JPS5925365A - ダイノルフインアミド類似物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はダイノルフィン、特にアヘンアルカロイドのよ
うな麻薬性鎮痛剤及びエンケファリン及びβ−エンドル
フィン類似物のようなペプチド鎮痛剤に有用なダイノル
フィン類似物に関する。

本発明は、デパートメント・オブ・ヘルス・アンド・ヒ
ユーマン・サービスにより審査されている許可第ＤＡ−
００５６４号及び第ＤＡ−０２６４３号として政府後援
にて製造され、政府は本発明につき一定の権利を有する
。

近年発見された脳下垂体ペプチドの一種は１７種のアミ
ノ酸を含み、一般にダイノルフィント呼ばれる。ダイノ
ルフィンはモルモットの回腸及びハツカネズミの輸精管
によくきく性質ヲ有することが発見された。ダイノルフ
ィン（１−１３）及びダイノルフィン（ｌ−＋７）の双
方のシーフェンスが合成された。合成ダイノルフィン（
１−１３）は生物の分析において天然に存在するペプチ
ドと同様な効能であることが見出されているが、ハツカ
ネズミを用いた研究においては痛覚喪失が比較的弱いこ
とが示された。

フラグメントが比較的短いダイノルフィン（１−９）と
異なるダイノルフィン（１−１３）が耐薬性のない動物
のアヘン及びβ−エンドルフィンによる痛覚喪失に重要
な影響を及ぼすことが報告されている。この研究は、ダ
イノルフィン（１−１３）が他の鎮痛性オピオイド（ｏ
ｐｉｏｉｄ　）と相互作用しうろことを示唆した。かく
して、ダイノルフィン（１−１３）はモルフインと相互
作用して、耐薬性のない動物のモルフイン（こよる痛覚
喪失を弱めるか栗じるらしいことが近年示された。

少くと？）ＩＯＪ固のアミノ酸（シかし１３１固より少
ない）を有するダイノルフィンのアミド類１以物％ｌこ
ダイノルフィン（ｌ−１０）アミドは、ダイノルフィン
、ダイノルフィン（１−１３）及びダイノルフィン（１
−１３）アミドのように、耐薬性のない動物の麻薬性鎮
痛剤を中相しないことが発見された。さらにダイノルフ
ィンアミド類似物は耐薬性のある動物の鎮痛効果を増強
することが見出された。加えて、ダイノルフィン（１−
１ｎ）７ミ）”及びある種のその類似物は動物による代
謝作用がダイノルフィン（１−１３）より遅いので、治
療ｌこは少量投薬しつる。

ダイノルフィン（１−１０）アミドを治療に使用する場
合ｔこは、麻薬性鎮痛剤ｌこ対して耐薬性のある動物へ
の投薬も含まれる。麻薬性鎮痛剤、例えばモルフインの
ようなアヘンアルカロイドｆ、末Ｍ癌患者のような苦痛
を軽くする；’、：　、ｙ′）ｉこ鎮痛剤で常習的に治
療することを必要とする患者に少量投薬したり、メタト
ンのような鎮痛剤ヲ頚涌剤常用者の治療ｌこ少量投薬し
つる。その精米、呼吸の峻能低下及び匣秘のような、多
量の鎮痛剤で常習的に治療することにより生ずる種々の
公知の副作用を減らすことかできる。

更に、ダイノルフィンアミド類似物は鎮痛剤による治療
をやめるときにも使用しうる。

本発明の好ましい実施例は以下の構造式を有する。

但し、式中のＲ１及びＲ２は水素、アルキル、アリル、
ホルミル、又はアセチル基、Ｒ，、及びＲ１２は水素、
アルキル又はアリル基、Ｒ３乃至Ｒ３は水素又はｆＣＨ
２＋ｎ　（但し、ｒｌ＝ｌ又１１２）、ＡＡ’　！１チ
ロシン、ＡＡ及ヒＡ４Ｙ３ハゲリシン、ＡＡ’ハフェニ
、ルアンニン、ＡＡ’はロイシン、ＡＡ’及びＡＡ’　
ｔｒｉ　フルギニン、ＡＡ８はイソロイシン、テロンン
又バリシン、ＡＡ９はアルギニン又はプロリン、及びＡ
Ａ”はプロリンである。

本発明は実質的にすべての麻薬性鎮痛剤に有用である。

たとえば、本発明はモルフイン、モルフイン塩（たとえ
ば臭化水素モルフイン、塩酸モルフイン、ムチン酸モル
フイン、オレイン酸モルフイン、モルフインＮ−オキシ
ド及び硫酸モルフイン）、及ヒノルモルフイン、ジアセ
チルジヒドロモルフイン、ジアセチルモルフイン塩酸塩
、コディン及ヒジアセテルモルフイン（ヘロイン）のよ
うなモルフイン類似物のような棟々のアヘンアルカロイ
ドに有用である。本発明に使用しうる他の広く使用され
ている麻薬性鎮痛剤にはアルファトロジン、メタトン、
メペリジン、レベルタノール、グロポキシフエン、フエ
ンタニル、オキシモルホン、アニレリジン及びメトボン
が含まれる。用途は、エンケファリン及びβ−エンドル
フィン類似物のようなペプチド類似物に拡張しうる。

