JPS5925365A - ダイノルフインアミド類似物 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はダイノルフィン、特にアヘンアルカロイドのよ
うな麻薬性鎮痛剤及びエンケファリン及びβ−エンドル
フィン類似物のようなペプチド鎮痛剤に有用なダイノル
フィン類似物に関する。
うな麻薬性鎮痛剤及びエンケファリン及びβ−エンドル
フィン類似物のようなペプチド鎮痛剤に有用なダイノル
フィン類似物に関する。
本発明は、デパートメント・オブ・ヘルス・アンド・ヒ
ユーマン・サービスにより審査されている許可第DA−
00564号及び第DA−02643号として政府後援
にて製造され、政府は本発明につき一定の権利を有する
。
ユーマン・サービスにより審査されている許可第DA−
00564号及び第DA−02643号として政府後援
にて製造され、政府は本発明につき一定の権利を有する
。
近年発見された脳下垂体ペプチドの一種は17種のアミ
ノ酸を含み、一般にダイノルフィント呼ばれる。ダイノ
ルフィンはモルモットの回腸及びハツカネズミの輸精管
によくきく性質ヲ有することが発見された。ダイノルフ
ィン(1−13)及びダイノルフィン(l−+7)の双
方のシーフェンスが合成された。合成ダイノルフィン(
1−13)は生物の分析において天然に存在するペプチ
ドと同様な効能であることが見出されているが、ハツカ
ネズミを用いた研究においては痛覚喪失が比較的弱いこ
とが示された。
ノ酸を含み、一般にダイノルフィント呼ばれる。ダイノ
ルフィンはモルモットの回腸及びハツカネズミの輸精管
によくきく性質ヲ有することが発見された。ダイノルフ
ィン(1−13)及びダイノルフィン(l−+7)の双
方のシーフェンスが合成された。合成ダイノルフィン(
1−13)は生物の分析において天然に存在するペプチ
ドと同様な効能であることが見出されているが、ハツカ
ネズミを用いた研究においては痛覚喪失が比較的弱いこ
とが示された。
フラグメントが比較的短いダイノルフィン(1−9)と
異なるダイノルフィン(1−13)が耐薬性のない動物
のアヘン及びβ−エンドルフィンによる痛覚喪失に重要
な影響を及ぼすことが報告されている。この研究は、ダ
イノルフィン(1−13)が他の鎮痛性オピオイド(o
pioid )と相互作用しうろことを示唆した。かく
して、ダイノルフィン(1−13)はモルフインと相互
作用して、耐薬性のない動物のモルフイン(こよる痛覚
喪失を弱めるか栗じるらしいことが近年示された。
異なるダイノルフィン(1−13)が耐薬性のない動物
のアヘン及びβ−エンドルフィンによる痛覚喪失に重要
な影響を及ぼすことが報告されている。この研究は、ダ
イノルフィン(1−13)が他の鎮痛性オピオイド(o
pioid )と相互作用しうろことを示唆した。かく
して、ダイノルフィン(1−13)はモルフインと相互
作用して、耐薬性のない動物のモルフイン(こよる痛覚
喪失を弱めるか栗じるらしいことが近年示された。
少くと?)IOJ固のアミノ酸(シかし131固より少
ない)を有するダイノルフィンのアミド類1以物%lこ
ダイノルフィン(l−10)アミドは、ダイノルフィン
、ダイノルフィン(1−13)及びダイノルフィン(1
−13)アミドのように、耐薬性のない動物の麻薬性鎮
痛剤を中相しないことが発見された。さらにダイノルフ
ィンアミド類似物は耐薬性のある動物の鎮痛効果を増強
することが見出された。加えて、ダイノルフィン(1−
1n)7ミ)”及びある種のその類似物は動物による代
謝作用がダイノルフィン(1−13)より遅いので、治
療lこは少量投薬しつる。
ない)を有するダイノルフィンのアミド類1以物%lこ
ダイノルフィン(l−10)アミドは、ダイノルフィン
、ダイノルフィン(1−13)及びダイノルフィン(1
−13)アミドのように、耐薬性のない動物の麻薬性鎮
痛剤を中相しないことが発見された。さらにダイノルフ
ィンアミド類似物は耐薬性のある動物の鎮痛効果を増強
することが見出された。加えて、ダイノルフィン(1−
1n)7ミ)”及びある種のその類似物は動物による代
謝作用がダイノルフィン(1−13)より遅いので、治
療lこは少量投薬しつる。
ダイノルフィン(1−10)アミドを治療に使用する場
合tこは、麻薬性鎮痛剤lこ対して耐薬性のある動物へ
の投薬も含まれる。麻薬性鎮痛剤、例えばモルフインの
ようなアヘンアルカロイドf、末M癌患者のような苦痛
を軽くする;’、: 、y′)iこ鎮痛剤で常習的に治
療することを必要とする患者に少量投薬したり、メタト
ンのような鎮痛剤ヲ頚涌剤常用者の治療lこ少量投薬し
つる。その精米、呼吸の峻能低下及び匣秘のような、多
量の鎮痛剤で常習的に治療することにより生ずる種々の
公知の副作用を減らすことかできる。
合tこは、麻薬性鎮痛剤lこ対して耐薬性のある動物へ
の投薬も含まれる。麻薬性鎮痛剤、例えばモルフインの
ようなアヘンアルカロイドf、末M癌患者のような苦痛
を軽くする;’、: 、y′)iこ鎮痛剤で常習的に治
療することを必要とする患者に少量投薬したり、メタト
ンのような鎮痛剤ヲ頚涌剤常用者の治療lこ少量投薬し
つる。その精米、呼吸の峻能低下及び匣秘のような、多
量の鎮痛剤で常習的に治療することにより生ずる種々の
公知の副作用を減らすことかできる。
更に、ダイノルフィンアミド類似物は鎮痛剤による治療
をやめるときにも使用しうる。
をやめるときにも使用しうる。
本発明の好ましい実施例は以下の構造式を有する。
但し、式中のR1及びR2は水素、アルキル、アリル、
ホルミル、又はアセチル基、R,、及びR12は水素、
アルキル又はアリル基、R3乃至R3は水素又はfCH
2+n (但し、rl=l又112)、AA’ !1チ
ロシン、AA及ヒA4Y3ハゲリシン、AA’ハフェニ
、ルアンニン、AA’はロイシン、AA’及びAA’
tri フルギニン、AA8はイソロイシン、テロンン
又バリシン、AA9はアルギニン又はプロリン、及びA
A”はプロリンである。
ホルミル、又はアセチル基、R,、及びR12は水素、
アルキル又はアリル基、R3乃至R3は水素又はfCH
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ロシン、AA及ヒA4Y3ハゲリシン、AA’ハフェニ
、ルアンニン、AA’はロイシン、AA’及びAA’
tri フルギニン、AA8はイソロイシン、テロンン
又バリシン、AA9はアルギニン又はプロリン、及びA
A”はプロリンである。
本発明は実質的にすべての麻薬性鎮痛剤に有用である。
たとえば、本発明はモルフイン、モルフイン塩(たとえ
ば臭化水素モルフイン、塩酸モルフイン、ムチン酸モル
フイン、オレイン酸モルフイン、モルフインN−オキシ
ド及び硫酸モルフイン)、及ヒノルモルフイン、ジアセ
チルジヒドロモルフイン、ジアセチルモルフイン塩酸塩
、コディン及ヒジアセテルモルフイン(ヘロイン)のよ
うなモルフイン類似物のような棟々のアヘンアルカロイ
ドに有用である。本発明に使用しうる他の広く使用され
ている麻薬性鎮痛剤にはアルファトロジン、メタトン、
メペリジン、レベルタノール、グロポキシフエン、フエ
ンタニル、オキシモルホン、アニレリジン及びメトボン
