JPH0261482B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
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Description
本発明は、注射しうるコンドロイチン・ポリサ
ルフエートの製造法、この方法で得られる生成物
及び製薬学的組成物に関する。 コンドロイチン・ポリサルフエートの製造、特
にコンドロイチン・ポリサルフエートの硫酸塩
化、及びコンドロイチン・ポリサルフエート粗製
品の、精製を目的とする種々の処理法は、双方と
も従来からの技術に記述されている(S.
Bergstroem,Hoppe―Seyler′s Z.f.physiol.
Chemie,238,163;1936―Chargaff,F.W.
Bancroft,J.biol.Chem.,115,149,155;1936
―Husemannら、Z.Ges.Exp.Med.,114,722;
1945―J.Piper Acta Pharm.Toxicol.2,317;
1964―P.Karrer,H.Koenig,E.Usteri,Helv.
chim.acta,26,1296;1943―独国特許第870094
号―独国特許第935843号―独国特許第968752号―
独国公開特許第1618857号―米国特許第3454560号
及び東独国特許第136572号)。しかしながら、こ
れらの方法のいずれもが満足できる生成物を与え
ない。 技術的進歩にも拘らず依然高すぎるコンドロイ
チン・ポリサルフエートの毒性及び従来法による
コンドロイチン・ポリサルフエートの他の欠点の
ために、これらの物質を、危険なく、注射の形で
治療に用いること未だに達成されていない。 それ故に、本発明の目的は、公知のコンドロイ
チン・ポリサルフエートの欠点を最小に減少させ
た高純度のコンドロイチン・ポリサルフエート
を、経済的に有利な方法で製造することである。
そのようなコンドロイチン・ポリサルフエート
は、人間及び動物の病気の治療に対していずれの
投与法でも使用できるべきである。 上記目的は、次の工程の本質及び連続から、本
方法の基本が理解できる方法によつて達成され
る:従来法に相当する粗コンドロイチン・ポリサ
ルフエートの酸化的解重合、必要ならば過酢酸で
の漂白、平均分子量5000〜15000を有する画分の、
メタノールでの沈殿及び/又は限外過による分
離、必要ならばイオン交換体による脱鉱物及び必
要ならば活性炭での処理。 即ち、本発明は、 A 粗コンドロイチン・ポリサルフエートを酸化
的に解重合し、 B 重解合したコンドロイチン・ポリサルフエー
トを、過酢酸で漂白するか又は漂白せずに、 C B後に得られる生成物を、1回又は2回のメ
タノールでの沈殿及び/又は限外過に供し、
分子量に関して分画し、 D C後に得られる生成物を、カチオン交換体で
脱鉱物するか又は脱鉱物せずに、 及び E D後に得られる生成物を、活性炭で脱色する
か又は脱色しない、 ことからなる注射しうるコンドロイチン・ポリサ
ルフエートの製造法に関する。 従来の技術から公知の方法、例えば上述の参考
文献に記述されている方法は、出発物質として用
いられる粗コンドロイチン・ポリサルフエートを
得るのに使用することができる。本発明を、この
方法に或いは上述の粗コンドロイチン・ポリサル
フエートの製造法に制限することなしに、コンド
ロイチン・サルフエートをピリジン及びクロルス
ルホン酸で硫酸塩化することによつて得られる生
成物を出発物質とすることができる。色が広範囲
に変化したコンドロイチン・ポリサルフエートも
使用することができる。本方法の工程Cに起源す
る高分子量のコンドロイチン・ポリサルフエート
を用いることも可能である。 次の試剤は下記の工程でのPH値を調節するため
に使用することができる:酸、例えば無機酸例え
ば塩酸及び低級カルボン酸又はその過酸例えば酢
酸又は過酢酸、及びアルカリ、例えば金属水酸化
物溶液例えば水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カ
リウム溶液。本方法の個々の工程は好ましくは常
圧下に行なわれる。特に記述しない限りにおいて
は、以下の記述における百分率は「重量/容量」
のデータである。本方法においては、中間体及び
最終生成物に対する沈殿剤としてメタノールを使
用する。他の水と混和する有機液体、例えばエタ
ノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒ
ドロフラン及びジオキサンも同様に適当である。
本方法の各々の工程で製造される中間体は必ずし
も乾燥物質として分離する必要がない。溶媒で湿
つた物体を、乾燥させずに更に処理することも可
能である。0.1〜10%、好ましくは0.5〜5%の濃
度範囲の塩は、コンドロイチン・ポリサルフエー
ト物質を水と混和する溶媒で沈殿させる際に有利
に添加できる。特に適当である塩は塩化ナトリウ
ム又はカリウム及び酢酸ナトリウム又はカリウム
である。 次に更に詳細に記述される、本発明の方法の工
程A〜Eに対する条件は、実質的な範囲内で変え
ることができる。従つて、個々の工程に対する下
記の変数は本発明を制限するものでなくて、その
有利な具体例としてだけ理解すべきであり、従つ
て本発明はこれらの変数に制限されはしない。 コンドロイチン・ポリサルフエートは、重金属
の不存在下に、過酸化水素で解重合させることが
できる。解重合工程は次の条件下に水溶液中で行
なうことができる:粗コンドロイチン・ポリサル
フエートの濃度は、2〜35%、好ましくは10〜20
%であつてもよい。反応媒体中の過酸化水素の濃
度は0.3〜15%、好ましくは1〜5%である。反
応温度は20〜100℃、好ましくは50〜100℃であ
る。反応時間は10分〜24時間、好ましくは30〜
200分の範囲である。PH値は3〜9で一定に維持
することができ、或いは未調節のままであつてよ
い。それは好ましくは4.5〜7である。 存在する重金属は、錯化剤例えばニトリロトリ
酢酸、エチレンジニトリロテトラ酢酸、1,2―
シクロヘキシレンジニトリロテトラ酢酸、ジエチ
レントリアミンペンタ酢酸、3,6―ジオキサオ
クタメチレンジニトリロテトラ酢酸又はこれらの
混合物或いはそのアルカリ金属塩でブロツクする
ことができる。反応媒体中の錯化剤の濃度は
0.001〜0.5%、好ましくは0.005〜0.15%に維持さ
れる。反応が終つたとき、アルカリ金属塩を添加
して及び冷却せずに或いは冷却後に反応生成物を
過剰のメタノールで沈殿させ、分離することがで
きる。 コンドロイチン・ポリサルフエートの過酸化水
素での解重合は、特に穏やかな条件において、重
金属塩の存在下に行なつてもよい。解重合は例え
ば次のように行なわれる:粗コンドロイチン・ポ
リサルフエートの濃度は2〜35%、好ましくは15
〜30%であつてよい。反応溶液中の過酸化水素の
濃度は0.5〜15%、好ましくは1〜5%である。
反応温度は−10〜+80℃、好ましくは0〜30℃の
範囲でありうる。反応時間は5分〜24時間、好ま
しくは30〜500分である。 PH値は3〜8、好ましくは4.5〜7.5であつてよ
い。適当であることがわかつた重金属塩は、鉄、
コバルト、銅、マンガン及びバナジウムの無機及
び有機塩である。これらの塩の金属は好ましくは
次の価数のものである。鉄及びコバルト:2及び
3価、銅:1及び2価、マンガン:2、3、4、
6及び7価、及びバナジウム:2及び5価。解重
合の後、PH値を5〜14、好ましくは6〜10の範囲
内で調節し、解重合した生成物をメタノールでの
沈殿によつて分離する。 コンドロイチン・ポリサルフエートの酸化的解
重合の工程は、コンドロイチン・ポリサルフエー
トの、ある種の重金属の存在下における過酢酸で
の酸化的解重合によつて行なうことができ、この
場合にも上述と同一の結果が得られる。次の条件
は、反応を有利な方法で具現化できるものである
ことがわかつた:粗コンドロイチン・ポリサルフ
エートの濃度は5〜35%、好ましくは10〜25%で
あつてよい。反応溶液中の過酢酸の濃度は0.1〜
7%、好ましくは0.5〜2%である。重金属塩の
濃度は0.001〜0.5%、好ましくは0.005〜0.2%で
ありうる。反応温度は−10〜+90℃、好ましくは
0〜30℃である。反応時間は5分〜24時間、好ま
しくは15〜500分間の範囲である。PH値は2〜12、
好ましくは3〜8である。 反応は例えば次の重金属の無機又は有機塩を用
いれば良好な速度で進行する:鉄、コバルト、
銅、マンガン及びバナジウム。これらの金属塩の
価数は、過酸化水素を用いる解重合に対して上述
したものと同じである。この解重合反応は、特に
