FI77657C - Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av benzotiazinkarboxamider. - Google Patents
Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av benzotiazinkarboxamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77657C FI77657C FI822697A FI822697A FI77657C FI 77657 C FI77657 C FI 77657C FI 822697 A FI822697 A FI 822697A FI 822697 A FI822697 A FI 822697A FI 77657 C FI77657 C FI 77657C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- reaction
- thiazolyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
77657
Menetelmä ja välituotteet bentsotiatsiinikarboksami-dien valmistamiseksi
Keksintö koskee uusia yhdisteitä, joilla on 5 empiirinen kaava ja jotka ovat käyttökel poisia välituotteina parannetussa menetelmässä anti-inflammatorisina aineina käytettävien bentsotiatsiini-karboksamidien valmistamiseksi.
Kaksi menetelmää anti-inflammatorisina aineina 10 käytettävien N-substituoitujen bentsotiatsiinikarboks-amidien syntetisoimiseksi on esitetty US-patentis-sa 3 591 584. Ensimmäistä näistä käytetään valmistettaessa karboksamideja, joissa N-substituentti ei ole he-terosyklinen ryhmä. Siinä saatetaan orgaaninen isosya-15 naatti, R^NCO, jossa R^ on esim. tietty alkyyli-, fe- nyyli- tai naftyyliryhmä, kosketuksiin 4-okso(tai 3-okso)- 1,2-bentsotiatsiinin kanssa, jolloin saadaan esim. yhdiste, jolla on kaava 0 20 X'\ I CONHR- I I (v) Y JkA s λ °2 25 tai vastaava 3-okso-4-karboksamidi.
Toinen menetelmä on edullinen valmistettaessa amideja, joissa N-substituentti on heterosyklinen ryhmä; siihen sisältyy vastaavan karboksyylihappoesterin reak-30 tio sopivan amiinin R2NH2 kanssa' jossa R2 on heterosyklinen ryhmä, halutun bentsotiatsiinikarboksamidin, esim.
' 77657 x\_<5j3 coocH3 X\><__flicONHR2 jU^k .NR], o, o 5 2 °2 (VI) (VII) saamiseksi.
Julkaisussa US 3 891 637 kuvataan menetelmä, jol-10 la saadaan kaavan (VII) mukaisia N-heterosyklisesti subs-tituoituja amideja vastaavista N-fenyyliamideista trans-amidointimenetelmällä.
Julkaisussa US 3 853 862 kuvataan menetelmä kaavan (VII) mukaisten 4-okso-l,2-bentsotiatsiini-3-karboks-15 amidien valmistamiseksi syklisoimalla bentseenisulfonyy- liglysiiniamidi (III) metallihydridin läsnä ollessa, esim.
CO CH- 20 S02NCH2C0NHR2 «1 (III) US-patentissa 4 289 879, julkaistu 15. syys-25 kuuta 1981, kuvataan menetelmä piroksisaamin, /4-hydroksi- 2- metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-1,-dioksidij valmistamiseksi vastaavan 3- (2-metoksietyyli)esterin kautta.
Esillä olevan keksinnön kohteena on yhdiste, jol-30 le on tunnusomaista, että sen empiirinen kaava on C10H10N2°5SR^Z ja sen rakenne on seuraava: 3 77657 <r~v H - N ^ ^ l Λ 5 ° '°
b 11' I
’> 1 χ SX*CH3 °2 10 jossa R. on bentsyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä al- 1 i kyyli ja Z yhdessä ryhmän -C=N- kanssa muodostaa 2-pyri-dyylin tai 2-tiatsolyylin (empiirisessä kaavassa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli), 15 ja se on valmistettu saattamalla esteri, jolla on kaava
O
co°r1 ΓΤ ' ^ks^NCH3 °2 jossa R^1 merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan ekvimo-laarisen määrän kanssa kaavan ZNI^ mukaista amiinia, jossa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli, reaktioon nähden 25 inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 0°C - 110°C.
Tuotteet voidaan valmistaa ja eristää hyvin saannoin.
Esillä oleva keksintö koskee myös uutta menetelmää 30 tulehdusten vastaisina aineina käytettävien, kaavan (IV) mukaisten 4-okso-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidien valmistamiseksi, jolla menetelmällä on merkittäviä etuja aikaisemmin tunnettuihin menetelmiin nähden.
o e CONH Z
f Γ —(IV) W^S^CH3 °2 4 77657 jossa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli. Menetelmälle on tunnusomaista, että
a) saatetaan esteri, jolla on kaava II
5 COOR1
Ij T II
^ch3 °2 jossa R1 on bentsyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä al-10 kyyli, reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan ZNH2 mukaista amiinia, jossa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli, reaktioon nähden inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 0 - 110°C, jolloin saadaan välituotteena yhdiste, jonka empiirinen kaava on C^qH^q^Oj-SR^Z 15 ja jonka rakenne on
H - N
i * \ ✓ ^
'0 TO
20 1 L NCH-, 3 °2 25 jossa R3 on bentsyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä al-kyyli ja Z3 yhdessä ryhmän -C=N- kanssa muodostaa 2-pyri-dyylin tai 2-tiatsolyylin (empiirisessä kaavassa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli), ja b) kaavan I mukaista välituotetta kuumennetaan 30 120 - 200°C:n lämpötilassa reaktioon nähden inertin orgaa nisen liuottimen läsnäollessa.
