JPH0225904B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾチアジンカルボキサミド抗炎
症剤の改良された製造法における中間体として有
用な化合物に関する。 Ｎ−置換されたベンゾチアジンカルボキサミド
抗炎症剤合成のための二つの方法が、米国特許第
3591584号に示されている。これらのうちの第一
のものは、Ｎ−置換基が複素環成分でないカルボ
キサミドを製造するために用いられる。それは、
有機イソシアネート、R₃NCO（式中R₃は例えば
一定のアルキル基、フエニル基またはナフチル基
である）を、４−オキソ（または３−オキソ）
１，２−ベンゾチアジンと接触させて、例えば式 の化合物または相当する３−オキソ−４−カルボ
キサミドを生成させることにより成る。 第二の方法は、Ｎ−置換基が複素環成分であ
る、それらのアミドの製造に好適であり；その方
法は、所望のベンゾチアジンカルボキサミドを生
成するための、相当するカルボン酸エステルと適
当なアミン、R₂NH₂（R₂は複素環基である）との
反応、 例えば、 を包含する。 米国特許第3891637号には、アミノ基転移工程
によつて、式（）のＮ−複素環アミドを相当す
るＮ−フエニルアミドから得る方法が示されてい
る。 米国特許第3853862号には、金属水素化物の存
在におけるベンゼンスルホニルグリシンアミド
（）の環化による、式（）の４−オキソ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドの製造
方法、例えば、 が示されている。 1981年９月15日発行の米国特許第4289879号に
は、相当する３−（２−メトキシエチル）エステ
ルを経由する、ピロクシカム（piroxicam）〔４
−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミド１，１−ジオキシド〕の製法が記載されて
いる。 本発明の中間体は下記方法、すなわち次式の
３，４−ジヒドロ−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド： （式中、Ｒは水素、ベンジルまたは炭素数１〜
３のアルキル；Ｚは２−ピリジル、アルキル置換
−２−ピリジル、２−チアゾリル、１個または２
個のアルキル基で置換された２−チアゾリル、あ
るいは５−アルキル−３−イソキサゾリルであ
り、ここで各アルキルは炭素数１〜４である） の製造方法であつて、下記工程 (a) 式 （式中R¹はベンジルまたは炭素数１〜４の
アルキル） のエステルと式ZNH₂のアミンとを反応不活性
有機溶媒の存在下約50〜110℃の温度で接触さ
せて式 （ＲおよびR¹は上記定義のとおりであり、
Z¹は−Ｃ＝Ｎ−といつしよになつて複素環基Ｚ
を形成し、Ｚは上記のとおりである） の中間体を生成し、 (b) 該中間体を反応不活性溶媒中約120−200℃の
温度で加熱することからなる方法に使用される
式（）の化合物である。 本発明の式（）の化合物および上記工程中、
置換基Ｒ，R¹およびＺとして特に好適なのは、
次のものである： Ｒは１から３個の炭素原子を有するアルキル基
であり、 R¹は、１から４個の炭素原子を有するアルキ
ル基であり、 そしてＺは、２−ピリジル基、２−チアゾリル
基、５−メチル−３−イソキサゾリル基、６−メ
チル−２−ピリジル基、または４，５−ジメチル
−２−チアゾリル基である。 上述の置換基としてさらに特に好適なのは次の
ものである： Ｒはメチル基であり、 R¹はメチル基またはエチル基であり、そして
Ｚは、２−ピリジル基、２−チアゾリル基または
５−メチル−３−イソキサゾリル基である。本発
明の最も好適な化合物は、式中のＲおよびR¹が
各々メチル基であつてＺが２−ピリジル基であ
る、式（）の化合物である。上記工程によつて
得られる相当する式（）の抗炎症剤は、総称的
に「ピロクシカム（piroxicam）」として知られ
ている。例えば、ワイズマン（Wiseman），Roy.