が含まれる。用途は、エンケファリン及びβ−エンドル
フィン類似物のようなペプチド類似物に拡張しうる。
ば臭化水素モルフイン、塩酸モルフイン、ムチン酸モル
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ド及び硫酸モルフイン)、及ヒノルモルフイン、ジアセ
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、コディン及ヒジアセテルモルフイン(ヘロイン)のよ
うなモルフイン類似物のような棟々のアヘンアルカロイ
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ている麻薬性鎮痛剤にはアルファトロジン、メタトン、
メペリジン、レベルタノール、グロポキシフエン、フエ
ンタニル、オキシモルホン、アニレリジン及びメトボン
が含まれる。用途は、エンケファリン及びβ−エンドル
フィン類似物のようなペプチド類似物に拡張しうる。
公知のように、これらの麻薬性鎮痛剤を連続して使用す
ると習慣性又はたんでき性となり、一種だけを使用して
いても他種に対して互いに耐薬性を有するようになる。
ると習慣性又はたんでき性となり、一種だけを使用して
いても他種に対して互いに耐薬性を有するようになる。
しかしながら、乱用の可能性(こもかかわらずこれらの
麻薬性鎮痛剤は、苦痛を軽くするために常習的な治療を
必要とする患者の治療に使用される。
麻薬性鎮痛剤は、苦痛を軽くするために常習的な治療を
必要とする患者の治療に使用される。
か力する治療の用途であっても、思考はこれらの麻薬性
鎮痛剤に対する耐薬性を増すので、苦痛を軽減するのに
必要とされる服用量は増加する。次いで望ましくない副
作用が増大し、麻薬性鎮痛剤の服用量も増大し常習的と
なる。
鎮痛剤に対する耐薬性を増すので、苦痛を軽減するのに
必要とされる服用量は増加する。次いで望ましくない副
作用が増大し、麻薬性鎮痛剤の服用量も増大し常習的と
なる。
芙務及び政府は、製薬の鎮痛性を人間について調べる前
に小さなけつ菌類の動物及び/又はサルについてまず研
究することを必要とするので、麻薬性鎮痛剤の中オロ作
用及び依存間vf、を生しさせる性質は人間の他に撞々
の哺乳動物(こついて研究し得るし、されている。しか
しながら、今日まで人間以外の補乳動物においてモルフ
イン様の性質を有するすべての薬は人間においてもモル
フイン様の性質を有することがみいだされ、種々の鎮痛
剤に関する分析は、人間ζこおいて予言される性質を広
く受けいれる動物について行なわれた。
に小さなけつ菌類の動物及び/又はサルについてまず研
究することを必要とするので、麻薬性鎮痛剤の中オロ作
用及び依存間vf、を生しさせる性質は人間の他に撞々
の哺乳動物(こついて研究し得るし、されている。しか
しながら、今日まで人間以外の補乳動物においてモルフ
イン様の性質を有するすべての薬は人間においてもモル
フイン様の性質を有することがみいだされ、種々の鎮痛
剤に関する分析は、人間ζこおいて予言される性質を広
く受けいれる動物について行なわれた。
本発明の化合物を治療用に使用する場合には麻薬性鎮痛
剤、好ましくはアヘンアルカロイドと組合せてもよい。
剤、好ましくはアヘンアルカロイドと組合せてもよい。
もし注がなければ、「ダイノルフィン」という用語は単
独では天然に存在する又は合成したヘプタデカペプチド
を意味し、(1−10)又は(1−13)のような表示
を有する[ダイノルフィンJという用語は天然に存在す
るヘプタデカペプチドの10個のアミノ酸(たとえばダ
イノルフィン(1−10)又は天然に存在するヘプタデ
カペプチドの13個のアミノ酸のシークエンスヲ有スる
ポリペプチドを意味する。
独では天然に存在する又は合成したヘプタデカペプチド
を意味し、(1−10)又は(1−13)のような表示
を有する[ダイノルフィンJという用語は天然に存在す
るヘプタデカペプチドの10個のアミノ酸(たとえばダ
イノルフィン(1−10)又は天然に存在するヘプタデ
カペプチドの13個のアミノ酸のシークエンスヲ有スる
ポリペプチドを意味する。
ダイノルフィンの1,13アミノ酸、すなわちダイノル
フィン(1−13)のシーフェンスは以下のとおりであ
る。
フィン(1−13)のシーフェンスは以下のとおりであ
る。
TYI(、−GLY−GLY−Pi(E−f、EU−A
R,G−ARG−IIJ −2345678 AI%G−PI(0−LYS−IJU−LYS9
10 11 12 13
N末端はLeu−エンケファリン(l−5のアミノ酸)
を含み、C末端付加*(6−13のアミノ酸)が付いて
いる。Leu−エンケファリンを含むことは、活性のた
めに生物学上の「自動指向装置」として必要とされてお
り、Leu−エンケファリンを越える付加物の長さは効
能上重要ではないとされている。
R,G−ARG−IIJ −2345678 AI%G−PI(0−LYS−IJU−LYS9
10 11 12 13
N末端はLeu−エンケファリン(l−5のアミノ酸)
を含み、C末端付加*(6−13のアミノ酸)が付いて
いる。Leu−エンケファリンを含むことは、活性のた
めに生物学上の「自動指向装置」として必要とされてお
り、Leu−エンケファリンを越える付加物の長さは効
能上重要ではないとされている。
新規のグイノルフィンポリペプチドアミド類似物は、少
なくとも10個のアミノ酸(しかし13個より少なくな
い)を有するように合成され、耐薬性のない動物におい
て麻薬鎮痛剤の効力を増強させることも中和させること
もない点でダイノルフィン及びダイノルフィン(1−1
3)とは異なる。
なくとも10個のアミノ酸(しかし13個より少なくな
い)を有するように合成され、耐薬性のない動物におい
て麻薬鎮痛剤の効力を増強させることも中和させること
もない点でダイノルフィン及びダイノルフィン(1−1
3)とは異なる。
耐薬性のある動物においては、これらの類似物は麻薬性
鎮痛剤の効力を増強させる点lこおいてダイノルフィン
(1−13)より一層効力があり選択的でる。
鎮痛剤の効力を増強させる点lこおいてダイノルフィン
(1−13)より一層効力があり選択的でる。
本発明の化合物は少くともiogのアミノ酸がペプチド
結合で結合しており、N末端からの5個のアミノ酸(又
は位置(1)におけるd又は1−3.4−ジオキシフェ
ニルアラニンのような構造と同様な部分〕は同−又は模
倣したLeu−エンケファリンであり、アミノ酸6〜l
Oは実質的に分子の基本部分(塩基性、又は塩基性及び
中性の部分)を構成している。N−末端、即ちアミン基
から番号をつけたアミノ酸を有する本発明のダイノルフ
ィンアミド類似物は一般に以下の式目こ示される。
結合で結合しており、N末端からの5個のアミノ酸(又
は位置(1)におけるd又は1−3.4−ジオキシフェ
ニルアラニンのような構造と同様な部分〕は同−又は模
倣したLeu−エンケファリンであり、アミノ酸6〜l
Oは実質的に分子の基本部分(塩基性、又は塩基性及び
中性の部分)を構成している。N−末端、即ちアミン基
から番号をつけたアミノ酸を有する本発明のダイノルフ
ィンアミド類似物は一般に以下の式目こ示される。
式 !