公知のように、これらの麻薬性鎮痛剤を連続して使用す
ると習慣性又はたんでき性となり、一種だけを使用して
いても他種に対して互いに耐薬性を有するようになる。

しかしながら、乱用の可能性（こもかかわらずこれらの
麻薬性鎮痛剤は、苦痛を軽くするために常習的な治療を
必要とする患者の治療に使用される。

か力する治療の用途であっても、思考はこれらの麻薬性
鎮痛剤に対する耐薬性を増すので、苦痛を軽減するのに
必要とされる服用量は増加する。次いで望ましくない副
作用が増大し、麻薬性鎮痛剤の服用量も増大し常習的と
なる。

芙務及び政府は、製薬の鎮痛性を人間について調べる前
に小さなけつ菌類の動物及び／又はサルについてまず研
究することを必要とするので、麻薬性鎮痛剤の中オロ作
用及び依存間ｖｆ、を生しさせる性質は人間の他に撞々
の哺乳動物（こついて研究し得るし、されている。しか
しながら、今日まで人間以外の補乳動物においてモルフ
イン様の性質を有するすべての薬は人間においてもモル
フイン様の性質を有することがみいだされ、種々の鎮痛
剤に関する分析は、人間ζこおいて予言される性質を広
く受けいれる動物について行なわれた。

本発明の化合物を治療用に使用する場合には麻薬性鎮痛
剤、好ましくはアヘンアルカロイドと組合せてもよい。

もし注がなければ、「ダイノルフィン」という用語は単
独では天然に存在する又は合成したヘプタデカペプチド
を意味し、（１−１０）又は（１−１３）のような表示
を有する［ダイノルフィンＪという用語は天然に存在す
るヘプタデカペプチドの１０個のアミノ酸（たとえばダ
イノルフィン（１−１０）又は天然に存在するヘプタデ
カペプチドの１３個のアミノ酸のシークエンスヲ有スる
ポリペプチドを意味する。

ダイノルフィンの１，１３アミノ酸、すなわちダイノル
フィン（１−１３）のシーフェンスは以下のとおりであ
る。

ＴＹＩ（、−ＧＬＹ−ＧＬＹ−Ｐｉ（Ｅ−ｆ、ＥＵ−Ａ
Ｒ，Ｇ−ＡＲＧ−ＩＩＪ　−２３４５６７８ ＡＩ％Ｇ−ＰＩ（０−ＬＹＳ−ＩＪＵ−ＬＹＳ９　　　
　　１０　　　　　１１　　　　　１２　　　　　１３
Ｎ末端はＬｅｕ−エンケファリン（ｌ−５のアミノ酸）
を含み、Ｃ末端付加＊（６−１３のアミノ酸）が付いて
いる。Ｌｅｕ−エンケファリンを含むことは、活性のた
めに生物学上の「自動指向装置」として必要とされてお
り、Ｌｅｕ−エンケファリンを越える付加物の長さは効
能上重要ではないとされている。

新規のグイノルフィンポリペプチドアミド類似物は、少
なくとも１０個のアミノ酸（しかし１３個より少なくな
い）を有するように合成され、耐薬性のない動物におい
て麻薬鎮痛剤の効力を増強させることも中和させること
もない点でダイノルフィン及びダイノルフィン（１−１
３）とは異なる。

耐薬性のある動物においては、これらの類似物は麻薬性
鎮痛剤の効力を増強させる点ｌこおいてダイノルフィン
（１−１３）より一層効力があり選択的でる。

本発明の化合物は少くともｉｏｇのアミノ酸がペプチド
結合で結合しており、Ｎ末端からの５個のアミノ酸（又
は位置（１）におけるｄ又は１−３．４−ジオキシフェ
ニルアラニンのような構造と同様な部分〕は同−又は模
倣したＬｅｕ−エンケファリンであり、アミノ酸６〜ｌ
Ｏは実質的に分子の基本部分（塩基性、又は塩基性及び
中性の部分）を構成している。Ｎ−末端、即ちアミン基
から番号をつけたアミノ酸を有する本発明のダイノルフ
ィンアミド類似物は一般に以下の式目こ示される。

式　　　！ Ｒ１及びＲ２は水素、アルキル、アリル、又はア・フル
基（たとえばホルミル、アセチル）　；　Ｒｕ　及（Ｊ
１ｔ１２は水素、アルキル、ベンジル基（置換又は未置
換）であり、ａ、、及び＆２のうち一方がヒドラジドの
ようｆ、ＫＮ累を含む部分で、・四方が水素、又ハＲ，
Ｉ及び馬２のうち一方が塩基性又は中性のアミノ酸、又
は塩基性又は中性のジペプチドで、他方が水素又はアル
キル基でもよい；Ｒ３乃至Ｒ９は水素又は炭素原子が約
４個以下のアルキル基（分岐状又は未分岐状）で、好ま
しくはメチル又はエチル基；及びアミノ酸のシーフェン
スは以下の通りである。

ＡＡ’はチロシン、ｍ−チロシン又ｄｔ３，４−ジオキ
シフェニルアラニン（ｄ又はｌ）であり、好ましくはチ
ロシンである。

、υ、及びＭ３はグリシン、ｄ又はｌの他の中性アミノ
酸（たとえば、セリン、トレオニン、システィン、チロ
シン、アスパラギン、メチオニン及びグルタミン）、又
はα−アミノイソ酪酸（ＡＬＢ）であり、好ましくはグ
リシンである。

