JPH0558440B2 - - Google Patents

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JPH0558440B2
JPH0558440B2 JP60203198A JP20319885A JPH0558440B2 JP H0558440 B2 JPH0558440 B2 JP H0558440B2 JP 60203198 A JP60203198 A JP 60203198A JP 20319885 A JP20319885 A JP 20319885A JP H0558440 B2 JPH0558440 B2 JP H0558440B2
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brs
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at2433a
nax
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Kamire Horan An
Goriku Ierujii
Andoryuu Matsutoson Jeemuzu
Gorudohandasu Pateru Maheshu
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Schering Plough Corp
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C12P19/58—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound through only acyclic carbon atoms to a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. bleomycin, phleomycin

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はラセミ形若しくは光学活性形な以下の
一般式： ただし、上記式において、ＸはＨまたはClを表
わし、ＲはＨまたはCH3を表わす、 で表わされる薬学的に活性な化合物およびその薬
学的に許容しうる塩に関する。 また、上記式における波線は、２個の６員環糖
リングに対する結合を表わし、且つ各糖リングに
結合する置換基がどのような立体配置であつても
よいことを意味する。 また、各糖リングの配座は、チエアー型およ
び／またはボート型である。 上記新規化合物は、抗菌剤および抗腫瘍剤とし
て使用することができる。該新規化合物は、その
抗菌作用の故に以下において抗生物質と呼ぶが、
非抗生物質関連作用をも有するものである。 本発明は更に、該新規化合物の製造方法も含
む。該方法において使用される微生物は、以前に
はアクチノマデユラ・フルヴア（Actinomadura
fulva）sp.nov.と称されていた、アクチノマデユ
ラ・メリアウラ（Actinomadura melliaura）sp.
nov.SCC1655と称されるアクチノマデユラ属に属
する新規な放線菌である。 抗生物質AT2433複合体は、上記新規微生物
Actinomadura melliauraの生物学的に純粋な培
養を用いる醗酵によつて製造される。抗生物質
AT2433は４種の化合物の複合体であり、その
各々は上記一般式によつて表わされる。ここに
該４種の化合物の複合体を「抗生物質
AT2433A1、A2、B1およびB2と呼び、上記式
および以下の第１表によつて特定される。
【表】 本発明はまた、抗生物質AT2433複合体を生産
することができるActinomadura melliaura sp.
nov.の菌株を、同化可能な炭素源および窒素源を
含む水溶性栄養倍地中において、水柱の好気性条
件下で、該菌株によつて該栄養培地中に抗生物室
AT2433複合体が生産されるようになるまで培養
することを含む、抗性物質AT2433複合体の製造
方法をも提供するものである。該抗性物質
AT2433複合体を回収し、抗性物質AT2433A1、
A2、B1およびB2と呼ぶ４種の構成成分に分離す
る。 上記式で表わされる化合物および抗生物質
AT2433複合体を製造する好ましい培養とは、
ATCC39691と同定される性質を有する微生物
Actinomadura melliauraの生物学的に純粋な培
養である。 抗生物質AT2433複合体および該複合体から単
離された４種の構成成分は、種々のグラム陽性菌
およびグラム陰性菌に対して効果があり、且つ、
例えばマウスのＰ−388白血病のような実験動物
の腫瘍系に対して活性を示す。 本発明は更に、ラセミ形若しくは光学活性形な
上記一般式（ただし、式中ＸはＨまたはClであ
り、ＲはＨまたはCH3である）で表わされる化合
物若しくは、その薬学的に許容しうる塩と、不活
性な薬学的に許容しうる担体または賦形剤とを含
む医薬組成物を提供する。 本発明は他の見地からすると、悪性腫瘍に感作
された哺乳動物宿主を治療する方法を提供するも
のであり、該方法は、悪性腫瘍を有する該宿主
に、上記一般式で表わされる化合物若しくはそ
の医薬組成物の治療学的有効量を投与することを
含むものである。 更に本発明は他の見地からすると、細菌感染症
を治療する方法を提供するものであり、該方法
は、該感染の治療に十分な量の上記一般式の化
合物若しくはその医薬組成物を、かかる治療を必
要とする宿主に投与することを含む。 微生物 一般式で表わされる抗生物質AT2433複合体
は、SCC1655株と称されるActinomadura
melliaura sp.nov.を生物学的に純粋培養する醗
酵によつて製造される。Actinomadura
melliaura SC1655はカリフオルニア州ブリスト
ール・コーブ（Bristol Cove）で採集した土標
本から得られた。 上記微生物を継代培養したものが、メリーラン
ド州ロツクヴイルのアメリカン タイプ カルチ
ヤーコレクシヨン（ATCC）の永久コレクシヨン
に加えられ、ブタペスト条約による国際寄託とし
て受託番号ATCC39691号が指定された。 (1) 生産株Actinomadura melliaura sp.nov.
ATCC39691に関する記載 ここで用いられた分類学的方法は、ゴードン
〔Gordon、R.E.、“ノルカルデイア・マデユラ
（Norcardia madurae）（Vincent）Blanchard
の識別のための基準”ジヤーナル・オブ・ジエ
ネラル・ミクロバイオロジー（J.Gen.
Microbiol.）、45：355〜364、1966〕、リユーデ
マンおよびブロドスキー〔Leudemann、G.
H.、and Brodsky、B.、“ミクロモノスポラ・
カルボナシ（Micromonosporacarbonacea）
sp.nov.およびエベルニノマイシン生産性微生
物”アンチミクロバイアル・エージエンツ・ケ
モセラピユーテイツクス（Antimicrob.Agents
Chemother.）、47〜52、1964〕、ホランおよび
ブロードスキー〔Horan、A.C.、andB.C.
Brodsky.、“新規抗性物質生産性アクチノマデ
ユラ（Actinomadura）、アクチノマデユラ・
キジヤニアータ（Actinomadura kijaniata）
sp.nov.、”インターナシヨナル・ジヤーナル・
オブ・システマテイツク・バクテリオロジー
（Int・J.Syst.Bacteriol.、32：195〜200、
1982〕、ベツカー等〔Becker、B.、
Lechevalier、M.P.、and Lechevalier、H.A.、
“各属若しくは好気性放線菌株から得られる細
胞壁の化学成分”、アプライド・ミクロバイオ
ロジー（Appl.Microbiol.、13：236〜243、
1966〕、レチエバリアおよびレチエバリア
〔Lechevalier、M.P.and Lechevalier、H.A.、
“好気性放線菌の分類における基準としての化
学成分”、Int.J.Syst.Bacteriol.、20：487〜
493、1970〕シアリングおよびゴツトリーブ
〔Shirling、E.B.and D.Gottliel、“ストレプト
ミセス（Streptomyces）sp.の同定方法”、
IMt.J.Syst.Bacteriol.、16：313〜340、1966〕
およびワクスマン〔Waksman、S.A.、“The
Actinomycetales”、第２巻、The Williams
and Wilkins Co.、Baltimore、Md.〕による
方法を引用した。 (2) Actinomadura melliaura ATCC39691の肉
眼による特徴 30℃で14〜21日間培養したところ、
Actinomadura melliaura ATCC39691はエマ
ーソンのNZA−グルコース、イーストエキス
ーグルコース、ISP2、６および７寒天培地上
で良く成長した。他のほとんどの培地上におけ
る成長はそこそこのものである。試験した培地
上では拡散しうる色素は形成されなかつた。白
い固まり状の気中菌糸がツアペツク−シユーク
ロース、イーストエキス−グルコース、ISP−
３および４寒天培地上に形成された。栄養菌糸
体の色素は、黄褐色から金色乃至茶色である。
色素の記載に用いた色素名はカラー・ハーモニ
ー・マニユアル、第４刷、Container Corp.of
America、Chicago、1958に示された色名表お
よび色名辞典、Container Corp.of America、
Chicago、1950、Taylor H.D.、Knoche、L.
and Granville、W.C.に記載の色名に従つた。
培養の特徴は第２表に示した。 (3) Actinomadura melliaura ATCC39691の顕
微鏡的特徴 水・寒天培地上で30℃で10〜14日間培養した
ところ、多くの、細かい（直径0.5〜0.8ミクロ
ン）気中菌糸が形成された。該気中菌糸の縦に
沿つて10〜20の胞子から成る直線状或いはやや
かぎ形に曲がつた鎖状の長い担子器が見られ
た。該気中菌糸の両端には、胞子を有する２個
の担子器が特異的に観察された。胞子は円筒状
で、動かず、直径が1.0〜2.0ミクロンで滑らか
な壁面を有している。 (4) Actinomadura melliaura ATCC39691の生
理学的特徴 Actinomadura melliaura ATCC39691はイ
ーストエキスーグルコース寒地培地上で約27〜
40℃の温度範囲で成長する。至適成長温度は約
30〜35℃である。約10℃および45℃ではほとん
ど成長しなかつた。上記菌株の他の生理学的性
質を第３表に示した。Actinomadura
melliaura ATCC39691はほとんどの糖および
多くの有機酸をその成長に用いることができ
る。炭素利用の結果については第４表にまとめ
た。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 (5) 細胞壁のアミノ酸および細胞の全糖成分
Actinomadura melliaura ATCC39691の細胞
壁をベツカー等（Becker et al.、Appl.
