＧから遊離して、ターゲ
ット紗瘍細胞中に存在するＤＮＡとの複合体を形成し得
るであろう。
本発明のミセル粒子は好ましくは小さい（直径４５〜５
５ｎｍ）岸層板状リン脂質小胞の形態である。該小胞の
調製には、エム・アール・モーフ（Ｍ、Ｒ，、庵ｕＫ
）及びアール・シー・ギャンブル（ｉ＜、ｃ。
５ｎｍ）岸層板状リン脂質小胞の形態である。該小胞の
調製には、エム・アール・モーフ（Ｍ、Ｒ，、庵ｕＫ
）及びアール・シー・ギャンブル（ｉ＜、ｃ。
Ｇａｍｂ １ ｅ ）によりアナリイテ１′カル・バイ
オケミストリイ（Ａｎａｌ、 Ｂｌｏｃ、）、９４．３
０２〜３０７ページ（１９７９）Ｉｃ記載された超音波
処理、又は、１９８５年１月３１日付でアール・ギャン
ブル忙よって出願された本出願人所有の米国％杵出願第
６９６．７２７号に記載の手順による微細乳化処理（ｍ
ｆｅｒｏｃｍｘｌｓｉｆｌｅａｔｉｏｎ）を用いる。双
方の文献は本明細書に含まれるものとする。これら小胞
は、アントラサイクリン剤のトラップ効率が高い（９０
％を上回る値）、＃果し難い、保存寿命が良い（２週間
後、約９０俤の粒子がインタクト）、等の利点を示す。
オケミストリイ（Ａｎａｌ、 Ｂｌｏｃ、）、９４．３
０２〜３０７ページ（１９７９）Ｉｃ記載された超音波
処理、又は、１９８５年１月３１日付でアール・ギャン
ブル忙よって出願された本出願人所有の米国％杵出願第
６９６．７２７号に記載の手順による微細乳化処理（ｍ
ｆｅｒｏｃｍｘｌｓｉｆｌｅａｔｉｏｎ）を用いる。双
方の文献は本明細書に含まれるものとする。これら小胞
は、アントラサイクリン剤のトラップ効率が高い（９０
％を上回る値）、＃果し難い、保存寿命が良い（２週間
後、約９０俤の粒子がインタクト）、等の利点を示す。
トラップ効率が高いために得られる利点の１つは、封入
プロセス後に、上ラップされた薬剤から遊離薬剤を分離
するステップを省略できるので、製造が簡単になること
である。
プロセス後に、上ラップされた薬剤から遊離薬剤を分離
するステップを省略できるので、製造が簡単になること
である。
最高の薬剤トラップ率を得るためにｐｉ（の調整も豹
重要な要因であり、最適ｐＨ範囲電イ、ｏ〜８０である
。ｐＨ維持に適したバッファは、ｐＨ範囲７〜９で容易
に緩衝され得るトリス（ＴＲＩＳ）（）リメタミン又は
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパン
ジオール）である。別のバッファ剤として酢酸ナトリウ
ム及び安息香酸ナトリウムがある。
。ｐＨ維持に適したバッファは、ｐＨ範囲７〜９で容易
に緩衝され得るトリス（ＴＲＩＳ）（）リメタミン又は
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパン
ジオール）である。別のバッファ剤として酢酸ナトリウ
ム及び安息香酸ナトリウムがある。
本発明に於ける知見によれば、ジステアリルホスファチ
ジル グリセロール（ＤＳＰＧ）の如きアニオン性リン
脂質をジステアリル ホスファチノルコリン（以後ＤＳ
ＰＣ）の如き中性リン脂質と共に使用すると、ダウノル
ビシン（以後ＤＡＵ）の如きアントラサイクリン剤が脂
゛質相に分配されるので、ミセル粒子にトラップされる
薬剤の・ぐ−センテージが顕著に増加し、より安定な粒
子を生じる。更に、コレステロール（ＣＨＯＬ）を混和
すると、アントラサイクリンを内包する粒子の安定性が
向上することも知見された。５％ブドウ糖溶液の如き低
イオン濃度の浴液に粒子を懸濁させると、組成物の安定
性はいっそう向上する。
ジル グリセロール（ＤＳＰＧ）の如きアニオン性リン
脂質をジステアリル ホスファチノルコリン（以後ＤＳ
ＰＣ）の如き中性リン脂質と共に使用すると、ダウノル
ビシン（以後ＤＡＵ）の如きアントラサイクリン剤が脂
゛質相に分配されるので、ミセル粒子にトラップされる
薬剤の・ぐ−センテージが顕著に増加し、より安定な粒
子を生じる。更に、コレステロール（ＣＨＯＬ）を混和
すると、アントラサイクリンを内包する粒子の安定性が
向上することも知見された。５％ブドウ糖溶液の如き低
イオン濃度の浴液に粒子を懸濁させると、組成物の安定
性はいっそう向上する。
好ましい製剤としてはＤＡＵ ： ＤＳＰＧ ： ＤＳ
ＰＣ： ＣＨＯＬをモル比１：４：５：６で配合する。
ＰＣ： ＣＨＯＬをモル比１：４：５：６で配合する。
これら成分の範囲は約１：２：Ｏ：Ｏ〜約１：４：２０
：２０でもよい。別の具体例として、１：１．５ニア：
Ｏ，Ｃ４：５：４．１：２：６：０．１：２：２０：Ｏ
及び１：２：６：１も使用し得る。好ましくはＤＳＰＧ
がＤＡＵに対（７て少なくとも１５（モルチ）過剰に存
