JPS6038654A - ヨードチロニンの測定用免疫試験法並びにそれに用いるための試薬系、試験キツト及び試験具 - Google Patents
ヨードチロニンの測定用免疫試験法並びにそれに用いるための試薬系、試験キツト及び試験具Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
木兄りＪは、血清又はプラズマのような生物学的液体中
のヨードチロエン類のｊＴｌｊ定用免定訳免疫試験る。
のヨードチロエン類のｊＴｌｊ定用免定訳免疫試験る。
特に１本発明は、上記試料中に存在するチロキシン結合
性蛋白ｆｉ （ＴＢＰ）とヨードチロエン類との結合に
対する遮断剤又は解離剤を用いて、血清又はプラズマの
非抽出試料中のヨードチロエン類を測ボするための競争
結合免疫試験法、試薬手段、試験キット、及び試験具に
関する。
性蛋白ｆｉ （ＴＢＰ）とヨードチロエン類との結合に
対する遮断剤又は解離剤を用いて、血清又はプラズマの
非抽出試料中のヨードチロエン類を測ボするための競争
結合免疫試験法、試薬手段、試験キット、及び試験具に
関する。
臨床上、重要な主たるヨードチロエン類は、３゜５．３
’、５’−テトラヨードチロニン（チロキシン；Ｔ−’
） ： ３ ｐ ５ ｐ ３’−トリョードチロニン
（Ｔ−３、又は、単に「トリョードチロニンＪ）：”ｙ
３’、５’−）リョードチロニン（「逆Ｔ−３Ｊ）：及
び３，３１−ジョードチロニンである。血液中の。
’、５’−テトラヨードチロニン（チロキシン；Ｔ−’
） ： ３ ｐ ５ ｐ ３’−トリョードチロニン
（Ｔ−３、又は、単に「トリョードチロニンＪ）：”ｙ
３’、５’−）リョードチロニン（「逆Ｔ−３Ｊ）：及
び３，３１−ジョードチロニンである。血液中の。
種々のヨードチロエン類、特に、ホルモンＴ−４及びＴ
−３の濃度の定量的測定は、甲状腺障害め診断において
は重要な意義がある。
−３の濃度の定量的測定は、甲状腺障害め診断において
は重要な意義がある。
血液中では、はとんどすべての循環ヨードチロエン類は
、アルブミン、チロキシン結合性ブレアルブミン、及び
チロキシン結合性グロブリン（ＴＢＧ）をはじめとする
種々の担体蛋白質と複合体を形成しており、かかる担体
蛋白質を、ここでは一般にチロキシン結合性蛋白質（Ｔ
ＢＰ）と呼ぶ。
、アルブミン、チロキシン結合性ブレアルブミン、及び
チロキシン結合性グロブリン（ＴＢＧ）をはじめとする
種々の担体蛋白質と複合体を形成しており、かかる担体
蛋白質を、ここでは一般にチロキシン結合性蛋白質（Ｔ
ＢＰ）と呼ぶ。
血清又はプラズマのような血液試料中の全ヨードチロニ
ン量の濃度を測定するためには、 ＴＢＰ−結合型のヨ
ードチロニンを、分析的に有意な程度まで解離させ、得
られた遊離ヨードチロニンの総量を６（す定しなければ
ならない。ＴＢＰ、特にＴ Ｂ Ｇからのヨードチロエ
ン類の解離は、当初、抽出法によってなし遂げられた（
米国ｌ侍許第３，４１４，３８３；＞ ）。現在の技術
水準の下では、ＴＢＰ結合を遮断して、その解離を惹起
すると経験的に認められた化合物の使用による、非抽出
試料の免疫試験ＫＬつで、ヨードチロエン類を測定する
ことができる。１見在の競争結合ヨードチロニン免疫試
Ｍにおいては、試験試料を、測定されるべきヨードチロ
ニンに対する抗体、標識化され／ヒ上記ヨードチロニン
（例えば、放射線標識化体）、及び１又はそれ以上のＴ
ＢＰ遮断剤を含有する試薬と合わせる。
ン量の濃度を測定するためには、 ＴＢＰ−結合型のヨ
ードチロニンを、分析的に有意な程度まで解離させ、得
られた遊離ヨードチロニンの総量を６（す定しなければ
ならない。ＴＢＰ、特にＴ Ｂ Ｇからのヨードチロエ
ン類の解離は、当初、抽出法によってなし遂げられた（
米国ｌ侍許第３，４１４，３８３；＞ ）。現在の技術
水準の下では、ＴＢＰ結合を遮断して、その解離を惹起
すると経験的に認められた化合物の使用による、非抽出
試料の免疫試験ＫＬつで、ヨードチロエン類を測定する
ことができる。１見在の競争結合ヨードチロニン免疫試
Ｍにおいては、試験試料を、測定されるべきヨードチロ
ニンに対する抗体、標識化され／ヒ上記ヨードチロニン
（例えば、放射線標識化体）、及び１又はそれ以上のＴ
ＢＰ遮断剤を含有する試薬と合わせる。
ＴＢＰと１東合体を形成した試料中のヨードチロニンは
、そこから解離し、標識化ヨードチロニンと競争して抗
体と結合する。抗体とは結合せずに残ったｊＭ Ｈａ化
ヨードチロニンに対する、抗体に結合した標識化ヨード
チロニンの割合は、試料中のヨードチロニンのＢ ’ｌ
Ｉ’４度に依存し、かつ、用いられたＬｉＶ定の免疫−
、験技術によって異なる人混な方法でｉ＋１１定できる
。
、そこから解離し、標識化ヨードチロニンと競争して抗
体と結合する。抗体とは結合せずに残ったｊＭ Ｈａ化
ヨードチロニンに対する、抗体に結合した標識化ヨード
チロニンの割合は、試料中のヨードチロニンのＢ ’ｌ
Ｉ’４度に依存し、かつ、用いられたＬｉＶ定の免疫−
、験技術によって異なる人混な方法でｉ＋１１定できる
。
テトラクロルチロニン〔ミツマ等（Ｍｉｔｓｕｍｓａｔ
ａｌ ）、Ｊ、 ０１ｉｎ、 Ｂｎｄｏｃｒｌｎｏｌ
、 Ｍｅｔａｂ、 ３３巻：３６５頁（１９７１））、
ジフェニルヒダントイン〔リービリツヒ及びユーテイゲ
／ｌ／ （Ｌｌｅｂｌｉｃｈａｎｄ Ｕｔｉｇｅｒ ）
ｙ Ｊ、 ０１ｉｎ、 Ｉｎｖｅｓｔ、 ５０巻：６
０ａ頁（１９７１））、サリチル酸塩〔ラーソン（Ｌａ
ｒｉｏｎ ） 、 Ｍｅｔｓｂ＋２０巻：９７６頁（１
９７１））並びにホランダ−（Ｈｏ１ｌａｎｄｅｒ ）
（米国特許第３．９２８，５５３号）及びチョプラ（
０ｈｏｐｒａ ） （米国特許第３，９１１，０９６号
）により開示きれた種々のＳａ、Ｗに、８−アニリノ−
１−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）及びある種の置換
フェニル酢酸、特にフェンクロフェナック（ｆｅｎｃｌ
ｏｆｅｎａｃ ） 及びジクロフェナック（ｄｉｃｌｏ
ｆｅｎａｃ ） （１９８２年９月３日に出願され、本
譲渡引受人に譲渡された米国特許出願第４１４，９３４
号）ｆ：はじめとする種々の化合物が、有用なＴＢＰ遮
断剤として発見されている。既知のＴＢＰ遮断剤の構造
及び一般的な性質は、極めて広範囲に亘る多様なもので
ある。
ａｌ ）、Ｊ、 ０１ｉｎ、 Ｂｎｄｏｃｒｌｎｏｌ
、 Ｍｅｔａｂ、 ３３巻：３６５頁（１９７１））、
ジフェニルヒダントイン〔リービリツヒ及びユーテイゲ
／ｌ／ （Ｌｌｅｂｌｉｃｈａｎｄ Ｕｔｉｇｅｒ ）
ｙ Ｊ、 ０１ｉｎ、 Ｉｎｖｅｓｔ、 ５０巻：６
０ａ頁（１９７１））、サリチル酸塩〔ラーソン（Ｌａ
ｒｉｏｎ ） 、 Ｍｅｔｓｂ＋２０巻：９７６頁（１
９７１））並びにホランダ−（Ｈｏ１ｌａｎｄｅｒ ）
（米国特許第３．９２８，５５３号）及びチョプラ（
０ｈｏｐｒａ ） （米国特許第３，９１１，０９６号
）により開示きれた種々のＳａ、Ｗに、８−アニリノ−
１−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）及びある種の置換
フェニル酢酸、特にフェンクロフェナック（ｆｅｎｃｌ
ｏｆｅｎａｃ ） 及びジクロフェナック（ｄｉｃｌｏ
ｆｅｎａｃ ） （１９８２年９月３日に出願され、本
譲渡引受人に譲渡された米国特許出願第４１４，９３４
号）ｆ：はじめとする種々の化合物が、有用なＴＢＰ遮
断剤として発見されている。既知のＴＢＰ遮断剤の構造
及び一般的な性質は、極めて広範囲に亘る多様なもので
ある。
いくつかのＴＢＧ遮断についての理論が提起されてはい
るが〔ブラウン及びメセアニイ（Ｂｒｏｗｎａｎｄ Ｍ
ｅｔｈ＊ａｎｙ ）、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｅ％、６
３巻：１２１４頁（１９７４ン〕、免疫試験におけるＴ
ＢＰ遮断剤として使用し得るための決定的な性質、すな
わち、抗体結合反応を著しく阻害しない程度の低い濃度