Microbiol.、13：236〜243、1965）およびヤマ
グチ（Yamaguchi、J.Bacteriol.、89：441〜
453、1965）によつて記載された方法に従つて
試験し、アミノ酸であるメゾージアミノピメル
酸が含まれていることを見い出した。また全細
胞を加水分解して得られる特徴ある糖成分は、
レチエバリアおよびレチエバリア
（Lechevalier and Lechevalier、Biology of
the Actinomycetes and Related
Organisms、11：78〜92、1976）記載の方法に
従つてマデユロース（３−Ｏ−メチル−Ｄ−ガ
ラクトース）であると同定された。 細胞壁の分析および形態的特徴から、培養物は
Actinomadura属に属する一種であると分類さ
れ、更にActinomadura melliaura ATCC39691
と命名された。上記新規なActinomadura
melliaura ATCC39691をActinomadura属の既
に寄託されている13種と比較した。
Actinomadura melliaura ATCC39691は、寄託
されている13種の株のうち、A.helvata、A.flava
およびA.brunneaと栄養菌糸体の色が共通であつ
たが、Actinomadura melliaura ATCC39691は
胞子鎖の形態、気中菌糸の色、メチル−β−Ｄ−
グルコシドの利用および抗生物質の生産という点
においてA.helvataと異なつている。また、
Actinomadura melliaura ATCC39691は気中菌
糸の形成、全気中菌子が胞子鎖に分断されている
ような菌糸を有している胞子の形態、メチル−β
−Ｄ−グルコシドの利用におよび抗生物質の生産
という点においてA.flavaと異なつており、更に、
気中菌子の形態および色、メチル−β−Ｄ−グル
コシドおよびマンニトールの利用、および抗生物
質作用という点においてA.brunneaとも異なつて
いる。第５表は、Actinomadura melliaura
ATCC39691を、既に命名されている
Actnomadura属の他の菌株と比較した表である。 Actinomadura melliaura ATCC39691の特異
的な形態および生理学的並びに培養上の特徴、更
には新規抗生物質AT2433複合体の生産性という
点に基づいて、上記培養物はActinomadura属
の、従来種とは異なる新種であると考えられた。
Actinomadura属に属する該新種の他の菌株が発
見されうることが考えられるが、該菌株型は亜種
型である。
【表】
【表】 本発明は上述したActinomadura melliaura
ATCC39691の特に好ましい菌株を用いたり、或
いは上記の記載に十分に応じる個体を使用するこ
とに限定されない。例えば、Ｘ線照射、紫外線照
射、ナイトロジエン・マスタード処理、フアージ
感染等の寛容手段によつて作製される、抗生物質
AT2433複合体生産性の新種菌株或いは変異株を
も含むことを本質的に意図している。 醗 酵 Actinomadura melliaura（例えば、ATCC第
39691号として寄託された菌株）を適当な培地中、
一定条件下で醗酵を行うと、抗生物質AT2433複
合体を生産し、該複合体から、上記一般式で表
わされ、且つAT2433A1、AT2433A2、
AT2433B1およびAT2433B2と命名された４種の
化合物を単離した。 上記抗生物質を生産する醗酵はまず、通常２工
程または３工程で製造される活発な栄養接種材料
を製造することから始める。かかる接種材料を製
造するために適合した培地は以下に培地Ａおよび
培地Ｂとして述べる。接種および醗酵は、PHが約
6.5〜8.5に維持された培地中で行うが、接種はPH
約7.5、醗酵はPH7.0で行うことが好ましい。正し
いPH値を保つためには、通常炭酸カルシウムのよ
うな適当なバツフアーを培地中に加えることによ
つて行う。 栄養接種および醗酵は、約27〜40℃の温度で行
う。栄養接種材料を準備し、醗酵を行うための好
ましい温度範囲は約30〜35℃である。 一般に、栄養培地は滅菌し、且つ接種前に冷却
した適切な醗酵容器またはフラスコに用意する。
しかしながら、該培地は使用前には約０℃の無菌
状態で保存する。 Actinomadura melliauraの保存培養物は、全
液体培養基を冷凍して保存する。 (1) 接種材料の調製 本発明の抗生物質AT2433複合体を製造する
ためには、活発に成長する栄養接種材料が好ま
しい。 一般には、接種材料の調製は、２段階若しく
はそれ以上の工程で行われる。大規模な醗酵
（例えば約50）の場合には、接種材料は３段
階工程で調製することが好ましい。 栄養接種材料を調製するために適した培地は
以下の通りである。 培地Ａ※ ビーフエキス ３ｇ トリプトース ５ｇ セレロース １ｇ ポテトスターチ 24ｇ イーストエキス ５ｇ 炭酸カルシウム ２ｇ 蒸留水 1.0 ※必要な場合、NaOHでPHを7.5に調整する。 滅菌した培地A50mlに接種するには、
Actinomadura melliauraの5vol.％懸濁液の新
たに溶かした液体培地２mlを使用する。 フラスコは、約300rpmで２インチの振幅を
有する振盪培養器上で、約30℃で約48〜96時
間、好ましくは約72時間培養する。 (2) 第２段階の接種 滅菌した培地A500mlを含む複数の２の三
角フラスコ中に、上記5vol.％の第１段階の接
種材料25mlを入れて培養する。第１の接種段階
で記載した培養手順を繰り返す。 (3) 第３段階の接種（任意） 容量２の三角フラスコ中に入れた滅菌した
培地B500mlの各々に対して、第２段階の接種
材料25mlを使用する。フラスコは約350rpmで
撹拌しながら、約30℃で約24〜72時間、好まし
くは約48時間培養する。約0.35空気容量／醗酵
容量／分（VVM）で通気する。 本発明の一態様によれば、上記第３の培養工
程を行わなくともよい。抗生物質の生産は、第
２の接種工程で開始するからである。 (4) 抗生物質の生産（醗酵） 満足出来、且つ再現しうる収量の抗生物質を
製造するためには、培地Ｂと命名された以下の
培地が適当であることがわかつた。 培地Ｂ イーストエキス ５ｇ／ セレロース 10ｇ／ 可溶澱粉 20ｇ／ NZアミン（デイフコ社） ５ｇ／ 炭酸カルシウム ４ｇ／ 塩化コバルト（）（ｃ、10-3M） １ｍ／ 蒸留水 １ 滅菌後のPH 7.0 上述の如く準備した第２段階の接種材料500ml
を含む10の滅菌培地Ｂを培養する。上記醗酵混
合物を、約27〜40℃、好ましくは約30〜35℃の温
度で、各々約350rpmおよび0.35VVMの撹拌およ
び通気を行いながら培養する。必要ならば、希酸
または希アルカリを添加して醗酵のPHを約6.8〜
7.5に保持する。通常は希酸若しくは希アルカリ
の添加は必要としない。しかしながら、普通の醗
酵では、PHはいつたん約7.5に上昇し、醗酵の終
わりまでには再び中性に戻る。 抗生物質AT2433の生産は、ネオマイシンアツ
セイ寒天（BBL）中におけるミクロコツカス・
ルテウス（Micrococcus luteus）ATCC9341ま
たはスタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）209Pに対する全液体
培地ウエルアツセイによつて追跡した。 抗生物質AT2433複合体の単離および抗生物質
AT2433A1、A2、B1およびB2の分離 抗生物質AT2433複合体は、エキスの約２倍量
の酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を用い
て、液体培養基を２回抽出することによつて液体
培養基から単離する。抽出物を集め、蒸発させ、