在する。しかし乍ら、ＤＳＰＧ（又はその他のアニオン
性リン脂質）の混和可能な量について上限は存在しない
。混和可能なコレステロールの狙は好ましくは、ＤＳＰ
Ｇの存在ｔ・にほぼ等しく、ＤＳＰＧの存在量はＤ Ａ
ＩＪの存在ｂ−００〜２０倍である。別のアニオン性
リン脂質、例えば、ホスファチジルセリン及びホスフア
チジソ酸を使用してもよい。中性小胞７５ｉＦＭ劫に対
する放出ベヒクルとしてより有効であると考えられるの
で（モーフ及びギャンブル参照）、二重膜中のアントラ
サイクリンの安定性を維持することによって小胞構造の
物理的集結性を維持しつつ小胞の最終的負電荷を最小に
するようにリン脂質成分の比率を選択するのが好ましい
。従っである種の用途では、 Ｉ）ＡｆＪ ： ＤＳ
ＰＧの比として１：１．５が好ましｌＡ。
：２０でもよい。別の具体例として、１：１．５ニア：
Ｏ，Ｃ４：５：４．１：２：６：０．１：２：２０：Ｏ
及び１：２：６：１も使用し得る。好ましくはＤＳＰＧ
がＤＡＵに対（７て少なくとも１５（モルチ）過剰に存
在する。しかし乍ら、ＤＳＰＧ（又はその他のアニオン
性リン脂質）の混和可能な量について上限は存在しない
。混和可能なコレステロールの狙は好ましくは、ＤＳＰ
Ｇの存在ｔ・にほぼ等しく、ＤＳＰＧの存在量はＤ Ａ
ＩＪの存在ｂ−００〜２０倍である。別のアニオン性
リン脂質、例えば、ホスファチジルセリン及びホスフア
チジソ酸を使用してもよい。中性小胞７５ｉＦＭ劫に対
する放出ベヒクルとしてより有効であると考えられるの
で（モーフ及びギャンブル参照）、二重膜中のアントラ
サイクリンの安定性を維持することによって小胞構造の
物理的集結性を維持しつつ小胞の最終的負電荷を最小に
するようにリン脂質成分の比率を選択するのが好ましい
。従っである種の用途では、 Ｉ）ＡｆＪ ： ＤＳ
ＰＧの比として１：１．５が好ましｌＡ。
小胞をｖ４製するためには、小胞調製に使用すべき脂質
とアントラサイクリン剤例えばダウノルビシンとを所望
の比率に計１１シ、メタノールもしくはクロロホルムの
如き有機溶媒に溶解するか、又は、使用まで乾燥粉末と
して維持する。溶媒使用の場合には、例えばアルゴンも
しくは窒素下で蒸発させるか又は真空を作用させること
によって水相添加以前に溶媒を除去しなければならない
。
とアントラサイクリン剤例えばダウノルビシンとを所望
の比率に計１１シ、メタノールもしくはクロロホルムの
如き有機溶媒に溶解するか、又は、使用まで乾燥粉末と
して維持する。溶媒使用の場合には、例えばアルゴンも
しくは窒素下で蒸発させるか又は真空を作用させること
によって水相添加以前に溶媒を除去しなければならない
。
高いトラップ率と最高の安定性とをもつアントラサイク
リン小胞の製剤に好適な水相は、糖溶液又は脱′イオン
蒸留水の如き低イオン媒質である。ｐＨ７，４の５チブ
ドウ糖水浴液が好ましい。また、その他の＃ｌｉ液、例
えば９％乳糖水溶液又は９≠シヨ糖水溶液を使用しても
よい。このような溶液を使用すると、小胞からの薬剤の
漏れが抑制されまた小胞の凝集も抑制される。更に、例
えばヒト静注の如き非経口投与に適する。
リン小胞の製剤に好適な水相は、糖溶液又は脱′イオン
蒸留水の如き低イオン媒質である。ｐＨ７，４の５チブ
ドウ糖水浴液が好ましい。また、その他の＃ｌｉ液、例
えば９％乳糖水溶液又は９≠シヨ糖水溶液を使用しても
よい。このような溶液を使用すると、小胞からの薬剤の
漏れが抑制されまた小胞の凝集も抑制される。更に、例
えばヒト静注の如き非経口投与に適する。
以下の実施例では、本発明の小胞製剤の調製、特性決定
及び動物モデルでの生体内化学療法的適用について説明
する。
及び動物モデルでの生体内化学療法的適用について説明
する。
これら実施例は代表例として示されたものであり、本発
明はこれらの実施例には少しも限定されない。
明はこれらの実施例には少しも限定されない。
実施例
ジステアリルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）
とジステアリルホスファチジル コリン（ＤＳＰＣ）、
！：コレステロール（ＣＩＯＬ）とダウノルビシン（Ｄ
ＡＵ）とをＤＡＵ：ＤＳ）’Ｇ：ＤＳＰＣ：ＣＨＯＬの
モル比１：４：５：６で使用してリン脂質小胞を調製し
た。
とジステアリルホスファチジル コリン（ＤＳＰＣ）、
！：コレステロール（ＣＩＯＬ）とダウノルビシン（Ｄ
ＡＵ）とをＤＡＵ：ＤＳ）’Ｇ：ＤＳＰＣ：ＣＨＯＬの
モル比１：４：５：６で使用してリン脂質小胞を調製し
た。
月旨質はアヴアンテイ・ポーラ−・リピツズ（Ａｖ（１
７）ｔｉＰｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ）、（バーミンガム