Keksinnön piiriin kuuluvissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä ja keksinnön mukaisessa menetelmässä R* on edullisesti metyyli tai etyyli. Keksinnön mukaisista edul-35 lisin on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on metyyli ja Z on 2-pyridyyli. Vastaava keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu kaavan (IV) mukainen tulehdusten vastainen aine on yleisesti tunnettu nimellä 5 77657 "piroksikaami". Katso esim. Wiseman, Roy. Soc. Med. Int. Cong. Symp. Ser. 1, 11-23 (1978).
Keksinnön mukaisen menetelmän etuja ovat parempi saanto ja suurempi tuottavuus, joiden ansiosta saadaan 5 merkittävästi suurempi määrä kaavan (IV) mukaista tuo tetta liuottimen tilavuusyksikköä kohti. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu kaavan (IV) mukainen tuote on myös puhtaampaa. Keksinnön mukaisen menetelmän etuna on vielä, että käytettyjä liuottimia voidaan toisit) tuvasti kierrättää seuraavassa panosreaktiossa hyvin tuloksin.
Kaavan (I) mukaisen välituotteen eristäminen keksinnön mukaisessa menetelmässä saa aikaan lisäpuh-distuksen, mikä ei ole mahdollista ennestään tunne-15 tuissa menetelmissä. Siten tässä menetelmässä voidaan käyttää epäpuhtaampia lähtöaineita, koska ne puhdistuvat eristettäessä välituoteyhdiste (I). Tämä on selvä etu, koska täten voidaan käyttää epäpuhdasta amiinia ZNF^ anti-inflammatorisen aineen (IV) puhtauden siitä kärsi-20 mättä. Edelleen alalla on tunnettua, että edellä määri teltyjä kaavan ZNI^ mukaisia amiineja on vaikea puhdistaa tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnön piiriin kuuluvia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä saadaan saattamalla keskenään kosketuksiin 25 suunnilleen ekvimolaariset määrät kaavan (II) mukaista 4-okso-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappoesteriä ja sopivaa amiinia ZNI^» jossa Z on edellä määritelty.
Reaktio saatetaan tapahtumaan reaktioon nähden inertin orgaanisen liuottimen läsnä ollessa ja lämpötilassa 30 noin 0°C:sta 110°C:een ja reaktioaika on enintään 24 tun tia. Tälle reaktiolle on erityisen edullinen lämpötila-alue noin 20-90°C, jossa lämpötilassa reaktio on yleensä tunteihin, esimerkiksi 15 minuutista noin 4 tuntiin. Kaavan (I) mukainen tuote eristetään sitten haluttaessa 35 esim. jäähdyttämällä reaktioseos huoneen lämpötilaan tai 6 77657 tämän alapuolelle, ottamalla saostunut kiinteä aine talteen suodattamalla ja kuivaamalla.
Tässä määritelty reaktioon nähden inertti orgaaninen liuotin on sellainen, että se ei reagoi olennaises-5 ti lähtöaineiden eikä reaktiotuotteiden kanssa käytetyis sä reaktio-olosuhteissa ja että se kykenee liuottamaan ainakin olennaisen osan lähtöaineista reaktiolämpötilas-sa tai tätä alemmassa lämpötilassa. Edelleen mainittu liuotin on sellainen, että haluttu tuote on siitä helpos-10 ti talteen otettavissa alan ammattimiesten tuntemilla vakiomenetelmillä. Esimerkkejä reaktioon nähden iner-teistä orgaanisista liuottimista, joita voidaan käyttää valmistettaessa haluttuja kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, ovat hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksy-15 leenit, etyylibentseeni, tetraliini ja dekaliini; halogenoidut hiilivedyt kuten kloroformi, metyleenidi-kloridi, etyleenidikloridi, etyylibromidi ja etyleenidi-bromidi; ketonit kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; eetterit kuten etyylieetteri, tetrahydrofuraani, 1,2-di-20 metoksietaani ja dietyleeniglykolin dimetyylieetteri; dialkyyliamidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetami-di ja N-metyyli-2-pyrrolidinonij dimetyylisulfoksidi ja asetonitriili. Varsinkin sellaiset edellä mainitut liuottimet ovat edullisia, joiden kiehumispiste normaali-25 ilmanpaineessa on vähintään yhtä korkea kuin reaktiossa käytetty maksimilämpötila. Erityisen edullisia ovat kaupalliset ksyleenien seokset sekä taloudellisuus- että tehokkuussyistä.
Kaavan (I) mukaisten tuotteiden alkututkimukset 30 viittasivat siihen, että amiinin ja esterin välillä oli si kovalenttinen sidos niin että muodostuisi rakenne, joka on analoginen tällaisten reaktioiden klassiselle (pysymättömälle) välituotteelle. Jatkotutkimusten tulokset viittaavat kuitenkin voimakkaasti siihen suuntaan, 35 että moolisuhteiltaan 1:1 addukti on empiirisen kaavan mukaisten yhdisteiden rakenteen tarkempi esitystapa.
7 77657 13 1
Varsinkin C-NMR- ja H-NMR-spektrit ja kahden karbo-nyylijuovan esiintyminen infrapunaspektrissä vastaavat tällaista adduktia.
Kuten edellä on mainittu ovat kaavan (I) mukaiset 5 yhdisteet käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa kaavan (IV) mukaisia tulehdusten vastaisia aineita poistamalla R10H.