比較的短い反応時間の場合、キレート化剤、例え
ばエチレンジニトリロテトラ酢酸又は他の金属ブ
ロツク剤を用いることによつて停止することが得
策である。解重合したコンドロイチン・ポリサル
フエートは、必要ならば中性塩を添加し及びPH値
を3〜14、特に6〜10の範囲内に調節した後、メ
タノールで沈殿させることができる。 純度及び着色の非常に異なる粗コンドロイチ
ン・ポリサルフエートは、本発明の方法で用いる
のに適当である。色を非常に明色化する解重合反
応にも拘らず、更なる工程の前に脱色工程又は漂
白工程を行なうことが必要であるかも知れない。
漂白は過酢酸で行なわれる。次の条件は有利であ
ることがわかつた:PH範囲は2.5〜14、好ましく
は3〜11であつてよい。過酢酸の濃度は0.1〜10
%、好ましくは1〜5%である。粗コンドロイチ
ン・ポリサルフエートの濃度は2〜40%、好まし
くは5〜25%である。反応は0〜100℃、好まし
くは15〜70℃の範囲の温度で行なわれる。反応時
間は1分〜96時間、特に1〜24時間でありうる。 好適な具体例によれば、過酢酸での処理は、続
く分子分画工程に導入することができる。すでに
上述したように、過酢酸での処理は完全に省略し
てもよい。 漂白又は解重合工程後に得られる生成物から
は、種々の濃度でメタノールで沈殿させることに
より約5000〜15000の範囲の分子量のものが分画
される。 この工程に対し、解重合した及び必要ならば漂
白したコンドロイチン・ポリサルフエートは、水
溶液中において中性塩の存在下に次の如くメタノ
ールで処理することができる。(メタノールでの
1回目の沈殿):水溶液中における解重合したコ
ンドロイチン・ポリサルフエートは5〜30%、好
ましくは5〜20%であつてよい。PH値は2〜10、
好ましくは3.0〜7.5の範囲である。中性塩含量は
0.5〜10%、好ましくは1〜5%でありうる。好
適な中性塩は塩化ナトリウムである。温度は0〜
50℃、好ましくは15〜30℃の範囲である。メタノ
ールの量は全処理媒体に対して25〜45容量%、好
ましくは30〜40容量%である。高分子量の及び高
硫酸塩化ポリサルフエート全体は、不純物と一緒
に沈殿し、過又は遠心分離によつて除去するこ
とができる。 残存するメタノール含有溶液を、メタノールの
更なる添加により、全処理媒体に対して60〜85容
量%、好ましくは75〜80容量%のメタノール濃度
にし(メタノールの2回目の沈殿)、及び低分子
量の及び低硫酸化の成分が不純物と一緒に除去さ
れたコンドロイチン・ポリサルフエート沈殿を得
る;この場合前者の成分は沈殿しない。 メタノールを用いる全分画工程又はその1部は
限外過によつて代替することができる。例えば
6000及びそれ以上の排除限界を有する膜(例えば
酢酸セルロース、ポリアミド又はポリスルホンの
膜)を用いて、解重合したコンドロイチン・ポリ
サルフエートの水溶液を限外過することによ
り、上述と同一の第1の画分を保持材料上に保持
することができる。コンドロイチン・ポリサルフ
エート溶液の濃度は1〜10%、好ましくは1〜5
%でありうる。溶液のPH値は2〜14、好ましくは
5〜10である。上述の如きメタノールでの沈殿に
よれば、透過物は低分子コンドロイチン・ポリサ
ルフエート成分を含まない。 これは、8000及びそれ以下の排除限界を有する
膜を用いる2回目の続く限外過によつても達成
することができる。コンドロイチン・ポリサルフ
エート溶液の濃度は1〜10%、好ましくは1〜5
%であつてよい。この溶液のPH値は2〜14、好ま
しくは5〜10である。 多くの場合、限外過膜の製造者によつて与え
られる、ある分子量の物質に対する排除限界は、
コンドロイチン・ポリサルフエートに当てはまら
ない。それ故に各々の場合に適当な膜は実験によ
つて決めなければならないが、経験によると指示
範囲内に入ることが示された。 塩、必要ならば重金属、及び不純物の除去は、
カチオン交換体での処理によつて達成できる。金
属イオンはプロトン化形の交換体樹脂に結合し、
遊離のムコポリサツカライド―ポリ硫酸は液又
は流出液中に存在する。この処理は0〜50℃、有
利には室温で行なうことができる。これは、イオ
ン交換体中での撹拌によるバツチ法で、或いは連
続式又は不連続式カラム法で行なうことができ
る。適当なイオン交換樹脂は、強酸生成物、例え
ばLewatit S100,Dowex X50又はAmberlite
IR 120のプロトン化系である。 バツチ法は2〜20%、特に5〜15%のコンドロ
イチン・ポリサルフエート濃厚物を用いて水溶液
中で行なわれる。イオン交換樹脂の量は、コンド
ロイチン・ポリサルフエート無水物質の1重量部
に対して2〜10容量部、特に3〜8容量部であつ
てよい。塩の除去も、交換体をカラム中で用いる
ことにより同一の条件下で行なうことができる。 脱鉱物工程からの強酸の液又は流出液を、中
性塩0.5〜5%、特に塩化ナトリウム0.5〜3%の
存在下においてメタノール2.5〜6容量部、好ま
しくは3〜4容量部での沈殿に供する。酸性媒体
からの沈殿中、遊離の硫酸及び低分子のコンドロ
イチン・ポリサルフエート成分並びに不純物は溶
液中に残存する。コンドロイチン・ポリ硫酸沈殿
物を分離した後、それは中性溶液から再沈殿させ
てもよく、或いは更に依然メタノールで湿つたま
まで、続く工程に直接使用してもよい。 限外過を、低排除限界の限外過膜を用いて
2回目の限外過)限外過を行なつた場合に、
脱鉱物は省略することができる。この場合には
過された物質を更に処理することができる。 色を更に明色化するために及び純粋なコンドロ
イチン・ポリサルフエートの熱安定化中における
特別な良好な色安定性を達成するために、更に精
製することができる。 コンドロイチン・ポリサルフエート溶液の活性
炭での処理及び吸着物の完全な除去は、PHの調節
後に、中性塩の存在下にメタノールで生成物を沈
殿せしめるコンドロイチン・ポリサルフエートの
溶液を与える。処理しうる水性コンドロイチン・
ポリサルフエート溶液の濃度は5〜25%、特に10
〜20%である。そのPH値は4〜10、特に5〜8で
ある。また活性炭を(コンドロイチン・ポリサル
フエート1重量部当り)0.3〜3重量部で使用さ
れる。温度は20〜100℃であつてよい。処理時間
は10〜180分である。 活性炭を分離する。この時、完全に活性炭を含
まない溶液を得るためには、膜紙を通しての微
細過が有利である。PH値を6〜10、特に7〜8
に調節し、最終生成物を、中性塩例えば塩化ナト
リウムの存在下に、0.5〜5%、特に1〜2%の
濃度においてメタノールで沈殿させる。メタノー
ルの最終濃度を60〜85容量%、好ましくは75〜80
容量%に調節する。適当な活性炭の例は、普通の
Brilonit(Lurgi)、純活性炭、カタログ番号2183
番(Merck)、純活性炭、粉末、カタログ番号
18003番(Rided&Hean)である。活性炭での脱
色を行なうかどうかは、出発物質として用いるコ
ンドロイチン・ポリサルフエートに依存する。 精製したコンドロイチン・ポリサルフエートの
メタノールでの沈殿は、錯化剤及び/又はピロ亜
硫酸ナトリウムの存在下においてメタノールを用
いることによつて行なうことが有利である。この
手段は最終生成物の場合に有利である。結果とし
て、コンドロイチン・ポリサルフエートを含有し
及び貯蔵時に濁りがなく且つ続いて目立たない程
度に暗色化する、注射しうる溶液が残こる。使用
しうる錯化剤の例は、ニトリロトリ酢酸、エチレ
ンジニトリロテトラ酢酸、1,2―シクロヘキシ
レンジニトリロテトラ酢酸、ジエチレントリアミ
ンペンタ酢酸及び3,6―ジオキサオクタメチレ
ンジニトリロテトラ酢酸であり、0.01〜0.5%の
濃度で使用される。好ましくは0.05〜0.35%の濃
度が使用される。メタノールでの沈殿中に使用し
うるピロ亜硫酸ナトリウムの濃度は0.01〜0.5%
でありうる。 記述するコンドロイチン・ポリサルフエート
は、人間及び動物の治療において重要である。こ
の物質は、抗凝固剤、血栓溶解剤、血栓予防剤
(特に深部の静脈血栓に対する)、抗アテローム動
脈硬化剤、抗脂肪症剤、抗炎症剤、抗滲出性剤、
抗関節症剤及びウイルス抑制剤(Virustatic)剤
活性を有する。 驚くほど低毒性が特色である新規な物質は、本
発明の方法の処理の過程及び本質によつて得られ
る。
ルフエートの製造法、この方法で得られる生成物
及び製薬学的組成物に関する。 コンドロイチン・ポリサルフエートの製造、特
にコンドロイチン・ポリサルフエートの硫酸塩
化、及びコンドロイチン・ポリサルフエート粗製
品の、精製を目的とする種々の処理法は、双方と
も従来からの技術に記述されている(S.