、アラバマ）から入手１ダウノルビシンはシグマ・ケミ
カル・カンパニイ（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
、） （セント・ルイス、ミズーリ）から入手しび真空
を順次用いて溶媒を除去した。ＮａＯＨでｐＨ７，４に
調製した５％ブドウ塘氷水溶液ら成る非イオン性水相を
脂質混合物に加えて、溶液を６０℃〜７０℃の水浴中で
１〜３分間加熱し激しく撹拌して薬剤−脂質ミックスの
＃＝濁液を形成した。材料全Ｒ１）が水相に懸濁する“
まで上記ステップを没後した。次に、ニートｒ・プロー
ブ超音波処理装置（ソニックス・アンド・マテリアルス
（Ｓｏｎｉｃｓ （１７）ｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）
、（ダンベリー、コネチカット）を使用し出力コントロ
ールを（１０段階の）１〜２に設定して混合物を超音波
処理した。
７）ｔｉＰｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ）、（バーミンガム
、アラバマ）から入手１ダウノルビシンはシグマ・ケミ
カル・カンパニイ（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
、） （セント・ルイス、ミズーリ）から入手しび真空
を順次用いて溶媒を除去した。ＮａＯＨでｐＨ７，４に
調製した５％ブドウ塘氷水溶液ら成る非イオン性水相を
脂質混合物に加えて、溶液を６０℃〜７０℃の水浴中で
１〜３分間加熱し激しく撹拌して薬剤−脂質ミックスの
＃＝濁液を形成した。材料全Ｒ１）が水相に懸濁する“
まで上記ステップを没後した。次に、ニートｒ・プロー
ブ超音波処理装置（ソニックス・アンド・マテリアルス
（Ｓｏｎｉｃｓ （１７）ｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）
、（ダンベリー、コネチカット）を使用し出力コントロ
ールを（１０段階の）１〜２に設定して混合物を超音波
処理した。
サンプルが透明になる１で即ち５ｄのサンプルで約２〜
５分間超ｆ波処理した。超音波処理中に混合物を水浴中
で１０℃〜８０℃に加熱した。超音波処理後サンプルを
遠心して粉粒状物質を完全に除去した。
５分間超ｆ波処理した。超音波処理中に混合物を水浴中
で１０℃〜８０℃に加熱した。超音波処理後サンプルを
遠心して粉粒状物質を完全に除去した。
ダウノルビシンを内包する小胞の特性決定上記の如く調
製したダウノルビシン内包小胞の？Ａ裂後のサイズ（直
径）とトラップ効率とを６１１定して、小胞の特性決定
を行なう。小胞サイズ測定（こはレーザー・、ｅ−ティ
クル・サイザー・モデル２００（Ｌａ５ｅｒ Ｐａｒｔ
ｉｃｌｅ ５ｉｚｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２００ （ニコン
プ・インストルメ：／７ （Ｎｉｃｏｍｐ Ｉｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓ ） 、サンタ・パーパラ、カリフォルニ
ア）を使用し、直径４５〜５５ ｎｍの範囲の測定ｊｉ
ｉをイ４Ｉた。
製したダウノルビシン内包小胞の？Ａ裂後のサイズ（直
径）とトラップ効率とを６１１定して、小胞の特性決定
を行なう。小胞サイズ測定（こはレーザー・、ｅ−ティ
クル・サイザー・モデル２００（Ｌａ５ｅｒ Ｐａｒｔ
ｉｃｌｅ ５ｉｚｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２００ （ニコン
プ・インストルメ：／７ （Ｎｉｃｏｍｐ Ｉｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓ ） 、サンタ・パーパラ、カリフォルニ
ア）を使用し、直径４５〜５５ ｎｍの範囲の測定ｊｉ
ｉをイ４Ｉた。
々゛ウノルビシン小胞内結合効率の測定には、：Ｍ、離
ダウノルビンンをトラップされたダウノルビシンから分
離するセファデックス（５ｃｐｈａｄｅｘ ） （３５
０ゲルＰａを用いた。上記製剤に於いて、ダウノルビシ
ンの９５〜１００ ％が小胞と結合していることが判明
した。
ダウノルビンンをトラップされたダウノルビシンから分
離するセファデックス（５ｃｐｈａｄｅｘ ） （３５
０ゲルＰａを用いた。上記製剤に於いて、ダウノルビシ
ンの９５〜１００ ％が小胞と結合していることが判明
した。
このように結合効率が高いのでｙｙｆ：ｅ＝１ ＜’Ｘ
剤を除去するための付Ｑｏ的分離ステップは不委であっ
た。