で、ＴＢＰからヨードチロ＃ンを十分に解離させる能力
は、単に構造上の比較のみからは、通常予測できないと
考えられている。
るが〔ブラウン及びメセアニイ（Ｂｒｏｗｎａｎｄ Ｍ
ｅｔｈ＊ａｎｙ ）、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｅ％、６
３巻：１２１４頁（１９７４ン〕、免疫試験におけるＴ
ＢＰ遮断剤として使用し得るための決定的な性質、すな
わち、抗体結合反応を著しく阻害しない程度の低い濃度
で、ＴＢＰからヨードチロ＃ンを十分に解離させる能力
は、単に構造上の比較のみからは、通常予測できないと
考えられている。
現在では、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノ
ン−５−スルホン酸（ＨＭＳ）及びその塩類が、ヨード
テロニン免疫試験に用いるための特に有利なＴＢＰ遮断
剤であることが、判っている。
ン−５−スルホン酸（ＨＭＳ）及びその塩類が、ヨード
テロニン免疫試験に用いるための特に有利なＴＢＰ遮断
剤であることが、判っている。
遮断剤となる化合物は、ＴＢＰ−複合体ヨードチ四二ン
の、分析的に有意な比率の結合を解放かつ遮断するに十
分な濃度で、好ましくは５０ｑｂよシ高く、かつ通常７
０チより高い濃度で、しかも抗体のヨートチオニ／との
結合を著しく妨害しない程度の低い濃度で、免疫試験反
応混合物中に包含せしめられる。特定のヨードチロニン
免疫試験にめられる遮断剤の正確な濃度は、試験される
ヨードチロニン及び採用される免疫試験手法並びにその
他の要因によシ変化するが、遮断剤となる化合物は、普
通、反応混合物中に、約Ｏ，ｔ ミリモル（ｍＭ）ない
し約１０ｍＭの間、好ましくは、約０、２５ ｍＭより
大きく１通常には約５．０ｍＭより小さい濃度で用いら
れる。本発明のＨＭＳ遮断剤は、試験反応混合物に、酸
又は分析的に許容されつるそれらの塩の形、例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩、リチウム塩及びアンモニウム
塩として添加される。
の、分析的に有意な比率の結合を解放かつ遮断するに十
分な濃度で、好ましくは５０ｑｂよシ高く、かつ通常７
０チより高い濃度で、しかも抗体のヨートチオニ／との
結合を著しく妨害しない程度の低い濃度で、免疫試験反
応混合物中に包含せしめられる。特定のヨードチロニン
免疫試験にめられる遮断剤の正確な濃度は、試験される
ヨードチロニン及び採用される免疫試験手法並びにその
他の要因によシ変化するが、遮断剤となる化合物は、普
通、反応混合物中に、約Ｏ，ｔ ミリモル（ｍＭ）ない
し約１０ｍＭの間、好ましくは、約０、２５ ｍＭより
大きく１通常には約５．０ｍＭより小さい濃度で用いら
れる。本発明のＨＭＳ遮断剤は、試験反応混合物に、酸
又は分析的に許容されつるそれらの塩の形、例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩、リチウム塩及びアンモニウム
塩として添加される。
ＨＭＩ９は免疫試験におけるＴＢＰ遮断剤として特に有
利である。この化合物は特に有効な遮断剤であることが
判明している。１ｍＭの低い反応混合物濃度を用いても
、Ｔ’ＢＰ−結合ヨートチオニンの５０−以上を二、三
分間で解離することができ、僅か４ｍＭの濃度で９０％
以上の解離を行うことができる。ＨＭＳは高い水溶性を
示し、かなり広範囲の声に亘って効果的で、試験キット
のデザインを多様なものとすることが判明している。
利である。この化合物は特に有効な遮断剤であることが
判明している。１ｍＭの低い反応混合物濃度を用いても
、Ｔ’ＢＰ−結合ヨートチオニンの５０−以上を二、三
分間で解離することができ、僅か４ｍＭの濃度で９０％
以上の解離を行うことができる。ＨＭＳは高い水溶性を
示し、かなり広範囲の声に亘って効果的で、試験キット
のデザインを多様なものとすることが判明している。
加えるに、ＨＭＳは、それが効果的なＴＢＰ遮断剤であ
る濃度では、多くの酵素類の触媒活性に何ら実質的な妨
害効果を示さないであろう。［酵素活性に実質的な妨害
効果を示さ、ない」とは、触媒速度が約７０ｆ３より多
く低下せず、より普通には５０チより少く、好ましくは
３０チエり少く低下することを意味する。従って、この
化合物は、用いられた標識が、酵素反応における関与物
、例えば、酵素基質、酵素阻害剤、酵素の補欠分子族（
ｐｒｏｓｔｈｅｔｌｅ ｇｒｏｕｐ ） 、補酵素、又
は酵素自身、又はそのフラグメントである均一系免疫試
験におけるＴＢＰ遮断剤として更に有利である。先行技
術のＴＢＰ遮断剤１％に、最も普通の試薬であるＡＮＳ
は、酵素反応に対しがなシの妨害を惹起する可能性があ
り、これによっても、試験性能の低下がおこる結果と再
びなる。
る濃度では、多くの酵素類の触媒活性に何ら実質的な妨
害効果を示さないであろう。［酵素活性に実質的な妨害
効果を示さ、ない」とは、触媒速度が約７０ｆ３より多
く低下せず、より普通には５０チより少く、好ましくは
３０チエり少く低下することを意味する。従って、この
化合物は、用いられた標識が、酵素反応における関与物
、例えば、酵素基質、酵素阻害剤、酵素の補欠分子族（
ｐｒｏｓｔｈｅｔｌｅ ｇｒｏｕｐ ） 、補酵素、又
は酵素自身、又はそのフラグメントである均一系免疫試
験におけるＴＢＰ遮断剤として更に有利である。先行技
術のＴＢＰ遮断剤１％に、最も普通の試薬であるＡＮＳ
は、酵素反応に対しがなシの妨害を惹起する可能性があ
り、これによっても、試験性能の低下がおこる結果と再
びなる。
従って、ＨＭＳ及びその塩は、一般に、免疫試験のＴＢ
Ｐ遮断剤としての新規な用途を見出し、かつ、均一系免
疫試験、特に、用いられた標識が酵素−触媒反応の関与
物である均一系免疫試験に適用する際、特に有利である
。本発明は、又、新規な免疫試験を遂行するための試薬
、特に、臨床検査室で通常用いられるような試験キット
及び試験具の形態をした試薬系をも提供する。
Ｐ遮断剤としての新規な用途を見出し、かつ、均一系免
疫試験、特に、用いられた標識が酵素−触媒反応の関与
物である均一系免疫試験に適用する際、特に有利である
。本発明は、又、新規な免疫試験を遂行するための試薬
、特に、臨床検査室で通常用いられるような試験キット
及び試験具の形態をした試薬系をも提供する。
式：
で示されるＨＭ８は、均−系ヨードチロニシ免疫試験に
おいて用いるためのＴＢＰ遮断剤として、特に有利であ
ることが見出されている。しかしながら当業者には、本
発明の概念から逸脱することなしに上式の基本的なベン
ゾフェノン構造に種々の変更を加えてもよいことは明ら
かであろう。本発明のＴＢＰ遮断剤の有利な特徴を有す
る類縁体は、この特許請求の範囲の目的に照らし均等な
ものと考えられるであろう。例えば、非置換フェニル環
は、これらに限定されるものではなく、アルキル基、通
常、低級アルキル基（Ｃ□〜４）例えば、メチル、エチ
ル及びプロピル基；アルコキシ基、通常、低級アルコキ
シ基、例えば、メトキシ及びエトキシ基；ヒドロキシ基
；ノ・ロゲン；カルボン酸基及びスルホン酸基のような
酸基並びにそれらのアルキル同族体類、等から選ばれた
１以上の置換基で適切に置換されてもよい。また、硫酸
基を有するフェニル環上の置換基を、環上の池の位置に
移動しても、また除去してもよく、環を適切な基、例え
ば、上に列挙したような基で更にｊｆｆ換してもよい。
おいて用いるためのＴＢＰ遮断剤として、特に有利であ
ることが見出されている。しかしながら当業者には、本
発明の概念から逸脱することなしに上式の基本的なベン
ゾフェノン構造に種々の変更を加えてもよいことは明ら
かであろう。本発明のＴＢＰ遮断剤の有利な特徴を有す
る類縁体は、この特許請求の範囲の目的に照らし均等な
ものと考えられるであろう。例えば、非置換フェニル環
は、これらに限定されるものではなく、アルキル基、通
常、低級アルキル基（Ｃ□〜４）例えば、メチル、エチ
ル及びプロピル基；アルコキシ基、通常、低級アルコキ