10 C10H10N2°5SR Z l ^ [ || I
(I) "R 0H
w °2 (IV)
Myös yllä mainittu reaktio saatetaan tapahtumaan siten, että läsnä on jotakin edellä mainituista erityisen edullisista reaktioon nähden inerteistä orgaanisista liuottimista, mutta korkeammassa lämpötilassa niin että reaktiossa muodostuva alkoholi saadaan poistetuksi. Edul-2Q linen lämpötila tälle reaktiolle on noin 120-200°C ja erityisen edullinen noin 135-145°C.
Reaktioon nähden inertit orgaaniset liuottimet, joita voidaan käyttää valmistettaessa kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä yllä esitetyllä reaktiolla, ovat samo-2^ ja kuin on edellä esitetty käytettäväksi keksinnön piiriin kuuluvien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lukuun ottamatta liuottimia, jotka kiehuvat olennaisesti alemmassa lämpötilassa kuin mitä on reaktiolle edullinen lämpötila-alue ja vaatisivat siten suurpai-nelaitteiston käyttöä. Erityisen edullisia liuottimia käytettäväksi tässä reaktiossa ovat tolueeni, ksyleenit, etyylibentseeni, tetraliini ja dekaliini; edullisimpia ovat ksyleenien seokset taloudellisuus- ja tehokkuus-syistä. Kuten alan ammattimiehelle on ilmeistä on ksy-2^ leenien seosten etuna tietenkin myös se, että niiden 8 77657 kiehumispiste on erityisen edulliseksi esitetyllä reak-tiolämpötila-alueella, seikka, joka saa aikaan lämpöti-lasäädön ja sivutuotteena muodostuvan alkoholin R^OH poistumisen.
5 Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä vai heessa muodostuvan kiinteän, kaavan (I) mukaisen välituotteen muodostuminen mahdollistaa puhdistusmenetelmän, joka ei ole mahdollista aikaisemmin tunnetussa menetelmissä, jossa esteri (II) ja amiini ZNI^ saatetaan reagoi-10 maan siten, että muodostuu suoraan yhdiste (IV). Siten esillä olevassa menetelmässä voidaan käyttää suhteellisen epäpuhtaita lähtöaineita (II) ja ZNi^ ja puhdistaminen tapahtuu, kun eristetään uusi kaavan (I) mukainen välituote ennen kuin siitä valmistetaan tulehdusten vas-15 täinen aine (IV).
Esillä olevan menetelmän etuna on lisäksi, että haluttu tuote (IV) saadaan paremmin saannoin ja suuremmalla suoritusteholla kuin mitä on mahdollista edullisimmalla aikaisemmin tunnetulla menetelmällä, so. edellä 20 kuvatulla julkaisun US 3 591 584 mukaisella menetelmällä bentsotiatsiini-3-karboksamidien valmistamiseksi vastaavasta 3-karboksyylihappoesteristä ja heterosyklisestä amiinista, esimerkiksi ZNf^sta, jossa Z on kuten tässä on määritelty. Kun aikaisemmin tunnetussa menetelmässä 25 käytetään reagoivien aineiden suurempia kokonaispitoisuuk sia kuin 3 g 100 ml kohti liuotinta, muodostuu reaktio-seokseen suhteellisen suuria määriä hajoamistuotteita ja värillisiä aineksia, mikä tekee halutun, kaavan (IV) mukaisen tuotteen eristämisen vaikeaksi ja aiheuttaa 30 epäpuhtaan tuotteen muodostumisen, joka tuote ei ole sopiva farmaseuttiseen käyttöön ilman kalliita lisäpuh-distusvaiheita.
Esillä oleva menetelmä sen sijaan voidaan toteuttaa siten, että suoritustehoa vaiheessa (b) voidaan nos-35 taa pitoisuuteen 6-8 g/100 ml tai suuremmaksikin tuotteen 9 77657 saannon tai puhtauden siitä kärsimättä. Tämä saadaan aikaan, kun eristetään vaiheessa (a) saatu uusi kaavan (I) mukainen välituoteyhdiste ja sitä lisätään annoksittain vaiheessa (b) käytettävään kuumaan liuotinseok-5 seen, jolloin yhdiste R^OH poistuu ja tuote (IV) muodos tuu suurin saannoin ja hyvin puhtaana.
Vielä eräs etu, joka liittyy keksinnön mukaiseen menetelmään, on se, että emäliuottimia voidaan toistuvasti käyttää uudelleen seuraavassa panosreaktiossa.
10 Emäliuottimien kierrättämisen jälkeen esillä olevassa menetelmässä saadaan tuotetta suurin saannoin ja hyvin puhtaana, täten vältetään häviöt, jotka johtuisivat tuotteen jäämisestä emäliuoksiin. Kun sitä vastoin tunnetussa prosessissa sovelletaan kierrätystä, kerääntyy 15 epäpuhtauksia emäliuosten muutamien kierrätysten jälkeen, että haluttua tuotetta ei voida eristää tai sen eristäminen on hyvin vaikeata.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä. Seuraavia lyhenteitä käytetään ilmoit-20 tamaan NMR-huippujen kerrannaisuutta: s, singletti; d, dubletti; t, tripletti; d of t, triplettien dubletti; q, kvartetti; m, multipletti.