剤を除去するための付Ｑｏ的分離ステップは不委であっ
た。
上記の如く調製されたダウノルビシン小胞をＨＰ Ｌ
Ｃで試験し、超音波処理直後の小胞と室温で２週間放置
した小胞とを比較して化学的分解が存在しないことを確
認し小胞の安定性を証明した。
Ｃで試験し、超音波処理直後の小胞と室温で２週間放置
した小胞とを比較して化学的分解が存在しないことを確
認し小胞の安定性を証明した。
史に、２−の小胞サンプルをドライアイスで凍結し後に
６５Ｃで解凍したとき、レーザー・パーティクル・サイ
ザーを用いた光散乱で測定された小胞は初期サイズを維
持しており、セファデックスゲル濾過で測定すると先に
トラップされたダウノルビシンの全部が保持されていた
。最後に、モーフ及びギャンブル、アナリテイカル・パ
イオケミストリイ、９４，３０２〜３０７ページ（１９
７９）（この文献は本明細書に含まれるものとする）に
記載の手順でリン脂質小胞にインジウム−Ｉをロードし
、インジウム−璽をロードしたダウノルビシン小胞を３
７０の血清中で２４時間インキュベートし、トラップさ
れたインジウム−■の減量をＸ線ｒ ＰＡＣＪ （ｐｅ
ｒｔｕｒｂｅｄ （１７）ｇｕｌａｒ ｃｏｒｒｅｌａ
ｔｉｏｎ ） テ測定すると、インジウム−厘の減量が
存在しないことが判明した（Ｇ□に減退が存在しない）
。
６５Ｃで解凍したとき、レーザー・パーティクル・サイ
ザーを用いた光散乱で測定された小胞は初期サイズを維
持しており、セファデックスゲル濾過で測定すると先に
トラップされたダウノルビシンの全部が保持されていた
。最後に、モーフ及びギャンブル、アナリテイカル・パ
イオケミストリイ、９４，３０２〜３０７ページ（１９
７９）（この文献は本明細書に含まれるものとする）に
記載の手順でリン脂質小胞にインジウム−Ｉをロードし
、インジウム−璽をロードしたダウノルビシン小胞を３
７０の血清中で２４時間インキュベートし、トラップさ
れたインジウム−■の減量をＸ線ｒ ＰＡＣＪ （ｐｅ
ｒｔｕｒｂｅｄ （１７）ｇｕｌａｒ ｃｏｒｒｅｌａ
ｔｉｏｎ ） テ測定すると、インジウム−厘の減量が
存在しないことが判明した（Ｇ□に減退が存在しない）
。
Ｃ−１４ラベルした遊離ダウノルビシント小胞被包ダウ
ノルビシンとの双方について生体内分配ダウノルビシン
を投与した。１，４．２４及び４８時間後に夫々測定し
た。その結果を＠１図から第４図に示す。これらのし１
より、ダウノルビシン小胞が遊離薬剤よりも長時間血液
中に維持されること、及び、片重瘍組織中で小胞被包ダ
ウノルビシンのレベルが遊離ダウノルビシンのレベルよ
りもかなり高いことが判明する。
ノルビシンとの双方について生体内分配ダウノルビシン
を投与した。１，４．２４及び４８時間後に夫々測定し
た。その結果を＠１図から第４図に示す。これらのし１
より、ダウノルビシン小胞が遊離薬剤よりも長時間血液
中に維持されること、及び、片重瘍組織中で小胞被包ダ
ウノルビシンのレベルが遊離ダウノルビシンのレベルよ
りもかなり高いことが判明する。
毒 性
用ｆｉ１０．２０及び３０ｗ／ｋｙを用いた少数サンプ
ルのマウス生存テストによって測定した結果によれば、
１傷をもつ動物に対するダウノルビシン小胞の毒性は被
包されない薬剤の毒性の程度を越えず、殆んどの場合に
はかなり下回る。この少数サンプルのテストに於いて、
被包されないダウノルビシンを極めて高い用量（３０■
／ｋｌ？）で用いたときにのみ毒性によって１００ ％
致死率が生じた。対照的に小胞被包ダウノルビシンを等
しい用量投与したマウスで死亡したものはない。
ルのマウス生存テストによって測定した結果によれば、
１傷をもつ動物に対するダウノルビシン小胞の毒性は被
包されない薬剤の毒性の程度を越えず、殆んどの場合に
はかなり下回る。この少数サンプルのテストに於いて、
被包されないダウノルビシンを極めて高い用量（３０■
／ｋｌ？）で用いたときにのみ毒性によって１００ ％
致死率が生じた。対照的に小胞被包ダウノルビシンを等
しい用量投与したマウスで死亡したものはない。
マウスに遊離ダウノルビシン及び小胞被包ダウノルビシ
ンを夫々投与した。第１グループのテストでは２０１１
９／ｋｇを１回の注射で投与し、第２グループのテスト
では５，１ｏ及び２０ Ｗ ７ｋｇを多数回投与した。
ンを夫々投与した。第１グループのテストでは２０１１
９／ｋｇを１回の注射で投与し、第２グループのテスト
では５，１ｏ及び２０ Ｗ ７ｋｇを多数回投与した。
最初のテストでは、１０匹のマウスのグループに、帽蕩
移植の３〜４日後に遊廂ダウノルビシン又はダウノルビ
シン小胞２０〜／に９を１回の注射で投与した。カリ・
耐スで腫瘍を測定し、処ｆ＆マウスとコントロールマウ