Bergstroem,Hoppe―Seyler′s Z.f.physiol.
Chemie,238,163;1936―Chargaff,F.W.
Bancroft,J.biol.Chem.,115,149,155;1936
―Husemannら、Z.Ges.Exp.Med.,114,722;
1945―J.Piper Acta Pharm.Toxicol.2,317;
1964―P.Karrer,H.Koenig,E.Usteri,Helv.
chim.acta,26,1296;1943―独国特許第870094
号―独国特許第935843号―独国特許第968752号―
独国公開特許第1618857号―米国特許第3454560号
及び東独国特許第136572号)。しかしながら、こ
れらの方法のいずれもが満足できる生成物を与え
ない。 技術的進歩にも拘らず依然高すぎるコンドロイ
チン・ポリサルフエートの毒性及び従来法による
コンドロイチン・ポリサルフエートの他の欠点の
ために、これらの物質を、危険なく、注射の形で
治療に用いること未だに達成されていない。 それ故に、本発明の目的は、公知のコンドロイ
チン・ポリサルフエートの欠点を最小に減少させ
た高純度のコンドロイチン・ポリサルフエート
を、経済的に有利な方法で製造することである。
そのようなコンドロイチン・ポリサルフエート
は、人間及び動物の病気の治療に対していずれの
投与法でも使用できるべきである。 上記目的は、次の工程の本質及び連続から、本
方法の基本が理解できる方法によつて達成され
る:従来法に相当する粗コンドロイチン・ポリサ
ルフエートの酸化的解重合、必要ならば過酢酸で
の漂白、平均分子量5000〜15000を有する画分の、
メタノールでの沈殿及び/又は限外過による分
離、必要ならばイオン交換体による脱鉱物及び必
要ならば活性炭での処理。 即ち、本発明は、 A 粗コンドロイチン・ポリサルフエートを酸化
的に解重合し、 B 重解合したコンドロイチン・ポリサルフエー
トを、過酢酸で漂白するか又は漂白せずに、 C B後に得られる生成物を、1回又は2回のメ
タノールでの沈殿及び/又は限外過に供し、
分子量に関して分画し、 D C後に得られる生成物を、カチオン交換体で
脱鉱物するか又は脱鉱物せずに、 及び E D後に得られる生成物を、活性炭で脱色する
か又は脱色しない、 ことからなる注射しうるコンドロイチン・ポリサ
ルフエートの製造法に関する。 従来の技術から公知の方法、例えば上述の参考
文献に記述されている方法は、出発物質として用
いられる粗コンドロイチン・ポリサルフエートを
得るのに使用することができる。本発明を、この
方法に或いは上述の粗コンドロイチン・ポリサル
フエートの製造法に制限することなしに、コンド
ロイチン・サルフエートをピリジン及びクロルス
ルホン酸で硫酸塩化することによつて得られる生
成物を出発物質とすることができる。色が広範囲
に変化したコンドロイチン・ポリサルフエートも
使用することができる。本方法の工程Cに起源す
る高分子量のコンドロイチン・ポリサルフエート
を用いることも可能である。 次の試剤は下記の工程でのPH値を調節するため
に使用することができる:酸、例えば無機酸例え
ば塩酸及び低級カルボン酸又はその過酸例えば酢
酸又は過酢酸、及びアルカリ、例えば金属水酸化
物溶液例えば水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カ
リウム溶液。本方法の個々の工程は好ましくは常
圧下に行なわれる。特に記述しない限りにおいて
は、以下の記述における百分率は「重量/容量」
のデータである。本方法においては、中間体及び
最終生成物に対する沈殿剤としてメタノールを使
用する。他の水と混和する有機液体、例えばエタ
ノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒ
ドロフラン及びジオキサンも同様に適当である。
本方法の各々の工程で製造される中間体は必ずし
も乾燥物質として分離する必要がない。溶媒で湿
つた物体を、乾燥させずに更に処理することも可
能である。0.1〜10%、好ましくは0.5〜5%の濃
度範囲の塩は、コンドロイチン・ポリサルフエー
ト物質を水と混和する溶媒で沈殿させる際に有利
に添加できる。特に適当である塩は塩化ナトリウ
ム又はカリウム及び酢酸ナトリウム又はカリウム
である。 次に更に詳細に記述される、本発明の方法の工
程A〜Eに対する条件は、実質的な範囲内で変え
ることができる。従つて、個々の工程に対する下
記の変数は本発明を制限するものでなくて、その
有利な具体例としてだけ理解すべきであり、従つ
て本発明はこれらの変数に制限されはしない。 コンドロイチン・ポリサルフエートは、重金属
の不存在下に、過酸化水素で解重合させることが
できる。解重合工程は次の条件下に水溶液中で行
なうことができる:粗コンドロイチン・ポリサル
フエートの濃度は、2〜35%、好ましくは10〜20
%であつてもよい。反応媒体中の過酸化水素の濃
度は0.3〜15%、好ましくは1〜5%である。反
応温度は20〜100℃、好ましくは50〜100℃であ
る。反応時間は10分〜24時間、好ましくは30〜
200分の範囲である。PH値は3〜9で一定に維持
することができ、或いは未調節のままであつてよ
い。それは好ましくは4.5〜7である。 存在する重金属は、錯化剤例えばニトリロトリ
酢酸、エチレンジニトリロテトラ酢酸、1,2―
シクロヘキシレンジニトリロテトラ酢酸、ジエチ
レントリアミンペンタ酢酸、3,6―ジオキサオ
クタメチレンジニトリロテトラ酢酸又はこれらの
混合物或いはそのアルカリ金属塩でブロツクする
ことができる。反応媒体中の錯化剤の濃度は
0.001〜0.5%、好ましくは0.005〜0.15%に維持さ
れる。反応が終つたとき、アルカリ金属塩を添加
して及び冷却せずに或いは冷却後に反応生成物を
過剰のメタノールで沈殿させ、分離することがで
きる。 コンドロイチン・ポリサルフエートの過酸化水
素での解重合は、特に穏やかな条件において、重
金属塩の存在下に行なつてもよい。解重合は例え
ば次のように行なわれる:粗コンドロイチン・ポ
リサルフエートの濃度は2〜35%、好ましくは15
〜30%であつてよい。反応溶液中の過酸化水素の
濃度は0.5〜15%、好ましくは1〜5%である。
反応温度は−10〜+80℃、好ましくは0〜30℃の
範囲でありうる。反応時間は5分〜24時間、好ま
しくは30〜500分である。 PH値は3〜8、好ましくは4.5〜7.5であつてよ
い。適当であることがわかつた重金属塩は、鉄、
コバルト、銅、マンガン及びバナジウムの無機及
び有機塩である。これらの塩の金属は好ましくは
次の価数のものである。鉄及びコバルト:2及び
3価、銅:1及び2価、マンガン:2、3、4、
6及び7価、及びバナジウム:2及び5価。解重
合の後、PH値を5〜14、好ましくは6〜10の範囲
内で調節し、解重合した生成物をメタノールでの
沈殿によつて分離する。 コンドロイチン・ポリサルフエートの酸化的解
重合の工程は、コンドロイチン・ポリサルフエー
トの、ある種の重金属の存在下における過酢酸で
の酸化的解重合によつて行なうことができ、この
場合にも上述と同一の結果が得られる。次の条件
は、反応を有利な方法で具現化できるものである
ことがわかつた:粗コンドロイチン・ポリサルフ
エートの濃度は5〜35%、好ましくは10〜25%で
あつてよい。反応溶液中の過酢酸の濃度は0.1〜
7%、好ましくは0.5〜2%である。重金属塩の
濃度は0.001〜0.5%、好ましくは0.005〜0.2%で
ありうる。反応温度は−10〜+90℃、好ましくは
0〜30℃である。反応時間は5分〜24時間、好ま
しくは15〜500分間の範囲である。PH値は2〜12、
好ましくは3〜8である。 反応は例えば次の重金属の無機又は有機塩を用
いれば良好な速度で進行する:鉄、コバルト、
銅、マンガン及びバナジウム。これらの金属塩の
価数は、過酸化水素を用いる解重合に対して上述
したものと同じである。この解重合反応は、特に
比較的短い反応時間の場合、キレート化剤、例え
ばエチレンジニトリロテトラ酢酸又は他の金属ブ
ロツク剤を用いることによつて停止することが得
策である。解重合したコンドロイチン・ポリサル
フエートは、必要ならば中性塩を添加し及びPH値
を3〜14、特に6〜10の範囲内に調節した後、メ
タノールで沈殿させることができる。 純度及び着色の非常に異なる粗コンドロイチ
ン・ポリサルフエートは、本発明の方法で用いる
のに適当である。色を非常に明色化する解重合反
応にも拘らず、更なる工程の前に脱色工程又は漂
白工程を行なうことが必要であるかも知れない。
漂白は過酢酸で行なわれる。次の条件は有利であ
ることがわかつた:PH範囲は2.5〜14、好ましく