Esimerkki 1
Kiteinen kaavan (I) mukainen yhdiste, -T-- 25 R = R = CH3, Z = 2-pyridyyli
Liuokseen, jonka muodostaa 120 g (0,446 moolia) metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia 300 ml:ssa ksyleeniä, lisätään typpikehässä 48 g (0,510 moolia) 30 2-aminopyridiiniä. Seos kuumennetaan 80°C:oeen kiivaasti sekoittaen, pidetään tässä lämpötilassa kaksi tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 158,6 g (98 %) haluttua kompleksia keltaisina kiteinä, sp. 132-133°C.
35 Näytteen titraaminen 0,50-normaalisella suola- ίο 77657 hapolla 2:1-tilavuussuhteisessa metanoli/vedessä antoi neutralointiekvivalentiksi 367,6 (teoreettinen 363). Massaspektrin (m/e) päähuippu kohdassa 331. Infrapuna-spektri (KBr) cm voimakas karbonyyliabsorptio kohdis-5 sa 1675 ja 1660 cm
Analyysi: Laskettu yhdisteelle C^gH^N^O^S: C, 52,89; H, 4,4,72; N, 11,56.
Todettu: C, 52,88; H, 4,77; N, 11,66.
250 MHz 1H-NMR (CDCl3) ppm (delta).
10 ppm Kerrannaisuus Integraali 8,05 m 2 7,88 m 1 7,73 m 2 7,44 d - t 1 15 6,60 d - t 1 6,52 d 1 3,97 s 3 2,96 s 3 20 13C-NMR (DMS0):
Viiva ppm Kerrannaisuus 1 167,988 s 2 158,917 s 3 158,449 s 25 4 146,076 d 5 137,6773 d 6 134,902 s 7 133,005 d 8 132,743 d 3Q 9 128,662 s 10 126,557 d 11 123,381 d 12 111,736 d 13 109,330 s 35 14 108,609 d 15 52,458 q 16 38,489 q 11 77657
Piroksikaamin ja metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksi-din 13C-NMR-spektrien vertaamiseksi keskenään katso Whipple, Organic Magnetic Resonance, 10 (1977), s. 23.
5 Kun edellä mainitun tuotteen näytteeseen lisättiin 1,0 ekvivalenttia metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso- 2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia di- 13 metyylisulfoksidissa, voimistui 11 C-NMR-spektrin viivoista samalla kun tapahtui lieviä muutoksia kemiallises- 10 sa siirtymässä. Tämä osoittaa selvästi, että liuoksessa on nopea vaihtuvuus NMR-aikaskaalan kuluessa.
Röntgenkidetutkimusta varten edellä saatu tuote kiteytettiin asetonista huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin suuria keltaisia kuutiomaisia kiteitä, sp. 132°C (te- 15 rävä).
Röntgenkidetutkimuksen perusteella yhdisteen rakenteesta voitiin päätellä seuraavaa: a) enolin protoni on sitoutunut vetysillan välityksellä 2-aminopyridiinirenkaan typpiatomiin ja esterin kar- 20 bonyylihappeen, b) yksi 2-aminoryhmän protoneista on sitoutunut enolin happiatomiin, c) toinen 2-aminoryhmän protoni on vetysillan välityksellä sitoutunut toisen samaa tuotetta edustavan mole- 25 kyylin sulfoniryhmän happiatomiin.
Täten tuotteen rakennekaava voidaan esittää seuraavasti : i2 77657 X.)
H —N N
5 i i 1 β C-OCH3 °2 15 Esimerkki 2 13 ml:aan asetonia lisätään 2,69 g (0,01 moolia) metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiat-siini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia ja 0,94 g (0,01 moolia) 2-aminopyridiiniä ja seosta lämmitetään niin, että 20 ainekset liukenevat. Keltaista liuosta jäähdytetään kunnes saostuminen on täydellinen, suodatetaan ja keltaiset kiteet kuivataan, jolloin saadaan yhdiste I; R* = CH^, Z = 2-pyridyyli, sp. 132 - 133°C, saanto 84 %.
Edellä mainittu menettely toistettiin samassa mi-25 tässä käyttäen asetonin sijasta muita reaktioon nähden inerttejä orgaanisia liuottimia. Tulokset on koottu seu-raavaan taulukkoon.
li i3 77657 3 3 4-* -A >ί Sh >1 +-> UI 44 3 44 3 -M Γ0 3 A! 3 rH ω r-H 3 I—I 4> 3
3 3 Ή 3 rH d)iH 3 H
44 Οι Ή CU Ή Οι Ή O Ή
3 C Cl C I (0 -H
oj 44 3 44 3 I -P 3 I CO C
E 0)(00)310)3 I 3 O 3 3 3 3 0)10 0)3
3 4-1 Λί 44 Λί 44 Ai 44 tO
X -H 0) -H 3 -H φ O X
X X X SI XX 33
44 X
«
O
4-1 C <#> oo o oo σ\ 3 σι oo oo oo oo <n 3 0) a; -h - o to ~~
3 0 X O
O i—I -H 3 O
A! -H r-H 3 H4 XX -H m 3 to C g ~ Ι-H Cu -H 3
36 6 44 s s s -H
3 :3 O O g to 44
E-ι H O m :3 O C
O i—l Ό -A
•AO O
44 C 3 3
Ai -a g .¾ 3 -A 3
3 rH C rH
OS >1 3 *44
Ai 3 3
A
«K
3 3 3 >rHo o oo in io
36m OH OH rH rH r-H
I—1 rH
E-<
m O
a a γη Ό n C O 5η ·Α a
•A OH OH X C O
44 rH 000¾ 330
O U rH O O A 3 U
3 oho m en 4J a ro •a a a aa 33a (3 O O UU 441440 n 77657
Kun edellä esitetty reaktio toistettiin käyttäen liuottimena asetonia, mutta käyttäen joko metyyliesteri-tai 2-aminopyridiinireagenssia ylimäärin, saatiin sama tuote keltaisina kiteinä, sp. 132 - 134°C. Käytettäessä 5 esterireagenssia ylimäärin se muodostaa joskus valkoisia kiteitä, jotka tarttuvat pullon seinämiin ja ovat helposti erotettavissa kaavan I mukaisen yhdisteen keltaisista kiteistä.