スとの生存率を経時的に測定した。コントロールマウス
には５チブドウ糖水溶液を用量２〜／２０．９ｍで注射
した。
移植の３〜４日後に遊廂ダウノルビシン又はダウノルビ
シン小胞２０〜／に９を１回の注射で投与した。カリ・
耐スで腫瘍を測定し、処ｆ＆マウスとコントロールマウ
スとの生存率を経時的に測定した。コントロールマウス
には５チブドウ糖水溶液を用量２〜／２０．９ｍで注射
した。
腫瘍移植の３日後に治療を開始したときのテストの代表
的な結果を第５図に示す。典型的には、ＩＰａ瘍転移が
あるとき、腫瘍マウスは１４〜１７日以内に死亡する。
的な結果を第５図に示す。典型的には、ＩＰａ瘍転移が
あるとき、腫瘍マウスは１４〜１７日以内に死亡する。
ダウノルビシン小胞で処置したマウスは遊離薬剤で処置
したマウスに比較して生存期間が長い。ダウノルビシン
小胞を注射したマウスの平均生存期間は２１日であった
。遊離ダウノルビシ／又は小胞破損ダウノルビシンを投
与されたマウス全部は、未処置のコントロールマウスに
比較して腫瘍増殖の抑制を示した。第６図に示すように
、小胞被包ダウノルビシンを投与されたマウスの腫瘍増
殖は遊離薬剤を投与されたマウスより少ない。
したマウスに比較して生存期間が長い。ダウノルビシン
小胞を注射したマウスの平均生存期間は２１日であった
。遊離ダウノルビシ／又は小胞破損ダウノルビシンを投
与されたマウス全部は、未処置のコントロールマウスに
比較して腫瘍増殖の抑制を示した。第６図に示すように
、小胞被包ダウノルビシンを投与されたマウスの腫瘍増
殖は遊離薬剤を投与されたマウスより少ない。
ダウノルビシン小胞の注射による化学療法の効果を測定
する第２グループのテストでは、１０匹のマウスのグル
ープに用量５，１０及び２０η／に９の多数回投与を実
施した。４日目に処置を開始し１週毎（１１日目、１８
日目）に続けて置引３回投与した。テスト中に体重と腫
瘍サイズとをモニターした。第７図に示す如く、用亀２
０■／に９のとき、ダウノルビシン小胞で処置したマウ
スは遊離薬剤で処置したマウスに比較して腫瘍増殖がか
なり抑制された０１９匹のマウスのグループで生存期間
をテストしその結果を第８図に示す。第８図によれば円
像−２０ｗｑ／に＆のとき被包ダウノル、ビシンで処置
したマウスは遊離ダウノルビシンで処置したマウスに比
較してＩｌｌ！瘍移植後の生存期間がかな抄延長されて
いた。
する第２グループのテストでは、１０匹のマウスのグル
ープに用量５，１０及び２０η／に９の多数回投与を実
施した。４日目に処置を開始し１週毎（１１日目、１８
日目）に続けて置引３回投与した。テスト中に体重と腫
瘍サイズとをモニターした。第７図に示す如く、用亀２
０■／に９のとき、ダウノルビシン小胞で処置したマウ
スは遊離薬剤で処置したマウスに比較して腫瘍増殖がか
なり抑制された０１９匹のマウスのグループで生存期間
をテストしその結果を第８図に示す。第８図によれば円
像−２０ｗｑ／に＆のとき被包ダウノル、ビシンで処置
したマウスは遊離ダウノルビシンで処置したマウスに比
較してＩｌｌ！瘍移植後の生存期間がかな抄延長されて
いた。
これらの結果より、体内ＩＩ！Ｊｉ瘍にアントラサイク
リンを放出のため改良ベヒクルとしての本発明の小胞製
剤の効用及び効能が明らかである。
リンを放出のため改良ベヒクルとしての本発明の小胞製
剤の効用及び効能が明らかである。
本発明を特定の用途に関して上記に説明したが、本発明
の要旨が上記以外の用途に適用できることは当業者に明
らかであろう。従って、本発明の範囲は、特許請求の範
囲の記載によってのみ限定される。
の要旨が上記以外の用途に適用できることは当業者に明
らかであろう。従って、本発明の範囲は、特許請求の範
囲の記載によってのみ限定される。
第１図は、Ｃ−１４ラベルし九′ｌｆＬ離ダウノルビシ
ン及び小胞被包ダウノルビシンの夫々について１．４．
２４及び４８時間後のマウスの血液中での生体内レベル
を示すグラフ、第２図はＣ−１４ラベルした遊離ダウノ
ルビシン及び小 −胞被包ダウノルビシンの夫々ｌ
こついて１．４゜２４及び４８時間後のマウスの腫瘍中
での生体内レベルを示すグラフ、第３図けＣ−１４ラベ
ルした遊離ダウノルビシン及び小胞被包ダウノルビシン
の夫々について１，４．２４及び４８時間後のマウス心
組織中での生体内レベルを示すグラフ、第４図はＣ−１
４ラベルした遊離ダウノルビシン及び小胞被包ダウン／
ルビシンの夫々について１．４．２４及び４８時間後の
マウス肝での生体内レベルを示すグラフ、第５図は、遊
離ダウノルビシン及び小胞被包ダウノルビシンの夫々を
３日目に１回投与して処置した腫瘍保有マウスの生存率
を示すグラフ、第６図は第５図の如く投与したダウノル