Soc.Med.Int.Cong.Symp.Ser.1，11−23（1978）
を参照されたい。 上記方法は、改良された収率と増大された生産
性という利点を有し、溶媒の体積あたりかなり多
重量の式（）の生成物を与える。上記工程によ
つて得られた式（）の生成物は、また改良され
た純度をも有している。上記工程のその上の利点
は、母液を次のバツチへ繰り返し再循環させるこ
とができ、それによつて好結果が得られることで
ある。 上記工程における式（）の中間体の単離によ
つて、先行技術の工程においては不可能であつた
付加的な精製を行なうことができる。こうして、
この方法では、中間体化合物（）の単離によつ
て精製されるため、より純度の低い出発物質を用
いることができる。このことは、抗炎症剤（）
の純度を低下させることなく不純なアミンZNH₂
を使用することができるため、明らかな利点であ
る。さらに、上に定義したような式ZNH₂のアミ
ンは、先行技術の方法によつては精製が困難であ
ることは、当分野で公知である。 本発明の式（）の化合物は、ほぼ等モル量
の、式（）の４−オキソ−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボン酸エステルと適当なアミン、
ZNH₂（式中Ｚは先に定義した通りである）とを
接触させることによつて得られる。この反応は、
反応に不活性な有機溶媒の存在において、温度約
０から110℃、および反応時間24時間まで、で実
施される。この反応に対する特に好適な温度範囲
は約20から90℃であり、この温度では、この反応
は通常数分から数時間、例えば15分から約４時間
で完了する。その後、所望ならば式（）の生成
物は、例えば、この反応混合物を室温またはそれ
以下に冷却し、沈澱した固体を過して集め、そ
して乾燥させることによつて、単離される。 この中で限定された反応に不活性な有機溶媒
は、用いられる反応条件下で出発物質または反応
生成物のどちらとも目に見えるほど反応せず、し
かも反応温度またはそれ以下の温度で、少なくと
も実質分の出発物質を溶解させることができるも
のである。さらに、上記の溶媒は、当技術分野に
習熟した人には公知の標準的な技術によつて所望
の生成物がその溶媒から容易に回収できるもので
ある。式（）の所望の化合物の製造に使用され
得る。反応に不活性な有機溶媒の例は、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、テ
トラリンおよびデカリンのような炭化水素類；ク
ロロホルム、二塩化メチレン、二塩化エチレン、
臭化エチルおよび二臭化エチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素類；アセトンおよびメチルエチルケ
トンのようなケトン類；エチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび
ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリジノン
のようなジアルキルアミド類；ジメチルスルホキ
シドおよびアセトニトリル；である。特に好適な
のは、少なくとも、用いられる最高反応温度と同
じ位高い大気沸点を有する、上述の溶媒である。
特に好適なのは、経済性および効率のため、商用
混合キシレンである。 式（）の生成物に関する最初の研究では、そ
のような反応のための古典的な（不安定な）中間
体に類似する構造を形成するための、アミンとエ
ステルとの間の共有結合が示唆された。しかしな
がら、さらに研究した結果は、１：１モル付加物
が、実験式（）の化合物の構造をより正確に表
すことを強く示唆している。¹³C−NMRおよび¹H
−NMRスペクトル証拠および赤外スペクトルに
おける二つのカルボニル帯の存在は、特に、その
ような付加物と一致している。 上述したように、式（）の化合物は、R¹OH
の除去による式（）の抗炎症剤の生成におおけ
る中間体として有用である。 上の反応もまた、上に限定した、特に好適な反
応に不活性な有機溶媒の一つの存在において実施
されるが、但し、温度は、反応中に発生するアル
コールを追い出すために、高められた温度で実施
される。この反応に好適な温度は、約120から200
℃であり、特に好適なのは約135から145℃であ
る。 上記反応による式（）の化合物の生成に使用
され得る、反応に不活性な有機溶媒は、好適な温
度範囲より実質的に低い温度で沸とうしそのため
高圧装置の使用を必要とするであろう溶媒を除い
て、本発明の式（）の化合物の生成のために上