R1及びR2は水素、アルキル、アリル、又はア・フル
基(たとえばホルミル、アセチル) ; Ru 及(J
1t12は水素、アルキル、ベンジル基(置換又は未置
換)であり、a、、及び&2のうち一方がヒドラジドの
ようf、KN累を含む部分で、・四方が水素、又ハR,
I及び馬2のうち一方が塩基性又は中性のアミノ酸、又
は塩基性又は中性のジペプチドで、他方が水素又はアル
キル基でもよい;R3乃至R9は水素又は炭素原子が約
4個以下のアルキル基(分岐状又は未分岐状)で、好ま
しくはメチル又はエチル基;及びアミノ酸のシーフェン
スは以下の通りである。
基(たとえばホルミル、アセチル) ; Ru 及(J
1t12は水素、アルキル、ベンジル基(置換又は未置
換)であり、a、、及び&2のうち一方がヒドラジドの
ようf、KN累を含む部分で、・四方が水素、又ハR,
I及び馬2のうち一方が塩基性又は中性のアミノ酸、又
は塩基性又は中性のジペプチドで、他方が水素又はアル
キル基でもよい;R3乃至R9は水素又は炭素原子が約
4個以下のアルキル基(分岐状又は未分岐状)で、好ま
しくはメチル又はエチル基;及びアミノ酸のシーフェン
スは以下の通りである。
AA’はチロシン、m−チロシン又dt3,4−ジオキ
シフェニルアラニン(d又はl)であり、好ましくはチ
ロシンである。
シフェニルアラニン(d又はl)であり、好ましくはチ
ロシンである。
、υ、及びM3はグリシン、d又はlの他の中性アミノ
酸(たとえば、セリン、トレオニン、システィン、チロ
シン、アスパラギン、メチオニン及びグルタミン)、又
はα−アミノイソ酪酸(ALB)であり、好ましくはグ
リシンである。
酸(たとえば、セリン、トレオニン、システィン、チロ
シン、アスパラギン、メチオニン及びグルタミン)、又
はα−アミノイソ酪酸(ALB)であり、好ましくはグ
リシンである。
M4はフェニルアラニン、α−アルキルフェニルアラニ
ン(タトエばα−メチルフェニルアラニン〕、p−ハロ
フェニルアラニン、又はチロシンであり、好ましくはフ
ェニルアラニンである。
ン(タトエばα−メチルフェニルアラニン〕、p−ハロ
フェニルアラニン、又はチロシンであり、好ましくはフ
ェニルアラニンである。
八にはロイシン、イソロイシン又はバリンであり、好ま
しくはロイシンである。
しくはロイシンである。
湿・6及びAA7はd又はlの塩基性アミノ酸(たとえ
ばアルギニン、リジン又はヒスチジン)、ホモアルギニ
ン又はオルニチンであり、好ましくはアルギニンである
。
ばアルギニン、リジン又はヒスチジン)、ホモアルギニ
ン又はオルニチンであり、好ましくはアルギニンである
。
AA8はd又は1の中性又は塩基性アミノ酸、ロイシン
又はイソロイシンであり、好ましくはチロシン、インロ
イシン、又はリジンである。
又はイソロイシンであり、好ましくはチロシン、インロ
イシン、又はリジンである。
AA9はd又はlの塩基性アミノ酸、ホモアルギニン、
オルニチン、又はプロリンであり、好ましくはアルギニ
ン又はプロリンである。
オルニチン、又はプロリンであり、好ましくはアルギニ
ン又はプロリンである。
M・10はd又は1の塩基性アミノ酸、プロリン、又は
プロリン類1以物(たとえばチオプロリン、3゜4−デ
ヒドロプロリン、4−ヒドロキシプロリン、又はピペコ
リン酸)であり、好ましくはプロリン又はリジンである
。
プロリン類1以物(たとえばチオプロリン、3゜4−デ
ヒドロプロリン、4−ヒドロキシプロリン、又はピペコ
リン酸)であり、好ましくはプロリン又はリジンである
。
特に好ましくは以下のとおりである。
T Y1%−GL Y−GL Y−PHg−LEU−A
RG−AR()−’ 2 3
4 5 6 7但し、末端のプロリ
ンのカルボニル炭素はアミド化されている(本明細書中
では[グイノルフィン(1−10)アミドJと呼ぶ)。
RG−AR()−’ 2 3
4 5 6 7但し、末端のプロリ
ンのカルボニル炭素はアミド化されている(本明細書中
では[グイノルフィン(1−10)アミドJと呼ぶ)。
但し、末端のプロリンのカルボニル炭素はアミド化され
ている(本明細書中では「構造式1類似物Jと呼ぶ)。
ている(本明細書中では「構造式1類似物Jと呼ぶ)。
但し、末端のプロリンのカルボニル炭素はアミド化され
ている(本明細書中では「構造式2類似物」と呼ぶ〕0 調製に関しては以下の例11こより説明する。
ている(本明細書中では「構造式2類似物」と呼ぶ〕0 調製に関しては以下の例11こより説明する。
例 ■
Hoc−Pro−BHA (ベンズヒドリルアミン)#
JJl旨(2mM/4.5jJの樹脂)の固体支持体上
でダイノルフ・イン(1−10)−NH2i合成した。
JJl旨(2mM/4.5jJの樹脂)の固体支持体上
でダイノルフ・イン(1−10)−NH2i合成した。
ペニンシュラ(Pen1nsula )マニュアル固相
ペプチド合成機でメリファイド(Merrified
)手rfを用い、対応するBocで保護したアミノ酸を
それぞれBoc −Pro −BHA m脂上に加えた
。Arg(Tos)、Jle、 Arg(Tos )、
Arg(’I”os)、Leu、 Phe、 Gly、
1J1y。
ペプチド合成機でメリファイド(Merrified
)手rfを用い、対応するBocで保護したアミノ酸を
それぞれBoc −Pro −BHA m脂上に加えた
。Arg(Tos)、Jle、 Arg(Tos )、
Arg(’I”os)、Leu、 Phe、 Gly、
1J1y。
及びThr(o−Br−Z )。保護したアミノ酸を谷
々5.0モル過剰量使用した。準定量ニンヒドリン試駁
によりカップリング反応の成功ヲ調べた。Boc−P
r o −BHA樹脂1こカップリングさせるのlこ以
下の工程を用いた。
々5.0モル過剰量使用した。準定量ニンヒドリン試駁
によりカップリング反応の成功ヲ調べた。Boc−P
r o −BHA樹脂1こカップリングさせるのlこ以
下の工程を用いた。
l CH2Cl2で洗$(3xi007nl)。
21 %のインドールとTFAの33%CH2Cl2溶
敲とで予備洗#(lx100m/り。
敲とで予備洗#(lx100m/り。
3 1 %(J)’f 7 )”−’xト’rFAノ3
3% CH2Ct2溶孜とで予備洗浄(1xzoo7)
20分040H2CI2で洗浄(lX100d)。
3% CH2Ct2溶孜とで予備洗浄(1xzoo7)
20分040H2CI2で洗浄(lX100d)。
5 EtOHで洗浄(lXloomA)。
6 CH2Cl2で洗浄(2X100+++4り。
7 Et3Hの10%CH2Cl2溶液で予備洗浄(
□xiooづ)。
□xiooづ)。
8 Et3N(r)l 0%CH2Cl2溶iで中#
l] (l X l 0O−)10分。
l] (l X l 0O−)10分。
9 CH2Cl、で洗浄(3X100m)。
lO保護されたアミノ酸(5,0モル過剰〕のDMF(
10m7り及びCH2Cl22 (s o w ) 溶
a、 ’x 添加した。
10m7り及びCH2Cl22 (s o w ) 溶
a、 ’x 添加した。
11 1)CCノCH2Cl2浴g(o、5iV、 2
0mA’)’E添加し、反応時間を3時間までとした。
0mA’)’E添加し、反応時間を3時間までとした。
12 CH2Cl2で洗浄(3xloomz)。
得られる保護されたBoc−’I’yr(0−Br−Z
)−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg(Tos
)−Arg(Tos)−Ile−Arg(’l”os)
−Pro−BHA側i4iを、TFAの33%cH2c
12、CH2Cl2及びメタ、/ −#溶液で十分洗浄
した。そのまま−昼夜乾燥した後、0°Cにおいて1時
間アニソール(樹脂ly当り3ml〕の存在下でHl;
” (樹脂1g当り30rn!、)tこよりペプチド樹
脂を分解した。反応混合物をそのまま乾燥して無水エー
テルで洗浄した。所望のベア。