ビシンの腫瘍偉績に対する効果を示すグラフ、第７図は
遊離ダウノルビシン及び小胞被包ダウノルビシンの夫々
を腫瘍保有マウスに多数回（２ｏｍｑ／ｋｌ？）投与し
たときの１瘍体積に対する効果を示すグラフ、第８図は
第７図の如く処置されたマウスの生存率を示すグラフで
ある。 手続ネ市ｉ［μＪ（方式） 昭和６１年６り／／日 １、事件の表示 昭和６１年特許願第５２３４６号
２、発明の名称 リン脂質ミセル粒子に被包された
アントラサイクリン抗腫湯薬及びその胛瘍冶療のための
使用方法 ３、補正をする名 事件との関係 特許出願人 名 称 ヴエスター・リサーチ・インコーホレイテ
ッド４、代 理 人 東京都新宿区新宿１丁１］１
番１４号 山田ビル６、補正により増加する発明の数 （２）出願人の代表者を記載した適正な願よ及び委任状
については本願に関する昭和６１年５月１５日付の手続
補正塵（自発）にて提出致しました。 −＊ｔ、
（ｆｉｈ手続ネ市ｊＥ述Ｉ 昭和６１年７月 ７日 特許庁長官 宇 賀 道 部 殿 １、事件の表示 昭和６１年特許願第５２．３４６
号イクリン抗肝瘍薬及びその肝瘍治療のための使用方法 ３、補正をする茜 事件との関係 特許出願人 名′り称 ヴエスター・リサーチ・インコーホレイ
テッド４、代 埋 人 東京都新宿区新宿゛１丁目
１番１４号 山田ビル（郵便番号１６０） 電話（０
３） ３５４−８６２３５、補正命令の日付 自
発 ２、特許請求の範囲 （１） アニオン性及び中性のリン脂質とコレステロ
ールとから成るリン脂質ミセル７粒子に被包されたアン
トラサイクリン抗腫瘍剤を含んでおり、前記粒子が低イ
オン濃度の水相に懸濁していることを特徴とする組成物
。 ■ 低イオン濃度の水相がヒドロキシル含有化合物を含
有することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
組成物。 （３） ヒドロキシル含有化合物が糖であることを特
徴とする特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 （４） ヒドロキシル含有化合物がブドウ糖であるこ
とを１．′ｆ徴とする特許請求の範囲第３ＩＪ’ｌに記
載の組成物。 （５） 水相が５％ブドウ糖を含有りる糖溶液である
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物
。 （６） リン脂質が、ホスファデジルグリセロール、
ホスファチジルコリン、ボスファヂジルセリン、ホスフ
アチジソ酸、ホスファチジルイノシ１−−ルから成るグ
ループから選択されることを特徴とする特許請求の範囲
第１項に記載の組成物。 ■ リン脂質がジステアリルホスファデジルグリセロー
ル及びジステアリルホスファチジル」リンであることを
特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の組成物。 （８） アン１−ラサイクリン剤とジステアリルホス
ファデジルグリしロールとジステアリルホスファチジル
コリンと二】レスブロールどの［ル比が１＝２：Ｏ：０
〜１：４：２０：２０であることを特徴とする特許請求
の範囲第７項に記載の組成物。 （９） アン１ヘラサイクリン剤とジステアリルホス
ファデジルグリセロールとジステアリルホスファチジル
コリンとコレステロールとの［ル比が１：４：５：６で
あることを特徴とする特許請求の範囲第８１ｎに記載の
組成物。 （１６） アン１−ラリイクリン剤とジステアリル小
スファヂジルグリセロールとジスデアリル小スファヂジ
ルコリンとコレステロールとのモル比が１・１４５ニア
：Ｏであることを特徴とする特許請求の範囲第８項に記
載の組成物。 り０９濁用溶液のｐｌ＋が約４０・−８０の範囲である
ことを特徴とする特許請求の範囲第９項に記載の組成物
。 ６７ｉ Ｆｌｌｌが７４であることを特徴とする特許
請求の範囲第１１項に記載の組成物。 間第１項に記載の組成物。 ０ アン１〜ラサイクリン剤が、ダウノルビシン、ドキ
ソルビシン、Ｎ−トリフルオロアセヂルドキソルじシン
−１４−バ１ルート シン△から成るグループから選択されることを特徴とす
る特許請求の範囲第１．６．８．９又は１１項のいずれ
かに記載の組成物。 υ アンドラザイクリン剤がダウノルビシンであること
を特徴とづる″ｆ！Ｔ訂請求の範囲第１４ＩＪ’ｉに記
載の組成物。 ■ 特許請求の範囲第１．６，８．９又は１１Ｊ負のい
ずれかに記載の組成物をヒト患占に所定用ωずつ多数回
非経口投与することを特徴とするヒト体内の異常増殖腫
瘍の治療方法。 ◇Ｄ 投与が静注によることを特徴とする特許請求の範
囲第１６項に記載の方法。