に示したものと同じである。この反応に特に適す
る溶媒は、トルエン、キシレン類、エチルベンゼ
ン、テトラリンおよびデカリンであり；そして最
も好適なのは、経済性と効率の点から、混合キシ
レンである。もちろん、当分野に習熟した人に認
められる通り混合キシレンは、温度制御と副生成
物のアルコール、R¹OHの除去とを容易にする特
徴である、特に好適な温度範囲内の沸点を有する
という利点を有してもいる。 上記工程の第一段階においては、式（）の固
体中間体生成物の形成は、エステル（）とアミ
ンZNH₂を反応させて直接（）を形成させる先
行技術の工程では不可能な精製法を与える。この
ため、比較的不純な式（）およびZNH₂の出発
物質が、この方法においては使用されるとがで
き、そして抗炎症剤（）に変換する前に、新規
な式（）の中間体を単離することによつて精製
を行なうことができる。 この方法のさらに別の利点は、所望の生成物
（）が改良された収率で、しかも、最も好まし
い先行技術方法、すなわち、相当する３−カルボ
ン酸エステルとZNH₂（Ｚはこの中で定義した通
りである）のような複素環式アミンを経る、ベン
ゾチアジン−３−カルボキサミドの生成について
上述した米国特許第3591584号の方法について可
能であるよりもさらに大きな処理量で、得られる
ことができることである。先行技術法において
は、溶媒100mlあたり約３ｇより大きな全反応体
濃度が用いられるとき、反応混合物は比較的高水
準の分解生成物と着色体を生成し、それが式
（）の所望生成物の単離を困難にし、それ以上
の費用のかかる精製段階なしには薬学的使用に適
さない不純な生成物を与える。 しかしながら、上記工程は、生成物の収量また
はその純度を犠性にすることなく、処理量が段階
(b)において100mlあたり６−８グラムまたはそれ
以上に増大されることのできるような方法で実施
されることができる。これは段階(a)で得られる式
（）の新規な中間体化合物を単離し、それを数
回に分けて、段階(b)で用いられる加熱された溶媒
混合物に加えて、要素R¹OHを除去し生成物
（）を高収率および高純度で形成させることに
よつて達成される。 上記工程について証明されることのできるさら
にもう一つの利点は、母液が次の反応操作にくり
返し再循環させられることができることである。
本工程において母液をくり返し再循環させた後
に、高収率高純度の生成物が観察され、こうして
母液中に保留された生成物の損失が避けられる。
これと対照的に、再循環を先行技術工程について
実施するときは不純物の堆積が、二・三回の母液
の再循環後には非常に大きくなつて、所望の生成
物を単離することができないか、あるいは非常な
困難を伴なつてしか単離することができない。 以下の実施例は、特許請求された発明を説明す
るものである。NMRのピークの多重度に対して
次の省略が用いられる： ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線、ｔの
ｄ、三重線の二重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。 実施例 １ 式（）、Ｒ＝R¹＝CH₃，Ｚ＝２−ピリジル
基、の結晶性化合物 窒素雰囲気下で、300mlのキシレン中の120ｇ
（0.446モル）の３，４−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸メチル−１，１−ジオキシドの溶液
に、48ｇ（0.510モル）の２−アミノ−ピリジン
を加える。この混合物を、はげしくかくはんしな
がら80℃に加熱し、この温度に２時間保ち室温ま
で冷却し、過して乾燥させると、所望の錯化物
158.6ｇ（98％）が、黄色の結晶、融点132−133
℃、として得られる。 試料を、２：１（体積比）メタノール／水中の
0.50Nの塩酸で滴定すると、中和当量は367.6（理
論値363）であつた。質量スペクトル（ｍ／ｅ）
親ピークは331。赤外スペクトル（KBr）cm^-1：
1675および1660cm^-1で強いカルボニル基の吸収。 分析：C₁₆H₁₇N₃O₅Sとしての 計算値：Ｃ，52.89；Ｈ，4.72；Ｎ，11.56 実測値：Ｃ，52.88；Ｈ，4.77；Ｎ，11.66 250MHz ¹H−NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）： 【表】 ¹³C−NMR（DMSO）： 【表】 【表】 ピロクシカム（piroxicam）と３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−４−オキソ−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボン酸メチル１，１−ジ