)−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg(Tos
)−Arg(Tos)−Ile−Arg(’l”os)
−Pro−BHA側i4iを、TFAの33%cH2c
12、CH2Cl2及びメタ、/ −#溶液で十分洗浄
した。そのまま−昼夜乾燥した後、0°Cにおいて1時
間アニソール(樹脂ly当り3ml〕の存在下でHl;
” (樹脂1g当り30rn!、)tこよりペプチド樹
脂を分解した。反応混合物をそのまま乾燥して無水エー
テルで洗浄した。所望のベア。
チドを10%の酢酸に溶解し、樹脂を濾過した。
濾液を親液性化して粗ダイノルフィン(1−10)−N
t(2とした。このペプチドを溶出溶媒としてn1Ju
OH:ピリジン:1(20(11: 5 : 3 )’
H用いた分配クロマトグラフィー及びC+Jイオン交換
クロマトグラフィー(こより’l’FfNして純粋なダ
イノルフィン(1−10)−NH□を得た。
t(2とした。このペプチドを溶出溶媒としてn1Ju
OH:ピリジン:1(20(11: 5 : 3 )’
H用いた分配クロマトグラフィー及びC+Jイオン交換
クロマトグラフィー(こより’l’FfNして純粋なダ
イノルフィン(1−10)−NH□を得た。
本発明の実施に関する最焉の態様は、ダイノルフィン(
1−10)アミド又は不発明のその類似物の患者への投
薬及び麻薬性鎮痛剤の投薬を含み、ダイノルフィン(1
−10)アミド又はその類似物の投薬は麻薬性鎮痛剤の
投薬後少くとも約30分以内である。好ましくは投薬は
同時に混合して実施し、麻薬性鎮痛剤はモルフイン、モ
ルフイン類似物、又はモルフイン塩、又はその他のペプ
チド鎮痛剤である。
1−10)アミド又は不発明のその類似物の患者への投
薬及び麻薬性鎮痛剤の投薬を含み、ダイノルフィン(1
−10)アミド又はその類似物の投薬は麻薬性鎮痛剤の
投薬後少くとも約30分以内である。好ましくは投薬は
同時に混合して実施し、麻薬性鎮痛剤はモルフイン、モ
ルフイン類似物、又はモルフイン塩、又はその他のペプ
チド鎮痛剤である。
麻薬性鎮痛剤がモルフインであり、耐薬性のない患者に
投薬する場合には、通膚の服用量は体重を約70に9と
仮定すると約5m9程度を静脈内に注射する。鎮痛剤と
共に投薬されるダイノルフィン(1−10)アミド及び
その類似物の適する服用量は、体il kg当り約60
〜200μsとされている。ダイノルフィン(1−10
)アミド又はその類似物はもともと耐薬性のない動物の
麻薬性鎮痛剤を増強しない(中和もしない)けれども、
患者が苦痛を軽くするために麻薬性鎮痛剤による治療を
継続するに従って治療期間中十分な痛覚喪失を得るのに
必要な麻薬性鎮痛剤の重は、それと共Oこダイノルフィ
ン(l−1o)アミド又はその類似物を使用しない場合
よりずっと少なくなるであろう。その結果、繰返し多量
の麻薬性鎮痛剤を服用することに伴う種々の望ましくな
い副作用を軽減しつる。
投薬する場合には、通膚の服用量は体重を約70に9と
仮定すると約5m9程度を静脈内に注射する。鎮痛剤と
共に投薬されるダイノルフィン(1−10)アミド及び
その類似物の適する服用量は、体il kg当り約60
〜200μsとされている。ダイノルフィン(1−10
)アミド又はその類似物はもともと耐薬性のない動物の
麻薬性鎮痛剤を増強しない(中和もしない)けれども、
患者が苦痛を軽くするために麻薬性鎮痛剤による治療を
継続するに従って治療期間中十分な痛覚喪失を得るのに
必要な麻薬性鎮痛剤の重は、それと共Oこダイノルフィ
ン(l−1o)アミド又はその類似物を使用しない場合
よりずっと少なくなるであろう。その結果、繰返し多量
の麻薬性鎮痛剤を服用することに伴う種々の望ましくな
い副作用を軽減しつる。
耐薬性のある患者の服用量は以下のよう(こして決定し
うる。患者の痛覚喪失に十分な、麻薬性鎮痛剤第1の、
即ち十分な服用量を決定する。しかしながら、十分な服
用量を投薬するかイつりに予め決めた服用量の麻薬性鎮
痛剤を投薬する。この予め決めた第二の服用量は、患者
の痛覚喪失に十分な麻薬性鎮痛剤の量より少ない。実際
に投薬された麻薬性鎮痛剤の服用量を、ダイノルフィン
(l−10)アミド又はその類似物で補う。補足の服用
量は、好ましくは麻薬性鎮痛剤を単独で投薬した場合の
痛覚喪失の程度と実質的lこ同等の痛覚喪失を動物内に
生じるの(こ十分な程度である。
うる。患者の痛覚喪失に十分な、麻薬性鎮痛剤第1の、
即ち十分な服用量を決定する。しかしながら、十分な服
用量を投薬するかイつりに予め決めた服用量の麻薬性鎮
痛剤を投薬する。この予め決めた第二の服用量は、患者
の痛覚喪失に十分な麻薬性鎮痛剤の量より少ない。実際
に投薬された麻薬性鎮痛剤の服用量を、ダイノルフィン
(l−10)アミド又はその類似物で補う。補足の服用
量は、好ましくは麻薬性鎮痛剤を単独で投薬した場合の
痛覚喪失の程度と実質的lこ同等の痛覚喪失を動物内に
生じるの(こ十分な程度である。
前述の内容から判るように、第一の十分な服用量、そイ
1.より少ない第二の服用量、及び補足の服用量は患者
に時定の麻薬性鎮痛剤に対する耐薬力に依存して変化し
、通常治療する医師により決定される。
1.より少ない第二の服用量、及び補足の服用量は患者
に時定の麻薬性鎮痛剤に対する耐薬力に依存して変化し
、通常治療する医師により決定される。
不発明の実施に関する最高の態様は服用を当りの投薬さ
れる麻薬性鎮痛剤の量を減少させるために本発明の化合
物を麻薬性鎮痛剤と組合せて使用するけれども、別の治
療法として、実質的に神経の働きが止まらなくなる症状
にする常用者の治療もあるとされている。
れる麻薬性鎮痛剤の量を減少させるために本発明の化合
物を麻薬性鎮痛剤と組合せて使用するけれども、別の治
療法として、実質的に神経の働きが止まらなくなる症状
にする常用者の治療もあるとされている。
本発明を説明するために以下lこ実験法、物質及び結果
を記載する。しかしながら本発明の範囲内の他の面、利
点及び変種も、本発明に関係する当業者(こは明らかで
あろう。
を記載する。しかしながら本発明の範囲内の他の面、利
点及び変種も、本発明に関係する当業者(こは明らかで
あろう。
20乃至25.9のオスのシモネセン(simones
n )IC1%ハッカネズミ(Gi 1roy、 CA
) f実験前に少なくとも一日家に入れておき、5日
以内ζこ1更用した。谷ハツカネズミは1回だ゛け1吏
用した。
n )IC1%ハッカネズミ(Gi 1roy、 CA
) f実験前に少なくとも一日家に入れておき、5日
以内ζこ1更用した。谷ハツカネズミは1回だ゛け1吏
用した。
痛覚喪失は、J、 Pharmac、 Exp、 Th
er、第72巻第74頁乃至第79頁(1941年〕デ
ィ・アムール及びスミス(1)’Amour & Sm
1th )のテイル・フリック(tail−fl ic
k )法、すなわちJ、 Pharmac。
er、第72巻第74頁乃至第79頁(1941年〕デ
ィ・アムール及びスミス(1)’Amour & Sm
1th )のテイル・フリック(tail−fl ic
k )法、すなわちJ、 Pharmac。
Bxp、Ther、第190巻第395乃至第400頁
(197,4年)のツルネイ及びタケモリ(Tulun
ay&Takemori )により修正された方法ζこ
より測定した。EDso (たとえば、試験群の50
%の有効服用量)の測定では、反応時間が増加すること
を示す終点を確定すること(こより動物の応4を定量し
た。終点は、分析に使用する全ての動物の対照標準平均
反応時間の38D(たとえば標準偏差〕より大きい個々
の動物の反応時間の増加であった。
(197,4年)のツルネイ及びタケモリ(Tulun
ay&Takemori )により修正された方法ζこ
より測定した。EDso (たとえば、試験群の50
%の有効服用量)の測定では、反応時間が増加すること
を示す終点を確定すること(こより動物の応4を定量し