は3〜11であつてよい。過酢酸の濃度は0.1〜10
%、好ましくは1〜5%である。粗コンドロイチ
ン・ポリサルフエートの濃度は2〜40%、好まし
くは5〜25%である。反応は0〜100℃、好まし
くは15〜70℃の範囲の温度で行なわれる。反応時
間は1分〜96時間、特に1〜24時間でありうる。 好適な具体例によれば、過酢酸での処理は、続
く分子分画工程に導入することができる。すでに
上述したように、過酢酸での処理は完全に省略し
てもよい。 漂白又は解重合工程後に得られる生成物から
は、種々の濃度でメタノールで沈殿させることに
より約5000〜15000の範囲の分子量のものが分画
される。 この工程に対し、解重合した及び必要ならば漂
白したコンドロイチン・ポリサルフエートは、水
溶液中において中性塩の存在下に次の如くメタノ
ールで処理することができる。(メタノールでの
1回目の沈殿):水溶液中における解重合したコ
ンドロイチン・ポリサルフエートは5〜30%、好
ましくは5〜20%であつてよい。PH値は2〜10、
好ましくは3.0〜7.5の範囲である。中性塩含量は
0.5〜10%、好ましくは1〜5%でありうる。好
適な中性塩は塩化ナトリウムである。温度は0〜
50℃、好ましくは15〜30℃の範囲である。メタノ
ールの量は全処理媒体に対して25〜45容量%、好
ましくは30〜40容量%である。高分子量の及び高
硫酸塩化ポリサルフエート全体は、不純物と一緒
に沈殿し、過又は遠心分離によつて除去するこ
とができる。 残存するメタノール含有溶液を、メタノールの
更なる添加により、全処理媒体に対して60〜85容
量%、好ましくは75〜80容量%のメタノール濃度
にし(メタノールの2回目の沈殿)、及び低分子
量の及び低硫酸化の成分が不純物と一緒に除去さ
れたコンドロイチン・ポリサルフエート沈殿を得
る;この場合前者の成分は沈殿しない。 メタノールを用いる全分画工程又はその1部は
限外過によつて代替することができる。例えば
6000及びそれ以上の排除限界を有する膜(例えば
酢酸セルロース、ポリアミド又はポリスルホンの
膜)を用いて、解重合したコンドロイチン・ポリ
サルフエートの水溶液を限外過することによ
り、上述と同一の第1の画分を保持材料上に保持
することができる。コンドロイチン・ポリサルフ
エート溶液の濃度は1〜10%、好ましくは1〜5
%でありうる。溶液のPH値は2〜14、好ましくは
5〜10である。上述の如きメタノールでの沈殿に
よれば、透過物は低分子コンドロイチン・ポリサ
ルフエート成分を含まない。 これは、8000及びそれ以下の排除限界を有する
膜を用いる2回目の続く限外過によつても達成
することができる。コンドロイチン・ポリサルフ
エート溶液の濃度は1〜10%、好ましくは1〜5
%であつてよい。この溶液のPH値は2〜14、好ま
しくは5〜10である。 多くの場合、限外過膜の製造者によつて与え
られる、ある分子量の物質に対する排除限界は、
コンドロイチン・ポリサルフエートに当てはまら
ない。それ故に各々の場合に適当な膜は実験によ
つて決めなければならないが、経験によると指示
範囲内に入ることが示された。 塩、必要ならば重金属、及び不純物の除去は、
カチオン交換体での処理によつて達成できる。金
属イオンはプロトン化形の交換体樹脂に結合し、
遊離のムコポリサツカライド―ポリ硫酸は液又
は流出液中に存在する。この処理は0〜50℃、有
利には室温で行なうことができる。これは、イオ
ン交換体中での撹拌によるバツチ法で、或いは連
続式又は不連続式カラム法で行なうことができ
る。適当なイオン交換樹脂は、強酸生成物、例え
ばLewatit S100,Dowex X50又はAmberlite
IR 120のプロトン化系である。 バツチ法は2〜20%、特に5〜15%のコンドロ
イチン・ポリサルフエート濃厚物を用いて水溶液
中で行なわれる。イオン交換樹脂の量は、コンド
ロイチン・ポリサルフエート無水物質の1重量部
に対して2〜10容量部、特に3〜8容量部であつ
てよい。塩の除去も、交換体をカラム中で用いる
ことにより同一の条件下で行なうことができる。 脱鉱物工程からの強酸の液又は流出液を、中
性塩0.5〜5%、特に塩化ナトリウム0.5〜3%の
存在下においてメタノール2.5〜6容量部、好ま
しくは3〜4容量部での沈殿に供する。酸性媒体
からの沈殿中、遊離の硫酸及び低分子のコンドロ
イチン・ポリサルフエート成分並びに不純物は溶
液中に残存する。コンドロイチン・ポリ硫酸沈殿
物を分離した後、それは中性溶液から再沈殿させ
てもよく、或いは更に依然メタノールで湿つたま
まで、続く工程に直接使用してもよい。 限外過を、低排除限界の限外過膜を用いて
2回目の限外過)限外過を行なつた場合に、
脱鉱物は省略することができる。この場合には
過された物質を更に処理することができる。 色を更に明色化するために及び純粋なコンドロ
イチン・ポリサルフエートの熱安定化中における
特別な良好な色安定性を達成するために、更に精
製することができる。 コンドロイチン・ポリサルフエート溶液の活性
炭での処理及び吸着物の完全な除去は、PHの調節
後に、中性塩の存在下にメタノールで生成物を沈
殿せしめるコンドロイチン・ポリサルフエートの
溶液を与える。処理しうる水性コンドロイチン・
ポリサルフエート溶液の濃度は5〜25%、特に10
〜20%である。そのPH値は4〜10、特に5〜8で
ある。また活性炭を(コンドロイチン・ポリサル
フエート1重量部当り)0.3〜3重量部で使用さ
れる。温度は20〜100℃であつてよい。処理時間
は10〜180分である。 活性炭を分離する。この時、完全に活性炭を含
まない溶液を得るためには、膜紙を通しての微
細過が有利である。PH値を6〜10、特に7〜8
に調節し、最終生成物を、中性塩例えば塩化ナト
リウムの存在下に、0.5〜5%、特に1〜2%の
濃度においてメタノールで沈殿させる。メタノー
ルの最終濃度を60〜85容量%、好ましくは75〜80
容量%に調節する。適当な活性炭の例は、普通の
Brilonit(Lurgi)、純活性炭、カタログ番号2183
番(Merck)、純活性炭、粉末、カタログ番号
18003番(Rided&Hean)である。活性炭での脱
色を行なうかどうかは、出発物質として用いるコ
ンドロイチン・ポリサルフエートに依存する。 精製したコンドロイチン・ポリサルフエートの
メタノールでの沈殿は、錯化剤及び/又はピロ亜
硫酸ナトリウムの存在下においてメタノールを用
いることによつて行なうことが有利である。この
手段は最終生成物の場合に有利である。結果とし
て、コンドロイチン・ポリサルフエートを含有し
及び貯蔵時に濁りがなく且つ続いて目立たない程
度に暗色化する、注射しうる溶液が残こる。使用
しうる錯化剤の例は、ニトリロトリ酢酸、エチレ
ンジニトリロテトラ酢酸、1,2―シクロヘキシ
レンジニトリロテトラ酢酸、ジエチレントリアミ
ンペンタ酢酸及び3,6―ジオキサオクタメチレ
ンジニトリロテトラ酢酸であり、0.01〜0.5%の
濃度で使用される。好ましくは0.05〜0.35%の濃
度が使用される。メタノールでの沈殿中に使用し
うるピロ亜硫酸ナトリウムの濃度は0.01〜0.5%
でありうる。 記述するコンドロイチン・ポリサルフエート
は、人間及び動物の治療において重要である。こ
の物質は、抗凝固剤、血栓溶解剤、血栓予防剤
(特に深部の静脈血栓に対する)、抗アテローム動
脈硬化剤、抗脂肪症剤、抗炎症剤、抗滲出性剤、
抗関節症剤及びウイルス抑制剤(Virustatic)剤
活性を有する。 驚くほど低毒性が特色である新規な物質は、本
発明の方法の処理の過程及び本質によつて得られ
る。
【表】
従つて本発明は、静脈内投与したとき、
NMRI マウスに対して>3500mg/Kg、ウイス
ター・ラツトに対して>3000mg/Kg及びネコ及び
犬に対して>1000mg/Kgの致死投与量に相当する
急性毒性を有するコンドロイチン・ポリサルフエ
ートにも関する。本発明による好適な生成物は、
静脈内投与したとき、NMRI マウスに対して
>4000mg/Kg、ウイスター・ラツトに対して>
3500mg/Kg、ネコに対して>1500mg及び犬に対し
て>1000mg/Kgの致死投与量に対する急性毒性を
有する。 1000mg/KgにすぎないLD50(マウス、静脈内)
を有するコンドロイチン・ポリサルフエートは、
今までにも文献に記述されている。従つて本発明
による方法は、かなり広い治療範囲を有するコン
ドロイチン・ポリサルフエートの製造を可能にす
る。 特に本発明によつて製造されるコンドロイチ
ン・ポリサルフエートは次の変数を示す。 窒 素 1.65〜2.00% 硫 黄 12.5〜14.5% ヘキスロン酸 0.98〜1.22ミリモル/g ヘキソサミン 0.96〜1.24ミリモル/g 最後に、本発明は、本発明の方法で製造できる