シ基、例えば、メトキシ及びエトキシ基；ヒドロキシ基
；ノ・ロゲン；カルボン酸基及びスルホン酸基のような
酸基並びにそれらのアルキル同族体類、等から選ばれた
１以上の置換基で適切に置換されてもよい。また、硫酸
基を有するフェニル環上の置換基を、環上の池の位置に
移動しても、また除去してもよく、環を適切な基、例え
ば、上に列挙したような基で更にｊｆｆ換してもよい。
本発明は、一般に、ヨードチロニン免疫試験に適用され
る。この目的のン乞めに、免疫試験とは、抗原−抗体の
相弘作用を基とした試験を意味すると１１１！解される
であろうし、かつ、抗体としてはすべての従来の、又は
、モノクローン性抗体（例えば、ＩｇＯ、ＩｇＭ 、
ＩｇＡ等のタイプの抗体）もしくは、それらの有効なフ
ラグメント（例えは、Ｆａｂ 、 Ｆ（＋ｓｂり等、Ｉ
ｇＧの７ラグメント）を意味すると」“１！解されるで
あろう。本発明を適用すると有利な最も一般的なタイプ
の免疫試験は競争結合免疫試験である。かかる、ヨード
ゲロニン測定用免疫試験においては通常、血清又はプラ
ズマである体液の試験試料を、試験に供されているヨー
ドチロニ／に対する抗体、標識化されたヨードチロニ／
、及びＴＢＰ結合に対する遮断剤と組み合わせる。試料
中のヨードチロニンと競争して抗体と結合した標識化ヨ
ードテロニンの、結合せずに残る標識化ヨードチロニン
に対する比率が、試料中のヨードチロ＝ｙ濃度と関連し
ている。
る。この目的のン乞めに、免疫試験とは、抗原−抗体の
相弘作用を基とした試験を意味すると１１１！解される
であろうし、かつ、抗体としてはすべての従来の、又は
、モノクローン性抗体（例えば、ＩｇＯ、ＩｇＭ 、
ＩｇＡ等のタイプの抗体）もしくは、それらの有効なフ
ラグメント（例えは、Ｆａｂ 、 Ｆ（＋ｓｂり等、Ｉ
ｇＧの７ラグメント）を意味すると」“１！解されるで
あろう。本発明を適用すると有利な最も一般的なタイプ
の免疫試験は競争結合免疫試験である。かかる、ヨード
ゲロニン測定用免疫試験においては通常、血清又はプラ
ズマである体液の試験試料を、試験に供されているヨー
ドチロニ／に対する抗体、標識化されたヨードチロニ／
、及びＴＢＰ結合に対する遮断剤と組み合わせる。試料
中のヨードチロニンと競争して抗体と結合した標識化ヨ
ードテロニンの、結合せずに残る標識化ヨードチロニン
に対する比率が、試料中のヨードチロ＝ｙ濃度と関連し
ている。
均−系及び不均一系免疫試験法のどちらにも適用できる
が、前者が特に好ましい。不均一系免疫試験においては
、抗体と結合した標識化ヨードチロニンを、当業者に公
知であるように、非結合体から物理的に分離し、かつ、
ｌ又はもう一方の分離相において、標識を測定する。放
射性同位体（例えば、米国特許第４，１ ｉｌ、ｅ ｓ
６号及び第３，９１１，０９６号）％螢光体（例えば
、米国特許第４，２０１，７６３号、第４，１７１，３
１１号、第、１，１３３，６３９号及び第３．９９２，
６３１．号）％酵括（例えば、米国特許第３．６５４，
０９０号）等をはじめとする種々様々な標識が、不均一
系免疫試験に用いるものとして公知である。ヨードチロ
ニｙ類の放射線免疫試験においては、標識として、放射
線ヨウ素を用いてヨードチロエン中にもともと存在した
ヨウ素の１個をこの放射線ヨウ素で置換すると特に有利
である。
が、前者が特に好ましい。不均一系免疫試験においては
、抗体と結合した標識化ヨードチロニンを、当業者に公
知であるように、非結合体から物理的に分離し、かつ、
ｌ又はもう一方の分離相において、標識を測定する。放
射性同位体（例えば、米国特許第４，１ ｉｌ、ｅ ｓ
６号及び第３，９１１，０９６号）％螢光体（例えば
、米国特許第４，２０１，７６３号、第４，１７１，３
１１号、第、１，１３３，６３９号及び第３．９９２，
６３１．号）％酵括（例えば、米国特許第３．６５４，
０９０号）等をはじめとする種々様々な標識が、不均一
系免疫試験に用いるものとして公知である。ヨードチロ
ニｙ類の放射線免疫試験においては、標識として、放射
線ヨウ素を用いてヨードチロエン中にもともと存在した
ヨウ素の１個をこの放射線ヨウ素で置換すると特に有利
である。
本発明において特に好ましい均一系免疫試験において、
抗体結合型標識化ヨードチロニノは、非結合型とは異な
る性質を示し、従って、不均一系試験において必要とさ
れる分離工程を回避することができる。人混な均一系免
疫試験法が、商業者に公知である。特に好ましいものは
、ヨードチロニンと化学的に複合体を生成する標識が、
酵素もしくは酵素７ラグメント、例えば補欠分子族であ
るか、又は、酵素−触媒反応における関与物、例えば、
基質、補酵素、阻害剤、活性剤等で、あるものである。
抗体結合型標識化ヨードチロニノは、非結合型とは異な
る性質を示し、従って、不均一系試験において必要とさ
れる分離工程を回避することができる。人混な均一系免
疫試験法が、商業者に公知である。特に好ましいものは
、ヨードチロニンと化学的に複合体を生成する標識が、
酵素もしくは酵素７ラグメント、例えば補欠分子族であ
るか、又は、酵素−触媒反応における関与物、例えば、
基質、補酵素、阻害剤、活性剤等で、あるものである。
ＨＭＳの使用は、発光、例えば螢光または化学ルミネッ
センスが信号であり、遮断剤の存在下でそれを測定する
免疫試験においては、幾分制限されるかもしれない。Ｈ
ＭＳは３６９ナノメートル（ｎｍ）よシ上の波長におい
て吸収し、この範囲において減光する可能性があること
が判明している。
センスが信号であり、遮断剤の存在下でそれを測定する
免疫試験においては、幾分制限されるかもしれない。Ｈ
ＭＳは３６９ナノメートル（ｎｍ）よシ上の波長におい
て吸収し、この範囲において減光する可能性があること
が判明している。
本発明は特に、標識が酵素−触媒反応における関与物で
あるような均一系競争結合免疫試験に適用できる。この
ような免疫試験としては、酵素基質標識法（１９７８年
４月１０日出願の同時係属の米国特許出願第８９４，８
３６号、及び英国特許明細書簡１，５５２，６０７号参
照）；補欠分子族標識法〔標識がフラビン・アデニン・
ジヌクレオチド（ＦＡＤ）でちゃ、アポ〔グルコースオ
キシダーゼ）を添加して測定する特に好ましい系につい
て述べている米国特許第４，２３８，５６５号参照〕；
補酵素標識法〔米国特許出願第８９４，８３６号前出参
照）；酵素活性調節基標識法（米国特許第４，１３４，
７９２号及び第４，２７３，８６６号参照）；並びに酵
素標識法（米国特許第３，８１７，８３７号及び第４，
０４３，８７２号参照）が挙げられる。他の均一系競争
結合免疫試験法は本発明の概念から逸脱することなく行
うことができる。更に、詳細は１９８２年９月３日出願
の同時係属の米国特許出願第４１４，９３４号に示され
ている。
あるような均一系競争結合免疫試験に適用できる。この
ような免疫試験としては、酵素基質標識法（１９７８年
４月１０日出願の同時係属の米国特許出願第８９４，８
３６号、及び英国特許明細書簡１，５５２，６０７号参
照）；補欠分子族標識法〔標識がフラビン・アデニン・
ジヌクレオチド（ＦＡＤ）でちゃ、アポ〔グルコースオ
キシダーゼ）を添加して測定する特に好ましい系につい
て述べている米国特許第４，２３８，５６５号参照〕；
補酵素標識法〔米国特許出願第８９４，８３６号前出参
照）；酵素活性調節基標識法（米国特許第４，１３４，
７９２号及び第４，２７３，８６６号参照）；並びに酵
素標識法（米国特許第３，８１７，８３７号及び第４，
０４３，８７２号参照）が挙げられる。他の均一系競争
結合免疫試験法は本発明の概念から逸脱することなく行
うことができる。更に、詳細は１９８２年９月３日出願
の同時係属の米国特許出願第４１４，９３４号に示され
ている。
試験されるべき生物学的液体はその中で、興味の対象で
あるヨードチロニン（５）が結合性蛋白質と望ましくな
い結合を生成しているものならいかなるものでもよい。
あるヨードチロニン（５）が結合性蛋白質と望ましくな
い結合を生成しているものならいかなるものでもよい。
通常の場合、生物学的液体は、全血、血清又はプラズマ
のような血液試料である。
のような血液試料である。
本発明の試薬系は、本発明によって包含される所望のヨ
ードチロニン免疫試験法を行うのに必要とされるすべて
の必須化学的な要素からなる。試薬手段は、試験具の形
で、試薬間での両立ができる範囲で組成物もしくは混合
物として、又は、試験キット、即ち、必要な試薬を保管
する１又はそれ以上の容器の箱詰め組み合わせとして、
箱詰状の市販品の形で提供される。試薬系中には、所望
の結合反応系に適合し、かつ、ＴＢＰ遮断剤として本発
明の化合物、例えば、ＨＭＳを有する試薬が含まれる。
ードチロニン免疫試験法を行うのに必要とされるすべて
の必須化学的な要素からなる。試薬手段は、試験具の形
で、試薬間での両立ができる範囲で組成物もしくは混合
物として、又は、試験キット、即ち、必要な試薬を保管
する１又はそれ以上の容器の箱詰め組み合わせとして、
箱詰状の市販品の形で提供される。試薬系中には、所望
の結合反応系に適合し、かつ、ＴＢＰ遮断剤として本発
明の化合物、例えば、ＨＭＳを有する試薬が含まれる。
かかる結合反応試薬は、通常、本発明の遮断剤の他に、
標識化ヨードチロニン複合体、。
標識化ヨードチロニン複合体、。
試験に供されるヨードチロニンに対する抗体を含有Ｉ〜
かつ、必要に応じて他のＴＢＰ遮断剤を含有することも
ありうる。もちろん、この試薬系は業界では公知の、か
つ、緩衝剤、稀釈剤、標準液等の商業的及びユーザーの
立場から望ましい他の１゜質を含有してもよい。（、）
測定されるべきヨードチロニンに対する抗体、（ｂ）抗
体と結合すると、その検出可能な特性が変化する標識化
ヨードチロニン複合体、及び（ｃ） Ｔ Ｂ Ｐ ｍ新
剤としての本発明の化合物とからなる、本発明の均一系
競争結合免疫試験用の試験キットが特に好ましい。上述
のように、用いられる特異的標識は、採用される手法に
依存する。ヨードチロニン抗体、抗体と結合子る とそ
の検出しうる特性が変化する標識ヨードチロニン複合体
、及びＴＢＰ遮断剤としての本発明の化合物とを含有す
る試薬組成物、並びに、この試薬組成物を包含せしめた
固体状担体材からなる試験具も又好ましい。かかる試験
具の押々の形態のいくつかは、参考としてここに包含さ
れている１９８０年ｌθ月３０日出願の米国特許出願第
２０２．３７８号に記載されている。
かつ、必要に応じて他のＴＢＰ遮断剤を含有することも
ありうる。もちろん、この試薬系は業界では公知の、か
つ、緩衝剤、稀釈剤、標準液等の商業的及びユーザーの
立場から望ましい他の１゜質を含有してもよい。（、）
測定されるべきヨードチロニンに対する抗体、（ｂ）抗
体と結合すると、その検出可能な特性が変化する標識化
ヨードチロニン複合体、及び（ｃ） Ｔ Ｂ Ｐ ｍ新
剤としての本発明の化合物とからなる、本発明の均一系
競争結合免疫試験用の試験キットが特に好ましい。上述
のように、用いられる特異的標識は、採用される手法に
依存する。ヨードチロニン抗体、抗体と結合子る とそ
の検出しうる特性が変化する標識ヨードチロニン複合体
、及びＴＢＰ遮断剤としての本発明の化合物とを含有す
る試薬組成物、並びに、この試薬組成物を包含せしめた
固体状担体材からなる試験具も又好ましい。かかる試験
具の押々の形態のいくつかは、参考としてここに包含さ
れている１９８０年ｌθ月３０日出願の米国特許出願第
２０２．３７８号に記載されている。
次に本発明を次の実施例によって説明するが、本発明は
、これによって制限されるものではない。
、これによって制限されるものではない。
実施例
１ ■ＩＭＳによる。ヒトの血清蛋白質からのチロキシ
ンの解離 約３５ミリリツトル（ｍｌ）の正常なヒトの血清を、放
射性ヨード標識化チロキシン〔ニー−イングランド・ヌ
クレア・ボストン、マサチュセッッ。
ンの解離 約３５ミリリツトル（ｍｌ）の正常なヒトの血清を、放
射性ヨード標識化チロキシン〔ニー−イングランド・ヌ
クレア・ボストン、マサチュセッッ。
アメリカ合衆国（Ｎｅｗ Ｂｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅ
ａｒ ｐ Ｂｏａｔｏｎ＋ＭＡ 、 ｔＪ８Ａ ）よシ
入手した１２５Ｉ−チロキシン〕と約４８時間４℃で平
衡化させた。
ａｒ ｐ Ｂｏａｔｏｎ＋ＭＡ 、 ｔＪ８Ａ ）よシ
入手した１２５Ｉ−チロキシン〕と約４８時間４℃で平
衡化させた。
次に、この血清の一定量〔５０マイクロリツトル（μＬ
）〕を、種々の濃度のＨＭＳを含有する。
）〕を、種々の濃度のＨＭＳを含有する。
０１モル濃度（Ｍ）リン酸ナトリウム（ｐＨ６，５）の
４５０μｌ量に添加して第１表に示した最終濃度とした
。室温で５分又は３０分温装した後。
４５０μｌ量に添加して第１表に示した最終濃度とした
。室温で５分又は３０分温装した後。
５００μ！量を、０．１ Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ６
０）で平衡化した。 ５ｅｒａｌｕｔｅ■ チロキイン
試験キット〔マイルス・ラボラトリーズ・／（７コーボ
レーテツド・エイムズ・ディビジョン、エルクハート、
インジアナ、アメリカ合衆国（ＭｉｌｅｓＬａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ ａ Ｉｎｃ、＋ Ａｍｅｓ Ｄｉｖｌｍ
ｌｏｎ ｔＥｌ ｋｈａｒ ｔ 、Ｉ Ｎ ｐ Ｕ Ｓ
Ａ） ）からの５ｅｐｈａｄｅｘ カラムに施した。
０）で平衡化した。 ５ｅｒａｌｕｔｅ■ チロキイン
試験キット〔マイルス・ラボラトリーズ・／（７コーボ
レーテツド・エイムズ・ディビジョン、エルクハート、
インジアナ、アメリカ合衆国（ＭｉｌｅｓＬａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ ａ Ｉｎｃ、＋ Ａｍｅｓ Ｄｉｖｌｍ
ｌｏｎ ｔＥｌ ｋｈａｒ ｔ 、Ｉ Ｎ ｐ Ｕ Ｓ
Ａ） ）からの５ｅｐｈａｄｅｘ カラムに施した。
カラム上に施した全放射能を測定し、次いで、カラムを
通して非解離物質を洗浄した。
通して非解離物質を洗浄した。
カラムの放射能を測定し、血清蛋白質から解離したチロ
キシンの百分率を測定した。
キシンの百分率を測定した。
第１表
ＨＭＳ濃度 ５分間での解離率 ３０分間での解離率ミ
リモル濃度 ０ ３０ ３１ １ ６５ ７３ ２ ７４ ８４ ４ ９１ ９４ ６ ９３ ９５ 試験は３ｄのポリスチレン試験管を用いて二組行った。
リモル濃度 ０ ３０ ３１ １ ６５ ７３ ２ ７４ ８４ ４ ９１ ９４ ６ ９３ ９５ 試験は３ｄのポリスチレン試験管を用いて二組行った。
上述の田の０．１Ｍリン酸ナトリウム２７ｍＬ、２１チ
ポリエチレングリコール７３ｍＬ１１．０ｍＭのＨＭＳ
、及び■ −チロキシン１０マイクログラム（μｇ）（
４０μＬ）を含有する溶液（”ＭＩＸ”と呼ぶ）を各１
００ｍＬについて、調製した。血清試料５０μＬ、０．
１Ｍリン酸ナトリウム（前述のｐＨ）で希釈した抗（チ
ロキシン）抗血清０．１ｍＬ及びＭＩＸ溶液１．０ｍＬ
を添加することにより試験溶液を調製した。試験は標識
の最大結合及び非特異性結合を包含する。結果は次の通
りである。
ポリエチレングリコール７３ｍＬ１１．０ｍＭのＨＭＳ
、及び■ −チロキシン１０マイクログラム（μｇ）（
４０μＬ）を含有する溶液（”ＭＩＸ”と呼ぶ）を各１
００ｍＬについて、調製した。血清試料５０μＬ、０．
１Ｍリン酸ナトリウム（前述のｐＨ）で希釈した抗（チ
ロキシン）抗血清０．１ｍＬ及びＭＩＸ溶液１．０ｍＬ
を添加することにより試験溶液を調製した。試験は標識
の最大結合及び非特異性結合を包含する。結果は次の通
りである。
第２表
６０ ７３
６．５ ７３
このデータによれば、ｐＨは６．０−７．５の範囲に亘
って、解離効率には実質的に何ら影響を与えないことを
示している。
って、解離効率には実質的に何ら影響を与えないことを
示している。
ＨＭ８の影響
アポ酵素の活性化を、種々の濃度のＨＭＳ を用いて設
定し、３７℃で行った。５０ｍＭＩＪン酸塩（ｐＨａ、
ｓ）、２００ ｍＭグぞコース、２．０ｍＭ ジク四口
・ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＤＨ８Ａ
）、２５ μｇ／ｍＬペルオキシダーゼ、種種の濃度の
ＨＭＳ及び最終ん４度２．５ｍＭのＦＡＤ−チロキシン
複合体（米国特許第４，２１３，８９３号参照）を含む
試験を最終濃度がそれぞれ１２５ ｍＭ４００μＭ及び
８μＬ／ｍＬであるアポ（グルコースオキシダーゼ）、
４−アミノアンチピリン、及び抗（グルコースオキシダ
ーゼ）を添加することにより開始した。５分間の温置後
、５２０ｎｍにおける吸光度を記録した。データは、Ｈ
ＭＳが存在しない場合に記録した吸光度に対する百分率
として第３表に示しである。
定し、３７℃で行った。５０ｍＭＩＪン酸塩（ｐＨａ、
ｓ）、２００ ｍＭグぞコース、２．０ｍＭ ジク四口
・ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＤＨ８Ａ
）、２５ μｇ／ｍＬペルオキシダーゼ、種種の濃度の
ＨＭＳ及び最終ん４度２．５ｍＭのＦＡＤ−チロキシン
複合体（米国特許第４，２１３，８９３号参照）を含む
試験を最終濃度がそれぞれ１２５ ｍＭ４００μＭ及び
８μＬ／ｍＬであるアポ（グルコースオキシダーゼ）、
４−アミノアンチピリン、及び抗（グルコースオキシダ
ーゼ）を添加することにより開始した。５分間の温置後
、５２０ｎｍにおける吸光度を記録した。データは、Ｈ
ＭＳが存在しない場合に記録した吸光度に対する百分率
として第３表に示しである。
第３表
０ １００
０．０５ １００
０．１０ １００
０．５０ ９９
１．００ ９７
５．００ ８６
１０．００ ７２
ＡＲＩｓ法米国特許第４ 、２３８ 、５６５号参照）
を次のようにして行った。自動連続添加装置を有するエ
イムダ／ギルフォード・オプチメート（商標名）インス
トルメントＯシステム（マイルス・ラボラドリース・イ
ンコーホレーテッド、エルクハート、インジアナ、アメ
リカ合衆国） （Ａｍｅｎ／Ｇ１１ｆｏｒｄＯＰＴＩＭ
ＡＴＥ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ （Ｍ目
■Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ＠ｓ ＋ Ｉｎｃ、ｒ Ｂｌｋ
ｈａｒｔ 、 ＩＮｒＵ８Ａ））を用いて血清チロキシ
ンに対する標準曲線を作製した（血清及び抗血清を反応
容器へ添加し、続いて１８分間予備温装を行った。ＦＡ
Ｄ−複合体及びアポ酵素を添加して試験を開始した。３
７℃で５分間温置後、５２０ｎｍにおける吸光度を記録
した）。試験に用いた試薬の最終濃度は５０ ｍＭ ’
）ン酸ナトリウム（ｐＨ６，５） 、２ ｍＭジクロロ
ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩（ＤＨ８Ａ） 、２５
μｇ／ｍＬペルオキシダーゼ、２００ｍＭグルコース２
ｍＭ ＨＭＳ 、５０ μＬ／ｍＬ血清試料、４μＬ
抗（チロキシン）抗血清、１０μＬ抗（グルコースオキ
シダーゼ）抗血清、２．５ ｎＭ Ｔ４− ＦＡＤ複合
体Ｓ５０ｎＭアポグルコースオキシダーゼ、及び３２０
ｍＭ４−アミノアンチピリンである。ヒト血清を含ま
ｆｘイＴａ ｒ Ｔｓ （ニーエムエフ・バイオロジカ
ル・アンド・ダイアグノスティック・グロダクツ、シー
クウィンｐテキサス、アメリカ合衆国（ＡＭＦＢｉｏｌ
□ｇ１ｃａｌ ａｎｄ Ｄｌａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏ
ｄｕｃｔｓ ｒ ５ｅｑｕｌｎ＋ＴＸ、ＵＳＡ））をチ
ロキシンに加えて、所望の総濃度を得ることによって血
清標準液を調製した。
を次のようにして行った。自動連続添加装置を有するエ
イムダ／ギルフォード・オプチメート（商標名）インス
トルメントＯシステム（マイルス・ラボラドリース・イ
ンコーホレーテッド、エルクハート、インジアナ、アメ
リカ合衆国） （Ａｍｅｎ／Ｇ１１ｆｏｒｄＯＰＴＩＭ
ＡＴＥ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ （Ｍ目
■Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ＠ｓ ＋ Ｉｎｃ、ｒ Ｂｌｋ
ｈａｒｔ 、 ＩＮｒＵ８Ａ））を用いて血清チロキシ
ンに対する標準曲線を作製した（血清及び抗血清を反応
容器へ添加し、続いて１８分間予備温装を行った。ＦＡ
Ｄ−複合体及びアポ酵素を添加して試験を開始した。３
７℃で５分間温置後、５２０ｎｍにおける吸光度を記録
した）。試験に用いた試薬の最終濃度は５０ ｍＭ ’
）ン酸ナトリウム（ｐＨ６，５） 、２ ｍＭジクロロ
ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩（ＤＨ８Ａ） 、２５
μｇ／ｍＬペルオキシダーゼ、２００ｍＭグルコース２
ｍＭ ＨＭＳ 、５０ μＬ／ｍＬ血清試料、４μＬ
抗（チロキシン）抗血清、１０μＬ抗（グルコースオキ
シダーゼ）抗血清、２．５ ｎＭ Ｔ４− ＦＡＤ複合
体Ｓ５０ｎＭアポグルコースオキシダーゼ、及び３２０
ｍＭ４−アミノアンチピリンである。ヒト血清を含ま
ｆｘイＴａ ｒ Ｔｓ （ニーエムエフ・バイオロジカ
ル・アンド・ダイアグノスティック・グロダクツ、シー
クウィンｐテキサス、アメリカ合衆国（ＡＭＦＢｉｏｌ
□ｇ１ｃａｌ ａｎｄ Ｄｌａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏ
ｄｕｃｔｓ ｒ ５ｅｑｕｌｎ＋ＴＸ、ＵＳＡ））をチ
ロキシンに加えて、所望の総濃度を得ることによって血
清標準液を調製した。
結果は次のとおりである。
第４表
０ ０．２３９
２０ ０．２７８
４０ ０．３１５
８０ ０．４０６
１２０ ０．５２９
２００ ０．８２１
ＨＭＳをヨードチロニン解離剤として用いると、均−系
アポ酵素再活性化免疫試験系の場合、５２０ｎｍにおけ
る記録された吸光度と血清中のチロキシン濃度との間に
相関関係を認めることができる。
アポ酵素再活性化免疫試験系の場合、５２０ｎｍにおけ
る記録された吸光度と血清中のチロキシン濃度との間に
相関関係を認めることができる。
手続補正歯
昭和５９年９月１４日
特許庁長官 志 賀 学 殿
１、事件の表示
昭和５９年持具願第１３７４１６号
２、発明の名称
ヨードチロニンの測定用免疫試験法並びにそれに用いる
ための試薬系、試験キット及び試験具３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 マイルス・ラボラトリーズ・インコーホレーテッ
ド４、代理人 ５、補正命令の日イ１ 自発 ６、補正により増加する発明の数 なし７、補正の対象
明細書の特許請求の範囲の欄特許請求の範囲 １． 生物学的液体中のヨードチロニンの測定用免疫試
験法において、該生物学的液体中のチロキシン結合性蛋
白質への該ヨードチロニンの結合に対する遮断剤として
、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−
スルホン酸、又はその塩を用いることを特徴とする試験
法。
ための試薬系、試験キット及び試験具３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 マイルス・ラボラトリーズ・インコーホレーテッ
ド４、代理人 ５、補正命令の日イ１ 自発 ６、補正により増加する発明の数 なし７、補正の対象
明細書の特許請求の範囲の欄特許請求の範囲 １． 生物学的液体中のヨードチロニンの測定用免疫試
験法において、該生物学的液体中のチロキシン結合性蛋
白質への該ヨードチロニンの結合に対する遮断剤として
、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−
スルホン酸、又はその塩を用いることを特徴とする試験
法。
２．２−ヒドロキシートメトキシベンゾフェノン−５−
スルホン酸又はその塩が、試験反応混合物中に、約０．
１ｍＭより高い濃度で存在する特許請求の範囲第１項記
載の試験法。
スルホン酸又はその塩が、試験反応混合物中に、約０．
１ｍＭより高い濃度で存在する特許請求の範囲第１項記
載の試験法。
３．２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５
−スルホン酸又はその塩が、試験反応混合物中に、約０
．２５ｍＭないし約５．０ｍＭの濃度で存在する特許請
求の範囲第１項記載の試験法。
−スルホン酸又はその塩が、試験反応混合物中に、約０
．２５ｍＭないし約５．０ｍＭの濃度で存在する特許請
求の範囲第１項記載の試験法。
４、該ヨードチロニンが、チロキシンである特１１１請
求の範囲第１項記載の試験法。
求の範囲第１項記載の試験法。
５、該ヨードチロニンが、トリョードチロニンである特
許請求の範囲第１項記載の試験法。
許請求の範囲第１項記載の試験法。
６ 該試験法が競争結合免疫試験法であり、そこにおい
て該生物学的液体の試料が、該ヨードチロニンに対する
抗体、該ヨードチロニンの被標識体、及び該試料中のチ
ロキシン結合性蛋白質への該ヨードチロニンの結合に対
する遮断剤と合わされており、かつ、結合しないまま残
る標識化ヨードチロニンに対する該抗体と結合する標識
化ヨードチロニンの比率が該試料中の該ヨードチロニン
濃度と関連している特許請求の範囲第１項記載の試験法
。
て該生物学的液体の試料が、該ヨードチロニンに対する
抗体、該ヨードチロニンの被標識体、及び該試料中のチ
ロキシン結合性蛋白質への該ヨードチロニンの結合に対
する遮断剤と合わされており、かつ、結合しないまま残
る標識化ヨードチロニンに対する該抗体と結合する標識
化ヨードチロニンの比率が該試料中の該ヨードチロニン
濃度と関連している特許請求の範囲第１項記載の試験法
。
？、該標識化ヨードチロニンの標識が、放射性ヨウ素で
ある特許請求の範囲第６項記載の試験法。
ある特許請求の範囲第６項記載の試験法。
８、該ｅ！識化ヨードチロニンが、酵素−触媒反応にお
ける関与物と化学的に結合した該ヨードチロニンの複合
体からなる特許請求の範囲第６項記載の試験法。
ける関与物と化学的に結合した該ヨードチロニンの複合
体からなる特許請求の範囲第６項記載の試験法。
９、 該標識が、酵素基質、補酵素、酵素阻止剤、酵素
の補欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第８項記
載の試験法。
の補欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第８項記
載の試験法。
１０、該生物学的液体が血清又はプラズマである特許請
求の範囲第１項記載の試験法。
求の範囲第１項記載の試験法。
１１、生物学的液体中のヨードチロニンの測定用均一系
免疫試験法であって、 （ａ）該生物学的液体を、 （１）該ヨードチロニン←
こり・１する抗体、 （２）標識化ヨードチロニン複合
体であって、該複合体が該抗体と結合すると、そのよう
に結合しない場合と比較して測定可能な程に異なる検出
可能な応答をなす標識を含む複合体、及び （３）チロ
キシン ′、とじての、晶２−ヒドロキシー４−メトキ
シベンゾフェノン−５−スルホン酸、又はその塩からな
る試薬系と合わせる工程；並びに （ｂ）該液体中の該ヨードチロニンの量の関数としての
該標識の検出可能な応答を測定する工程からなる５°ト
合＝ １ ”’５１ ｒ’ｔの試験法。
免疫試験法であって、 （ａ）該生物学的液体を、 （１）該ヨードチロニン←
こり・１する抗体、 （２）標識化ヨードチロニン複合
体であって、該複合体が該抗体と結合すると、そのよう
に結合しない場合と比較して測定可能な程に異なる検出
可能な応答をなす標識を含む複合体、及び （３）チロ
キシン ′、とじての、晶２−ヒドロキシー４−メトキ
シベンゾフェノン−５−スルホン酸、又はその塩からな
る試薬系と合わせる工程；並びに （ｂ）該液体中の該ヨードチロニンの量の関数としての
該標識の検出可能な応答を測定する工程からなる５°ト
合＝ １ ”’５１ ｒ’ｔの試験法。
１２．２−ヒＩ・ロタキー４−メＩ・キシベンゾフェノ
ン−５−スルホン酸、又はその塩が、試験反応混合物中
に、約０．１ｍＭより高い濃度で存在する特許請求の範
囲第１１項記載の試験法。
ン−５−スルホン酸、又はその塩が、試験反応混合物中
に、約０．１ｍＭより高い濃度で存在する特許請求の範
囲第１１項記載の試験法。
１３．２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−
５−スルホン酸、又はその塩が、試験反応混合物中に、
約０．２５ｍＭないし約５．０ｆｆｉにの濃度で存在す
る特許請求の範囲第１１項記載の試験法。
５−スルホン酸、又はその塩が、試験反応混合物中に、
約０．２５ｍＭないし約５．０ｆｆｉにの濃度で存在す
る特許請求の範囲第１１項記載の試験法。
１４、該ヨードチロニンがチロキシンである特許請求の
範囲第１１項記載の試験法。
範囲第１１項記載の試験法。
＋５． 該ヨードチロニンがトリョードチロニンである
特許請求の範囲第１１項記載の試験法６ｔＳ、該標識が
酵素−触媒反応における関与物である特許請求の範囲第
１１項記載の試験法。。
特許請求の範囲第１１項記載の試験法６ｔＳ、該標識が
酵素−触媒反応における関与物である特許請求の範囲第
１１項記載の試験法。。
１７、該標識が酵素基質、補酵素、酵素阻止剤、酵素補
欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第１６項記載
の試験法。
欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第１６項記載
の試験法。
１８、該標識が、アポ酵素と結合して活性酵素を生成す
る酵素補欠分子族であり、この活性酵素の活性度が、検
出可能な生成物を生じる反応を触媒する能力によって測
定されるものであり、該標識化複合体中の該補欠分子族
との該アポ酵素の結合力が、該抗体と該標識化複合体と
の結合により変化する特許請求の範囲第１６項記載の試
験法。
る酵素補欠分子族であり、この活性酵素の活性度が、検
出可能な生成物を生じる反応を触媒する能力によって測
定されるものであり、該標識化複合体中の該補欠分子族
との該アポ酵素の結合力が、該抗体と該標識化複合体と
の結合により変化する特許請求の範囲第１６項記載の試
験法。
１９、該補欠分子族がフラビン・アデニン・シヌ・成の
試験法。
試験法。
２０．該生物学的液体が血清又はプラズマである特許請
求の範囲第１１項記載の試験法。
求の範囲第１１項記載の試験法。
２１、生物学的液体中のヨードチロニンの免疫試験測定
のための試薬系において、 該試薬系が、該生物学的液体中のチロキシン結合性蛋白
質への該ヨードチロニンの結合に対する遮断剤として、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−ス
ルホン酸、又はその塩からなることを特徴とする試薬系
。
のための試薬系において、 該試薬系が、該生物学的液体中のチロキシン結合性蛋白
質への該ヨードチロニンの結合に対する遮断剤として、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−ス
ルホン酸、又はその塩からなることを特徴とする試薬系
。
２２、該ヨードチロニンがチロキシンである特許請求の
範囲第２１項記載の試薬系。
範囲第２１項記載の試薬系。
２３、 ３４）ヨードチロニンがトリョードチロニンで
ある特許請求の範囲第２１項記載の試薬系。
ある特許請求の範囲第２１項記載の試薬系。
２４、該ヨートチロニンに対する抗体及び該ヨーＩ・チ
ロニンの被標識体からなる特許請求の範囲第２１項記載
の試薬系。
ロニンの被標識体からなる特許請求の範囲第２１項記載
の試薬系。
２５、該標識化ヨードチロニンの標識が、放射性ヨウ素
である特許請求の範囲第２４項記載の試薬系。
である特許請求の範囲第２４項記載の試薬系。
２６、該標識化ヨードチロニンが、酵素−触媒反応にお
ける関与物と化学的に結合した該ヨードチロニンの複合
体からなる特許請求の範囲第２４項記載の試薬系。
ける関与物と化学的に結合した該ヨードチロニンの複合
体からなる特許請求の範囲第２４項記載の試薬系。
２７、該標識が、酵素基質、補酵素、酵素阻止剤、酵素
の補欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第２６項
記載の試薬系。
の補欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第２６項
記載の試薬系。
２８、生物学的液体中のヨードチロニンの均一系免疫試
験測定のための試験キットであって、（１） 該ヨード
チロニンに対する抗体、（２）標識化ヨードチロニン複
合体であって、該複合体が該抗体と結合すると、そのよ
うに結合しない場合と比較して測定可能な程に異なる検
出可能な応答をなす標識を含む複合体、及び（３） ２
−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スル
ホン酸、又はその塩からなるチロキシン結合蛋白質の遮
断剤 からなることを特徴とする試験キット。
験測定のための試験キットであって、（１） 該ヨード
チロニンに対する抗体、（２）標識化ヨードチロニン複
合体であって、該複合体が該抗体と結合すると、そのよ
うに結合しない場合と比較して測定可能な程に異なる検
出可能な応答をなす標識を含む複合体、及び（３） ２
−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スル
ホン酸、又はその塩からなるチロキシン結合蛋白質の遮
断剤 からなることを特徴とする試験キット。
２８、該ヨードチロニンがチロキシンである特許請求の
範囲第２８項の試験キット。
範囲第２８項の試験キット。
３０、Ｍヨードチロニンがトリョードチロニンである４
、旨１１請求の範囲第２８項記載の試験キット。
、旨１１請求の範囲第２８項記載の試験キット。
３１、該標識が酵素−触媒反応における関与物である４
、’ｌ’詐請求の範囲第２８項記載の試験キット。
、’ｌ’詐請求の範囲第２８項記載の試験キット。
３２、該標識が酵素基質、補酵素、酵素阻止剤、酵素補
欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第３１項記載
の試験キット。
欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第３１項記載
の試験キット。
３３、該標識が、アポ酵素と結合して活性酵素を生成す
る酵素補欠分子族であり、この活性酵素の活に１度が検
出ｉＴ能な生成物を生じる反応を触媒する能力によって
４１１定されるものであり、該標識化複合体中の該補欠
分子族との該アポ酵素の結合力が、該抗体と該標識化複
合体との結合により変化する４５許請求の範囲第３１項
記載の試験キット。
る酵素補欠分子族であり、この活性酵素の活に１度が検
出ｉＴ能な生成物を生じる反応を触媒する能力によって
４１１定されるものであり、該標識化複合体中の該補欠
分子族との該アポ酵素の結合力が、該抗体と該標識化複
合体との結合により変化する４５許請求の範囲第３１項
記載の試験キット。
３４、該補欠分子族がフラビン・アデニン幸ジヌクレオ
チドであり、該アポ酵素がアポ（グルコースオキシダー
ゼ）である特許請求の範囲第３３項記載の試験キット。
チドであり、該アポ酵素がアポ（グルコースオキシダー
ゼ）である特許請求の範囲第３３項記載の試験キット。
３５、生物学的液体中のヨードチロニンの免疫試験のた
めの試験具であって、該試験具が固体担体部材に包含せ
しめた特許請求の範囲第２１項記載の試薬系からなるこ
とを特徴とする試験具。
めの試験具であって、該試験具が固体担体部材に包含せ
しめた特許請求の範囲第２１項記載の試薬系からなるこ
とを特徴とする試験具。
ａｅ、（＋）該ヨードチロニンに対する抗体、（２）標
識化ヨードチロニン複合体であって、該複合体が該抗体
と結合すると、そのように結合しない場合と比較して測
定可能な程に異なる検出可能な応答をなす標識を含む複
合体、及び （３）該遮断剤化合物又はその塩 からなる特許請求の範囲第３５項記載の試験具。
識化ヨードチロニン複合体であって、該複合体が該抗体
と結合すると、そのように結合しない場合と比較して測
定可能な程に異なる検出可能な応答をなす標識を含む複
合体、及び （３）該遮断剤化合物又はその塩 からなる特許請求の範囲第３５項記載の試験具。
３７、該標識が酵素−触媒反応における関与物である特
許請求の範囲第３６項記載の試験具。
許請求の範囲第３６項記載の試験具。
３８、該標識が酵素基質、補酵素、酵素阻止剤、酵素補
欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第３７項記載
の試験具。
欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第３７項記載
の試験具。
３８、該標識が、アポ酵素と結合して活性酵素を生成す
る酵素補欠分子族であり、この活性酵素の活性度が検出
可能な応答を生しる反応を触媒する能力によって測定さ
れるものであり、該標識化複合体中の該補欠分子族との
該アポ酵素の結合力が、該抗体と該標識化複合体との結
合により変化する特許請求の範囲第３７項記載の試験具
。
る酵素補欠分子族であり、この活性酵素の活性度が検出
可能な応答を生しる反応を触媒する能力によって測定さ
れるものであり、該標識化複合体中の該補欠分子族との
該アポ酵素の結合力が、該抗体と該標識化複合体との結
合により変化する特許請求の範囲第３７項記載の試験具
。
４０． 該補欠分子族がフラビン・アデニン・ジヌクレ
オチドであり、該アポ酵素がアポ（グルコースオキシダ
ーゼ）である特許請求の範囲第３９項記載の試験具。
オチドであり、該アポ酵素がアポ（グルコースオキシダ
ーゼ）である特許請求の範囲第３９項記載の試験具。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 生物学的液体中のヨードチロニンの測定用免疫試験
法において、該生物学的液体中のチロキシン結合性蛋白
質への該ヨードチロニンの結合に対する遮断剤として、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−ス
ルホン酸、又はその塩を用いることを特徴とする試験法
。 ２．２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５
−スルホン酸又はその塩が、試験反応混合物中に、約０
．１ ｍＭより高い濃度で存在する特許請求の範囲第１
項記載の試験法。 ３２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−
スルホン酸又はその塩が、試験反応混合物中に、約０゜
２５ ｍＭないし約５．０ｍＭの濃度で存在する特許請
求の範囲第１項記載の試験法。 ４、 該ヨードチロニンが、チロキシンである特許請求
の範囲第１項記載の試験法。 ５、該ヨードチロニンが、トリョードチロニンである特
許請求の範囲第１項記載の試験法。 ６、 該試験法が競争結合免疫試験法であり、そこにお
いて該生物学的液体の試料が、該ヨードチロニンに対す
る抗体、該ヨードチロニンの被標識体、及び該試料中の
チロキシン結合性蛋白質への該ヨードテロニンの結合に
対する遮断剤と合わされておシ、かつ、結合しないまま
残る標識化ヨードチロニンに対する該抗体と結合する標
識化ヨードチロニンの比率が該試料中の該ヨードチロニ
ン濃度と関連している特許請求の範囲第１項記載の試験
法。 ７、 該標識化ヨードチロニンの標識が、放射性ヨウ素
である特許請求の範囲第６項記載の試験法。 ８、 該標識化ヨードチロニンが、酵素−触媒反応にお
ける関与物と化学的に結合した該ヨードチロニンの複合
体からなる特許請求の範囲第６項記載の試験法。 ９ 該標識が、酵素基質、補酵素、酵素阻止剤。 酵素の補欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第８
項記載の試験法。 １０、該生物学的液体が血清又はプラズマである特許請
求の範囲第１項記載の試験法。 １１ 生物学的液体中のヨードチロニンの測定用均一系
免疫試験法であって、 （リ 該生物学的液体を、（１）該ヨードチロニンに対
する抗体、（２）標識化ヨードチロニン複合体であって
、該複合体が該抗体と結合すると、そのように結合しな
い場合と比較して測定可能な程に異なる検出可能な応答
をなす標識を含む複合体、及び（３）２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホ／酸、又はそ
の塩からなる。 チロキシン結合蛋白質の遮断剤を含む試薬系と合わせる
工程；並びに （ｂ） 該液体中の該ヨードチロニンの量の関数として
の該標識の検出可能な応答を測定する工程からなること
を特徴とする試験法。 １２．２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−
５−スルホン酸、又はその塩が、試験反応混合物中に、
約０．１ｍＭより高い濃度で存在する特許請求の範囲第
１１項記載の試験法。 １３．２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−
５−スルホン酸、又はその塩が、試験反応混合物中に、
約０．２５ ｍＭないし約５．０ｍＭの濃度で存在する
特許請求の範囲第１１項記載の試験法。 １４、該ヨードチロニンがチロキシンである特許請求の
範囲第１１項記載の試験法。 １ｓ、！ヨードチロニンカトリョードチロニンである特
許請求の範囲第１１項記載の試験法。 １６、該標識が酵素−触媒反応における関与物でがる特
許請求の範囲第１１項記載の試験法。 １７、該標識が酵素基質、補酵素、酵素阻止剤、酵素補
欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第１６項記載
の試験法。 １８、該標識が、アポ酵素と結合して活性酵素を生成す
る酵素補欠分子族であり、この活性酵素の活性度が、検
出可能な生成物を生じる反応を触媒する能力によって測
定されるものであｐ１該標識化複合体中の該補欠分子族
との該アポ酵素の結合力が、該抗体と該標識化複合体と
の結合によシ変化する特許請求の範囲第１６項記載の試
験法。 １９、該補欠分子族がフラビン・アデニン・ジヌクレオ
チドであシ、該アポ酵素がアポ（グルコースオキシダー
ゼ）である特許請求の範囲第１８項記載の試験法。 ２０ 該生物学的液体が血清又はプラズマである特許請
求の範囲第１１項記載の試験法。 ２１ 生物学的液体中のヨードチロニンの免疫試験測定
のための試薬系において。 該試薬系が、該生物学的液体中のチロキシン結合性蛋白
質への該ヨードデロニンの結合に対する遮に１１剤とし
て、２−ヒドロキシ−４−メトキシベ／シフエノン−５
−スルホン酸、又はその塩からなることを特徴とする試
薬系。 ２２、該ヨードチロニンがチロキシンである特許請求の
範囲第２１項記載の試薬系。 ２３、該ヨードチロニンがトリョードチロニンである特
許請求の範囲第２１項記載の試薬系。 ２４ 該ヨードテロニンに対する抗体及び該ヨードチロ
ニンの被標識体からなる特許請求の範囲第２１項記載の
試薬系。 ２５ 該標識化ヨードチロニンの標識が、放射性ヨウ素
である特許請求の範囲第２４項記載の試薬系。 ２６、該標識化ヨードチロニンが、酵素−触媒反応にお
ける関与物と化学的に結合した該ヨードチロニｙの複合
体からなる特許請求の範囲鏑２４項記載の試薬系。 ２７、該標識が、酵素基質、補酵素、酵素阻止剤。 酵素の補欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第２
６項記載の試薬系。 ２８、生物学的液体中のヨードチロニンの均一系免疫試
験測定のための試験キットでおって、（１）該ヨードチ
ロニンに対する抗体、（２）標識化ヨードチロニン複合
体であって、該複合体が該抗体と結合すると、そのよう
に結合しない場合と比較して測定可能な程に異なる検出
可能な応答をなす標識を含む複合体、及び（３） ２−
ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホ
ン酸、又はその塩からなるチロキシン結合蚕白質の遮断
剤 からなることを特徴とする試験キット。 ２９、ｇ ヨー ）”テロニンがチロキシンであル％許
晶求の範囲第２８項の試験キット。 ３（ｌ 該ヨ）”チロニンカトリョードチロニンである
特許請求の範囲第２８項記載の試験キット。 ３１、該標識が酵素−触媒反応における関与物である特
許請求の範囲第２８項記載の試験キット。 ３２、該標識が酵素基質、補酵素、酵素阻止剤、酵素補
欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第３１項記載
の試験キット。 ３３、該ａＩ識が、アポ酵素と結合して活性酵素を生成
するｉ！Ｉｉｔ素補欠分子族であり、この活性酵素の活
性度が検出可能な生成物を生じる反応を触媒ず −る能
力によって測定されるものであシ、該標識化複合体中の
該補欠分子族との該アポ酵素の結合力が、該抗体と該標
識化複合体との結合にょｐ変化する・特許請求の範囲第
３１項記載の試験キット〇３４、該補欠分子族がフラビ
ン・アデニン・ジヌクレオチドであり、該アポ酵素がア
ポ（グルコースオキシダーゼ）である特許請求の範囲第
３３項記載の試験キット。 ３５、生物学的液体中のヨードチロニンの免疫試験のた
めの試験具であって、該試験具が固体担体部材に包含せ
しめた特許請求の範囲第２１項記載の試薬系からなるこ
とを特徴とする試験具。 ３６、（１） 該ヨードチロニンに対する抗体、（２）
標識化ヨードチロニン複合体であって、該複合体が該抗
体と結合すると、そのように結合しない場合と比較して
測定可能な程に異なる検出可能な応答をなす標識を含む
複合体、及び （３）該遮断剤化合物又はその塩 からなる特許請求の範囲第３５項記載の試験具。 ３７、該標識が酵素−触媒反応における関与物である特
許請求の範囲第３６項記載の試験具。 ３８、該標識が酵素基質、補酵素、酵素阻止剤、酵素補
欠分子族、又は酵素である特許請求の範囲第３７項記載
の試験具。 ３９、該標識が、アポ酵素と結合して活性酵素を生成す
る酵素補欠分子族であり、この活性酵素の活性度が検出
可能な応答を生じる反応を触媒する能力によって測定さ
れるものであり、該標識化複合体中の該補欠分子族との
該アポ酵素の結合力が、該抗体と該標識化複合体との結
合により変化する特許請求の範囲第３７項記載の試験具
。 ４０、該補欠分子族が７２ビン・アデニン・ジヌクレオ
チドであり、該アポ酵素がアポ（グルコースオキシダー
ゼ）であるｌｉｔ許請求の範囲第３９項記載の試験具。
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|---|---|---|---|
| US06/510,814 US4622293A (en) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | Iodothyronine immunoassays employing HMS as TBP blocking agent |
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|---|---|
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