オキシドとの¹³C−NMRスペクトルの比較のた
めにウイツプル（Whipple）、オルガニツク・マ
グネテイツク・レゾナンス（Organic Magnetic
Resonance），10，23（1977）を参照されたい。 ジメチルスルホキシド中の上記生成物の試料
に、３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン
酸メチル１，１−ジオキシド1.0当量を添加する
と、¹³C−NMRスペクトルの線のうち11が増大
し、化学シフトはわずかに変化した。このこと
は、溶液中ではNMR時間目盛の間にすばやい交
換があることをはつきり示している。 Ｘ線回析のために、上記で得られた生成物を室
温でアセトンから結晶化させて大きな黄色立方体
の結晶を得た。融点132℃（鋭い） Ｘ線データから、次のことが結論された。 イ エノール性プロトンは２−アミノピリジンの
環上の窒素およびエステルカルボニル酸素原子
に結合した水素であること； ロ ２−アミノ基のプロトンのうちの１つはエノ
ール性酸素原子に結合されていること； ハ 他の２−アミノプロトンは上記生成物のもう
１つの分子のスルホンの酸素原子に結合された
水素であること； ニ 上記生成物の構造は下記式によつて表わされ
る： （式、Ｒ＝R¹＝CH₃，Z¹は２−ピリジル環
を完成する） 実施例 ２ 13mlのアセトンに、2.69ｇ（0.01モル）の３，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
１，１−ジオキシドおよび0.94ｇ（0.01モル）の
２−アミノピリジンを加え、混合物を温めて溶液
とする。この黄色の溶液を、沈澱が完了するまで
冷蔵して、過し、黄色の結晶を乾燥させて、化
合物（）、Ｒ＝R¹＝CH₃，Ｚ＝２−ピリジル
基、融点132−133℃を84％の収率で得る。 上記の工程を、同じ規模で、アセトンの代りに
種々の反応に不活性な有機溶媒を用いて、くり返
す。その結果を下の表に要約する。 【表】 めに温
める
【表】 沈殿させた
上の反応を、溶媒としてのアセトン中であるが
１モル過剰のメチルエステルまたは２−アミノピ
リジン反応体を用いてくり返すときは、同じ生成
物が黄色結晶、融点132−134℃として得られる。
エステル反応体（）を過剰に用いるとき、それ
は時にはフラスコの側面に付着する白色固体とし
てあらわれ、このものは式（）の黄色結晶から
容易に分離される。 この工程を０℃のテトラヒドロフラン中または
110℃のトルエン中でくり返すとき、結果は実質
上同一である。 実施例 ３ ３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸
メチル１，１−ジオキシドを適当な式（）の化
合物で置き換えて、実施例１または２の工程をく
り返すとき、相当する、Ｚが２−ピリジル基でる
式（）の化合物が得られる。 【表】 実施例 ４ 式（）、Ｒ＝R¹＝CH₃，Ｚ＝２−チアゾリル
基、の結晶性化合物 窒素化でかくはんした、３，４−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソ−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボン酸メチル１，１−ジオキシ
ド2.69ｇ（10ミリモル）とキシレン50mlとの混合
物に、1.05ｇ（10.5ミリモル）の２−アミノチア
ゾールを加える。この混合物を３時間85−90℃に
加熱し、室温まで冷却して過しそして褐色の結
晶性生成物を真空乾燥させて表題化合物2.3ｇ
（62.3％）、融点131−142℃を得る。 この結晶生成物を20mlの塩化メチレンに溶解さ
せ、活性炭を加えて脱色した後過する。この
液を十分にかくはんしながらヘキサンに添加し１
時間粗砕し、その後過すると白色結晶生成物；
融点140−145℃、が1.35ｇ得られた。 溶媒としてアセトン、塩化メチレン、エチルエ
ーテル、二臭化エチレン、１，２−ジメトキシエ
タン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、エチルベンゼン、トルエンまた
はデカリンを用いて温度０−110℃で２−24時間、
上記工程をくり返すとき、式（）の所望の生成
物が同様に得られる。 実施例 ５ 適当な、式（）およびZNH₂の出発物質を用
いることによつて、実施例１−４の工程によつて