残渣を例えばスケリソルブＢ（Skellysolve Ｂ）
のような炭化水素およびメタノールに溶解する。
10容量のメタノール当り１部の水を加えて、抗生
物質AT2433複合体の液相−液相分配を行う。水
性メタノール層を分離し、例えばスケリソルブ
B2部で抽出する。更に水：メタノールが１：３
（Ｖ／Ｖ）となるように水を追加し、これを例え
ば等容量の４塩化炭素で３回抽出する。次いで
水：メタノールが１：２（Ｖ／Ｖ）となるように
水を追加し、これを等容量のクロロホルム（また
はメチレンクロリド）で６回抽出する。該クロロ
ホルム抽出物を集めて蒸発させると残渣が残る。
該残渣を、クロロホルム：メタノール：水の４：
４：３（Ｖ／Ｖ／Ｖ）混合液の下層を溶離剤とし
て用い、シリカゲルカラムで普通圧（medium
pressure）液体クロマトグラフイーに付する。溶
出を行い、AT2433A1およびA2を含むフラクシ
ヨン（A1とA2はシリカゲルのtlc板上で似たRf値
を示す）を集め蒸発すると、AT2433A1とA2と
の混合物を与える。同様に、AT2433B1とB2とを
含むフラクシヨンを集めて蒸発することによつ
て、AT2433B1とB2との混合物を与える。
AT2433A1およびA2をシリカゲル上で、クロロ
ホルム（１％NH4OH）と、メタノール：クロロ
ホルム（１％NH4OH）の１：10（Ｖ／Ｖ）混液
との連続濃度勾配を用いて普通圧液体をクロマト
グラフイーに付す。AT2433A1とA2との混合物
を含むフラクシヨン（tlcで決定する）を集め蒸
発乾燥すると固体を与える。同様にして
AT2433B1とB2とを精製する。AT2433A2から
AT2433A1を分離するには、シリカゲル処理した
オクタデシルシラン（Ｃ−18シリカゲル）のカラ
ムを用いて、アセトニトリル：メタノール：
0.1M酢酸アンモニウム４：３：３（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
の溶離剤によつて普通圧液体クロマトグラフイー
に付することによつて行う。溶離液をtlcで追跡
し、粗AT2433A2とAT2433A1とを含むフラクシ
ヨンを各々回収し、蒸発乾燥する。該粗
AT2433A2は、Ｃ−18シリカゲルを用いる普通圧
液体クロマトグラフイーを繰り返すことによつて
精製する。 AT2433B1は、Ｃ−18シリカゲル上でアセトニ
トリル：メタノール：酢酸アンモニウム４：３：
３（Ｖ／Ｖ／Ｖ）混液を溶離剤として用いる普通
圧液体クロマトグラフイーによつてAT2433B2か
ら分離する。 本発明の化合物、即ちAT2433A1、
AT2433A2、AT2433B1およびAT2433B2の構造
は赤外、UV、1Hおよび13C NMRおよびマススペ
クトルを分析することによつて決定した。 AT2433A1、AT2433A2、AT2433B1および
AT2433B2の生物学的活性 抗生物質AT2433A1、AT2433A2、AT2433B1
およびAT2433B2の各種のグラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に対する抗菌作用を決定するためにin
−vitroで試験を行つた。 in−vitroの抗菌作用試験はミユエル・ヒント
ム寒天培地（MHA）中、PH7.4で慣用の寒天希釈
法によつて行なつた。 抗生物質AT2433A1、A2、B1およびB2はグラ
ム陽性菌に対して活性であることが判明した。こ
れら４種の抗生物質は全て、サルシナ・ルテア
（Sarcina lutea）（ATCC9341）に対して最大の
in−vitro抗菌作用を示し、AT2433A1およびB1
は0.25（mcg／ml、MHA、48時間）の最小阻害濃
度（MIC）を有し、AT2433A2およびB2は夫々
1.0および4.0のMICを有していた。該４種の化合
物は、バチルス・サブチリス（Bacillus
subtilis）（ATCC6633）、スタフイロコツカス・
フアルシウム（Staphylococcus falcium）
（ATCC09790）およびスタフイロコツカス・フア
スカリス（Staphylococcus fascalis）
（ATCC29212）に対してin−vitroで抗菌作用を
有していることが明らかとなつた。 更に抗生物質AT2433B1はグラム陰性菌である
エシエリヒア・コリ（E.coli）SS1431に対しても
16.0（mcg／ml、MHA、48時間）のMICでin−
vitroの活性を有することが判明した。 AT2433A1およびAT2433B1と称される本発明
の化合物は、移植したマウスＰ−388白血病に対
してin−vitroの抗腫瘍活性を示した。 抗腫瘍活性はキヤンサー・ケモセラピユーテイ
ツス・リポート（Cancer Chemothr.Rep.、３：
１〜103、1972）に発表された標準ナシヨナルキ
ヤンサーインステイチユート試験によつて評価し
た。 上記試験において、マウス１匹当たり106個
（致死量）のＰ−388白血病細胞を第０日目に腹腔
内投与する。試験化合物を逐次希釈（１：２、
１：４、１：８等）し、腹腔内投与した。 試験結果を第６表にまとめた。
【表】 AT2433A1の場合、２mg／Kgの最大許容投与量
（５日目若しくはそれ以前に毒性の為に死亡した
個体なし）を３日毎に３回投与したところ、対照
群に対する寿命の増加は72％（％Ｔ／Ｃ＝172）
であつた。16mg／Kgの最高投与量で試験した
AT2433B1の場合、腫瘍増大を阻害したが、
AT2433A1よりは効果が小であつた。抗生物質
AT2433A2およびAT2433B2についても同様の作
用が期待される。 次に、本発明化合物の悪性腫瘍に対するin
vivo活性を下記第７表及び第８表に示す。
【表】
【表】
【表】 治療的利用 上述したように、上記式で表わされる本発明
の化合物は、各種グラム陽性菌に対して、またそ
のうちの１つ（AT2433B1）はグラム陰性菌に対
して抗菌作用を示す。 従つて、本発明は細菌感染症を治療する方法を
提供するものであり、該方法はかかる治療を必要
とする宿主、即ち温血哺乳動物にかかる治療する
のに十分な量の上記式で表わされる本発明の化
合物若しくはその医薬組成物を投与することを含
む。 本発明の化合物はまた、例えばマウスＰ−388
白血病のような哺乳動物の悪性腫瘍に対する抗腫
瘍活性も示す。 他の面からすると、本発明はまた悪性腫瘍に感
作した哺乳動物宿主を治療する方法を提供するも
のであり、該方法は悪性腫瘍を有する該宿主に上
記式で表わされる本発明の化合物若しくはその
医薬組成物の治療学的有効量を投与することを含
む。 更に他の面からすると、本発明はラセミ形若し
くは光学活性形の上記式で表わされる本発明の
化合物またはその薬学的に許容しうる塩および不
活性且つ薬学的に許容しうる担体または賦形剤か
ら成る医薬組成物を提供する。 薬学的に許容しうる塩の典型例としては、本発
明の化合物にHCl、HF、HNO3、H2SO4若しく
はH3PO4のような鉱酸の当量または、酢酸、プ
ロピオン酸、シユウ酸、吉草酸、オレイン酸、パ
ルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香
酸、乳酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハ
ク酸のような有機酸を加えることによつて形成さ
れる酸付加塩である。 医薬組成物は、本発明の化合物若しくはその薬
学的に許容しうる塩と、適切な即ち、不活性な薬
学的担体若しくは賦形剤とを組み合せて製造さ
れ、各種の処方で経口的、非経口的若しくは局所
的に投与される。 適切な組成物の例としては、錠剤、カプセル、
丸剤、粉末、顆粒等の経口投与用の固形組成物、
溶液、サスペンジヨン、エマルジヨンのような経
口投与用の液体組成物を包含する。また、使用直