コンドロイチン・ポリサルフエート或いは先に定
義した如きコンドロイチン・ポリサルフエートを
含有する製薬学的組成物に関する。 実験によると、個体当り20〜250mg、特に30〜
150mgの、0.2〜2.0ml、特に0.2〜1.0mlでの1回の
投薬量は人間において治療作用を示し、十分許容
できる。500mgまでの1日の投薬量は治療上有利
であることがわかつた。注射は、医者が特に3種
類の注射だけに束縛されることなしに筋肉内、動
脈内、皮下又は静脈内に行ないうる。活性化合物
の治療上有用な溶液は、例えばアンプル、即用性
シリンジ、孔の開けられるビン、注射用の小ビン
及び注射用に適当な他の手段中に包装することが
できる。他の投与法は、経口的、経皮的、直腸
的、舌下的、頬内的投与である。好適な投薬量は
注射で投与する量に相当する。 本発明によつて得られるコンドロイチン・ポリ
サルフエートは、獣医薬に用いてもも適当であ
り、上述の作用を示す。犬に対する投薬量は、
0.1〜5mg/体重Kg/日、好ましくは0.5〜1.5mg/
Kgで、0.1〜10ml、特に0.5〜1.0mlの量である。ま
た例えば馬の場合、100〜1000mg、好ましくは150
〜500mgの、0.1〜20ml、特に1〜5mlでの1回の
1日の投薬量は適当であることがわかつた。コン
ドロイチン・ポリサルフエートは人間と同一の方
法で投与することができる。 平均分子量を決定するために次の方法を使用し
た: 試料20mgを、Biogl P10のカラム(50g;H=
100cm、φ=2cm)により、2M塩化ナトリウム溶
液中へクロマトグラフイーにかけた。コンドロイ
チン・ポリサルフエートを、J.D.Gregory:
Arch.Biochem.Biophys.89,157(1960)が改変し
たZ.Dische:J.Biol.Chem.167,189(1947)の方
法に従うヘキスロニン酸の定量により、集めた10
mlの画分に関して検出した。分子量を超遠心分離
によつて決定したコンドロイチン・ポリサルフエ
ート画分を標準として使用した。平均分子量は、
クロマトグラム中に見出されるヘキスロニン酸の
全量の50%が流出する流出液の溶量から計算され
る。 次の実施例は本発明を例示する。 実施例 1a(工程A) 粗コンドロイチン・ポリサルフエート(独国特
許第870094号に従つて製造)7.5Kgを熱水75に
溶解し、塩化ナトリウム2.25Kg及びオクタン−1
−オール2mlを添加した。次いで1N水酸化ナト
リウム溶液750ml中エチレンジニトリロテトラ酢
酸75gの溶液を添加した。この混合物を95℃まで
加熱し、30%過酸化水素溶液7.5を混合した。
温度を100分間90〜95℃に保ち、次いで混合物を
室温まで迅速に冷却した。 塩化ナトリウム1.5Kgを反応混合物に溶解し、
メタノール360を混入し、30分後に透明な上澄
液を傾斜し、沈殿を吸引別した。紙上の物質
をメタノールで洗浄し、60℃以下の温度で乾燥し
た。解重合したコンドロイチン・ポリサルフエー
ト約7Kgを得た。 実施例 1b(工程A) 粗コンドロイチン・ポリサルフエート7.5Kgを
水22.5に溶解し、及び最初に塩化ナトリウム
1.5Kg及び次いで水750ml中硫酸銅()・
5H2O37.5gの溶液を添加した。30%過酸化水素
3を冷却しながら添加し、混合物を25℃に5時
間保つた。次いでこれを30%水酸化ナトリウム溶
液でPH10.5に調節し、メタノール132で撹拌し
ながら沈殿させ、上澄液を傾斜し、沈殿を吸引
別した。紙上の物質をメタノールで洗浄し、60
℃以下の温度で乾燥した。解重合したコンドロイ
チン・ポリサルフエート約6.8Kgを得た。 実施例 1c(工程A) 粗コンドロイチン・ポリサルフエート9Kgを水
45に溶解し、水1中塩化コバルト()・
6H2O8.57gの溶液を添加し、混合物を水で67
にした。40%過酢酸1.35を、連続的に撹拌しな
がら、2時間に亘り、室温で添加した。水1中
エチレンジニトリロテトラ酢酸二ナトリウム・
2H2O27gを、溶液に引き続き添加した。次いで
PHを、30%水酸化ナトリウム溶液で11に調節し、
塩化ナトリウム2.2Kgを添加し、撹拌しながらメ
タノール290で沈殿させた。1時間後、上澄液
を傾斜し、沈殿を吸引別し、紙上の物質をメ
タノールで洗浄し、60℃以下の温度で乾燥した。
解重合したコンドロイチン・ポリサルフエート約
8.4Kgを得た。 実施例 2 (工程B) 解重合したコンドロイチン・ポリサルフエート
8.0Kgを水74に溶解し、この溶液を40%過酢酸
2と混合し、PH値を30%水酸化ナトリウム溶液
で8に調節し、混合物を室温で24時間放置した。
塩化ナトリウム0.4Kgを混合物に溶解し、メタノ
ール320で沈殿させた。沈殿を別し、メタノ
ールで洗浄し、乾燥した。白色の物質約7.9Kgを
得た。 実施例 3a(工程C) 解重合したコンドロイチン・ポリサルフエート
6.3Kgを熱水27.1に溶解し、40%過酢酸3.15を
添加し、成分を混合し、混合物を4時間放置し
た。次いで水45.4を添加し、塩化ナトリウム
2.1Kgをこの混合物に溶解し、PH値を30%水酸化
ナトリウム溶液で10.5に調節した。混合物中に
36.5容量%のメタノール濃度を得るために、溶液
1当り0.574のメタノール、即ち例えばメタ
ノール48.6を混入した。沈殿混合物を夜通し放
置し、上澄液を傾斜し、半液体の沈殿を遠心分離
した。透明な上澄液、例えば128.5を、溶液1
当り2.175のメタノールと、即ち例えばメタ
ノール279.5と共に撹拌し、80容量%の最終メ
タノール濃度を達成させた。沈殿を1時間沈降さ
せ、残存懸濁液を吸引過した。沈殿をメタノー
ルで洗浄し、60℃以下の温度で乾燥した。中間体
約5.6Kgを得た。 実施例 3b(工程C) 解重合したコンドロイチン・ポリサルフエート
2Kgを水200に溶解し、この溶液を無菌フイル
ターを通して過し、次いでプレート式限外過
装置(膜の面積:2.25m2、酢酸セルロース膜に対
して記述されている排除限界:分子量15000)を
用いることにより、32℃で2.8バールの圧力下に
限外過した。溶液を6.5m2/時の速度でポンプ
で循環した。保持された物質の容量が約20にな
つたとき、毎回水50と混合してから3回の限外
過を行なつた。 併せた透過物を、記述された分子量の排除限界
が6000である酢酸セルロース膜を用い、その他は
上述と同一の条件下に限外過に供した。保持さ
れた物質を10%の濃度まで濃縮し、塩化ナトリウ
ムを0.5%の濃度まで添加し、PH値を7.5まで調節
し、メタノール4容量部を用いて撹拌しながら沈
殿させた。沈殿を吸引別し、洗浄した後、乾燥
した。得られた中間体は1.78Kgであつた。 実施例 4a(工程D) 工程3からの中間体5.4Kgを水54に溶解し、
プロトン化形の強酸カチオン交換体(例えば
Lewatit S100)21.6を混入し、混合物を室温
で1時間撹拌した。カチオン交換体を吸引別
し、それぞれ水8.1で2回ゆすぎ、液を併せ
た。この液に塩化ナトリウム2.19Kg添加し、メ
タノール292を用いて撹拌しながら沈殿させた。
この沈殿のバツチを夜通し放置し、次いで上澄液
を傾斜し、残りの懸濁液を吸引過し、紙上の
物質をメタノールで完全に洗浄した。沈殿を水
43.2に溶解し、PH値を30%水酸化ナトリウム溶
液で7.5に調節し、塩化ナトリウム700gを添加
し、メタノール139.2を用いて撹拌しながら沈
殿させた。透明な上澄液を傾斜し、残存懸濁液を
吸引過し、紙上の物質をメタノールで洗浄し
た。乾燥後、脱鉱物したコンドロイチン・ポリサ
ルフエート3.6Kgを得た。 実施例 4b(工程D) 工程後に得られた中間体或いはこの工程からの
依然メタノールで湿つた沈殿9Kgを、溶液90が
得られるような水に溶解した。この溶液を、H+
形のカチオン交換体Amberlite IR 120を36充
填したカチオン交換体カラム中に通じた。このカ
ラムの充填高さと直径の比は例えば約2.5:1で
あつた。この物質溶液を流通させた時、カラムを
水33.3でゆすいだ。物質を含有する併せた液
に塩化ナトリウム3.7Kgを添加し、メタノール492
を添加して沈殿させた。沈殿を吸引別し、メ
タノールで洗浄し、依然溶媒で湿つた沈殿を、発
熱物質を含まない水に溶解して全容量を72にし
た。塩化ナトリウム1.15Kgを添加し、PH値を30%
水酸化ナトリウム溶液で7.5に調節し、メタノー
ル219で沈殿させた。沈殿を吸引別し、メタ
ノールで洗浄し、乾燥した。脱鉱物したコンドロ
イチン・ポリサルフエート約6Kgを得た。 実施例 5 (工程E) 脱鉱物したコンドロイチン・ポリサルフエート
20Kgを、発熱物質を含まない水190に溶解した。