次の式（）の化合物が得られる。 【表】 参考例 １ ピロクシカムの標準的製造法 温度計、充填蒸留塔、冷却機およびかくはん機
をとりつけた５リツトルフラスコに、窒素雰囲気
下で、混合キシレン3300ml、３，４−ジヒドロ−
２−メチル−４−オキソ−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボン酸メチル１，１−ジオキ
シド80ｇ（0.297モル）、２−アミノピリジン32ｇ
（0.340モル）および活性炭（Darco Ｇ−60^*また
はDarco KBB^*）８ｇを加える。この混合物を
28時間加熱還流（約140℃）させるが、その間、
最初の８時間は毎時約25mlの速度その後残りの還
流期間は毎時５−10mlの速度で、メタノールとキ
シレンとを蒸留して除き、一方で新しいキシレン
を加えて反応物の容積を約3500mlに保つ。28時間
後に、この反応混合物を少し冷却し（〜100℃）、
過して炭素を除去する。この炭素ケーキを温キ
シレン（100ml）で洗浄し、液と洗浄液を迅速
にかくはんしながら窒素雰囲気下で25−50℃まで
ゆつくり冷却した。完全に結晶化させるために、
１時間かくはんを続けた。結晶を過によつて集
め、母液を約1500mlまで濃縮し、窒素下で０−５
℃に冷却し、過して、このケーキを100mlの冷
キシレンで洗浄し、そして結晶を真空下60℃以下
で数時間乾燥させた。収量は、76.7−84.6ｇ（理
論量の78−86％）である。平均処理量24.4ｇ／溶
媒。 ＊ アイ・シー・アイ・アメリカ社 （ICI America，Inc.）の登録商標 参考例 ２ 中間体（，Ｒ＝R¹＝CH₃，Ｚ＝２−ピリジ
ル基）を用いる改良されたピロクシカム法 Ａ 窒素でパージした１リツトルフラスコに、混
合キシレン300ml、３，４−ジヒドロ−２−メ
チル−４−オキソ−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボン酸メチル−１，１−ジオキ
シド120ｇ（0.446モル）および２−アミノピリ
ジン48ｇ（0.510モル）を加える。この混合物
を90℃に加熱し、この温度で１時間迅速にかく
はんしてから、窒素雰囲気下で冷却させる。 3300mlのキシレンを含有する５リツトルフラ
スコに、12ｇの活性炭（Darco Ｇ−60）を加
え、この混合物を加熱還流させ、その間に分離
器／デカンター中にキシレン／水を集める。こ
のものに、上で得た上記の式（）の中間体化
合物のキシレンスラリーの半分を加える。この
混合物を還流させて、メタノール／キシレンを
毎時25mlの速度で蒸留して除くが、一方で新し
いキシレンを加えて反応体積を約3500mlに保持
する。４時間後に、残留する中間体化合物のス
ラリーの３分の１を加え、同じ速度でメタノー
ル／キシレンの蒸留を続行する。中間体の残留
部（３分の１または残部）を８時間および12時
間で各々加え、そして蒸留を25ml／時で、全体
で16時間続ける。16時間後に、蒸留速度を毎時
12.5mlに下げて全体で34時間続ける。 反応混合物を約100℃まで冷却して、過し
て炭素を除去し、この炭素ケーキを100mlの温
キシレンで洗浄する。液を窒素でパージし
て、迅速にかくはんしながら25−50℃に冷却す
る。完全に結晶するように１時間かくはんを続
ける。この結晶を過によつて集め、母液を濃
縮して約1500mlとし、窒素下で０−５℃に冷却
して過し、ケーキを100mlの冷キシレンで洗
浄し、そして結晶性生成物を60℃以下で真空乾
燥させる。ピロクシカムの収量は、121−132.8
ｇ（理論の82−90％）である。平均処理量38.5
ｇ／溶媒。 Ｂ 次のように変形して上記工程をくり返す： 窒素雰囲気下で、混合キシレン600mlに、160
ｇ（0.594モル）の３，４−ジヒドロ−２−メ
チル−４−オキソ−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボン酸メチル１，１−ジオキシ
ドと60ｇ（0.637モル）の工業銘柄の２−アミ
ノピリジンを加える。混合物を２時間、85−90
℃に加熱し、20−25℃に冷却し、この温度で２
時間かくはんする。こうして得られる結晶性中
間体を過によつて集めて、100mlの冷キシレ
ンで洗浄する。秤量した溶媒で湿つた結晶の試
料を真空乾燥させた。乾燥試料の差動走査熱量
測定は132.9℃で単一の鋭いピークを示した。
乾燥した試量の重量から、式（）、Ｒ＝R¹＝
CH₃，Ｚ＝２−ピリジル基、の中間体の収量が