た。終点は、分析に使用する全ての動物の対照標準平均
反応時間の38D(たとえば標準偏差〕より大きい個々
の動物の反応時間の増加であった。
通砿の対照標準平均反応時間は3.1 + 0.05秒
てあった。尾の損傷を回避するためlこ反応時間が10
秒を越えた時には、応答しない動物が熱の刺激から除去
された。
てあった。尾の損傷を回避するためlこ反応時間が10
秒を越えた時には、応答しない動物が熱の刺激から除去
された。
特に示さない限り、麻薬は試験前30分に注射した。モ
ルフインは皮下に注射し、ポリペプチドは4 mlの塩
中に溶力1し、大脳室内に(i、 C,V、 )注射し
た。
ルフインは皮下に注射し、ポリペプチドは4 mlの塩
中に溶力1し、大脳室内に(i、 C,V、 )注射し
た。
動物を2群に分けた。一方はモルフイン耐薬性(たとえ
ば常習者うであり、もう一方は耐薬性のないもの(たと
えば常習者でない)である。耐薬力は、J、 Phar
mac、 Exp、 Ther、第167巻第1頁乃至
第8画(1969年)記載のウェイ(Way )らの方
法(こより皮下に75mgベースのモルフイン耐薬性)
K移植する〜ことにより一方のグループの各患者に確定
した。ベレットは移植後72時間で除去し、6時間後に
モルフインの耐薬力ζこついてハツカネズミを調べた。
ば常習者うであり、もう一方は耐薬性のないもの(たと
えば常習者でない)である。耐薬力は、J、 Phar
mac、 Exp、 Ther、第167巻第1頁乃至
第8画(1969年)記載のウェイ(Way )らの方
法(こより皮下に75mgベースのモルフイン耐薬性)
K移植する〜ことにより一方のグループの各患者に確定
した。ベレットは移植後72時間で除去し、6時間後に
モルフインの耐薬力ζこついてハツカネズミを調べた。
各服用量一応答曲線及び谷治療のE I) so I直
を決定するためにモルフイン耐薬性群及びもう一方の耐
薬性のない群から少なくとも30匹の動物を使用シた。
を決定するためにモルフイン耐薬性群及びもう一方の耐
薬性のない群から少なくとも30匹の動物を使用シた。
J、 PI+armac、 Exp、 Ther、第9
6巻第99頁乃至第113頁(1949年〕記載のリッ
チフィールド及びウイルコクン7 (Litchfie
ld & Wil−coxon )の方法によりE
D so値、その95%信用限界及び2つのED50値
間の効能比の重要性を決定した。
6巻第99頁乃至第113頁(1949年〕記載のリッ
チフィールド及びウイルコクン7 (Litchfie
ld & Wil−coxon )の方法によりE
D so値、その95%信用限界及び2つのED50値
間の効能比の重要性を決定した。
これらの実験に使用した薬品は、モルフインスルフェー
ト(マリンクロット・ケミカル・ワークス、セント・ル
イス、エム・オー(Mal lilckrodtChe
mical VVorks、 St、 Louis、
MO)及びβ−エンドルフィン(サルク・インスティテ
ユート、サン・ジエゴ、シー・ニー (5alk I
n5titute、 Sanl)iego、 CA )
のドクター・エヌ・リング(1)r、N。
ト(マリンクロット・ケミカル・ワークス、セント・ル
イス、エム・オー(Mal lilckrodtChe
mical VVorks、 St、 Louis、
MO)及びβ−エンドルフィン(サルク・インスティテ
ユート、サン・ジエゴ、シー・ニー (5alk I
n5titute、 Sanl)iego、 CA )
のドクター・エヌ・リング(1)r、N。
f、ing)から寄贈〕であった。
以下の例■及び例しよ、モルフイン耐薬性群の動物にお
いてダインlレフイノ(1−13)とモルフイン及びβ
−エンドルフィンとの組合せ【こよる痛覚喪失について
説明する。例■は例■及び■との比較のため(こ記載す
る。
いてダインlレフイノ(1−13)とモルフイン及びβ
−エンドルフィンとの組合せ【こよる痛覚喪失について
説明する。例■は例■及び■との比較のため(こ記載す
る。
タイツルフィン(1−13)は例■乃至IVIこ;おい
てはi、c、v、 で投薬したけれども、対応する服
用量を静脈内又は皮下に投薬しても同様な結果が得られ
た。
てはi、c、v、 で投薬したけれども、対応する服
用量を静脈内又は皮下に投薬しても同様な結果が得られ
た。
例■
90匹以上のモルフイン耐薬性動物に、種々の量のモル
フインスルフェートを単独又は種々の童のダイノルフィ
ン(1−13)の存在下、i、c、v、で皮下注射し、
痛覚喪失について調べた。3種の服用量一応答曲線(%
々少くとも30匹の動物から決定した)、すなわちダイ
ノルフィン(1−13)f投薬しないもの、ダイノルフ
ィン(1−13) Kモルフインと共に投薬したもの2
種を考え、試験結果を以下のデータにまとめた。
フインスルフェートを単独又は種々の童のダイノルフィ
ン(1−13)の存在下、i、c、v、で皮下注射し、
痛覚喪失について調べた。3種の服用量一応答曲線(%
々少くとも30匹の動物から決定した)、すなわちダイ
ノルフィン(1−13)f投薬しないもの、ダイノルフ
ィン(1−13) Kモルフインと共に投薬したもの2
種を考え、試験結果を以下のデータにまとめた。
25 −
−040 80 9015
10 1025 10
40 50 10 8515
20 3025 20
7t140 20 1
00上記の試験結果から判るように、ダイノルフィン(
1−13)は耐薬性のある動物のモルフイン効果を増強
した。かくしてモルフインのED5oは10μyのダイ
ノルフィン(1−13)の存在下では約60 Ctn9
/kg)から約29(lng//kg)へ、204のダ
イノルフィン(1−13)の存在下では約60 Cmy
A9)から約18Cm9/kg) Iこシフトした。
−040 80 9015
10 1025 10
40 50 10 8515
20 3025 20
7t140 20 1
00上記の試験結果から判るように、ダイノルフィン(
1−13)は耐薬性のある動物のモルフイン効果を増強
した。かくしてモルフインのED5oは10μyのダイ
ノルフィン(1−13)の存在下では約60 Ctn9
/kg)から約29(lng//kg)へ、204のダ
イノルフィン(1−13)の存在下では約60 Cmy
A9)から約18Cm9/kg) Iこシフトした。
例■
90匹以上のモルフイン耐薬性動物に、種々の量のβ−
エンドルフィンを単独又は遣々の量のダイノルフィン(
1−13)の存在下i、c、v、で処理し、痛覚喪失ζ
こついて調へた。3種の服用量一応答曲線(各々は少な
くとも30匹の動物から決定した)、すなわちダイノル
フィン(1−13)4投薬しないもの、ダイノルフィン
(1−13) Kβ−エンドルフィンと共ζこ投薬した
もの2種を考え、試験結果を以下のデータ(こまとめた
。
エンドルフィンを単独又は遣々の量のダイノルフィン(
1−13)の存在下i、c、v、で処理し、痛覚喪失ζ
こついて調へた。3種の服用量一応答曲線(各々は少な
くとも30匹の動物から決定した)、すなわちダイノル
フィン(1−13)4投薬しないもの、ダイノルフィン
(1−13) Kβ−エンドルフィンと共ζこ投薬した
もの2種を考え、試験結果を以下のデータ(こまとめた
。
β−エンドルフィン
1 1[J2
406
1o。
406
1o。
□、5 10 101
10 602
10 800.25
20 2Qυ、5
20 401
20 80上記の試験結果から
判るように、ダイノルフィン(l−i3)はβ−エンド
ルフィンの効果を増強した。
10 602
10 800.25
20 2Qυ、5
20 401
20 80上記の試験結果から
判るように、ダイノルフィン(l−i3)はβ−エンド
ルフィンの効果を増強した。
かくしてβ−エンドルフィンのED50はそれぞれ10
及び20μsのダイノルフィン(l−t3)の存在下で
約2.25μ9/ハツカネヅミi、c、v、から約1.