前に滅菌水、生理用食塩水若しくは他の注射用滅
菌溶剤に溶解しうる滅菌固形組成物の形で製造す
ることもできる。 本発明の化合物若しくはその薬学的に許容しう
る塩の実際的に好ましい投与量は、使用される化
合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度
および治療すべき特定の部位、宿主および病気に
よつて変化することに注意すべきである。薬剤作
用を変化させる多くの要因、例えば年齢、体重、
性別、食事、投与時間、排泄率、宿主の状態、薬
の組み合せ、反応感受性および病気の重症度等が
主治医の考慮に入れられる。投与は最大許容量の
範囲内で連続的に或いは定期的に行われる。一定
の条件に対する最適の投与量は慣用の投与量決定
試験を用いて主治医によつて容易に決定できる。
通常、0.5〜16mg／Kgの投与量で用いることがで
きる。 以下の実施例によつて特許請求の範囲に記載し
た発明を説明する。 一般的方法 溶媒および試薬 カラムクロマトグラフイー、液体クロマトグラ
フイーおよび沈澱に使用した溶媒は再蒸留しなか
つた。クロロホルム４塩化炭素およびメタノール
は無水ACSグレードのものであつた。本明細書
でいう水とは、自社のミリポア４試薬グレード水
システムを通した自社製の脱イオン水（18メグオ
ームMilli−Ｑ−water）を指す。アセトニトリル
およびジメチルスルホキシドはhplcグレードの溶
媒である。テトラヒドロフランは防腐剤除去のオ
ムニソルブ（Omnisolve）hplcグレードであつ
た。酢酸アンモニウムは、フツシヤー・サーテイ
フイヒード（Fisher Certified）ACSグレードで
あつた。カラムクロマトグラフイーから回収した
溶離液（通常50mlずつの分画で回収）は、ISCO
社のUV検出器を用いて405nｍおよび435nｍの波
長で追跡した。部とは容量部である。 薄層クロマトグラフイー（tlc）はワツトマン
（Whatman）LK5DFまたはLK6DFシリカゲルプ
レート（20cm×20cm、厚さ0.25mm）を用いて行つ
た。プレートはダサガ（Dasaga）tlc展開槽中で
展開した。展開槽には200mlの溶離剤を入れ、プ
レートを入れる前に平衡にしておく。展開し、風
乾したプレートは366nｍのUV光で観察した。 IRスペクトルはベツクマン（Beckman）
IR4230型で測定した。UVスペクトルはベツクマ
ン・アクタ（Beckman Acta）UV測定器で測
定した。1Hおよび13C NMRスペクトルはブルー
カー（Bruker）WM360型を用いて各々、360M
Hzおよび90MHzで測定した。メタンを反応体ガス
として用いるCIマススペクトルはヒユウレツ
ト・パツカード（Hewlett−Packard）
HP5985B型で測定した。フイールド・デソープ
シヨン（Field Desorption）低・高分解能マスス
ペクトルはバリアン（Varian）MAT−731型を
用いて測定した。 実施例 １ 抗生物質AT2433複合体製造のための醗酵条件 保存培養 Actinomadura melliaura ATCC39691の保存
培養は全液体培養基を凍結して保存した。 接 種 Ａ 第１段階−解凍したActinomadura
melliaura（ATCC39691）の保存サスペンシヨ
ンのうち、5vol.％の接種材料を用いて、300ml
の三角フラスコ中に入れた種母培地Ａ（ビー
フ・エキス、3.0ｇ；トリプトン、5.0ｇ；イー
スト・エキス、5.0ｇ；セレロース、1.0ｇ；ポ
テト・スターチ、24.0ｇ；CaCO3、2.0ｇ；蒸
留水、1000ml；NaOHにてPH7.5に調整）70ml
に接種した。該フラスコは速度300rpmの回転
式振盪器（振幅２インチ）上で30℃、48時間培
養した。 Ｂ 第２段階−２の三角フラスコに入れた500
mlの種母培地Ａに、上記第１段階の接種材料25
ml（5vol.％）を接種し、実施例1Aで記載した
手順に従つて培養した。 Ｃ 醗酵−上記第２段階で得られた5vol.％の接
種材料70mlを、14の醗酵タンクに入れた醗酵
培地Ｂ〔イースト・エキス、5.0ｇ；NZ−アミ
ン、5.0ｇ；セレロース、10.0ｇ；可溶スター
チ、20.0ｇ；CaCO3、4.0ｇ；蒸留水、1000
ml；CoCl2（ｃ、10-3M、1.0ml）〕10中に接種
した。醗酵は350rpmの撹拌および0.35VVMの
通気量で、30℃で96時間行つた。 抗生物質AT2433複合体の生産は、ネオマイ
シンアツセイ寒天培地（BBL）上でミクロコ
ツカス・ルテウス（Micrococus luteus）
ATCC9341またはスタフイロコツカス・アウレ
ウス（Staphylonoccus aureus）209Pに対する
全液体培地ウエルアツセイによつて追跡した。 Ｄ 分離−醗酵培地110を醗酵エチル110で２
回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて溶媒
を減圧蒸留すると、抗生物質複合体AT2433の
粗固体物32.6ｇを与える。 実施例 ２ 抗生物質AT2433複合体のAT2433A（A1および
A2）およびＢ（B1およびB2）への分離 Ａ 抗生物質AT2433複合体の粗固形物の液体−
液体分配−実施例１で得られた抗生物質
AT2433複合体の粗固形物（32.6ｇ）をスケリ
ソルブB200mlとメタノール200ml中にコール・
パルマー（Cole−Palmer）8845−60型超音波
クリーナを用いて溶解した。該溶液を１の分
液ロートに移し、水22.2mlで希釈した。該混合
物を振盪し、２層に分離するまで放置した。水
性メタノール層（下層）を第２の分液ロートに
移した。該水性メタノール層を、10％（Ｖ／
Ｖ）の水を含むメタノール200mlであらかじめ
飽和しておいたスケリソルブB200mlで更に２
回抽出した。水性メタノール層を44.4mlの水で
希釈し、25％（Ｖ／Ｖ）の水を含むメタノール
200mlであらかじめ飽和していた４塩化炭素200
mlで３回抽出した。水性メタノール層を41mlの
水で希釈し、クロロホルム200mlで６回抽出し
た。該クロロホルムは35％（Ｖ／Ｖ）の水を含
むメタノール200mlであらかじめ飽和しておい
た。上記クロロホルム抽出物を集め、回転式エ
バポレータで減圧蒸留乾燥したところ、４種の
化合物AT2433A1、A2、B1およびB2を含有す
る混合物である残渣A5.45ｇを得た。 Ｂ 残渣Ａのカラムクロマトグラフイー−以下の
溶媒、即ちクロロホルム2160ml、メタノール
2160mlおよび水1620mlを６の分液ロート中に
平衡にした。放置すると２層に分かれる。下層
をカラムおよびtlcクロマトグラフイーの溶離
剤として使用した。 内径2.0cm、長さ100cmのグレンコ（Glenco）
シリーズ3500ユニバーサルLCカラムに、フオ
ールム（Woelm）シリカゲル（0.032〜0.063
mm）140ｇを上記溶離剤中に入れてスラリー充
填した。残渣A5.45ｇを溶離剤10ml中に溶解し
た試料を15mlの試料ループに入れた。該試料ル
ープを普通圧LCシステムに接続した。約21
ml／分の流速で溶離を開始し、以下の分画を回
収した。フラクシヨン１−180ml；フラクシヨ
ン２−100ml；フラクシヨン３−50ml；フラク
シヨン４以下−各33〜75ml。各フラクシヨンの
少量（25μ）をワツトマンLK6DFシリカゲル
tlcプレート上にスポツトした。各プレートを
上記溶離剤で展開し、366nｍのUV光で観察し
た。フラクシヨン７〜14を集め、回転式エバポ
レータで減圧蒸留し、AT2433A1およびA2の
混合物たる粗AT2433A（1.2ｇ）を得た。フラ
クシヨン14〜21を集め、回転式エバポレータで
減圧蒸留して、AT2433B1およびB2の混合物た