215.9ｇ（98％）であることが決定される。 3300mlの混合キシレンに、３ｇの２−アミノ
ピリジン、８ｇの活性炭（Darco KBB）を加
え、系に水分がなくなるまで混合物を加熱して
静かに還流させその間にキシレン／水を集め
る。その後50mlのキシレンと混合した上記結晶
性中間体81ｇ（乾燥重量基準）（0.223モル）を
加える。反応混合物を加熱還流させて、25ml／
時の速度でメタノール／キシレンを分離する。
上で得た215.9ｇが全て消費されるまで２時間
毎に追加の17ｇの中間体を加える。これには約
16時間を要する。20時間に達するまで25ml／時
での還流を続け、そのときに還流速度を12−13
ml／時に下げる。必要に応じてキシレンを添加
することによつて、全反応容積を3.3リツトル
と3.7リツトルとの間に保つ。全反応時間34時
間後に、混合物を冷却し、生成物を上のＡ部の
ように単離すると、165.3ｇ（84％）のピロク
シカムが得られる。処理量、50ｇ／溶媒リツト
ル。 比較例 母液の再循環を用いる、標準ピロクシカム法と
改良ピロクシカム法との比較 標準法（参考例１）および改良法（参考例２）
を、第２、第３および第４操作の各々において、
前の操作からの母液を再循環させて、各々４回く
り返した。結果を下に要約する。 【表】 【表】 作の平均
この再循環実験の各段階で、標準法を用いるバ
ツチはより高い色水準を有し、これは漸進的にさ
らにはつきりとしてきた。標準法による第４操作
では、結晶化をひきおこされることのできないシ
ロツプのみが得られた。それに比べて、改良法で
は第４操作で93％の収率を得た。標準法では生成
物が得られなかつたので、この実験はこの時点で
停止した。改良法によれば第４操作後に、母液は
まだ透明であり、そして仮に行なわれたとすれ
ば、かなり有利に、それ以上の操作に使用される
ことができたであろう。 参考例 ３ 中間体として、実施例３で製造された適当な式
（）の化合物を用いて、参考例２および比較例
の工程をくり返すとき、次の式（）の生成物も
また改良された収率および処理量で得られる。 式中ＲおよびR¹は実施例３で定義した通りで
ある。 参考例 ４ 参考例２の工程および比較例の再循環工程で、
出発物質として実施例４および５で製造された式
（）の化合物を用いると、以下の式（）の生
成物もまた改良された収率および処理量で得られ
る。 式中、ＲおよびＺは、実施例４および５で定義
した通りである。 参考例 ５ 中間体（，Ｒ＝R¹＝CH₃，Ｚ＝２−チアゾ
リル基）を用いる改良スドキシカム
（Sudoxicam）法 キシレン30mlと、先に得た式（）の結晶性２
−チアゾリル中間体0.5ｇとを含有するフラスコ
を、2.5時間あたり５mlの速度でゆつくり蒸留す
る。それから、キシレン（５ml）と中間体0.25ｇ
を加え、上のように蒸留をくり返す。さらにもう
一度それをくり返した後、混合物を全体で７時間
還流させた。その後混合物を週末中（〜60時間）、
周囲温度でかくはんし、過して、ピロクシカム
の２−チアゾリル同族体である、生成物スドキシ
カム（Sudoxicam）、65％収率（590mg）、融点
245−247℃（分解）、を除去する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは水素、ベンジルまたは炭素数１〜３
   のアルキルであり； R¹はベンジルまたは炭素数１〜４のアルキル
   であり； Z¹は−Ｃ＝Ｎ−といつしよになつて複素環基Ｚ
   を形成し； Ｚは２−ピリジル、アルキル置換−２−ピリジ
   ル、２−チアゾリル、１または２個のアルキル基
   で置換された２−チアゾリル、または５−アルキ
   ル−３−イソキサゾリルであり、ここで各アルキ
   ルは炭素数１〜４である。） の化合物。 ２ ＲがメチルでR¹がメチルまたはエチルであ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ Ｚが２−ピリジル、２−チアゾリル、５−メ
   チル−３−イソキサゾリル、６−メチル−２−ピ
   リジルまたは４，５−ジメチル−２−チアゾリル
   である特許請求の範囲第２項の化合物。 ４ Ｚが２−ピリジルである特許請求の範囲第３
   項の化合物。 ５ Ｒがメチルである特許請求の範囲第４項の化
   合物。 ６ 結晶性である特許請求の範囲第３項の化合
   物。 ７ ジメチルスルホキシド中下記¹³C−核磁気共
   鳴スペクトル： 【表】 および下記¹H−NMR（250MHz）（CDCl₃）
   ppm（デルタ）： 【表】 を有する特許請求の範囲第５項の結晶性化合物。