ン及び小胞被包ダウノルビシンの夫々について１．４．
２４及び４８時間後のマウスの血液中での生体内レベル
を示すグラフ、第２図はＣ−１４ラベルした遊離ダウノ
ルビシン及び小 −胞被包ダウノルビシンの夫々ｌ
こついて１．４゜２４及び４８時間後のマウスの腫瘍中
での生体内レベルを示すグラフ、第３図けＣ−１４ラベ
ルした遊離ダウノルビシン及び小胞被包ダウノルビシン
の夫々について１，４．２４及び４８時間後のマウス心
組織中での生体内レベルを示すグラフ、第４図はＣ−１
４ラベルした遊離ダウノルビシン及び小胞被包ダウン／
ルビシンの夫々について１．４．２４及び４８時間後の
マウス肝での生体内レベルを示すグラフ、第５図は、遊
離ダウノルビシン及び小胞被包ダウノルビシンの夫々を
３日目に１回投与して処置した腫瘍保有マウスの生存率
を示すグラフ、第６図は第５図の如く投与したダウノル
ビシンの腫瘍偉績に対する効果を示すグラフ、第７図は
遊離ダウノルビシン及び小胞被包ダウノルビシンの夫々
を腫瘍保有マウスに多数回（２ｏｍｑ／ｋｌ？）投与し
たときの１瘍体積に対する効果を示すグラフ、第８図は
第７図の如く処置されたマウスの生存率を示すグラフで
ある。 手続ネ市ｉ［μＪ（方式） 昭和６１年６り／／日 １、事件の表示 昭和６１年特許願第５２３４６号
２、発明の名称 リン脂質ミセル粒子に被包された
アントラサイクリン抗腫湯薬及びその胛瘍冶療のための
使用方法 ３、補正をする名 事件との関係 特許出願人 名 称 ヴエスター・リサーチ・インコーホレイテ
ッド４、代 理 人 東京都新宿区新宿１丁１］１
番１４号 山田ビル６、補正により増加する発明の数 （２）出願人の代表者を記載した適正な願よ及び委任状
については本願に関する昭和６１年５月１５日付の手続
補正塵（自発）にて提出致しました。 −＊ｔ、
（ｆｉｈ手続ネ市ｊＥ述Ｉ 昭和６１年７月 ７日 特許庁長官 宇 賀 道 部 殿 １、事件の表示 昭和６１年特許願第５２．３４６
号イクリン抗肝瘍薬及びその肝瘍治療のための使用方法 ３、補正をする茜 事件との関係 特許出願人 名′り称 ヴエスター・リサーチ・インコーホレイ
テッド４、代 埋 人 東京都新宿区新宿゛１丁目
１番１４号 山田ビル（郵便番号１６０） 電話（０
３） ３５４−８６２３５、補正命令の日付 自
発 ２、特許請求の範囲 （１） アニオン性及び中性のリン脂質とコレステロ
ールとから成るリン脂質ミセル７粒子に被包されたアン
トラサイクリン抗腫瘍剤を含んでおり、前記粒子が低イ
オン濃度の水相に懸濁していることを特徴とする組成物
。 ■ 低イオン濃度の水相がヒドロキシル含有化合物を含
有することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
組成物。 （３） ヒドロキシル含有化合物が糖であることを特
徴とする特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 （４） ヒドロキシル含有化合物がブドウ糖であるこ
とを１．′ｆ徴とする特許請求の範囲第３ＩＪ’ｌに記
載の組成物。 （５） 水相が５％ブドウ糖を含有りる糖溶液である
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物
。 （６） リン脂質が、ホスファデジルグリセロール、
ホスファチジルコリン、ボスファヂジルセリン、ホスフ
アチジソ酸、ホスファチジルイノシ１−−ルから成るグ
ループから選択されることを特徴とする特許請求の範囲
第１項に記載の組成物。 ■ リン脂質がジステアリルホスファデジルグリセロー
ル及びジステアリルホスファチジル」リンであることを
特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の組成物。 （８） アン１−ラサイクリン剤とジステアリルホス
ファデジルグリしロールとジステアリルホスファチジル
コリンと二】レスブロールどの［ル比が１＝２：Ｏ：０
〜１：４：２０：２０であることを特徴とする特許請求
の範囲第７項に記載の組成物。 （９） アン１ヘラサイクリン剤とジステアリルホス
ファデジルグリセロールとジステアリルホスファチジル
コリンとコレステロールとの［ル比が１：４：５：６で
あることを特徴とする特許請求の範囲第８１ｎに記載の
組成物。 （１６） アン１−ラリイクリン剤とジステアリル小
スファヂジルグリセロールとジスデアリル小スファヂジ
ルコリンとコレステロールとのモル比が１・１４５ニア
：Ｏであることを特徴とする特許請求の範囲第８項に記
載の組成物。 り０９濁用溶液のｐｌ＋が約４０・−８０の範囲である
ことを特徴とする特許請求の範囲第９項に記載の組成物