00及び約0.55μg/ハツカネヅミにシフトした。
及び20μsのダイノルフィン(l−t3)の存在下で
約2.25μ9/ハツカネヅミi、c、v、から約1.
00及び約0.55μg/ハツカネヅミにシフトした。
比較のためlこ以下の例■は耐薬性のない群の動物にお
いてダイノルフィン(1−13)とモルフインを組合せ
た効果による痛覚喪失について説明する。
いてダイノルフィン(1−13)とモルフインを組合せ
た効果による痛覚喪失について説明する。
例■
90匹以上の耐薬性のない動物に、モルフインスルフェ
ートを単独又は種々の延のダイノルフィン(1−13)
の存在下、i、 c、 v、で皮下注射し、4Kjt喪
失について調べた。3種の服用量一応答曲線(谷々は少
なくとも30匹の動物から決定した)、すなわちモルフ
インを投薬したもの、ダイノルフィン(1−13) 4
モルフィンと共に投薬したもの2種を考え、試験、結果
を以下のデータ(こまとめた。
ートを単独又は種々の延のダイノルフィン(1−13)
の存在下、i、 c、 v、で皮下注射し、4Kjt喪
失について調べた。3種の服用量一応答曲線(谷々は少
なくとも30匹の動物から決定した)、すなわちモルフ
インを投薬したもの、ダイノルフィン(1−13) 4
モルフィンと共に投薬したもの2種を考え、試験、結果
を以下のデータ(こまとめた。
2
1(130 560 7,5s。
1(130 560 7,5s。
3.75 10
1゜10 1 (J
6015
10 1o02Q
20 6040
20
100上記の試験結果乃1ら判るように、ダイノルフィ
ン(1−13)は服用量(こ関連してモルフインの痛覚
喪失を抑制し、モルフイン一応答曲線は右側にシフトし
た。かくして、皮下に投薬されたモルフインのED5o
はそれぞれlO及び20μsのダイノルフィン(1−1
3)の存在下で約4.9 m9/Icgから約8.4及
び約14.5 rig/kgにシフトした。
1゜10 1 (J
6015
10 1o02Q
20 6040
20
100上記の試験結果乃1ら判るように、ダイノルフィ
ン(1−13)は服用量(こ関連してモルフインの痛覚
喪失を抑制し、モルフイン一応答曲線は右側にシフトし
た。かくして、皮下に投薬されたモルフインのED5o
はそれぞれlO及び20μsのダイノルフィン(1−1
3)の存在下で約4.9 m9/Icgから約8.4及
び約14.5 rig/kgにシフトした。
β−エンドルンインtこよる痛覚喪失に関しても同様な
効果が観察された。しかしながら、40μl以下のダイ
ノルツーイン(1−9)、又は80μg以下のダイノル
フィン(6−13)は同様な実験におけるモルフインに
よる痛覚喪失の抑制が不活性であった。
効果が観察された。しかしながら、40μl以下のダイ
ノルツーイン(1−9)、又は80μg以下のダイノル
フィン(6−13)は同様な実験におけるモルフインに
よる痛覚喪失の抑制が不活性であった。
例■と例■及びHのデータの比較から判るように、(例
■の耐薬性のない動物におけるように)モルフインζこ
よる痛覚喪失は抑制されるの力1わりに、モルフインへ
の耐薬性のある動物に投薬されたダイノルフィンはモル
フインの効果を増強した。
■の耐薬性のない動物におけるように)モルフインζこ
よる痛覚喪失は抑制されるの力1わりに、モルフインへ
の耐薬性のある動物に投薬されたダイノルフィンはモル
フインの効果を増強した。
5〔]μy/ハツカネズミ以下のダイノルフィンは痛覚
喪失の効力を示さないので、モルフインED5゜のシフ
トはダイノルフィン自体の効果によるものではなかった
。β−エンドルフィン(こよる痛覚喪失についても同様
な結果が得られた。モルフイン及びβ−エンドルフィン
の双方の場合とも、増強効果は服用量と関連した。
喪失の効力を示さないので、モルフインED5゜のシフ
トはダイノルフィン自体の効果によるものではなかった
。β−エンドルフィン(こよる痛覚喪失についても同様
な結果が得られた。モルフイン及びβ−エンドルフィン
の双方の場合とも、増強効果は服用量と関連した。
以下の例■は耐薬性のない動物におけるダイノルフィン
(1−IQ)アミド及びモルフインの効果を説明する。
(1−IQ)アミド及びモルフインの効果を説明する。
例V
少なくとも30匹の耐薬性のない動物の群Aこ、モルフ
インスルフェートを単独又は種々の量のダイノルフィン
(1−10)アミド又はダイノルフィン(1−13)ア
ミドの存在下で皮下に注射した。
インスルフェートを単独又は種々の量のダイノルフィン
(1−10)アミド又はダイノルフィン(1−13)ア
ミドの存在下で皮下に注射した。
少なくとも30匹の耐薬性のない動物の別の一群につい
ても同じ治療を繰返し、結果を確めるためにシングル−
ブラインド(single −blind )実験塩水
4.7(3,2〜6.8)ダイノルフィン
(1〜10)アミド 20 5.0(3,12〜
8.00)ダイノルフィン(1−10)アミド 1
0 4.3(3,1〜5.9〕ダイノルフイン(1〜
10)アミド so 4..4(2,7〜7.