Toistettaessa menettely tetrahydrofuraanissa 10 0°C:ssa tai tolueenissa 110°C:ssa ovat tulokset olennaisesti samat.
Esimerkki 3
Kiteinen kaavan I mukainen yhdiste; R* = CHj, Z = 2-tiatsolyyli 15 Seokseen, joka muodostui 2,69 g:sta (10 mmol) metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiat-niini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia ja 50 ml:sta ksylee-niä ja jota sekoitettiin typpisuojakaasussa, lisättiin 1,05 g (10,5 mmol) 2-aminotiatsolia. Seosta kuumennettiin 20 85 - 90°C:ssa 3 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpöti laan ja suodatettiin. Saatiin ruskea, kiteinen tuote, joka kuivattiin tyhjössä otsikkoyhdisteen saamiseksi, 2,3 g (62,3 %), sp. 131 - 142°C.
Kiteinen tuote liuotettiin 20 ml:aan metyleeni-25 kloridia, väri poistettiin lisäämällä aktiivihiiltä ja suodatettiin sen jälkeen. Lisättiin suodokseen heksaa-nia samalla hyvin sekoittaen, rakeistettiin tunnin ajan ja suodatettiin, jolloin saatiin valkoinen kiteinen tuote, 1,35 g, sp. 140 - 145°C.
30 Toistettaessa edellä esitetty menettely käyttäen liuottimena asetonia, metyleenikloridia, etyylieetteriä, etyleenibromidia, 1,2-dimetoksietaania, bentseeniä, di-metyyliformamidia, dimetyyliasetamidia, etyylibentseeniä, tolueenia tai dekaliinia lämpötilassa 0 - 110°C reaktio-35 ajan ollessa 2-24 tuntia, saatiin samoin haluttu kaavan I mukainen tuote.
is 77657
Esimerkki 4
Vakiomenetelmä piroksikaamin valmistamiseksi rAcoft ♦ ch3°h , rAC0MHT i
NCH, Γ A > ^ Ί NCH, k! sO
NH b °2 2 °2 10 5 l:n pulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, kappaletislauskolonnilla, jäähdyttimellä ja sekoittajalla, lisättiin typpisuojakaasussa 3300 ml ksyleenien seosta, 10 g (0,97 moolia) metyyli-3,4-dihydro-2-metyy-15 li-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia, 32 g (0,340 moolia) 2-aminopyridiiniä ja 8 g aktiivihiiltä (Darco G-60 tai Darco KBB; ICI America, Inc.'n rekisteröityjä tavaramerkkejä). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen (140°C) 28 tuntia samalla hi-20 taasti tislaten pois metanolia ja ksyleeniä nopeudella noin 25 ml/h ensimmäiset 8 tuntia, sen jälkeen nopeudella 5 - 10 ml/h refluksoinnin loppuaikana samalla lisäten tuoretta ksyleeniä, niin että reaktioseoksen tilavuus pysyi noin 3500 ml:na. 28 tunnin kuluttua reaktioseos jääh-25 dytettiin lievästi (A>100°C) ja se suodatettiin hiilen poistamiseksi. Hiilikakku pestiin lämpimällä ksyleenillä (100 ml), suodos ja pesunesteen jäähdytettiin hitaasti typpisuojakaasussa 25 - 50°C:seen samalla nopeasti sekoittaen. Sekoittamista jatkettiiin tunnin ajan kiteytymi-30 sen saamiseksi täydelliseksi. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, emäliuos väkevöitiin noin 1500 ml:ksi, jäähdytettiin typpisuojakaasussa 0 - 5°C:seen, suodatettiin, suodatinkakku pestiin 100 ml:11a kylmää ksyleeniä ja kiteet kuivattiin tyhjössä alle 60°C:n lämpötilassa 35 useita tunteja. Saanto: 76,7 - 84,6 g (78 - 86 % teoreettisesta). Keskimääräinen suoritusteho 24,4 g/1 liuotinta.
ie 77657
Esimerkki 5
Parannettu menetelmä piroksikaaroin valmistamiseksi käyttäen välituotetta I, R1 = CH^, Z = 2-pyridyyli 5 h. Litran pulloon, jota huuhdeltiin typellä, lisät tiin 300 ml ksyleenien seosta, 120 g (0,446 moolia) me-tyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia ja 48 g (0,510 moolia) 2-aminopyridiiniä. Seos kuumennettiin 90°C:seen, sekoitet-10 tiin voimakkaasti tässä lämpötilassa tunnin ajan ja annettiin jäähtyä typpisuojakaasussa.