。 ６７ｉ Ｆｌｌｌが７４であることを特徴とする特許
請求の範囲第１１項に記載の組成物。 間第１項に記載の組成物。 ０ アン１〜ラサイクリン剤が、ダウノルビシン、ドキ
ソルビシン、Ｎ−トリフルオロアセヂルドキソルじシン
−１４−バ１ルート シン△から成るグループから選択されることを特徴とす
る特許請求の範囲第１．６．８．９又は１１項のいずれ
かに記載の組成物。 υ アンドラザイクリン剤がダウノルビシンであること
を特徴とづる″ｆ！Ｔ訂請求の範囲第１４ＩＪ’ｉに記
載の組成物。 ■ 特許請求の範囲第１．６，８．９又は１１Ｊ負のい
ずれかに記載の組成物をヒト患占に所定用ωずつ多数回
非経口投与することを特徴とするヒト体内の異常増殖腫
瘍の治療方法。 ◇Ｄ 投与が静注によることを特徴とする特許請求の範
囲第１６項に記載の方法。
Claims (17)
- （１）アニオン性及び中性のリン脂質とコレステロール
とから成るリン脂質ミセル粒子に被包されたアントラサ
イクリン抗腫瘍剤を含んでおり前記粒子が低イオン濃度
の水相に懸濁していることを特徴とする組成物。 - （２）低イオン濃度の水相がヒドロキシル含有化合物を
含有することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の組成物。 - （３）ヒドロキシル含有化合物が糖であることを特徴と
する特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 - （４）ヒドロキシル含有化合物がブドウ糖であることを
特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の組成物。 - （５）水相が５％ブドウ糖を含有する糖溶液であること
を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （６）リン脂質が、ホスフアチジルグリセロール、ホス
フアチジルコリン、ホスフアチジルセリン、ホスフアチ
ジソ酸、ホスフアチジルイノシトールから成るグループ
から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１項
に記載の組成物。 - （７）リン脂質がジステアリルホスフアチジルグリセロ
ール及びジステアリルホスフアチジルコリンであること
を特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の組成物。 - （８）アントラサイクリン剤とジステアリルホスフアチ
ジルグリセロールとジステアリルホスフアチジルコリン
とコレステロールと４モル比が１：２：０：０〜１：４
：２０：２０であることを特徴とする特許請求の範囲第
７項に記載の組成物。 - （９）アントラサイクリン剤とジステアリルホスフアチ
ジルグリセロールとジステアリルホスフアチジルコリン
とコレステロールとのモル比が１：４：５：６であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第８項に記載の組成物。 - （１０）アントラサイクリン剤とジステアリルホスフア
チジルグリセロールとジステアリルホスフアチジルコリ
ンとコレステロールとのモル比が１：１．５：４：０で
あることを特徴とする特許請求の範囲第８項に記載の組
成物。 - （１１）懸濁用溶液のｐＨが約４．０〜８．０の範囲で
あることを特徴とする特許請求の範囲第９項に記載の組
成物。 - （１２）ｐＨが７．４であることを特徴とする特許請求
の範囲第１１項に記載の組成物。 - （１３）ミセル粒子が直径約４５〜約５５ナノメータの
単層板状小胞の形態であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項に記載の組成物。 - （１４）アントラサイクリン剤が、ダウノルビシン、ド
キソルビシン、Ｎ−トリフルオロアセチルドキソルビシ
ン−１４−バレレート及びアクラシノマイシンＡから成
るグループから選択されることを特徴とする特許請求の
範囲第１、６、８、９又は１１項のいずれかに記載の組
成物。 - （１５）アントラサイクリン剤がダウノルビシンである
ことを特徴とする特許請求の範囲第１４項に記載の組成
物。 - （１６）特許請求の範囲第１、６、８、９又は１１項の
いずれかに記載の組成物をヒト患者に所定用量ずつ多数
回非経口投与することを特徴とするヒト体内の異常増殖
腫瘍の治療方法。 - （１７）投与が静注によることを特徴とする特許請求の
範囲第１６項に記載の方法。
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