この溶液を90℃まで加熱し、活性炭(Riedel de
Haen,18003号)40Kgを添加した。温度を60分間
90℃に保ち、次いで加圧過機を用いて混合物を
熱時過した。活性炭残渣を、発熱物質を含まな
い水それぞれ40で2回洗浄した。塩化ナトリウ
ム3Kg及びエチレンジニトリロテトラ酢酸二ナト
リウム・2H2Oの660gを添加した。PH値を7.5に
調節した。次いで混合物を予じめ洗浄した膜紙
(孔の直径:0.2μm)を通して過した。完全に
透明な溶液を、撹拌しながらメタノール720で
沈殿に供した。沈殿を吸引別し、メタノールで
洗浄し、50℃以下の温度で乾燥した。この結果、
白色の微粒子の、純粋な、注射しうるコンドロイ
チン・ポリサルフエート18Kgを得た。化学分析の
結果は次の通りである: N: 1.77% S:12.96% ヘキスロニン酸:1.08ミリモル/g ヘキソサミン:1.12ミリモル/g 実施例 6 (注射溶剤の製造) 無水物質に対して計算して純粋なコンドロイチ
ン・ポリサルフエート3.25Kg及び塩化ナトリウム
0.325Kgを、撹拌しながらアクア・プロ・イニエ
クタビリア(aqua pro iniectabilia)約50に
溶解し、溶液を65までにした。PH値を1N水酸
化ナトリウムで8.4に調節し、溶液を膜紙より
無菌過し、この溶液を、公知の方法で無菌条件
下にアンプルに充填した。封じたアンプルを、60
分間沸とう水浴中で熱処理した。
NMRI マウスに対して>3500mg/Kg、ウイス
ター・ラツトに対して>3000mg/Kg及びネコ及び
犬に対して>1000mg/Kgの致死投与量に相当する
急性毒性を有するコンドロイチン・ポリサルフエ
ートにも関する。本発明による好適な生成物は、
静脈内投与したとき、NMRI マウスに対して
>4000mg/Kg、ウイスター・ラツトに対して>
3500mg/Kg、ネコに対して>1500mg及び犬に対し
て>1000mg/Kgの致死投与量に対する急性毒性を
有する。 1000mg/KgにすぎないLD50(マウス、静脈内)
を有するコンドロイチン・ポリサルフエートは、
今までにも文献に記述されている。従つて本発明
による方法は、かなり広い治療範囲を有するコン
ドロイチン・ポリサルフエートの製造を可能にす
る。 特に本発明によつて製造されるコンドロイチ
ン・ポリサルフエートは次の変数を示す。 窒 素 1.65〜2.00% 硫 黄 12.5〜14.5% ヘキスロン酸 0.98〜1.22ミリモル/g ヘキソサミン 0.96〜1.24ミリモル/g 最後に、本発明は、本発明の方法で製造できる
コンドロイチン・ポリサルフエート或いは先に定
義した如きコンドロイチン・ポリサルフエートを
含有する製薬学的組成物に関する。 実験によると、個体当り20〜250mg、特に30〜
150mgの、0.2〜2.0ml、特に0.2〜1.0mlでの1回の
投薬量は人間において治療作用を示し、十分許容
できる。500mgまでの1日の投薬量は治療上有利
であることがわかつた。注射は、医者が特に3種
類の注射だけに束縛されることなしに筋肉内、動
脈内、皮下又は静脈内に行ないうる。活性化合物
の治療上有用な溶液は、例えばアンプル、即用性
シリンジ、孔の開けられるビン、注射用の小ビン
及び注射用に適当な他の手段中に包装することが
できる。他の投与法は、経口的、経皮的、直腸
的、舌下的、頬内的投与である。好適な投薬量は
注射で投与する量に相当する。 本発明によつて得られるコンドロイチン・ポリ
サルフエートは、獣医薬に用いてもも適当であ
り、上述の作用を示す。犬に対する投薬量は、
0.1〜5mg/体重Kg/日、好ましくは0.5〜1.5mg/
Kgで、0.1〜10ml、特に0.5〜1.0mlの量である。ま
た例えば馬の場合、100〜1000mg、好ましくは150
〜500mgの、0.1〜20ml、特に1〜5mlでの1回の
1日の投薬量は適当であることがわかつた。コン
ドロイチン・ポリサルフエートは人間と同一の方
法で投与することができる。 平均分子量を決定するために次の方法を使用し
た: 試料20mgを、Biogl P10のカラム(50g;H=
100cm、φ=2cm)により、2M塩化ナトリウム溶
液中へクロマトグラフイーにかけた。コンドロイ
チン・ポリサルフエートを、J.D.Gregory:
Arch.Biochem.Biophys.89,157(1960)が改変し
たZ.Dische:J.Biol.Chem.167,189(1947)の方
法に従うヘキスロニン酸の定量により、集めた10
mlの画分に関して検出した。分子量を超遠心分離
によつて決定したコンドロイチン・ポリサルフエ
ート画分を標準として使用した。平均分子量は、
クロマトグラム中に見出されるヘキスロニン酸の
全量の50%が流出する流出液の溶量から計算され
る。 次の実施例は本発明を例示する。 実施例 1a(工程A) 粗コンドロイチン・ポリサルフエート(独国特
許第870094号に従つて製造)7.5Kgを熱水75に
溶解し、塩化ナトリウム2.25Kg及びオクタン−1
−オール2mlを添加した。次いで1N水酸化ナト
リウム溶液750ml中エチレンジニトリロテトラ酢
酸75gの溶液を添加した。この混合物を95℃まで
加熱し、30%過酸化水素溶液7.5を混合した。
温度を100分間90〜95℃に保ち、次いで混合物を
室温まで迅速に冷却した。 塩化ナトリウム1.5Kgを反応混合物に溶解し、
メタノール360を混入し、30分後に透明な上澄
液を傾斜し、沈殿を吸引別した。紙上の物質
をメタノールで洗浄し、60℃以下の温度で乾燥し
た。解重合したコンドロイチン・ポリサルフエー
ト約7Kgを得た。 実施例 1b(工程A) 粗コンドロイチン・ポリサルフエート7.5Kgを
水22.5に溶解し、及び最初に塩化ナトリウム
1.5Kg及び次いで水750ml中硫酸銅()・
5H2O37.5gの溶液を添加した。30%過酸化水素
3を冷却しながら添加し、混合物を25℃に5時
間保つた。次いでこれを30%水酸化ナトリウム溶
液でPH10.5に調節し、メタノール132で撹拌し
ながら沈殿させ、上澄液を傾斜し、沈殿を吸引
別した。紙上の物質をメタノールで洗浄し、60
℃以下の温度で乾燥した。解重合したコンドロイ
チン・ポリサルフエート約6.8Kgを得た。 実施例 1c(工程A) 粗コンドロイチン・ポリサルフエート9Kgを水
45に溶解し、水1中塩化コバルト()・
6H2O8.57gの溶液を添加し、混合物を水で67
にした。40%過酢酸1.35を、連続的に撹拌しな
がら、2時間に亘り、室温で添加した。水1中
エチレンジニトリロテトラ酢酸二ナトリウム・
2H2O27gを、溶液に引き続き添加した。次いで
PHを、30%水酸化ナトリウム溶液で11に調節し、
塩化ナトリウム2.2Kgを添加し、撹拌しながらメ
タノール290で沈殿させた。1時間後、上澄液
を傾斜し、沈殿を吸引別し、紙上の物質をメ
タノールで洗浄し、60℃以下の温度で乾燥した。
解重合したコンドロイチン・ポリサルフエート約
8.4Kgを得た。 実施例 2 (工程B) 解重合したコンドロイチン・ポリサルフエート
8.0Kgを水74に溶解し、この溶液を40%過酢酸
2と混合し、PH値を30%水酸化ナトリウム溶液
で8に調節し、混合物を室温で24時間放置した。
塩化ナトリウム0.4Kgを混合物に溶解し、メタノ
ール320で沈殿させた。沈殿を別し、メタノ
ールで洗浄し、乾燥した。白色の物質約7.9Kgを
得た。 実施例 3a(工程C) 解重合したコンドロイチン・ポリサルフエート
6.3Kgを熱水27.1に溶解し、40%過酢酸3.15を
添加し、成分を混合し、混合物を4時間放置し
た。次いで水45.4を添加し、塩化ナトリウム
2.1Kgをこの混合物に溶解し、PH値を30%水酸化
ナトリウム溶液で10.5に調節した。混合物中に
36.5容量%のメタノール濃度を得るために、溶液
1当り0.574のメタノール、即ち例えばメタ
ノール48.6を混入した。沈殿混合物を夜通し放
置し、上澄液を傾斜し、半液体の沈殿を遠心分離
した。透明な上澄液、例えば128.5を、溶液1
当り2.175のメタノールと、即ち例えばメタ
ノール279.5と共に撹拌し、80容量%の最終メ
タノール濃度を達成させた。沈殿を1時間沈降さ
せ、残存懸濁液を吸引過した。沈殿をメタノー
ルで洗浄し、60℃以下の温度で乾燥した。中間体
約5.6Kgを得た。 実施例 3b(工程C) 解重合したコンドロイチン・ポリサルフエート
2Kgを水200に溶解し、この溶液を無菌フイル
ターを通して過し、次いでプレート式限外過
装置(膜の面積:2.25m2、酢酸セルロース膜に対
して記述されている排除限界:分子量15000)を
用いることにより、32℃で2.8バールの圧力下に
限外過した。溶液を6.5m2/時の速度でポンプ