5 l:n pulloon, joka sisälsi 3300 ml ksyleeniä, lisättiin 12 g aktiivihiiltä (Darco G-60) ja seosta kuumennettiin samalla kun ksyleenin ja veden seosta kerättiin 15 erotin/dekantteriin. Tähän lisättiin puolet edellä saadusta kaavan I mukaisen väliuoteyhdisteen ksyleeniliet-teestä. Seos saatettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja metanoli/ksyleeniä tislattiin pois nopeudella 25 ml/h samalla lisäten uutta ksyleeniä siten, että reaktioseoksen 20 tilavuus pysyi noin 3500 ml:na. 4 tunnin kuluttua lisättiin kolmannes jäljellä olevasta välituotelietteestä ja jatkettiin metanoli/ksyleenitislausta samalla nopeudella. Jäljellä olevat erät (kolmannes tai jäännös) välituotetta lisättiin 8 tunnin ja vastaavasti 12 tunnin kuluttua ja 25 tislausta jatkettiin nopeudella 25 ml/h kaikkiaan 16 tunnin ajan. 16 tunnin kuluttua tislausnopeutta pienennettiin 12,5 ml:aan tunnissa kokonaistislausajän ollessa 34 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin noin 100°C:seen ja suodatettiin hiilen poistamiseksi, hiilikakku pestiin 100 30 ml:11a lämmintä ksyleeniä. Suodos huuhdeltiin typellä ja jäähdytettiin 25 - 50°C:seen samalla nopeasti sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan täydellisen kiteytymisen varmistamiseksi. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, emäliuos väkevöitiin noin 1500 ml:ksi, jäähdytet-35 tiin typessä 0 - 5°C: seen ja suodatettiin. Suodatinkakku pestiin 100 ml:11a kylmää ksyleeniä ja kiteinen tuote kuivattiin tyhjössä alle 60°C:n lämpötilassa. Piroksikaami-saanto oli 121 - 132,8 g (82 - 90 % teoreettisesta). Keskimääräinen suoritusteho 38,5 g/1 liuotinta.
77657 17 B. Edellä esitetty menettely toistettiin seuraavin muunnoksin: 600 ml:aan ksyleenien seosta lisättiin typpisuo-jakaasussa 160 g (0,594 moolia) metyyli-3,4-dihydro-2-5 metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti- 1,1-dioksidia ja 60 g (0,637 moolia) teknillistä laatua olevaa 2-aminopyridiiniä. Seosta kuumennettiin 85 -90°C:ssa 2 tuntia, jäähdytettiin 20 - 25°C:seen ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 tunnin ajan. Muodostunut ki-10 teinen välituote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 100 ml:lla kylmää ksyleeniä. Punnittu erä liuotti-mesta kosteita kiteitä kuivattiin tyhjössä. Kuivan näytteen differentiaalinen pyyhkäisykolorimetria osoitti yksittäisen terävän huipun 132,9°C:ssa. Kuivatun näytteen 15 painosta määritettiin, että kaavan I mukaisen välituot teen, jossa R1 = CH^ ja Z = 2-pyridyyli, saanto oli 215,9 g (98 %).
3300 ml:aan ksyleenien seosta lisättiin 3 g 2-aminopyridiiniä ja 8 g aktiivihiiltä (Darco KBB), ja seosta kuu-20 mennettiin refluksoiden lievästi samalla keräten ksylee-ni/vesiseosta talteen kunnes systeemissä ei ollut kosteutta. Sitten lisättiin 81 g (kuivapaino; 0,223 moolia) edellä saatua kiteistä välituotetta sekoitettuna 50 ml:aan ksyleeniä. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyt-25 täen samalla poistaen metanoli/ksyleeniä nopeudella 25 ml/h. Aina 2 tunnin kuluttua lisättiin 17 g välituotetta kunnes koko saatu 215,9 g:n erä oli kulutettu. Tähän kului noin 16 tuntia. Refluksointia jatkettiin nopeudella 25 ml/h kaikkiaan 20 tuntia. Sen jälkeen refluksoin-30 tinopeus pienennettiin 12 - 13 ml:aan tunnissa. Reaktio-.. seoksen kokonaistilavuus pidettiin välillä 3,3 - 3,7 1 lisäämällä tarvittaessa ksyleeniä. Reaktion kokonaisajan (34 tuntia) kuluttua seos jäähdytettiin ja tuote eristettiin kuten kohdassa A. edellä, jolloin saatiin 165,3 g 35 (84 %) piroksikaamia. Suoritusteho 50 g/1 liuotinta.
18 7765 7
Esimerkki 6
Tavanomaisen ja parannetun piroksikaamin valmistusmenetelmän vertailu käytettäessä liuottimien kierrätystä 5 Tavanomainen menetelmä (esimerkki 4) ja parannet tu menetelmä (esimerkki 5) kumpikin toistettiin 4 kertaa käyttäen aina edellisen kerran liuottimia toisessa, kolmannessa ja neljännessä panoksessa.
Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
10
Panos Saanto, % Saanto, % n:o kierrätyksellä parannettu menetelmä _kierrätyksellä_ 1 81 83 15 2 90 87 3 93 96 4 ei lainkaan 93
Keskiarvo 4:stä reak- 20 tiosta 66 90 Tämän kierrätyskokeen kaikissa vaiheissa oli vakio-menetelmän reaktioseos voimakkaammin värillinen, mikä tu-25 li asteittain selvemmäksi. Vakiomenetelmän neljännellä kerralla saatiin vain siirappi, jota ei voitu saada kitey-tymään. Parannetty menetelmä sitä vastoin antoi neljännellä kerralla 93 %:n saannon. Koe lopetettiin tässä vaiheessa, koska vakiomenetelmällä ei saatu tuotetta. Parannetun 30 menetelmän neljännen toteutuskerran jälkeen oli käytetty liuotin vielä kirkas ja sitä voitaisiin oletettavasti käyttää hyvällä menestyksellä seuraavissa panoksissa.