る粗AT2433B（1.4ｇ）を得た。 Ｃ 粗AT2433Aのカラムクロマトグラフイー−
内径2.0cm、長さ30cmのグレンコカラムに、ウ
オールム・シリカゲル（0.060〜0.200mm、70〜
230メツシヨ）37ｇをクロロホルムに入れてス
ラリー充填した。シリカゲルの上部４cmを除去
して、粗AT2433A（1.7ｇ）をクロロホルム２
部−メタノール１部の溶媒200ml中に溶かした
溶液中に加えた。回転式エバポレータで溶媒を
減圧蒸留した。残つた明るい黄色粉末をクロロ
ホルム中にスラリーしてカラムに再充填した。
カラムに、水酸化アンモニウムで飽和したクロ
ロホルム（濃水酸化アンモニウム１容量％−ク
ロロホルム99％、下層）300mlを送り込んで平
衡にした。水酸化アンモニウムで飽和したクロ
ロホルムの連続濃度勾配（濃水酸化アンモニウ
ム１容量％添加）２を用いて溶離を行い、21
ml／分の流速で40のフラクシヨンを回収した。
溶離液を405nｍで追跡した。フラクシヨン31
〜34を集め、回転式エバボレータで減圧蒸留乾
燥した。残渣をクロロホルム２部−メタノール
１部の溶媒50ml中に溶解した。該溶液を急速に
撹拌中のスケリソルブＢ（1700ml）中に極めて
ゆつくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過によつて回
収し、AT2433A1およびA2の混合物たる均質
なAT2433Aを697.5mg得た。 Ｄ 粗AT2433Bのカラムクロマトグラフイー−
内径2.0cm、長さ30cmのグレンコカラムに、ウ
オールム・シリカゲル（0.032〜0.063mm）37ｇ
をクロロホルムに入れてスラリー充填した。シ
リカゲルの上部２cmを除去して、AT2433B1お
よびB2の混合物たる粗AT2433B500mgをクロ
ロホルム２部−メタノール１部の溶媒中に溶か
した溶液（50ml）中に加えた。溶媒を回転式エ
バポレータで減圧蒸留した。明るい黄色の含浸
シリカゲルをクロロホルムスラリーを用いて再
度カラムに充填した。該カラムを濃水酸化アン
モニウムで飽和したクロロホルム（１容量％）
で平衡にした。水酸化アンモニウムで飽和した
クロロホルムの連続濃度勾配（濃水酸化アンモ
ニウム１容量％添加）２を用いて溶離を行
い、16フラクシヨン（各々約100ml）を回収し
た。溶離液を405nｍで追跡した。クロマトグ
ラムの点検後、以下のフラクシヨンを作製し
た。フラクシヨン１−０〜1218ml；フラクシヨ
ン２−1219〜1746mlおよびフラクシヨン３−
1765〜2000ml。フラクシヨン２を回転式エバポ
レータで減圧蒸留乾燥した。残渣をクロロホル
ム２部−メタノール１部から成る溶媒５ml中に
溶解した。該溶液を急速に撹拌中のスケリソル
ブB1’に注いだ。生じた沈澱を濾過によつ
て回収し、AT2433A1およびA2を含まない、
AT2433B1およびB2の混合物たる均質な
AT2433Bを454mg得た。 実施例 ３ AT2433A1とA2の分離 Ａ 内径2.65cm、長さ60cmのグレンコ・カラムに
ベーカー（Baker）Ｃ−18シリカゲル（シリカ
ゲルにオクタデシルシランが結合）（平均粒径
0.040mm）をメタノールに入れてスラリー充填
した。カラムを普通圧LCシステムに接続し、
以下の溶離剤、即ちアセトニトリル４部、メタ
ノール３部および0.1M酢酸アンモニウム３部
から成る溶離剤600mlで平衡にした。実施例2C
で得られたAT2433A360mgをジメチルスルホキ
シド１ml中に溶解した試料を試料ループに入
れ、溶離剤でカラムに送り込んだ。溶離液を
405nｍおよび435nｍで追跡しながら溶離を行
つた。約19ml／分の流速で約50mlずつのフラク
シヨンを回収した。溶離液のクロマトグラムに
基いて、フラクシヨン12〜16を集めてフラクシ
ヨン１とし、フラクシヨン17〜24を集めてフラ
クシヨン２とした。次いで、更に４回のクロマ
トグラフイーを繰り返すが、各回には実施例
2Cで得た新たなAT2433Aを用いた（２回目、
100mg；３回目、167mg；４回目、160mg；５回
目、188mg）。５回のクロマトで得た各フラクシ
ヨン１を集めて、クロロホルム1000mlで抽出し
た。抽出物（下層）を濃縮乾燥すると粗
AT2433A2を生じた。次いで各クロマトのフラ
クシヨン２を別々に作製した。該フラクシヨン
２を集めてクロロホルム500mlで抽出し、抽出
物（下層）を濃縮乾燥した。残渣をクロロホル
ム２部およびメタノール１部からなる溶媒２ml
に溶解した。該溶液を急速に撹拌中にスケリソ
ルブB500ml中に注いだ。生じた沈殿を濾過に
よつて回収し、AT2433A1を得た。 Ｂ 内径1.65cm、長さ60cmのグレンコ・カラム
に、ベーカーＣ−18シリカゲルをメタノールに
入れてスラリー充填した。該カラムを普通圧
LCシステムに挿入し、溶離剤（既述）で平衡
にした。実施例3Aで得た粗AT2433A2をジメ
チルスルホキシド１ml中に溶解した。該溶液を
15mlの試料ループに入れ、カラムに送り込ん
だ。約50mlずつのフラクシヨンを回収しながら
溶離を行つた。溶離液をISCO UV検出器で追
跡した。得られたクロマトグラムに基いてフラ
クシヨン16〜28を回収し、集めたフラクシヨン
をクロロホルム1000mlで抽出した。Ｔ層（クロ
ロホルム）を分取し、回転式エバポレータ中で
減圧蒸留乾燥した。残渣をクロロホルム２部お
よびメタノール１部から成る溶媒５ml中に溶解
した。該溶液を急速に撹拌中のスケリソルブ
B500ml中に添加した。生じた沈殿を濾過によ
つて回収すると、AT2433A2を生じた。 AT2433A1およびA2の物理化学的性質を第
９表および第10表に夫々記載する。 第９表 AT2433A1：Ｘ＝Cl、Ｒ＝CH3である上記式の
化合物 性状：黄色アモルフアス状固体若しくは微細針状
晶 分子式：C34H35ClN4O9 分子量：679.17〔メタンを反応体ガスとして用い
る化学的イオン化マススペクトル（CI−MS−
CH4）で測定〕 UVスペクトル：λnax（ｃ、0.02290ｇ／
CH3OH）；吸収極大および吸収率（括弧内）＝
200nｍ（45.5）、235nｍ（58.9）、283nｍ
（50.6）、316nｍ（67.2）、395nｍ（5.7）。 IRスペクトル：λnax（KBr）；3425、3362、2940、
1750、1696、1581、1475、1462、1442、1382、
1335、1277、1242、1194、1128、1078、1052、
768、759cm-1。1 H NMRスペクトル（360MHz）：ケミカルシフ
トおよびスペクトルパターン〓Ｈ（d6−ジメチル
スルホキシド）10.64（ｓ、1H、N5′−Ｈ）、
9.27（ｄ、1H、C1−Ｈ or C1′−Ｈ）、9.18
（ｄ、1H、C1′−Ｈ or C1−Ｈ）、7.88（ｄ、
1H、C4′−Ｈ）、7.73（ｍ、2H、C3−Ｈ and
C3′−Ｈ）、7.49（ｍ、2H、C2−Ｈ and C2′−
Ｈ）、6.91（ｄ、1H、C1″−Ｈ）、5.48（brs、1H、
C3″−ＯＨ）、5.13（ｍ、1H、C1−Ｈ）、5.06
（brs、1H、C2″−ＯＨ）、4.81（brs、1H、C3
−ＯＨ）、4.21（brd、1H、C6a″−Ｈ）、4.08
（brd、1H、C5″−Ｈ）、3.99（dd、1H、C6b″−
Ｈ）、3.77（dd、1H、C3−Ｈ）、3.60−3.70
（ｍ、6H、C2″−Ｈ、C3″−Ｈ、C4″−Ｈ、C5a
−Ｈ、C5b−Ｈ）、3.68（ｓ、3H、C4−
H″−OCＨ 3）、3.40（ｍ、1H、C4−Ｈ
overlaps with Ｈ 2O）、3.25（ｓ、3H、N8−
ＣＨ 3）、2.30（ｍ、2H、C4−ＮＨ、C2−
Ｈ）、2.22（ｓ、3H、C4−NCＨ 3）、1.78（ｍ、
1H、C2b−Ｈ）。13 C NMRスペクトル（90MHz）：ケミカルシフ
トおよびアサインメント〓Ｃ（d6−ジメチルスル
ホキシド） アサイン アサインPPM メント PPM メント 169.0 C7 117.6 C5b 169.0 C7′ 116.4 C4 140.2 C4a 112.1 C4′ 138.1 C4a′ 99.0 C1 130.0 C5a 84.7 C1″ 129.7 C3′ 78.8 C3″ 129.5 C5a′ 78.1 C4″ 127.8 C3 77.5 C5″ 125.3 C5c 72.2 C2″ 124.6 C1′ 66.5 C3 123.4 C1 66.0 C6″ 122.4 C2 61.8 C5 121.4 C5c′ 61.7 C4 121.3 C6 60.1 C4−OCH3 121.0 C2′ 37.0 C2 119.2 C6′ 33.9 C4−NCH3 118.4 C5b′ 23.6 N8−CH3 マススペクトル（CI−MS−CH4）：Ｍ／Ｚ＝679
〔Ｍ＋１〕+ 第10表 AT2433A2：Ｘ＝Cl、Ｒ＝Ｈである上記式の化
合物 性状：黄色アモルフアス状固体 分子式：C33H33ClN4O9 分子量：665.10（FD−LRマススペクトルおよび
FD−HRマススペクトルで測定） UVスペクトル：λnax（ｃ、0.0158ｇ／
CH3OH）；吸収極大および吸収率（括弧内）＝
198nｍ（45.9）、233.5nｍ（58.2）、286nｍ
（50.6）、314nｍ（66.1）、394nｍ（5.2）。 IRスペクトル：λnax（KBr）；3420、3355、2930、
1745、1691、1575、1472、1458、1438、1380、
1330、1278、1240、1140、1120、1080、1045、
765、755cm-1。1 H NMRスペクトル（360MHz）：ケミカルシフ
トおよびスペクトルパターン〓Ｈ（d6−ジメチル
スルホキシド）10.64（ｓ、1H、N5′−Ｈ）、
9.27（ｄ、1H、C1−Ｈ or C1′−Ｈ）、9.18
（ｄ、1H、C1′−Ｈ or C1−Ｈ）、7.88（ｄ、
1H、C4′−Ｈ）、7.33（ｍ、2H、C3−Ｈ and
C3′−Ｈ）、7.49（ｍ、2H、C2−Ｈ and C2′−
Ｈ）、6.91（ｄ、1H、C1″−Ｈ）、5.48（brs、1H、
C3″−ＯＨ）、5.14（ｍ、1H、C1−Ｈ）、5.06
（brs、1H、C2″−ＯＨ）、4.81（brs、1H、C3
−ＯＨ）、4.21（brd、1H、C6a″−Ｈ）、4.08
（brd、1H、C5″−Ｈ）、3.99（dd、1H、C6b″−
Ｈ）、3.68（ｓ、3H、C4″−OCＨ 3）、3.72−3.30
（ｍ、7H、C2″−Ｈ、C3″−Ｈ、C4″−Ｈ、C3
−Ｈ、C4−Ｈ、C5a−Ｈ、C5b−Ｈ
overlaps with Ｈ 2O）、3.25（ｓ、3H、N8−
ＣＨ 3）、2.55（ｍ、2H、C4−NH2）、2.32
（ｍ、1H、C2a−Ｈ）、1.73（ｍ、1H、C2b
−Ｈ）。 マススペクトル：フイールド・デソープシヨン
低・高分解能マスによる測定 FD−LR−MS：ｍ／z664〔Ｍ〕+m／z687〔Ｍ＋
Na〕+ FD−HR−MS：ｍ／z664.1795（測定値） 664.1936（C33H33ClN4O9とした場合の計算
値） 実施例 ４ AT2433B1とB2の分離 Ａ 内径2.65cm、長さ60cmのグレンコ・カラムに
ベーカー（BaKer）Ｃ−18シリカゲル（平均
粒径0.040mm）をメタノールに入れてスラリー
充填した。該カラムを普通圧LCシステムに挿
入し、以下の溶離剤、即ちアセトニトリル３
部、メタノール３部および0.1M酢酸アンモニ
ウム４部から成る溶離剤600mlを用いて平衡に
した。実施例2Dで得たAT2433B360mgをジメ
チルスルホキシド２ml中に溶解した試料を試料
ループに入れて、溶離剤でカラムで送り込ん
だ。ISCO UV検出器を用いて波長405nｍおよ
び435nｍで溶離液を追跡しながら溶離を行い、
50mlずつのフラクシヨンを回収した。フラクシ
ヨン14〜19の少量（5μ）を、マイクロボン
ダパツク（μ−Bondapak）Ｃ−18カラムと、
アセトニトリル４部、メタノール３部および
0.1M酢酸アンモニウム３部から成る溶離剤と
を用いる高速液体クロマトグラフイー（hplc）
によつてアツセイした。フラクシヨン14〜16を
集めてクロロホルム500mlで抽出した。下層
（クロロホルム層）を分離し、濃縮乾燥すると
AT2433B2を生じた。フラクシヨン17〜24を集
めてクロロホルム500mlで抽出した。下層（ク
ロロホルム層）を分離し、濃縮乾燥して粗
2433B1を得た。該粗AT2433B1を再度クロマト
グラフイーに付し、上記手順と全く同様にして
単離し、精製AT2433B1を約180mg得た。 AT2433B1およびB2の物理化学的性質を
夫々、第11表および第12表に示した。 第11表 AT2433B1：Ｘ＝Ｈ、Ｒ＝CH3である上記式の
化合物 性状：黄色アモルフアス状固体 分子式：C34H36N4O9 分子量：644.68（FD−LR−MS、FD−HR−MS
およびCI−MS−CH4で測定） UVスペクトル：λnax（ｃ、0.0222ｇ／
CH3OH）；吸収極大および吸収率（括弧内）＝
202nｍ（45.0）、234nｍ（64.1）、284nｍ
（52.2）、316nｍ（72.9）、400nｍ（6.3）。 IRスペクトル：λnax（KBr）；3363、2940、1750、
1692、1575、1475、1460、1435、1380、1332、
1240、1185、1105、1010、750cm-1。1 H NMRスペクトル（360MHz）：ケミカルシフ
トおよびスペクトルパターン〓Ｈ（d6−ジメチル
スルホキシド）10.50（brs、1H、N5′−Ｈ）、
9.32（ｄ、1H、C1−Ｈ or C1′−Ｈ）、9.21
（ｄ、1H、C1′−Ｈ or C1−Ｈ）、8.14（ｄ、
1H、C4′−Ｈ）、7.86（ｄ、1H、C4′−Ｈ）、7.68
（ｍ、2H、C3−Ｈ and C3′−Ｈ）、7.48（ｍ、
2H、C2−Ｈ and C2′−Ｈ）、6.44（ｄ、1H、
C1′−Ｈ）、5.6−4.6（br.m、4H、C3″−ＯＨ、
C1−Ｈ、C2″−ＯＨ、C3″−ＯＨ）、4.3−3.2
（ｍ、10H、C2″−Ｈ、C3″−Ｈ、C4″−Ｈ、
C5″−Ｈ、C6a″−Ｈ、C6b″−Ｈ、C3−Ｈ、
C4−Ｈ、C5a−Ｈ、C5b−Ｈ）、3.68（ｓ、
3H、C4″−OCＨ 3）、3.25（ｓ、3H、N8−ＣＨ
３）、2.35（ｍ、1H、C4−ＮＨ）、2.30（ｓ、
3H、C4−NCH3 ）、2.03（ｍ、1H、C2a−
Ｈ）、1.60（ｍ、1H、C2b−Ｈ）。13 C NMRスペクトル（90MHz）：ケミカルシフ
ト（PPM）〓Ｃ（d6−ジメチスルホキシド）
169.6、169.5、140.5、139.5、127.4、127.2、
127.0、126.7、124.5、124.3、124.2、120.9、
120.3、114.7、111.7、97.8、86.5、79.1、76.2、
76.0、71.1、66.3、65.7、61.9、60.3、60.0、
38.0、23.6。 マススペクトル： CI−MS−CH4：ｍ／ｚ＝645、〔Ｍ＋１〕+ FD−LR−MS：ｍ／ｚ＝644、〔Ｍ〕+ ｍ／ｚ＝667、〔Ｍ＋Na〕+ FD−HR−MS：ｍ／ｚ＝644.2401（測定値） 644.2476（C34H36N4O9とした場合の計算値） 第12表 AT2433B2：Ｘ＝Ｈ、Ｒ＝Ｈである上記式の化
合物 性状：黄色アモルフアス状固体 分子式：C33H34N4O9 分子量：630.65（FD−LR−MSおよびFD−HR−
MSで測定） UVスペクトル：λnax（ｃ、0.0184ｇ／
CH3OH）；吸収極大および吸収率（括弧内）＝
201nｍ（48.9）、233nｍ（65.2）、282nｍ
（53.0）、315nｍ（74.5）、400nｍ（6.3）。 IRスペクトル：λnax（KBr）：3500sh、3365、
2940、1750、1692、1578、1478、1462、1437、
1381、1332、1277、1241、1115、1085、1055、
1012、995、750cm-1。1 H NMRスペクトル（360MHz）：ケミカルシフ
トおよびスペクトルパターン〓Ｈ（d6−ジメチル
スルホキシド）10.50（brs、1H、N5′−Ｈ）、
9.32（ｄ、1H、C1−Ｈ or C1′−Ｈ）、9.21
（ｄ、1H、C1′−Ｈ or C1−Ｈ）、8.14（ｄ、
1H、C4−Ｈ）、7.86（ｄ、1H、C4′−Ｈ）、7.68
（ｍ、2H、C3−Ｈ and C3′−Ｈ）、7.48（ｍ、
2H、C2−Ｈ and C2′−Ｈ）、6.44（ｄ、1H、
C1′−Ｈ）、5.6−4.6（br.m、C3″−ＯＨ、C1−
Ｈ、C2″−ＯＨ、C3″−ＯＨ）、4.3−3.2（ｍ、
10H、C2″−Ｈ、C3″−Ｈ、C4″−Ｈ、C5″−Ｈ、
C6a″−Ｈ、C6b″−Ｈ、C3−Ｈ、C4−Ｈ、
C5a−H′、C5b−Ｈ）、3.68（ｓ、3H、
C4″−OCＨ 2）、3.25（ｓ、3H、N8−ＣＨ 3）、
2.55（ｍ、2H、C4−ＮＨ 2）、2.03（ｍ、1H、
C2a−Ｈ）、1.60（ｍ、1H、C2b−Ｈ）。 マススペクトル； FD−LR−MS：ｍ／ｚ＝630〔Ｍ〕+ ｍ／ｚ＝653〔Ｍ＋Na〕+ FD−HR−MS：ｍ／ｚ＝630.2224（測定値） 630.2316（C33H34N4O9とした場合の計算値）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ラセミ形若しくは光学活性形な以下の一般式
    ： （ここで、ＸはＨまたはClを表わし、ＲはＨまた
    はCH3を表わす） を有する化合物若しくはその薬学的に許容しうる
    塩。 ２ 上記化合物が (a) 上記式中ＸがClでＲがCH3であるAT2433A1
    と称される、アモルフアス固形状で本質的に下
    記の物理的性質を持つ化合物； 性状：黄色アモルフアス状固体若しくは微細針
    状晶 分子式：C34H35ClN4O9 分子量：679.17〔メタンを反応ガスとして用い
    る化学的イオン化マススペクトル（CI−MS
    −CH4）で測定〕 UVスペクトル：λnax（ｃ、0.02290ｇ／
    CH3OH）；吸収極大および吸収率（括弧内）
    ＝200nｍ（45.5）、235nｍ（58.9）、283nｍ
    （50.6）、316nｍ（67.2）、395nｍ（5.7）。 IRスペクトル：λnax（KBr）；3425、3362、
    2940、1750、1696、1581、1475、1462、
    1442、1382、1335、1277、1242、1194、
    1128、1078、1052、768、759cm-1。 1H NMRスペクトル（360MHz）：ケミカルシ
    フトおよびスペクトルパターンδH（d6−ジメ
    チルスルホキシド）10.64（ｓ、1H、N5′−
    Ｈ）、9.27（ｄ、1H、C1−Ｈ or C1′−Ｈ）、
    9.18（ｄ、1H、C1′−Ｈ or C1−Ｈ）、7.88
    （ｄ、1H、C4′−Ｈ）、7.73（ｍ、2H、C3−Ｈ
    and C3′−Ｈ）、7.49（ｍ、2H、C2−Ｈ
    and C2′H）、6.91（ｄ、1H、C1″−Ｈ）、5.48
    （brs、1H、C3″−ＯＨ）、5.13（ｍ、1H、C1
    −Ｈ）、5.06（brs、1H、C2″−ＯＨ）、4.81
    （brs、1H、C3−OH）、4.21（brd、1H、
    C6a″−Ｈ）、4.08（brd、1H、C5″−Ｈ）、3.99
    （dd、1H、C6b″−Ｈ）、3.77（dd、1H、C3
    −Ｈ）、3.60−3.70（ｍ、6H、C2″−Ｈ、
    C3″−Ｈ、C4″−Ｈ、C5a−Ｈ、C5b−
    Ｈ）、3.68（ｓ、3H、C4−H″−OCＨ 3）、3.40
    （ｍ、1H、C4−Ｈ overlaps with Ｈ
    2O）、3.25（ｓ、3H、N8−ＣＨ 3）、2.30（ｍ、
    2H、C4−ＮＨ、C2−Ｈ）、2.22（ｓ、
    3H、C4−NCＨ 3）、1.78（ｍ、1H、C2b
    −Ｈ）。 13C NMRスペクトル（90MHz）：ケミカルシ
    フトおよびアサインメントδC（d6−ジメチル
    スルホキシド） 【表】 【表】 マスペクトル（CI−MS−CH4）：Ｍ／Ｚ＝679
    ［Ｍ＋１］+ (b) 上記式中ＸがClでＲがＨであるAT2433A2と
    称される、アモルフアス固形状で本質的に下記
    の物理的性質を持つ化合物 性状：黄色アモルフアス状固体 分子式：C33H33ClN4O9 分子量：665.10〔FD−LRマススペクトルおよ
    びFD−HRマススペクトルで測定〕 UVスペクトル：λnax（ｃ、0.0158ｇ／
    CH3OH）；吸収極大および吸収率（括弧内）
    ＝198nｍ（45.9）、235.5nｍ（58.2）、286nｍ
    （50.6）、314nｍ（66.1）、394nｍ（5.2）。 IRスペクトル：λnax（KBr）；3420、3355、
    2930、1745、1691、1575、1472、1458、
    1438、1380、1330、1278、1240、1140、
    1120、1080、1045、765、755cm-1。 1H NMRスペクトル（360MHz）：ケミカルシ
    フトおよびスペクトルパターンδH（d6−ジメ
    チルスルホキシド）10.64（ｓ、1H、N5′−
    Ｈ）、9.27（ｄ、1HC1−Ｈ or C1′−Ｈ）、
    9.18（ｄ、1H、C1′−Ｈ or C1−Ｈ）、7.88
    （ｄ、1H、C4′−Ｈ）、7.33（ｍ、2H、C3−Ｈ
    and C3′−Ｈ）、7.49（ｍ、2H、C2−Ｈ
    and C2′−Ｈ）、6.91（ｄ、1H、C1″−Ｈ）、
    5.48（brs、1H、C3″−ＯＨ）、5.14（ｍ、1H、
    C1−Ｈ）、5.06（brs、1H、C2″−ＯＨ）、
    4.81（brs、1H、C3−ＯＨ）、4.21（brs、
    1H、C6a″−Ｈ）、4.08（brs、1H、C5″−Ｈ）、
    3.99（dd、1H、C6b″−Ｈ）、3.68（ｓ、3H、
    C4″−OCＨ 3）、3.72−3.30（ｍ、7H、C2″−
    Ｈ、C3″−Ｈ、C4″−Ｈ、C3−Ｈ、C4−
    Ｈ、C5a−Ｈ、C5b−Hoverlaps with
    Ｈ2O）、3.25（ｓ、3H、N8−ＣＨ 3）、2.55
    （ｍ、2H、C4−NH2）、2.32（ｍ、1H、
    C2a−Ｈ）、1.73（ｍ、1H、C2b−Ｈ）。 マススペクトル：フイールド・デソープシヨン
    低・高分解能マスによる測定 FD−LR−MS：ｍ／z664〔Ｍ〕+ ｍ／z687〔Ｍ＋Na〕+ FD−HR−MS：ｍ／z664.1795（測定値） 664.1936（C33H33ClN4O9とした場合の計算
    値） (c) 上記式中ＸがＨでＲがCH3であるAT2433B1
    と称される、アモルフアス固形状で本質的に下
    記の物理的性質を持つ化合物： 性状：黄色アモルフアス状固体 分子式：C34H36N4O9 分子量：644.68（FD−LR−MS、FD−HR−
    MSおよびCI−MS−CH4で測定〕 UVスペクトル：λnax（ｃ、0.0222ｇ／
    CH3OH）；吸収極大および吸収率（括弧内）
    ＝202nｍ（45.0）、234nｍ（64.1）、284nｍ
    （52.2）、316nｍ（72.9）、400nｍ（6.3）。 IRスペクトル：λnax（KBr）；3363、2940、
    1750、1692、1575、1475、1460、1435、
    1380、1332、1240、1185、1105、1010、750
    cm-1。 1H NMRスペクトル（360MHz）：ケミカルシ
    フトおよびスペクトルパターンδH（d6−ジメ
    チルスルホキシド）10.50（brs、1H、N5′−
    Ｈ）、9.32（ｄ、1H、C1−Ｈ or C1′−Ｈ）、
    9.21（ｄ、1H、C1′−Ｈ or C1−Ｈ）、8.14
    （ｄ、1H、C4−Ｈ）、7.86（ｄ、1H、C4′−
    Ｈ）、7.68（ｍ、2H、C3−Ｈ and C3′−Ｈ）、
    7.48（ｍ、2H、C2−Ｈ and C2′−Ｈ）、6.44
    （ｄ、1H、C1′−Ｈ）、5.6−4.6（br.m、4H、
    C3″−ＯＨ、C1−Ｈ、C2″−ＯＨ、C3″−Ｏ
    Ｈ）、4.3−3.2（ｍ、10H−C2″−Ｈ、C3″−
    Ｈ、C4″−Ｈ、C5″−Ｈ、C6a″−Ｈ、C6b″−
    Ｈ、C3−Ｈ、C4−Ｈ、C5a−Ｈ、C5b
    −Ｈ）、3.68（ｓ、3H、C4″−OCＨ 3）、3.25
    （ｓ、3H、N8−ＣＨ 3）2.35（ｍ、1H、C4
    −ＮＨ）、2.30（ｓ、3H、C4−NCＨ 3）、
    2.03（ｍ、1H、C2a−Ｈ）、1.60（ｍ、1H、
    C2b−Ｈ）。 13C NMRスペクトル（90MHz）：ケミカルシ
    フト（PPM）δC（d6−ジメチルスルホキシ
    ド）169.6、169.5、140.5、139.5、127.4、
    127.2、127.0、126.7、124.5、124.3、124.2、
    120.9、120.3、114.7、111.7、97.8、86.5、
    79.1、76.2、76.0、71.1、66.3、65.7、61.9、
    60.3、60.0、38.0、23.6。 マススペクトル： CI−MS−CH4：ｍ／ｚ＝645、〔Ｍ＋１〕+ FD−LR−MS：ｍ／ｚ＝644、〔Ｍ〕+ ｍ／ｚ＝667、〔Ｍ＋Na〕+ FD−HR−MS：ｍ／ｚ＝644.2401（測定値） 644.2476（C34H36N4O9とした場合の計算
    値） (d) 上記式中ＸがＨでＲがＨであり、AT2433B2
    と称される、アモルフアス固形状で本質的に下
    記の物理的性質を持つ化合物である； 性状：黄色アモルフアス状固体 分子式：C33H34N4O9 分子量：630.65（FD−LR−MSおよびFD−HR
    −MSで測定） UVスペクトル：λnax（ｃ、0.0184ｇ／
    CH3OH）；吸収極大および吸収率（括弧内）
    ＝201nｍ（48.9）、233nｍ（65.2）、282nｍ
    （53.0）、315nｍ（74.5）、400nｍ（6.3）。 IRスペクトル：λnax（KBr）；3500sh、3365、
    2940、1750、1692、1578、1478、1462、
    1437、1381、1332、1277、1241、1115、
    1085、1055、1012、995、750cm-1。 1H NMRスペクトル（360MHz）：ケミカルシ
    フトおよびスペクトルパターンδH（d6−ジメ
    チルスルホキシド）10.50（brs、1H、N5′−
    Ｈ）、9.32（ｄ、1H、C1−Ｈ or C1′−Ｈ）、
    9.21（ｄ、1H、C1′−Ｈ or C1−Ｈ）、8.14
    （ｄ、1H、C4−Ｈ）、7.86（ｄ、1H、C4′−
    Ｈ）、7.68（ｍ、2H、C3−Ｈ and C3′−Ｈ）、
    7.48（ｍ、2H、C2−Ｈ and C2′−Ｈ）、6.44
    （ｄ、1H、C1′−Ｈ）、5.6−4.6（br.m、C3″−
    ＯＨ、C1−Ｈ、C2″−ＯＨ、C3″−ＯＨ）、
    4.3−3.2（ｍ、10H、C2″−Ｈ、C3″−Ｈ、
    C4″−Ｈ、C5″−Ｈ、C6a″−Ｈ、C6b″−Ｈ、
    C3−Ｈ、C4−Ｈ、C5a−Ｈ、C5b−
    Ｈ）、3.68（ｓ、3H、C4″−OCＨ 3）、3.25（ｓ、
    3H、N8−ＣＨ 3）、2.55（ｍ、2H、C4−Ｎ
    Ｈ2）、2.03（ｍ、1H、C2a−Ｈ）、1.60（ｍ、
    1H、C2b−Ｈ）。 マススペクトル： FD−LR−MS：ｍ／ｚ＝630、〔Ｍ〕+ ｍ／ｚ＝653、〔Ｍ＋Na〕+ FD−HR−MS：ｍ／ｚ＝630.2224（測定値） 630.2316（C33H34N4O9とした場合の計算
    値） (e) 上記４種の化合物(a)〜(d)より成るAT2433複
    合体であるか、 (f) AT2433A1およびAT2433A2から成る混合物
    であるか、或いは (g) AT2433B1およびAT2433B2から成る混合物
    であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物およびその薬学的に許容しうる
    塩。 ３ アクチノマデユラ・メリアウラ
    （Actinomadura melliaura）ATCC39691の醗酵
    によつて得ることができる特許請求の範囲第１項
    または第２項に記載の化合物およびその薬学的に
    許容しうる塩。 ４ 一般式： （式中ＸはＨ又はCl、ＲはＨまたはCH3であり、
    波線は２個の６員糖リングの結合を示し、かつ２
    個の６員糖リングのそれぞれに結合する置換基が
    どのような立体配置でも良いことを意味する）で
    表わされる化合物及びその薬学的に許容し得る
    塩、の製造方法において、上記化合物を生産しう
    る能力を有するActinomadura melliauraの菌株
    を、水性栄養培地中において、実質的な抗生物質
    作用が該培地に付与されるようになるまで培養
    し、上記式に定義した化合物の少なくとも１種
    を、該化合物自体若しくはその薬学的に許容しう
    る塩として単離することから成る方法。 ５ Actinomadura melliaura ATCC39691、若
    しくはその変異株を培養することを特徴とるす特
    許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６ 有効成分としての一般式： （式中ＸはＨ又はCl、ＲはＨまたはCH3であり、
    波線は２個の６員糖リングの結合を示し、かつ２
    個の６員糖リングのそれぞれに結合する置換基が
    どのような立体配置でも良いことを意味する）で
    表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩
    と薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とから成る
    悪性腫瘍治療用医薬組成物。 ７ 有効成分として一般式： （式中ＸはＨ又はCl、ＲはＨまたはCH3であり、
    波線は２個の６員糖リングの結合を示し、かつ２
    個の６員糖リングのそれぞれに結合する置換基が
    どのような立体配置でも良いことを意味する）で
    表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩
    と薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とから成る
    細菌感染症治療用医薬組成物。
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