で循環した。保持された物質の容量が約20にな
つたとき、毎回水50と混合してから3回の限外
過を行なつた。 併せた透過物を、記述された分子量の排除限界
が6000である酢酸セルロース膜を用い、その他は
上述と同一の条件下に限外過に供した。保持さ
れた物質を10%の濃度まで濃縮し、塩化ナトリウ
ムを0.5%の濃度まで添加し、PH値を7.5まで調節
し、メタノール4容量部を用いて撹拌しながら沈
殿させた。沈殿を吸引別し、洗浄した後、乾燥
した。得られた中間体は1.78Kgであつた。 実施例 4a(工程D) 工程3からの中間体5.4Kgを水54に溶解し、
プロトン化形の強酸カチオン交換体(例えば
Lewatit S100)21.6を混入し、混合物を室温
で1時間撹拌した。カチオン交換体を吸引別
し、それぞれ水8.1で2回ゆすぎ、液を併せ
た。この液に塩化ナトリウム2.19Kg添加し、メ
タノール292を用いて撹拌しながら沈殿させた。
この沈殿のバツチを夜通し放置し、次いで上澄液
を傾斜し、残りの懸濁液を吸引過し、紙上の
物質をメタノールで完全に洗浄した。沈殿を水
43.2に溶解し、PH値を30%水酸化ナトリウム溶
液で7.5に調節し、塩化ナトリウム700gを添加
し、メタノール139.2を用いて撹拌しながら沈
殿させた。透明な上澄液を傾斜し、残存懸濁液を
吸引過し、紙上の物質をメタノールで洗浄し
た。乾燥後、脱鉱物したコンドロイチン・ポリサ
ルフエート3.6Kgを得た。 実施例 4b(工程D) 工程後に得られた中間体或いはこの工程からの
依然メタノールで湿つた沈殿9Kgを、溶液90が
得られるような水に溶解した。この溶液を、H+
形のカチオン交換体Amberlite IR 120を36充
填したカチオン交換体カラム中に通じた。このカ
ラムの充填高さと直径の比は例えば約2.5:1で
あつた。この物質溶液を流通させた時、カラムを
水33.3でゆすいだ。物質を含有する併せた液
に塩化ナトリウム3.7Kgを添加し、メタノール492
を添加して沈殿させた。沈殿を吸引別し、メ
タノールで洗浄し、依然溶媒で湿つた沈殿を、発
熱物質を含まない水に溶解して全容量を72にし
た。塩化ナトリウム1.15Kgを添加し、PH値を30%
水酸化ナトリウム溶液で7.5に調節し、メタノー
ル219で沈殿させた。沈殿を吸引別し、メタ
ノールで洗浄し、乾燥した。脱鉱物したコンドロ
イチン・ポリサルフエート約6Kgを得た。 実施例 5 (工程E) 脱鉱物したコンドロイチン・ポリサルフエート
20Kgを、発熱物質を含まない水190に溶解した。
この溶液を90℃まで加熱し、活性炭(Riedel de
Haen,18003号)40Kgを添加した。温度を60分間
90℃に保ち、次いで加圧過機を用いて混合物を
熱時過した。活性炭残渣を、発熱物質を含まな
い水それぞれ40で2回洗浄した。塩化ナトリウ
ム3Kg及びエチレンジニトリロテトラ酢酸二ナト
リウム・2H2Oの660gを添加した。PH値を7.5に
調節した。次いで混合物を予じめ洗浄した膜紙
(孔の直径:0.2μm)を通して過した。完全に
透明な溶液を、撹拌しながらメタノール720で
沈殿に供した。沈殿を吸引別し、メタノールで
洗浄し、50℃以下の温度で乾燥した。この結果、
白色の微粒子の、純粋な、注射しうるコンドロイ
チン・ポリサルフエート18Kgを得た。化学分析の
結果は次の通りである: N: 1.77% S:12.96% ヘキスロニン酸:1.08ミリモル/g ヘキソサミン:1.12ミリモル/g 実施例 6 (注射溶剤の製造) 無水物質に対して計算して純粋なコンドロイチ
ン・ポリサルフエート3.25Kg及び塩化ナトリウム
0.325Kgを、撹拌しながらアクア・プロ・イニエ
クタビリア(aqua pro iniectabilia)約50に
溶解し、溶液を65までにした。PH値を1N水酸
化ナトリウムで8.4に調節し、溶液を膜紙より
無菌過し、この溶液を、公知の方法で無菌条件
下にアンプルに充填した。封じたアンプルを、60
分間沸とう水浴中で熱処理した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 A 粗コンドロイチン・ポリサルフエートを
酸化的に解重合し、 B 解重合したコンドロイチン・ポリサルフエー
トを過酢酸で漂白するか又は漂白せずに、 C Bの後に得られる生成物を、分子量に関して
分画するため、1回又は2回のメタノールでの
沈殿及び/又は限外濾過に供し、 D Cの後に得られる生成物からカチオン交換体
で鉱物質を除去するか又は除去せずに、 E Dの後に得られる生成物を活性炭で脱色する
か又は脱色しない、 ことを特徴とする注射しうるコンドロイチン・ポ
リサルフエートの製造法。 2 酸化的解重合Aを、重金属の不存在下に過酸
化水素を用いて行なう特許請求の範囲第1項記載
の方法。 3 酸化的解重合を錯化剤の存在下に行なう特許
請求の範囲第2項記載の方法。 4 ニトリロトリ酢酸、エチレンジニトリロテト
ラ酢酸、1,2―シクロヘキシレンジニトリロテ
トラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、
3,6―ジオキサオクタメチレンジニトリロテト
ラ酢酸又はこれらの混合物を錯化剤として用いる
特許請求の範囲第3項記載の方法。 5 酸化的解重合Aを、重金属イオンの存在下に
過酸化水素を用いて行なう特許請求の範囲第1項
記載の方法。 6 酸化的解重合を鉄、コバルト、銅、マンガン
及び/又はバナジウムの塩の存在下に行なう特許
請求の範囲第5項記載の方法。 7 酸化的解重合Aを重金属イオンの存在下に過
酢酸を用いて行なう特許請求の範囲第1項記載の
方法。 8 酸化的解重合を鉄、コバルト及び/又はマン
ガンの塩の存在下に行なう特許請求の範囲第7項
記載の方法。 9 反応触媒中における重金属の濃度を0.001〜
0.5%(重量/容量)の間に維持する特許請求の
範囲第6又は8項記載の方法。 10 過酢酸処理Bを、分子分画工程Cに組込ん
で行なう特許請求の範囲第1項記載の方法。 11 工程Cの最初のメタノール分画を、メタノ
ール25〜45容量%の濃度で行なう特許請求の範囲
第1項記載の方法。 12 工程Cの第2のメタノール分画を、メタノ
ール60〜85容量%の濃度で行なう特許請求の範囲
第1項記載の方法。 13 工程Cの最初のメタノール分画の代りに、
少くとも6000の排除限界を有する膜を用いての限
外濾過を行なう特許請求の範囲第1項記載の方
法。 14 工程Cの第2のメタノール分画の代りに、
最大8000の排除限界を有する膜を用いての限外濾
過を行なう特許請求の範囲第1項記載の方法。 15 工程Dにおいて、脱鉱物を、カチオン交換
体中での撹拌によるバツチ法で行なうか或いは連
続式又は不連続式カラム法で行なう特許請求の範
囲第1項記載の方法。 16 工程Eにおいて、活性炭を脱色のために使
用する特許請求の範囲第1項記載の方法。 17 純粋なコンドロイチン・ポリサルフエート
を、0.01〜0.5%の錯化剤の存在下にメタノール
で沈殿させる特許請求の範囲第12、14、15
又は16項記載の方法。 18 ニトリロトリ酢酸、エチレンジニトリロテ
トラ酢酸、1,2―シクロヘキシレンジニトリロ
テトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、
3,6―ジオキサオクタメチレンジニトリロテト
ラ酢酸又はこれらの混合物を錯化剤として用いる
特許請求の範囲第17項記載の方法。 19 精製したコンドロイチン・ポリサルフエー
トを、ピロ亜硫酸ナトリウム0.01〜0.5%の存在
下にメタノールで沈殿させる特許請求の範囲第1
2、14、15、16、17又は18項記載の方
法。
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DE3244214A1 (de) * | 1982-11-30 | 1984-05-30 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Verfahren zur reinigung und fraktionierung von heparin |
US4623539A (en) * | 1983-02-04 | 1986-11-18 | Tunc Deger C | Nutrient barrier polysaccharide compositions and method of use |
FR2572731B1 (fr) * | 1984-11-07 | 1987-03-06 | Sanofi Sa | Nouveaux sulfates de xylanes de bas poids moleculaires, leur procede de preparation et leur activite antithrombotique et hypolipemiante par voie orale |
IT1214609B (it) * | 1985-05-17 | 1990-01-18 | Opocrin Spa | Esosaminoglicani solfati depolimerizzati ad attivita'antitrombotica, fibrinolitica, antinfiammatoria, loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
AU604542B2 (en) * | 1987-03-19 | 1990-12-20 | Arthropharm Pty Ltd | Polysulphated polysaccharide complexes |
US5668116A (en) * | 1987-03-19 | 1997-09-16 | Anthropharm Pty. Limited | Anti-inflammatory compounds and compositions |
DK0408770T3 (da) * | 1989-02-06 | 1996-10-07 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Sulfateret polysaccharid, farmaceutisk acceptable salte heraf, fremstilling heraf og lægemiddel indeholdende samme som aktiv bestanddel |
US5519010A (en) * | 1989-02-06 | 1996-05-21 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfated polysaccharide, pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same and medicament containing same as effective component |
US5141928B1 (en) * | 1989-12-20 | 1995-11-14 | Brujo Inc | Ophthalmic medication |
JPH05279381A (ja) * | 1991-09-13 | 1993-10-26 | Dainippon Ink & Chem Inc | 硫酸化オリゴ糖芳香族配糖体 |
IT1256236B (it) * | 1992-12-23 | 1995-11-29 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Oligosaccaridi aventi attivita' biologica e procedimento per la loro preparazione di glicosaminoglicani |
US5880108A (en) * | 1995-02-14 | 1999-03-09 | Bioniche, Inc. | Method for treating the internal urinary bladder and associated structures using hyaluronic acid |
IN181358B (ja) * | 1995-02-14 | 1998-05-30 | Bioniche Inc | |
US5591724A (en) * | 1995-02-14 | 1997-01-07 | Bioniche Inc. | Method for treating the urinary bladder and associated structures using hyaluronic acid |
WO2000056298A2 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lyme disease with polysulfated glycosaminoglycan formulations |
WO2004078105A2 (fr) * | 2003-02-27 | 2004-09-16 | Sanofi-Synthelabo | Composition de fondaparinux sodique de haute purete |
JP4679138B2 (ja) * | 2004-12-24 | 2011-04-27 | 株式会社日本バリアフリー | 高純度化されたムコ多糖類の製造方法 |
FR2969618B1 (fr) * | 2010-12-28 | 2014-05-16 | Pf Medicament | Procede de preparation de chondroitine sulfate de sodium |
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Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE136572C (ja) * | 1902-12-05 | |||
DE870094C (de) * | 1950-10-17 | 1953-03-09 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von Polyschwefelsaeureestern des Chondroitins |
DE935843C (de) * | 1951-07-12 | 1955-12-01 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung eines blutgerinnungshemmenden Mittels |
US2767167A (en) * | 1953-07-06 | 1956-10-16 | Gen Mills Inc | Process of reducing the viscosity of gums |
DE968752C (de) * | 1954-01-29 | 1958-03-27 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Chondroitinpolyschwefelsaeureestern |
US2803558A (en) * | 1956-06-27 | 1957-08-20 | Commw Color & Chemical Co | Method of treating adhesive gums |
US2959583A (en) * | 1959-01-23 | 1960-11-08 | Warner Lambert Pharmaceutical | Method of purifying sulfated polysaccharides |
US3175942A (en) * | 1962-03-13 | 1965-03-30 | Evans Medical Ltd | Gastro-intestinal therapeutic |
US3174904A (en) * | 1963-03-25 | 1965-03-23 | Rexall Drug Chemical | Method of purifying sulfated carbohydrates |
US3405120A (en) * | 1966-01-27 | 1968-10-08 | Green Cross Corp | Low molecular chondroitin sulfate and method for manufacturing the same |
US3454560A (en) * | 1966-03-01 | 1969-07-08 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Process for the production of chondroitin polysulfate |
BE857389A (fr) * | 1977-08-02 | 1977-12-01 | Marbex Finance Ltd | Procede de preparation de chondroitines-sulfates de metaux alcalins et alcalino-terreux d'un poids moleculaire de 3000 a 6000 |
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