Esimerkki 7 *’ Parannettu menetelmä sudoksikaamin valmistamiseksi 35 käyttäen välituotetta I, = CH-j, 2 = 2-tiatsolyyli
Pulloa, joka sisälsi 30 ml ksyleeniä ja 0,5 g edellä saatua kiteistä kaavan I mukaista 2-tiatsolyylivälituo- 19 77657 tetta, kummennettiin varovasti niin, että tislautumisno-peus oli 5 ml 2,5 tunnissa. Sitten lisättiin ksyleeniä (5 ml) ja 0,25 g välituotetta ja tislaus toistettiin kuten edellä. Se toistettiin vielä kerran, minkä jälkeen 5 seosta refluksoitiin kaikkiaan 7 tunnin ajan. Sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viikonlopun yli (ro 60 tuntia) ja suodatettiin, jolloin saatiin tuotteena sudoksikaami, piroksikaamin 2-tiatsolyylianalogi; saanto 590 mg (65 %), sp. 245 - 247°C (hajosi).
Claims (8)
1 NCH- n s ^ J °2 10 mukaisen 3,4-dihydro-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksami-di-1,1-dioksidin valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli, tunnettu siitä, että 15 a) saatetaan esteri, jolla on kaava II O coor1 . i Ih, 11 20 3 °2 jossa R1 on bentsyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan 25 ZNI^ mukaista amiinia, jossa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli, reaktioon nähden inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 0 - 110°C, jolloin saadaan vä-liuotteena yhdiste, jonka empiirinen kaava on CioH10N205Sr1Z ia j°nka rakenne on 30 22 77657 z ^ z1 H— W o o
1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sen empiirinen kaava on ciqhioN2°5^R^Z ja sen rakenne on seu- 5 raava: / c”C~Nzl H-N i : 10 0 o 1 li x nrV 15 /nch3 °2 jossa R. on bentsyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä 20 alkyyli ja Z yhdessä ryhmän -C=N- kanssa muodostaa 2-pyridyylin tai 2-tiatsolyylin (empiirisessä kaavassa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli), ja se on valmistettu saattamalla esteri, jolla on kaava
25 S ·: .. 11 COOR nch3 30 °2 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan ekvimo-laarisen määrän kanssa kaavan ZNH2 mukaista amiinia, jos-1 sa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli, reaktioon nähden 35 inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa : 0°C - 110°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kaavassa I R^ on metyyli ja Z* ja -C=N- muodostavat 2-pyridyylin. 21 77657
3. Menetelmä kaavan IV O
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on 2-pyridyyli ja on metyyli.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen a) reaktio suorite- 25 taan lämpötilassa 20 - 90°C ja vaiheen b) reaktio lämpötilassa 135 - 145°C.
5. IS I ^γ%^ίοκ1 NCH3 10 °2 jossa R^ on bentsyyli tai 1- 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja Z* yhdessä ryhmän -C=N- kanssa muodostaa 2-15 pyridyylin tai 2-tiatsolyylin (empiirisessä kaavassa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli), ja b) kaavan I mukaista välituotetta kuumennetaan 120 - 200°C:n lämpötilassa reaktioon nähden inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa,
5 Jl CONHZ I IV
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) saatu välituote eristetään.
7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, : · tunnettu siitä, että vaiheen b) tuote eristetään ja emäliuos kierrätetään.
8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioon nähden inertti or-35 gaaninen liuotin on ksyleeni. 23 7 7 6 5 7
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28939081A | 1981-08-03 | 1981-08-03 | |
| US28939081 | 1981-08-03 | ||
| US38911982A | 1982-06-17 | 1982-06-17 | |
| US38911982 | 1982-06-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822697A0 FI822697A0 (fi) | 1982-08-02 |
| FI822697L FI822697L (fi) | 1983-02-04 |
| FI77657B FI77657B (fi) | 1988-12-30 |
| FI77657C true FI77657C (fi) | 1989-04-10 |
Family
ID=26965604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822697A FI77657C (fi) | 1981-08-03 | 1982-08-02 | Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av benzotiazinkarboxamider. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0077603B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63253066A (fi) |
| KR (1) | KR860001316B1 (fi) |
| AT (1) | ATE17240T1 (fi) |
| AU (1) | AU540072B2 (fi) |
| BG (2) | BG39296A3 (fi) |
| CA (1) | CA1179340A (fi) |
| DE (1) | DE3268275D1 (fi) |
| DK (2) | DK158665C (fi) |
| EG (1) | EG15833A (fi) |
| ES (1) | ES8308319A1 (fi) |
| FI (1) | FI77657C (fi) |
| GR (1) | GR76275B (fi) |
| HK (1) | HK99387A (fi) |
| HU (2) | HU194218B (fi) |
| IE (1) | IE53642B1 (fi) |
| IL (1) | IL66446A0 (fi) |
| IN (2) | IN158333B (fi) |
| KE (1) | KE3754A (fi) |
| MX (1) | MX154916A (fi) |
| MY (1) | MY8700731A (fi) |
| NO (2) | NO155621C (fi) |
| NZ (1) | NZ201465A (fi) |
| RO (1) | RO84705A (fi) |
| SG (1) | SG70187G (fi) |