Ｍ４はフェニルアラニン、α−アルキルフェニルアラニ
ン（タトエばα−メチルフェニルアラニン〕、ｐ−ハロ
フェニルアラニン、又はチロシンであり、好ましくはフ
ェニルアラニンである。

八にはロイシン、イソロイシン又はバリンであり、好ま
しくはロイシンである。

湿・６及びＡＡ７はｄ又はｌの塩基性アミノ酸（たとえ
ばアルギニン、リジン又はヒスチジン）、ホモアルギニ
ン又はオルニチンであり、好ましくはアルギニンである
。

ＡＡ８はｄ又は１の中性又は塩基性アミノ酸、ロイシン
又はイソロイシンであり、好ましくはチロシン、インロ
イシン、又はリジンである。

ＡＡ９はｄ又はｌの塩基性アミノ酸、ホモアルギニン、
オルニチン、又はプロリンであり、好ましくはアルギニ
ン又はプロリンである。

Ｍ・１０はｄ又は１の塩基性アミノ酸、プロリン、又は
プロリン類１以物（たとえばチオプロリン、３゜４−デ
ヒドロプロリン、４−ヒドロキシプロリン、又はピペコ
リン酸）であり、好ましくはプロリン又はリジンである
。

特に好ましくは以下のとおりである。

Ｔ　Ｙ１％−ＧＬ　Ｙ−ＧＬ　Ｙ−ＰＨｇ−ＬＥＵ−Ａ
ＲＧ−ＡＲ（）−’　　　　　　２　　　　３　　　　
４　　　　５　　　　６　　　　７但し、末端のプロリ
ンのカルボニル炭素はアミド化されている（本明細書中
では［グイノルフィン（１−１０）アミドＪと呼ぶ）。

但し、末端のプロリンのカルボニル炭素はアミド化され
ている（本明細書中では「構造式１類似物Ｊと呼ぶ）。

但し、末端のプロリンのカルボニル炭素はアミド化され
ている（本明細書中では「構造式２類似物」と呼ぶ〕０ 調製に関しては以下の例１１こより説明する。

例　　　■ Ｈｏｃ−Ｐｒｏ−ＢＨＡ　（ベンズヒドリルアミン）＃
ＪＪｌ旨（２ｍＭ／４．５ｊＪの樹脂）の固体支持体上
でダイノルフ・イン（１−１０）−ＮＨ２ｉ合成した。

ペニンシュラ（Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａ　）マニュアル固相
ペプチド合成機でメリファイド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｄ　
）手ｒｆを用い、対応するＢｏｃで保護したアミノ酸を
それぞれＢｏｃ　−Ｐｒｏ　−ＢＨＡ　ｍ脂上に加えた
。Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ｊｌｅ、　Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）、
Ａｒｇ（’Ｉ”ｏｓ）、Ｌｅｕ、　Ｐｈｅ、　Ｇｌｙ、
　１Ｊ１ｙ。

及びＴｈｒ（ｏ−Ｂｒ−Ｚ　）。保護したアミノ酸を谷
々５．０モル過剰量使用した。準定量ニンヒドリン試駁
によりカップリング反応の成功ヲ調べた。Ｂｏｃ−Ｐ　
ｒ　ｏ　−ＢＨＡ樹脂１こカップリングさせるのｌこ以
下の工程を用いた。

ｌ　　ＣＨ２Ｃｌ２で洗＄（３ｘｉ００７ｎｌ）。

２１　％のインドールとＴＦＡの３３％ＣＨ２Ｃｌ２溶
敲とで予備洗＃（ｌｘ１００ｍ／り。

３　１　％（Ｊ）’ｆ　７　）”−’ｘト’ｒＦＡノ３
３％　ＣＨ２Ｃｔ２溶孜とで予備洗浄（１ｘｚｏｏ７）
２０分０４０Ｈ２ＣＩ２で洗浄（ｌＸ１００ｄ）。

５　　ＥｔＯＨで洗浄（ｌＸｌｏｏｍＡ）。

６　　ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄（２Ｘ１００＋＋＋４り。

７　　Ｅｔ３Ｈの１０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液で予備洗浄（
□ｘｉｏｏづ）。

８　　Ｅｔ３Ｎ（ｒ）ｌ　０％ＣＨ２Ｃｌ２溶ｉで中＃
ｌ］　（ｌ　Ｘ　ｌ　０Ｏ−）１０分。

９　　ＣＨ２Ｃｌ、で洗浄（３Ｘ１００ｍ）。

ｌＯ保護されたアミノ酸（５，０モル過剰〕のＤＭＦ（
１０ｍ７り及びＣＨ２Ｃｌ２２　（ｓ　ｏ　ｗ　）　溶
ａ、　’ｘ　添加した。

１１　１）ＣＣノＣＨ２Ｃｌ２浴ｇ（ｏ、５ｉＶ、　２
０ｍＡ’）’Ｅ添加し、反応時間を３時間までとした。

１２　　ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄（３ｘｌｏｏｍｚ）。

得られる保護されたＢｏｃ−’Ｉ’ｙｒ（０−Ｂｒ−Ｚ
）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ（’ｌ”ｏｓ）
−Ｐｒｏ−ＢＨＡ側ｉ４ｉを、ＴＦＡの３３％ｃＨ２ｃ
１２、ＣＨ２Ｃｌ２及びメタ、／　−＃溶液で十分洗浄
した。そのまま−昼夜乾燥した後、０°Ｃにおいて１時
間アニソール（樹脂ｌｙ当り３ｍｌ〕の存在下でＨｌ；
”　（樹脂１ｇ当り３０ｒｎ！、）ｔこよりペプチド樹
脂を分解した。反応混合物をそのまま乾燥して無水エー
テルで洗浄した。所望のベア。

チドを１０％の酢酸に溶解し、樹脂を濾過した。

濾液を親液性化して粗ダイノルフィン（１−１０）−Ｎ
ｔ（２とした。このペプチドを溶出溶媒としてｎ１Ｊｕ
ＯＨ：ピリジン：１（２０（１１：　５　：　３　）’
Ｈ用いた分配クロマトグラフィー及びＣ＋Ｊイオン交換
クロマトグラフィー（こより’ｌ’ＦｆＮして純粋なダ
イノルフィン（１−１０）−ＮＨ□を得た。

本発明の実施に関する最焉の態様は、ダイノルフィン（
１−１０）アミド又は不発明のその類似物の患者への投
薬及び麻薬性鎮痛剤の投薬を含み、ダイノルフィン（１
−１０）アミド又はその類似物の投薬は麻薬性鎮痛剤の
投薬後少くとも約３０分以内である。好ましくは投薬は
同時に混合して実施し、麻薬性鎮痛剤はモルフイン、モ
ルフイン類似物、又はモルフイン塩、又はその他のペプ
チド鎮痛剤である。

麻薬性鎮痛剤がモルフインであり、耐薬性のない患者に
投薬する場合には、通膚の服用量は体重を約７０に９と
仮定すると約５ｍ９程度を静脈内に注射する。鎮痛剤と
共に投薬されるダイノルフィン（１−１０）アミド及び
その類似物の適する服用量は、体ｉｌ　ｋｇ当り約６０
〜２００μｓとされている。ダイノルフィン（１−１０
）アミド又はその類似物はもともと耐薬性のない動物の
麻薬性鎮痛剤を増強しない（中和もしない）けれども、
患者が苦痛を軽くするために麻薬性鎮痛剤による治療を
継続するに従って治療期間中十分な痛覚喪失を得るのに
必要な麻薬性鎮痛剤の重は、それと共Ｏこダイノルフィ
ン（ｌ−１ｏ）アミド又はその類似物を使用しない場合
よりずっと少なくなるであろう。その結果、繰返し多量
の麻薬性鎮痛剤を服用することに伴う種々の望ましくな
い副作用を軽減しつる。

耐薬性のある患者の服用量は以下のよう（こして決定し
うる。患者の痛覚喪失に十分な、麻薬性鎮痛剤第１の、
即ち十分な服用量を決定する。しかしながら、十分な服
用量を投薬するかイつりに予め決めた服用量の麻薬性鎮
痛剤を投薬する。この予め決めた第二の服用量は、患者
の痛覚喪失に十分な麻薬性鎮痛剤の量より少ない。実際
に投薬された麻薬性鎮痛剤の服用量を、ダイノルフィン
（ｌ−１０）アミド又はその類似物で補う。補足の服用
量は、好ましくは麻薬性鎮痛剤を単独で投薬した場合の
痛覚喪失の程度と実質的ｌこ同等の痛覚喪失を動物内に
生じるの（こ十分な程度である。

前述の内容から判るように、第一の十分な服用量、そイ
１．より少ない第二の服用量、及び補足の服用量は患者
に時定の麻薬性鎮痛剤に対する耐薬力に依存して変化し
、通常治療する医師により決定される。

不発明の実施に関する最高の態様は服用を当りの投薬さ
れる麻薬性鎮痛剤の量を減少させるために本発明の化合
物を麻薬性鎮痛剤と組合せて使用するけれども、別の治
療法として、実質的に神経の働きが止まらなくなる症状
にする常用者の治療もあるとされている。

本発明を説明するために以下ｌこ実験法、物質及び結果
を記載する。しかしながら本発明の範囲内の他の面、利
点及び変種も、本発明に関係する当業者（こは明らかで
あろう。

２０乃至２５．９のオスのシモネセン（ｓｉｍｏｎｅｓ
ｎ　）ＩＣ１％ハッカネズミ（Ｇｉ　１ｒｏｙ、　ＣＡ
　）　ｆ実験前に少なくとも一日家に入れておき、５日
以内ζこ１更用した。谷ハツカネズミは１回だ゛け１吏
用した。

痛覚喪失は、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈ
ｅｒ、第７２巻第７４頁乃至第７９頁（１９４１年〕デ
ィ・アムール及びスミス（１）’Ａｍｏｕｒ　＆　Ｓｍ
１ｔｈ　）のテイル・フリック（ｔａｉｌ−ｆｌ　ｉｃ
ｋ　）法、すなわちＪ、　Ｐｈａｒｍａｃ。

Ｂｘｐ、Ｔｈｅｒ、第１９０巻第３９５乃至第４００頁
（１９７，４年）のツルネイ及びタケモリ（Ｔｕｌｕｎ
ａｙ＆Ｔａｋｅｍｏｒｉ　）により修正された方法ζこ
より測定した。ＥＤｓｏ　　（たとえば、試験群の５０
％の有効服用量）の測定では、反応時間が増加すること
を示す終点を確定すること（こより動物の応４を定量し
た。終点は、分析に使用する全ての動物の対照標準平均
反応時間の３８Ｄ（たとえば標準偏差〕より大きい個々
の動物の反応時間の増加であった。

通砿の対照標準平均反応時間は３．１　＋　０．０５秒
てあった。尾の損傷を回避するためｌこ反応時間が１０
秒を越えた時には、応答しない動物が熱の刺激から除去
された。

特に示さない限り、麻薬は試験前３０分に注射した。モ
ルフインは皮下に注射し、ポリペプチドは４　ｍｌの塩
中に溶力１し、大脳室内に（ｉ、　Ｃ，Ｖ、　）注射し
た。

動物を２群に分けた。一方はモルフイン耐薬性（たとえ
ば常習者うであり、もう一方は耐薬性のないもの（たと
えば常習者でない）である。耐薬力は、Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、第１６７巻第１頁乃至
第８画（１９６９年）記載のウェイ（Ｗａｙ　）らの方
法（こより皮下に７５ｍｇベースのモルフイン耐薬性）
Ｋ移植する〜ことにより一方のグループの各患者に確定
した。ベレットは移植後７２時間で除去し、６時間後に
モルフインの耐薬力ζこついてハツカネズミを調べた。

各服用量一応答曲線及び谷治療のＥ　Ｉ）　ｓｏ　Ｉ直
を決定するためにモルフイン耐薬性群及びもう一方の耐
薬性のない群から少なくとも３０匹の動物を使用シた。

Ｊ、　ＰＩ＋ａｒｍａｃ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、第９
６巻第９９頁乃至第１１３頁（１９４９年〕記載のリッ
チフィールド及びウイルコクン７　（Ｌｉｔｃｈｆｉｅ
ｌｄ　＆　Ｗｉｌ−ｃｏｘｏｎ　　）の方法によりＥ　
Ｄ　ｓｏ値、その９５％信用限界及び２つのＥＤ５０値
間の効能比の重要性を決定した。

これらの実験に使用した薬品は、モルフインスルフェー
ト（マリンクロット・ケミカル・ワークス、セント・ル
イス、エム・オー（Ｍａｌ　ｌｉｌｃｋｒｏｄｔＣｈｅ
ｍｉｃａｌ　ＶＶｏｒｋｓ、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ、　
ＭＯ）及びβ−エンドルフィン（サルク・インスティテ
ユート、サン・ジエゴ、シー・ニー　　（５ａｌｋ　Ｉ
ｎ５ｔｉｔｕｔｅ、　Ｓａｎｌ）ｉｅｇｏ、　ＣＡ　）
のドクター・エヌ・リング（１）ｒ、Ｎ。

ｆ、ｉｎｇ）から寄贈〕であった。

以下の例■及び例しよ、モルフイン耐薬性群の動物にお
いてダインｌレフイノ（１−１３）とモルフイン及びβ
−エンドルフィンとの組合せ【こよる痛覚喪失について
説明する。例■は例■及び■との比較のため（こ記載す
る。

タイツルフィン（１−１３）は例■乃至ＩＶＩこ；おい
てはｉ、ｃ、ｖ、　　で投薬したけれども、対応する服
用量を静脈内又は皮下に投薬しても同様な結果が得られ
た。

例■ ９０匹以上のモルフイン耐薬性動物に、種々の量のモル
フインスルフェートを単独又は種々の童のダイノルフィ
ン（１−１３）の存在下、ｉ、ｃ、ｖ、で皮下注射し、
痛覚喪失について調べた。３種の服用量一応答曲線（％
々少くとも３０匹の動物から決定した）、すなわちダイ
ノルフィン（１−１３）ｆ投薬しないもの、ダイノルフ
ィン（１−１３）　Ｋモルフインと共に投薬したもの２
種を考え、試験結果を以下のデータにまとめた。

２５　　　　　　　　　　　　−　　　　　　　　　　
−０４０ ８０　　　　　　　　　　　　　　９０１５　　　　　
　　１０　　　　　　１０２５　　　　　　１０　　　
　　４０ ５０　　　　　　　１０　　　　　　８５１５　　　　
　　　２０　　　　　　３０２５　　　　　　　２０　
　　　　　７ｔ１４０　　　　　　　２０　　　　　１
００上記の試験結果から判るように、ダイノルフィン（
１−１３）は耐薬性のある動物のモルフイン効果を増強
した。かくしてモルフインのＥＤ５ｏは１０μｙのダイ
ノルフィン（１−１３）の存在下では約６０　Ｃｔｎ９
／ｋｇ）から約２９（ｌｎｇ／／ｋｇ）へ、２０４のダ
イノルフィン（１−１３）の存在下では約６０　Ｃｍｙ
Ａ９）から約１８Ｃｍ９／ｋｇ）　Ｉこシフトした。

例■ ９０匹以上のモルフイン耐薬性動物に、種々の量のβ−
エンドルフィンを単独又は遣々の量のダイノルフィン（
１−１３）の存在下ｉ、ｃ、ｖ、で処理し、痛覚喪失ζ
こついて調へた。３種の服用量一応答曲線（各々は少な
くとも３０匹の動物から決定した）、すなわちダイノル
フィン（１−１３）４投薬しないもの、ダイノルフィン
（１−１３）　Ｋβ−エンドルフィンと共ζこ投薬した
もの２種を考え、試験結果を以下のデータ（こまとめた
。

β−エンドルフィン １　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１［Ｊ２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０６　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１ｏ。

□、５　　　　　　　　　１０　　　　　　　　１０１
　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　６０２　　
　　　　　　　　１０　　　　　　　　８００．２５　
　　　　　　　２０　　　　　　　　２Ｑυ、５　　　
　　　　　　２０　　　　　　　　４０１　　　　　　
　　　　２０　　　　　　　　８０上記の試験結果から
判るように、ダイノルフィン（ｌ−ｉ３）はβ−エンド
ルフィンの効果を増強した。

かくしてβ−エンドルフィンのＥＤ５０はそれぞれ１０
及び２０μｓのダイノルフィン（ｌ−ｔ３）の存在下で
約２．２５μ９／ハツカネヅミｉ、ｃ、ｖ、から約１．
００及び約０．５５μｇ／ハツカネヅミにシフトした。

比較のためｌこ以下の例■は耐薬性のない群の動物にお
いてダイノルフィン（１−１３）とモルフインを組合せ
た効果による痛覚喪失について説明する。

例■ ９０匹以上の耐薬性のない動物に、モルフインスルフェ
ートを単独又は種々の延のダイノルフィン（１−１３）
の存在下、ｉ、　ｃ、　ｖ、で皮下注射し、４Ｋｊｔ喪
失について調べた。３種の服用量一応答曲線（谷々は少
なくとも３０匹の動物から決定した）、すなわちモルフ
インを投薬したもの、ダイノルフィン（１−１３）　４
モルフィンと共に投薬したもの２種を考え、試験、結果
を以下のデータ（こまとめた。

２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１（１３０ ５６０ ７，５ｓ。

３．７５　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　
　　１゜１０　　　　　　　　　　　　１　（Ｊ　　　
　　　　　　　　　　６０１５　　　　　　　　　　　
　１０　　　　　　　　　　　１ｏ０２Ｑ　　　　　　
　　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　６０４０
　　　　　　　　　　　　２０　　　　　　　　　　　
１００上記の試験結果乃１ら判るように、ダイノルフィ
ン（１−１３）は服用量（こ関連してモルフインの痛覚
喪失を抑制し、モルフイン一応答曲線は右側にシフトし
た。かくして、皮下に投薬されたモルフインのＥＤ５ｏ
はそれぞれｌＯ及び２０μｓのダイノルフィン（１−１
３）の存在下で約４．９　ｍ９／Ｉｃｇから約８．４及
び約１４．５　ｒｉｇ／ｋｇにシフトした。

β−エンドルンインｔこよる痛覚喪失に関しても同様な
効果が観察された。しかしながら、４０μｌ以下のダイ
ノルツーイン（１−９）、又は８０μｇ以下のダイノル
フィン（６−１３）は同様な実験におけるモルフインに
よる痛覚喪失の抑制が不活性であった。

例■と例■及びＨのデータの比較から判るように、（例
■の耐薬性のない動物におけるように）モルフインζこ
よる痛覚喪失は抑制されるの力１わりに、モルフインへ
の耐薬性のある動物に投薬されたダイノルフィンはモル
フインの効果を増強した。

５〔］μｙ／ハツカネズミ以下のダイノルフィンは痛覚
喪失の効力を示さないので、モルフインＥＤ５゜のシフ
トはダイノルフィン自体の効果によるものではなかった
。β−エンドルフィン（こよる痛覚喪失についても同様
な結果が得られた。モルフイン及びβ−エンドルフィン
の双方の場合とも、増強効果は服用量と関連した。

以下の例■は耐薬性のない動物におけるダイノルフィン
（１−ＩＱ）アミド及びモルフインの効果を説明する。

例Ｖ 少なくとも３０匹の耐薬性のない動物の群Ａこ、モルフ
インスルフェートを単独又は種々の量のダイノルフィン
（１−１０）アミド又はダイノルフィン（１−１３）ア
ミドの存在下で皮下に注射した。

少なくとも３０匹の耐薬性のない動物の別の一群につい
ても同じ治療を繰返し、結果を確めるためにシングル−
ブラインド（ｓｉｎｇｌｅ　−ｂｌｉｎｄ　）実験塩水
　　　　　　４．７（３，２〜６．８）ダイノルフィン
（１〜１０）アミド　　　２０　　５．０（３，１２〜
８．００）ダイノルフィン（１−１０）アミド　　　１
０　　４．３（３，１〜５．９〕ダイノルフイン（１〜
１０）アミド　　　ｓｏ　　　４．．４（２，７〜７．
１）ダイノルフィン（１〜１３）アミド　　　１０　　
１４．０（１１，３〜１７．４）上記の試験結果から判
るように、ダイノルフィン（１−１０）アミドはモルフ
イン曲Ｈｆシフトさせず、耐薬性のない動物において中
和効果も増強効果もな７Ｄ）つた。このことは耐薬性の
ない動物ｌこ関するダイノルフィン（１−１３）アミド
の効果と対照的である。

以下の例■は、耐薬性のある動物におけるモルフインに
よる痛覚喪失に関するダイノルフィン（１−１０）アミ
ド、構造式１類似物、構造式２類似物、及びアミド化ダ
イノルフィン（ｌ−＋３）の効果を示す。

例■ 少なくとも３０匹の耐薬性のある動物の群に、モルフイ
ンスルフェートを単独又は本発明のダイノルフィンアミ
ド類似物の存在下で皮下に注射した。更に、ダイノルフ
ィン（１−１３）アミドを合成し、比較実験を行った。

少なくとも３０匹の耐薬性のある動物の別の一群ｌこ同
様な治療を行ない、結果を確めるためにシングル−ブラ
イド実験を行った。

８ｇ　　　　ＥＤ５゜ 塩水　　　　　　４１．５　（３０，７〜５６．０）ダ
イノルフィン（１−１［１）アミド　　２０　　　９．
９（６，６〜１５２）構造式１類似物　　　　　　　　
２０　　１７．５（１３，４〜２２．９）構造式２類似
物　　　　　　　２０　　２３．０（１７，６〜３０．
１）ダイノルフィン（１−１３）アミド　　５０　　１
０．８（７，２〜１６．２）上記の結果から判るように
、ダイノルフィン（ｌ−１Ｏ）アミドは耐薬性の動物に
おけるモルフインによる痛覚喪失を非常に増強した（た
とえば、モルフィン一応答曲線を左側にシフトした）。

構造式ｌ及び２類似物も増強効果を示したが、その程度
は小さかった。

耐薬性のある動物においては、ダイノルフィン（１−１
３）アミドも痛覚喪失を増強した。

ハツカネズミの輸精管の激痛の抑制に関する別の実験に
おいて、ダイノルフィン（１−１０）アミドはダイノル
フィン（１−１３）より効目師≦あることが示された（
ダイノルフィン（１−１０）　７　ミ）’（７）　ＩＣ
ｓ。

は０．２４　ｎＭで、ダイノルフィン（１−１３）のＩ
Ｃｓ。

は３．９ｎＭ）。２つのオピオイドペプチドについて示
された分析を結合すると、ピコモル濃度においてはジヒ
ドロモルフイン（Ｄｉ−１１１１４）結合を増大させる
がナノモル譲度においてはＩ）ＨＭ結合を置換するのと
同様な面を有する（ダイノルフィン（１−１リアミドの
ＩＣ５ｏは５１Ｍ）。しｈしなＭら、ハツカネズミのテ
イル・フリック分析（こおいては、ダイノルフィン（ｉ
−１０）アミドはモルフインによる痛覚喪失に一層選択
的な作用を示す。

つまり、ダイノルフィン（１−１０）アミドはそれ自体
では（けいれん及び同様な挙動をおこすほど多量に服用
させなければ）痛覚喪失活性を示さないが、耐薬性のな
い動物（こお）いてモルフインを増強も中和もしない点
でダイノアレフイン（１−１３）とは異なる。一方、耐
薬性のある動物においてはダイノルフィン（１−１０）
アミドはダイノルフィン（ｌ−ｉ３）より一層よく効き
、選択性のある類似物であると思われる。

本発明は、特定の実施例に関連させて記載したが、更に
変種も可能であることが理解されよう。

そしてこの用途は一般に本発明の原理に従い、本発明が
関係する技術の既知すなわち在米力）らの実施の範囲内
及び前述の本質的な特徴に適用しつるような、及び本発
明の範囲及び特許請求の範囲内の不開示からの逸脱を含
む本発明の変種、用途又は応用も網羅するつもりである
。

特許出願代理人 弁理士　山崎行造 手辛売宇１１１正訪） 昭和５８年　７月７０ 特許庁長官　　厳 １　事件の表示 昭和５（３年待訂願第１０１８４／１号２　発明の名称 タイツルフィンアミド類似物 ３　補正をづる者 事件との関係　　出願人 名　称　　リ゛・リージＴンツ・Δブ・ザ・コニバーシ
ティ・オブ・）ＪリフＡルニア ４代理人 イ）　所　　東京都千代田区永田町１丁目１１雷２８弓
６　補正の対象 手続ネｒｔｔ正書 １　事件の表示 ｎｒＩ和５８年特許願第１０１８４４号２　発明の名称 ダイノルフィンアミド類似物 ３　補正をする者 事件との関係　　出願人 名　称　　ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテ
ィ・オブ・カリフォルニア ４代理人 住　所　　東京都千代田区永田町１丁目１１番２８号６
　補正の対象 １　特に’）晶求の範囲を以下の通り訂正Ｊる。

「（１）　鎮痛剤を投薬する治療法において、少くども
１０個のアミノ酸を有り−るポリペプチドを含むダイノ
ルフィンアミド類似物を麻薬性又はペプチド鎮痛剤と共
に投薬ザることを含む方法。

（２、特許請求の範囲第１項記載の治療法において、前
記ダイノルフィンアミド類似物の投薬が前記麻薬性又は
ペプチド鎮痛剤の投薬後生くとも約３０分以内である方
法。

（３）　特許請求の範囲第１項記載の治療法において、
前記ダイノルフィンアミド類似物と前記麻薬性又はペプ
チド鎮痛剤を同時に投０−Ｊる方法。

（４）　特許請求の範囲第１項記載の治療法にｄ５いて
、前記ダイノルフィンアミド類似物のポリペプチドが１
３個未満のアミノ酸を有寸る方法。

（５）　特許請求の範囲第１項記載の治療法において、
前記麻薬性又はペプチド鎮痛剤がアヘンアルカＤイドを
含む方法。

（６）　特許請求の範囲第１項又は第２項記載の治療法
において、麻薬性鎮痛剤がモルフイン、モルフイン類似
物で、ペプチド鎮痛剤がエンケファリン、β　−エンド
ルフィン又はそれらの代用物である方法。

（７）　特許請求の範囲第１項記載の治療法において、
前記ダイノルフィンを静脈又は皮下に投薬する方法。

（８）　特許請求の範囲第４項記載の治療法において、
麻薬性又はペプチド鎮痛剤に対する耐薬性のない動物に
投薬する方法。

（９）　　：’ｆｌｆ造式 を有し、式中のＲ１及びＲ２が水素、アルキル、アリル
、ホルミル、又はアセチル基、Ｒ，、及びＲ４２が水素
、アルキル又はアリル基、Ｒ３乃至りく水素、メチル又
はエチル、Ａ　Ａ１がチロシン、Ａ　Ａ２及びＡ　Ａ’
がグリシン、ＡＡがフェニ゛ルアラニン、ＡＡがロイシ
ン、ＡＡ及びＡＡかアルギニン、ＡＡがイソロイシン、
チロシン又はリジン、ＡＡ９がアルギニン又はプロリン
、及びＡＡがプロリンであるダイノルフィン類似物。

（１０）　　シーフェンス ＴＹＲ−ＧＬＹ−ＧＬＹ−ＰＨＥ−ＬＥｕ　−ＡＲＧ　
−Ａ　ＲＧ、−ＡＡ−ＡＲＧ−ＰＲＯを有し、シーフェ
ンス中のプロリンがアミド化され、ＡＡがチロシン、イ
ソロジン又はリジンであるポリペプチド。」 ２　明細ｍ第８頁下から第４行乃至第３行の「Ｒ３乃至
・・・又は２）」を「Ｒ３乃至Ｒ４゜は水素、メチル又
はエチル」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１　　鎮痛剤を投薬する治療法（こおいて、少くと
   も１０１固のアミノ酸ヲ竹慣るポリペフ。 チドを含むダイノルフィンアミド類似物を麻薬性又はペ
   プチド鎮痛剤と共に投薬することを含む方法。 （２、特許請求の範囲第１項を上載の治り〕χ法ζこお
   いて、前記ダイノルフィンアミド類似物の投薬が前記麻
   薬性又はペプチド鎮痛剤の投薬後少くとも約３０分μ内
   である方法。 （３）　　特許請求の範囲第１．ｊＪｉ紀１戊の治療法
   において、前記ダイノルフィンアミド類似物と前記麻薬
   １生又はペプチド鎮痛剤を同時に投薬する方法。 （４）ｔ１番許請求の範囲第１ＪＩ４記載の治療法に石
   いて、酌ハ己ダイノルフィンアミド、Ｉ頂ｆ以物のポリ
   ペブチ１’　カ１３１ｆ＆１　未／１１’ａのアミノ酸
   を、イ１する方法。 （５）特許Ｎｌ’ｆ求の１１α囲第１項記載の治療法ζ
   こおＧ）で、前記麻薬性又はペプナド鎮ｊｉ１剤がアヘ
   ンアルカロイドを含む方法。 （６）　　特許請求（１）範囲第１項又は第２項記載の
   治療法において、麻薬性鎮痛剤がモルフイ゛／、”Ｅ：
   ）ｌｙフィン類似吻て、ペプチド鎮痛剤がエンケフアリ
   ン、β−エンドルフィン又はそれらの代□用物である方
   、去。 （７）特許１，１ｉ水の軛１１Ｊｃ拝１項記載の治ａｔ
   、云（こおＩ、）“Ｃ１１１ｉＪ　ｇＬダイノルフイノ
   ｆ　ｒｉｐ脈又は皮下に投薬する方法。 （８）　　特６′ｌ−請求の範（）ＩＪ　＊’、　４項
   、ｉｅ　１ｌｉｋの治療法（こおＧ１て、＋＋ｆ、　１
   店は又はペプチドＪ１”ｌ症剤に対する１酎セ；；；性
   のない動′吻に投薬する方ｌ去。 （９１（ｆり造式 を有し、式中のＲ１及びＲ２が水素、アルキル、アリル
   、ホルミル、又はアセチルＪ、Ｒ，□及ヒＲ１□が水素
   、アルキル又はアリル基、Ｒ３乃至Ｒ８が水素又は＋Ｃ
   Ｈ２％（但し、ｎ＝１又は２つ、ＡＡｌがチロシン、Ａ
   Ａ２及びＡＡ３がグリシン、ＡＡ’がフェニルアラニン
   、ＡＡ５がロイシン、ＡＡ６及びＡＡがアルギニン、Ａ
   Ａ８がインロインン、チロシン又はリジン、ＡＡ９がア
   ルギニン又はプロリン、及びＡＡ　がプロリンであるダ
   イノルフィン類１以物。 ＩＪＩ　　シーフェンス ＴＹＲ−（ｊＬＹ−ＧＬＹ−ＰＨＥ−ＬＥｕ−ＡＲ（）
   −ＡＲＧ　−ＡＡ８−Ａ１％Ｑ−ｐＲ０を有し、シーフ
   ェンス中のプロリンがアミド化さＩｎ、１ＡＡ８がチロ
   シン、イソロジン又はリジンであるポリペプチド。