1)ダイノルフィン(1〜13)アミド 10
14.0(11,3〜17.4)上記の試験結果から判
るように、ダイノルフィン(1−10)アミドはモルフ
イン曲Hfシフトさせず、耐薬性のない動物において中
和効果も増強効果もな7D)つた。このことは耐薬性の
ない動物lこ関するダイノルフィン(1−13)アミド
の効果と対照的である。
ても同じ治療を繰返し、結果を確めるためにシングル−
ブラインド(single −blind )実験塩水
4.7(3,2〜6.8)ダイノルフィン
(1〜10)アミド 20 5.0(3,12〜
8.00)ダイノルフィン(1−10)アミド 1
0 4.3(3,1〜5.9〕ダイノルフイン(1〜
10)アミド so 4..4(2,7〜7.
1)ダイノルフィン(1〜13)アミド 10
14.0(11,3〜17.4)上記の試験結果から判
るように、ダイノルフィン(1−10)アミドはモルフ
イン曲Hfシフトさせず、耐薬性のない動物において中
和効果も増強効果もな7D)つた。このことは耐薬性の
ない動物lこ関するダイノルフィン(1−13)アミド
の効果と対照的である。
以下の例■は、耐薬性のある動物におけるモルフインに
よる痛覚喪失に関するダイノルフィン(1−10)アミ
ド、構造式1類似物、構造式2類似物、及びアミド化ダ
イノルフィン(l−+3)の効果を示す。
よる痛覚喪失に関するダイノルフィン(1−10)アミ
ド、構造式1類似物、構造式2類似物、及びアミド化ダ
イノルフィン(l−+3)の効果を示す。
例■
少なくとも30匹の耐薬性のある動物の群に、モルフイ
ンスルフェートを単独又は本発明のダイノルフィンアミ
ド類似物の存在下で皮下に注射した。更に、ダイノルフ
ィン(1−13)アミドを合成し、比較実験を行った。
ンスルフェートを単独又は本発明のダイノルフィンアミ
ド類似物の存在下で皮下に注射した。更に、ダイノルフ
ィン(1−13)アミドを合成し、比較実験を行った。
少なくとも30匹の耐薬性のある動物の別の一群lこ同
様な治療を行ない、結果を確めるためにシングル−ブラ
イド実験を行った。
様な治療を行ない、結果を確めるためにシングル−ブラ
イド実験を行った。
8g ED5゜
塩水 41.5 (30,7〜56.0)ダ
イノルフィン(1−1[1)アミド 20 9.
9(6,6〜152)構造式1類似物
20 17.5(13,4〜22.9)構造式2類似
物 20 23.0(17,6〜30.
1)ダイノルフィン(1−13)アミド 50 1
0.8(7,2〜16.2)上記の結果から判るように
、ダイノルフィン(l−1O)アミドは耐薬性の動物に
おけるモルフインによる痛覚喪失を非常に増強した(た
とえば、モルフィン一応答曲線を左側にシフトした)。
イノルフィン(1−1[1)アミド 20 9.
9(6,6〜152)構造式1類似物
20 17.5(13,4〜22.9)構造式2類似
物 20 23.0(17,6〜30.
1)ダイノルフィン(1−13)アミド 50 1
0.8(7,2〜16.2)上記の結果から判るように
、ダイノルフィン(l−1O)アミドは耐薬性の動物に
おけるモルフインによる痛覚喪失を非常に増強した(た
とえば、モルフィン一応答曲線を左側にシフトした)。
構造式l及び2類似物も増強効果を示したが、その程度
は小さかった。
は小さかった。
耐薬性のある動物においては、ダイノルフィン(1−1
3)アミドも痛覚喪失を増強した。
3)アミドも痛覚喪失を増強した。
ハツカネズミの輸精管の激痛の抑制に関する別の実験に
おいて、ダイノルフィン(1−10)アミドはダイノル
フィン(1−13)より効目師≦あることが示された(
ダイノルフィン(1−10) 7 ミ)’(7) IC
s。
おいて、ダイノルフィン(1−10)アミドはダイノル
フィン(1−13)より効目師≦あることが示された(
ダイノルフィン(1−10) 7 ミ)’(7) IC
s。
は0.24 nMで、ダイノルフィン(1−13)のI
Cs。
Cs。
は3.9nM)。2つのオピオイドペプチドについて示
された分析を結合すると、ピコモル濃度においてはジヒ
ドロモルフイン(Di−11114)結合を増大させる
がナノモル譲度においてはI)HM結合を置換するのと
同様な面を有する(ダイノルフィン(1−1リアミドの
IC5oは51M)。しhしなMら、ハツカネズミのテ
イル・フリック分析(こおいては、ダイノルフィン(i
−10)アミドはモルフインによる痛覚喪失に一層選択
的な作用を示す。
された分析を結合すると、ピコモル濃度においてはジヒ
ドロモルフイン(Di−11114)結合を増大させる
がナノモル譲度においてはI)HM結合を置換するのと
同様な面を有する(ダイノルフィン(1−1リアミドの
IC5oは51M)。しhしなMら、ハツカネズミのテ
イル・フリック分析(こおいては、ダイノルフィン(i
−10)アミドはモルフインによる痛覚喪失に一層選択
的な作用を示す。
つまり、ダイノルフィン(1−10)アミドはそれ自体
では(けいれん及び同様な挙動をおこすほど多量に服用
させなければ)痛覚喪失活性を示さないが、耐薬性のな
い動物(こお)いてモルフインを増強も中和もしない点
でダイノアレフイン(1−13)とは異なる。一方、耐
薬性のある動物においてはダイノルフィン(1−10)
アミドはダイノルフィン(l−i3)より一層よく効き
、選択性のある類似物であると思われる。
では(けいれん及び同様な挙動をおこすほど多量に服用
させなければ)痛覚喪失活性を示さないが、耐薬性のな
い動物(こお)いてモルフインを増強も中和もしない点
でダイノアレフイン(1−13)とは異なる。一方、耐
薬性のある動物においてはダイノルフィン(1−10)
アミドはダイノルフィン(l−i3)より一層よく効き
、選択性のある類似物であると思われる。
本発明は、特定の実施例に関連させて記載したが、更に
変種も可能であることが理解されよう。
変種も可能であることが理解されよう。
そしてこの用途は一般に本発明の原理に従い、本発明が
関係する技術の既知すなわち在米力)らの実施の範囲内
及び前述の本質的な特徴に適用しつるような、及び本発
明の範囲及び特許請求の範囲内の不開示からの逸脱を含
む本発明の変種、用途又は応用も網羅するつもりである
。
関係する技術の既知すなわち在米力)らの実施の範囲内
及び前述の本質的な特徴に適用しつるような、及び本発
明の範囲及び特許請求の範囲内の不開示からの逸脱を含
む本発明の変種、用途又は応用も網羅するつもりである
。
特許出願代理人
弁理士 山崎行造
手辛売宇111正訪)
昭和58年 7月70
特許庁長官 厳
1 事件の表示
昭和5(3年待訂願第10184/1号2 発明の名称
タイツルフィンアミド類似物
3 補正をづる者
事件との関係 出願人
名 称 リ゛・リージTンツ・Δブ・ザ・コニバーシ
ティ・オブ・)JリフAルニア 4代理人 イ) 所 東京都千代田区永田町1丁目11雷28弓
6 補正の対象 手続ネrtt正書 1 事件の表示 nrI和58年特許願第101844号2 発明の名称 ダイノルフィンアミド類似物 3 補正をする者 事件との関係 出願人 名 称 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテ
ィ・オブ・カリフォルニア 4代理人 住 所 東京都千代田区永田町1丁目11番28号6
補正の対象 1 特に’)晶求の範囲を以下の通り訂正Jる。
ティ・オブ・)JリフAルニア 4代理人 イ) 所 東京都千代田区永田町1丁目11雷28弓
6 補正の対象 手続ネrtt正書 1 事件の表示 nrI和58年特許願第101844号2 発明の名称 ダイノルフィンアミド類似物 3 補正をする者 事件との関係 出願人 名 称 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテ
ィ・オブ・カリフォルニア 4代理人 住 所 東京都千代田区永田町1丁目11番28号6
補正の対象 1 特に’)晶求の範囲を以下の通り訂正Jる。
「(1) 鎮痛剤を投薬する治療法において、少くども
10個のアミノ酸を有り−るポリペプチドを含むダイノ
ルフィンアミド類似物を麻薬性又はペプチド鎮痛剤と共
に投薬ザることを含む方法。
10個のアミノ酸を有り−るポリペプチドを含むダイノ
ルフィンアミド類似物を麻薬性又はペプチド鎮痛剤と共
に投薬ザることを含む方法。
(2、特許請求の範囲第1項記載の治療法において、前
記ダイノルフィンアミド類似物の投薬が前記麻薬性又は
ペプチド鎮痛剤の投薬後生くとも約30分以内である方
法。
記ダイノルフィンアミド類似物の投薬が前記麻薬性又は
ペプチド鎮痛剤の投薬後生くとも約30分以内である方
法。
(3) 特許請求の範囲第1項記載の治療法において、
前記ダイノルフィンアミド類似物と前記麻薬性又はペプ
チド鎮痛剤を同時に投0−Jる方法。
前記ダイノルフィンアミド類似物と前記麻薬性又はペプ
チド鎮痛剤を同時に投0−Jる方法。
(4) 特許請求の範囲第1項記載の治療法にd5いて
、前記ダイノルフィンアミド類似物のポリペプチドが1
3個未満のアミノ酸を有寸る方法。
、前記ダイノルフィンアミド類似物のポリペプチドが1
3個未満のアミノ酸を有寸る方法。
(5) 特許請求の範囲第1項記載の治療法において、
前記麻薬性又はペプチド鎮痛剤がアヘンアルカDイドを
含む方法。
前記麻薬性又はペプチド鎮痛剤がアヘンアルカDイドを
含む方法。
(6) 特許請求の範囲第1項又は第2項記載の治療法
において、麻薬性鎮痛剤がモルフイン、モルフイン類似
物で、ペプチド鎮痛剤がエンケファリン、β −エンド
ルフィン又はそれらの代用物である方法。
において、麻薬性鎮痛剤がモルフイン、モルフイン類似
物で、ペプチド鎮痛剤がエンケファリン、β −エンド
ルフィン又はそれらの代用物である方法。
(7) 特許請求の範囲第1項記載の治療法において、
前記ダイノルフィンを静脈又は皮下に投薬する方法。
前記ダイノルフィンを静脈又は皮下に投薬する方法。
(8) 特許請求の範囲第4項記載の治療法において、
麻薬性又はペプチド鎮痛剤に対する耐薬性のない動物に
投薬する方法。
麻薬性又はペプチド鎮痛剤に対する耐薬性のない動物に
投薬する方法。
(9) :’flf造式
を有し、式中のR1及びR2が水素、アルキル、アリル
、ホルミル、又はアセチル基、R,、及びR42が水素
、アルキル又はアリル基、R3乃至りく水素、メチル又
はエチル、A A1がチロシン、A A2及びA A’
がグリシン、AAがフェニ゛ルアラニン、AAがロイシ
ン、AA及びAAかアルギニン、AAがイソロイシン、
チロシン又はリジン、AA9がアルギニン又はプロリン
、及びAAがプロリンであるダイノルフィン類似物。
、ホルミル、又はアセチル基、R,、及びR42が水素
、アルキル又はアリル基、R3乃至りく水素、メチル又
はエチル、A A1がチロシン、A A2及びA A’
がグリシン、AAがフェニ゛ルアラニン、AAがロイシ
ン、AA及びAAかアルギニン、AAがイソロイシン、
チロシン又はリジン、AA9がアルギニン又はプロリン
、及びAAがプロリンであるダイノルフィン類似物。
(10) シーフェンス
TYR−GLY−GLY−PHE−LEu −ARG
−A RG、−AA−ARG−PROを有し、シーフェ
ンス中のプロリンがアミド化され、AAがチロシン、イ
ソロジン又はリジンであるポリペプチド。」 2 明細m第8頁下から第4行乃至第3行の「R3乃至
・・・又は2)」を「R3乃至R4゜は水素、メチル又
はエチル」と訂正する。
−A RG、−AA−ARG−PROを有し、シーフェ
ンス中のプロリンがアミド化され、AAがチロシン、イ
ソロジン又はリジンであるポリペプチド。」 2 明細m第8頁下から第4行乃至第3行の「R3乃至
・・・又は2)」を「R3乃至R4゜は水素、メチル又
はエチル」と訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 +11 鎮痛剤を投薬する治療法(こおいて、少くと
も101固のアミノ酸ヲ竹慣るポリペフ。 チドを含むダイノルフィンアミド類似物を麻薬性又はペ
プチド鎮痛剤と共に投薬することを含む方法。 (2、特許請求の範囲第1項を上載の治り〕χ法ζこお
いて、前記ダイノルフィンアミド類似物の投薬が前記麻
薬性又はペプチド鎮痛剤の投薬後少くとも約30分μ内
である方法。 (3) 特許請求の範囲第1.jJi紀1戊の治療法
において、前記ダイノルフィンアミド類似物と前記麻薬
1生又はペプチド鎮痛剤を同時に投薬する方法。 (4)t1番許請求の範囲第1JI4記載の治療法に石
いて、酌ハ己ダイノルフィンアミド、I頂f以物のポリ
ペブチ1’ カ131f&1 未/11’aのアミノ酸
を、イ1する方法。 (5)特許Nl’f求の11α囲第1項記載の治療法ζ
こおG)で、前記麻薬性又はペプナド鎮ji1剤がアヘ
ンアルカロイドを含む方法。 (6) 特許請求(1)範囲第1項又は第2項記載の
治療法において、麻薬性鎮痛剤がモルフイ゛/、”E:
)lyフィン類似吻て、ペプチド鎮痛剤がエンケフアリ
ン、β−エンドルフィン又はそれらの代□用物である方
、去。 (7)特許1,1i水の軛11Jc拝1項記載の治at
、云(こおI、)“C111iJ gLダイノルフイノ
f rip脈又は皮下に投薬する方法。 (8) 特6′l−請求の範()IJ *’、 4項
、ie 1likの治療法(こおG1て、++f、 1
店は又はペプチドJ1”l症剤に対する1酎セ;;;性
のない動′吻に投薬する方l去。 (91(fり造式 を有し、式中のR1及びR2が水素、アルキル、アリル
、ホルミル、又はアセチルJ、R,□及ヒR1□が水素
、アルキル又はアリル基、R3乃至R8が水素又は+C
H2%(但し、n=1又は2つ、AAlがチロシン、A
A2及びAA3がグリシン、AA’がフェニルアラニン
、AA5がロイシン、AA6及びAAがアルギニン、A
A8がインロインン、チロシン又はリジン、AA9がア
ルギニン又はプロリン、及びAA がプロリンであるダ
イノルフィン類1以物。 IJI シーフェンス TYR−(jLY−GLY−PHE−LEu−AR()
−ARG −AA8−A1%Q−pR0を有し、シーフ
ェンス中のプロリンがアミド化さIn、1AA8がチロ
シン、イソロジン又はリジンであるポリペプチド。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/387,005 US4462941A (en) | 1982-06-10 | 1982-06-10 | Dynorphin amide analogs |
US387005 | 1982-06-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5925365A true JPS5925365A (ja) | 1984-02-09 |
JPH0427995B2 JPH0427995B2 (ja) | 1992-05-13 |
Family
ID=23528034
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58101844A Granted JPS5925365A (ja) | 1982-06-10 | 1983-06-09 | ダイノルフインアミド類似物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4462941A (ja) |
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