| YU (2) | YU42785B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU42883B (en) * | 1983-10-06 | 1988-12-31 | Krka Novo Mesto | Process for the manufacture of n-(2-pyridil)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| US4868199A (en) * | 1985-10-01 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | Novel enolamides, pharmaceutical compositions and methods of use thereof for activity as modulators of the arachidonic acid cascade |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| AT345847B (de) * | 1974-11-08 | 1978-10-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und deren salze |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-06-30 IN IN490/DEL/82A patent/IN158333B/en unknown
- 1982-07-23 BG BG8257522A patent/BG39296A3/xx unknown
- 1982-07-23 BG BG8569499A patent/BG41128A3/xx unknown
- 1982-07-28 HU HU854803A patent/HU194218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 AT AT82303978T patent/ATE17240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 DE DE8282303978T patent/DE3268275D1/de not_active Expired
- 1982-07-28 HU HU822424A patent/HU190403B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 RO RO82108312A patent/RO84705A/ro unknown
- 1982-07-28 EP EP82303978A patent/EP0077603B1/en not_active Expired
- 1982-07-30 CA CA000408464A patent/CA1179340A/en not_active Expired
- 1982-07-30 AU AU86612/82A patent/AU540072B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 IE IE1854/82A patent/IE53642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 NO NO822612A patent/NO155621C/no unknown
- 1982-07-31 KR KR8203437A patent/KR860001316B1/ko active
- 1982-08-02 GR GR68923A patent/GR76275B/el unknown
- 1982-08-02 FI FI822697A patent/FI77657C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 YU YU1679/82A patent/YU42785B/xx unknown
- 1982-08-02 IL IL66446A patent/IL66446A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 DK DK344482A patent/DK158665C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 NZ NZ201465A patent/NZ201465A/en unknown
- 1982-08-02 MX MX7394A patent/MX154916A/es unknown
- 1982-08-02 ES ES514667A patent/ES8308319A1/es not_active Expired
- 1982-08-03 EG EG470/82A patent/EG15833A/xx active
-
1984
- 1984-09-10 YU YU1561/84A patent/YU43377B/xx unknown
-
1985
- 1985-10-16 IN IN863/DEL/85A patent/IN163420B/en unknown
-
1986
- 1986-05-07 NO NO86861822A patent/NO168532C/no unknown
-
1987
- 1987-08-20 KE KE3754A patent/KE3754A/xx unknown
- 1987-08-27 SG SG701/87A patent/SG70187G/en unknown
- 1987-12-24 HK HK993/87A patent/HK99387A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY731/87A patent/MY8700731A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-13 JP JP63005697A patent/JPS63253066A/ja active Granted
- 1988-10-14 DK DK575188A patent/DK158674C/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0176010B1 (ko) | 1-아미노-1,2,3-트리아졸의 제법 | |
| KR20010093781A (ko) | 아믈로디핀 합성을 위한 중간체, 이의 제조 방법 및 이의용도 | |
| FI72719C (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
| SE446266B (sv) | 3,4-dihydro-4(eller 3)-alkoxi-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-3(eller 4)-karbonsyradioxider till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av 3,4-dihydro-4(eller 3)-oxo-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-3(eller 4)-karboxamid | |
| FI77657C (fi) | Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av benzotiazinkarboxamider. | |
| IL299949A (en) | A process for the preparation of aminofurans | |
| US4536573A (en) | Process and intermediates for production of benzothiazine carboxamides | |
| US4469866A (en) | Intermediates for production of benzothiazine carboxamides | |
| JPH0546356B2 (fi) | ||
| Sośnicki et al. | Diastereoselective michael addition of nitrogen and sulfur‐nucleophiles to α, β‐unsaturated δ‐thiolactams | |
| SE449613B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-dioxopenicillansyraderivat | |
| US2721196A (en) | Bicyclic lactams | |
| CS235989B2 (cs) | Způsob výroby 4-oxo-1^-benzothiazin-3-karboxanfiS-1,1-dioxidů | |
| EP0076643B1 (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| JP2000095768A (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法 | |
| KR810000116B1 (ko) | 요소 유도체의 제조방법 | |
| Castro et al. | Thiadiazolopyridinium Salts: Intermediates for Heterocyclic Synthesis. | |
| JPH05202059A (ja) | 新規な３環性ヘテロ環化合物とその製造方法 | |
| EP0412014A1 (fr) | Dérivés benzothiaziniques, leur préparation et leurs applications comme médicaments ou comme intermédiaires de synthèse de médicaments | |
| CN116209656A (zh) | 制备羰基氨基呋喃的方法 | |
| Sączewski et al. | REACTIONS OF N-ARYL-N-(4, 5-DIHYDRO-1 H− IMIDAZOL-2-YL)-HYDROXYLAMINES WITH CARBON DISULFIDE. A POSSIBLE ROUTE TO 1-(1, 3-BENZOTHIAZOL-2-YL)-2-IMIDAZOLIDINETHIONES | |
| Ar | Firouz Matloubi Moghaddam* and Leila Hojabri | |
| KR19980076014A (ko) | 용액상 및 고체상 반응을 이용한 하이덴토인 유도체의 합성방법 | |
| Sukumar Varma et al. | Synthesis of 2H‐1, 2, 3‐Triazolo [4, 5‐c][1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a]‐pyridines and Related Systems | |
| JP2001019683A (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン化合物誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |