DK158674B - Additionsprodukter af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid-estere og heterocyclisk substituerede aminer. - Google Patents
Additionsprodukter af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid-estere og heterocyclisk substituerede aminer. Download PDFInfo
- Publication number
- DK158674B DK158674B DK575188A DK575188A DK158674B DK 158674 B DK158674 B DK 158674B DK 575188 A DK575188 A DK 575188A DK 575188 A DK575188 A DK 575188A DK 158674 B DK158674 B DK 158674B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- methyl
- oxo
- benzothiazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
DK 158674 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte additionsprodukter af 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l/1-dioxid-estere og heterocyclisk substituerede aminer, som er ejendommelige ved, at de har den i krav 1 angivne formel.
5 Disse forbindelser har en særpræget kemisk konstitution og en overraskende høj stabilitet. De er nyttige som mellemprodukter ved en særlig fremgangsmåde til fremstilling af de kendte antiinflammatoriske 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-di-10 oxid-forbindelser med den almene formel O .
Il CON hz °2 on hvori R betyder hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonato-mer, og Z betyder 2-pyridyl eller 2-thiazolyl, hvilken fremgangsmåde har væsentlige fordele fremfor de hidtil kendte fremgangsmåder.
pc
To fremgangsmåder til syntese af antiinflammatoriske N-substituerede benzothiazin-forbindelser er angivet i US patentskrift nr. 3 591 584. Den første af disse anvendes til at fremstille carboxamider, hvori N-substituenten ikke er en heterocyclisk del. Den består i omsætning af 30 et organisk isocyanat, R^NCO, hvori Rg f. eks. betyder visse alkyl-, phenyl- eller naphthyl-grupper, med en 4-oxo-(eller 3-oxo)-l,2-benzothiazin til dannelse af f. eks. forbindelsen med formlen 35 2
DK 158674B
XN^^iic:oNHR3 1 (v) ^ °2 5 eller det tilsvarende 3-oxo-4-carboxamid.
Den anden fremgangsmåde, som foretrækkes til fremstilling af de amider, hvori N-substituenten er en heterocyclisk del, indebærer omsætning af den tilsvarende carlo boxylsyreester med den passende amin, hvori R2 be tyder en heterocyclisk gruppe, til dannelse af det ønskede benzothiazin-carboxamid, f. eks.
i cooch3 \ j9 CONHR_ 15 ITT' ' + R2NH2 o ^ s 2 °2 20 (VI) (VII).
I US patentskrift nr. 3 891 637 er angivet en fremgangsmåde, hvorved de N-heterocycliske amider med formlen (VII) fremstilles ud fra de tilsvarende N-phenyl-amider 25 ved en transamideringsproces.
US patentskrift nr. 3 853 862 angiver en fremgangsmåde til fremstilling af 4-oxo-l,2-benzothiazin-3-carboxamider med formlen (VII) ved ringslutning af et benzensul-30 fonylglycinamid (III) i nærvær af et metalhydrid, f. eks.
35 3
DK 158674 B
ri^J=°2Ca3 x—£- i
VA
5 S02NCH2C0NHR2 „ (VII, y . h) .
(III) (III) US patentskrift nr, 4 289 879 angiver en fremgangsmåde 10 til fremstilling af piroxicam [4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid] via den tilsvarende 3-(2-methoxyethyl)-ester.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, 15 at en hidtil ukendt klasse af forbindelser med den empiriske formel CgH^^OgSRR1Z, som er additionsprodukterne ifølge opfindelsen med strukturformlen (I), opnås ved omsætning af en ester med formlen ofr" » °2 25 med en ækvimolær mængde af en amin med formlen ZH^ i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på fra omkring 0 til omkring 110 °C. I de ovenstående formler betyder R^ hydrogen eller alkyl med 1-3 car-30 bonatomer, R1 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, og Z betyder 2-pyridyl eller 2-thiazolyl. Forbindelserne med formlen (I), som kan fremstilles og isoleres i godt udbytte, har en særpræget kemisk struktur. Disse forbindelser er hidtil ukendte mellemprodukter, som kan omdannes 35 til de kendte antiinflammatoriske forbindelser med
DK 158674B
4 formlen (IV) ved opvarmning i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel til en temperatur på 120-200 °C.
I forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (I) er R 5 fortrinsvis alkyl med 1-3 carbonatomer.
Specielt foretrukne værdier for R og R1 er: R er methyl, og R1 er methyl eller ethyl.
10 Den mest specielt foretrukne forbindelse ifølge opfindelsen er den med formlen (I), hvori R og R1 begge er methyl, og Z er 2-pyridyl. Den tilsvarende antiinflam-matoriske forbindelse med formlen (IV), som fremstilles ved fremgangsmåden angivet ovenfor, er kendt under det 15 generiske navn "piroxicam", se f. eks. Wiseman, Roy. Soc.
Med. Int. Cong. Symp. Ser. 1, 11-23 (1978).
Fremgangsmåden via additionsprodukterne ifølge opfindelsen har de fordele at give forbedret udbytte og forøget 20 produktivitet, dvs. en væsentligt større vægtmængde af produktet med formlen (IV) pr. volumen opløsningsmiddel. Produktet med formlen (IV), der opnås ved denne fremgangsmåde, har også en forbedret renhed. En yderligere fordel ved fremgangsmåden er, at modervæskerne kan re-25 cirkuleres gentagne gange til den næste charge med gode resultater. Isolering af mellemproduktet med formlen (I) giver en yderligere rensning, som ikke er mulig ved den hidtil kendte fremgangsmåde. Således kan man med fremgangsmåden via additionsprodukterne ifølge opfindelsen 30 anvende udgangsmaterialer med mindre renhed, da de renses ved isolering af mellemproduktforbindelsen (I). Dette er en afgjort fordel, da der kan anvendes en uren amin, ZH^, uden reduktion af renheden af det antiinflam-matoriske middel (IV). Endvidere er det kendt inden for 35 faget, at aminer med formlen ZNK^ som defineret ovenfor
DK 158674 B
5 er vanskelige at rense ved hidtil kendte fremgangsmåder.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (I) fremstilles ved, at tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af en 5 4-oxo-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyreester med formlen (II) og den passende amin, ZNH2, hvor z har den tidligere angivne betydning, bringes i kontakt med hinanden. Reaktionen gennemføres i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på fra omkring 0 10 til omkring 110 0C og en reaktionstid på op til 24 timer.
Et særligt foretrukket temperaturområde for denne reaktion er fra omkring 20 til omkring 90 °C, ved hvilken temperatur reaktionen almindeligvis fuldføres på fra nogle få minutter til nogle få timer, f. eks. 15 minutter 15 til omkring 4 timer. Produktet med formlen (I) isoleres derpå, om ønsket, f. eks. ved afkøling af reaktions-blandingen til stuetemperatur eller derunder, frafil-trering af det udfældede faste stof og tørring.
20 Et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel som defineret i denne beskrivelse er et, som ikke reagerer mærkbart med hverken udgangsmaterialerne eller reaktionsprodukterne under de anvendte reaktionsbetingelser, og som er i stand til at opløse mindst en væsentlig del af udgangsmate-25 rialerne ved reaktionstemperaturen eller lavere temperaturer. Endvidere skal opløsningsmidlet være et, hvorfra det ønskede produkt let kan udvindes ved standardteknik, som er kendt af fagfolk. Eksempler på reaktionsinerte organiske opløsningsmidler, der kan anvendes 30 ved fremstillingen af de ønskede forbindelser med formlen (I), er carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylenerne, ethylbenzen, tetralin og decalin, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, methylendichlorid, ethy-lendichlorid, ethylbromid og ethylendibromid, ketoner, 35 såsom acetone og methylethylketon, ethere, såsom diethyl-
DK 158674B
6 ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan og diethy-lenglycol-dimethylether, dialkylamider, såsom dimethyl-formamid, dimethylacetamid og N-methyl-2-pyrrolidinon, dimethylsulfoxid og acetonitril. Særligt foretrukne er de 5 ovenstående opløsningsmidler, der har et atmosfærisk kogepunkt, der er mindst så højt som den maksimale anvendte reaktionstemperatur. Særligt foretrukne er kommercielle blandede xylener af økonomiske og effektivitetsgrunde .
10
Indledende undersøgelser af produkterne med formlen (I) tydede på en kovalent binding mellem aminen og esteren til dannelse af en struktur analog med det klassiske (ustabile) mellemprodukt for sådanne reaktioner. Imid-15 lertid tyder resultaterne af yderligere undersøgelse stærkt på, at et 1:1 molært additionsprodukt er en mere nøjagtig repræsentation af strukturen af forbindelserne med den førnævnte empiriske formel. 13C-NMR og 1H-NMR spektraldata og tilstedeværelsen af 2 carbonylbånd i det 20 infrarøde spektrum stemmer især overens med et sådant additionsprodukt .
Som nævnt ovenfor er forbindelserne med formlen (I) nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af anti-25 inflammatoriske midler med formlen (IV) ved eliminering af R'OH.
1 -CONHZ
CoH_N,0_SRR Z -► T
9 7 2 5 i II
30 (I) ~R 0H ^ X. ^NR
S
°2 (IV) 35
DK 158674 B
7
Den ovenstående reaktion gennemføres i nærvær af et af de særligt foretrukne reaktionsinerte organiske opløsningsmidler, defineret ovenfor, men ved en forhøjet temperatur for at uddrive den under reaktionen dannede alkohol. En 5 foretrukken temperatur for denne reaktion er fra omkring 120 til omkring 200 °C, og særligt foretrukkent fra omkring 135 til omkring 145 °C.
De reaktionsinerte organiske opløsningsmidler, der kan 10 anvendes ved fremstillingen af forbindelser med formlen (IV) ved den ovenstående reaktion, er de samme som dem, der er angivet ovenfor for fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (I), undtagen dem, der koger ved en temperatur væsentligt under det fore-15 trukne temperaturområde og således vil kræve anvendelse af højtryksudstyr. Særligt foretrukne opløsningsmidler for denne reaktion er toluen, xylerne, ethylbenzen, ethylbenzen, tetralin og decalin, og mest foretrukne er de blandede xylener af økonomiske og effektivitetsgrunde.
20 Selvfølgelig har de blandede xylener, som det vil indses af en fagmand, også den fordel at have et kogepunkt inden for det specielt foretrukne temperaturområde, et træk som letter temperaturregulering og fjernelse af biproduktalkoholen R10H.
25 I det første trin af den særlige fremgangsmåde giver dannelsen af et fast mellemprodukt med formlen (I) en rensningsmetode, som ikke er mulig ved den hidtil kendte fremgangsmåde, hvorved esteren (II) og aminen ZHN2 omsæt-30 tes til dannelse af forbindelsen (IV) direkte. Således kan der ved den foreliggende fremgangsmåde anvendes relativt urene udgangsmaterialer med formlerne (II) og ZHN2 og gennemføres rensning ved isolering af det hidtil ukendte mellemprodukt med formlen (I) før dets omdannelse 35 til det antiinflammatoriske middel (IV).
DK 158674 B
8
En yderligere fordel ved den foreliggende fremgangsmåde er, at det ønskede produkt (IV) kan opnås i forbedret udbytte og med større gennemløbsmængde end det er muligt ved den mest foretrukne kendte fremgangsmåde, dvs. frem-5 gangsmåden ifølge US patentskrift nr. 3 591 584, der er beskrevet ovenfor til fremstilling af benzothiazin-3-carboxamider via den tilsvarende 3-carboxylsyreester og en heterocyclisk amin, såsom ZHN2, hvor z har den tidligere angivne betydning. Når der ved den hidtil kendte 10 fremgangsmåde anvendes en total koncentration af reaktanter på over ca. 3 g pr. 100 ml opløsninsgmiddel, giver reaktionsblandingen relativt høje niveauer af nedbrydningsprodukter og farvede materialer, som gør isolering af det ønskede produkt med formlen (IV) vanskelig og 15 giver et urent produkt, som ikke er egnet til farma ceutisk brug uden yderligere dyre rensningstrin.
Den foreliggende fremgangsmåde kan imidlertid udføres på en sådan måde, at gennemløbet i det andet trin af frem-20 gangsmåden kan forøges til 6-8 g pr. 100 ml eller højere uden at ofre udbytte af produkt eller dettes renhed. Dette gennemføres ved isolering af den hidtil ukendte mellemproduktforbindelse med formlen (I) opnået i det første trin og tilsætning af denne i portioner til den 25 opvarmede opløsningsmiddelblanding, der anvendes i det andet trin, for at eliminere elementerne af R10H og danne produktet (IV) i højt udbytte og med høj renhed.
Endnu en fordel, som påvises ved denne fremgangsmåde, er, 30 at modervæskerne kan recirkuleres gentagne gange til det næste reaktionsforløb. Højt udbytte og høj renhed af produktet iagttages efter gentagen recirkulering af modervæsker ved denne fremgangsmåde, hvorved man undgår tab af produkt, som bliver tilbage i modervæsken. I mod-35 sætning hertil bliver akkumuleringen af urenheder, når
DK 158674B
9 der gennemføres recirkulering ved den hidtil kendte fremgangsmåde, så stor efter nogle få recirkuleringer af modervæsken, at det ønskede produkt ikke, eller kun med stor vanskelighed kan isoleres.
5
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen. Der anvendes følgende forkortelser for NMR-maksimums-multiplicitet: s = singlet, d = dublet, t = triplet, d af t, dublet af tripletter, q = kvartet, m = 10 multiplet.
Eksempel 1
Krystallinsk forbindelse med formlen (I), R = R1 = CH^, Z 15 = 2-pyridyl
Til en opløsning af 120 g (0,446 mol) methyl-3,4-dihydro- 2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxid i 300 ml xylen under en nitrogenatmosfære sættes 20 48 g (0,510 mol) 2-aminopyridin. Blandingen opvarmes til 80 °C under kraftig omrøring, holdes ved denne temperatur i 2 timer, afkøles til stuetemperatur, filtreres og tørres, hvorved der opnås 158,6 g (98%) af det ønskede kompleks som gule krystaller, smp. 132-133 °C.
25
Titrering af en prøve med 0,50 N saltsyre i methanol/vand (volumenforhold 2:1) gav et neutraliseringsækvivalent på 367,6 (teoretisk 363). Massespektrum (m/e) molecularion-maksimum ved 331. Infrarødt spektrum (KBr) cm"1: Stærk 30 carbonylabsorption ved 1675 og 1660 cm*"1.
Analyse: ci6Hi7N3°5S:
Beregnet: C 52,89, H 4,72, N 11,56 35 Fundet : C 52,88, H 4,77, N 11,66.
10 DK 158674 B
250 MHz 'H-NMR (CDClg) ppm 6: ppm Multiplicitet Integral 5 8,05 m 2 7,88 m 1 7,73 m 2 7,44 daft 1 6,60 daft 1 10 6,52 d 1 3,97 s 3 2,96 s 3 13C-NMR (DMSO): 15
Linie ppm Multiplicitet 1 167 988 s 2 158 917 s 20 3 158 449 s 4 146 076 d 5 137 673 d 6 134 902 s 7 133 005. d 25 8 132 743 d 9 128 662 s 10 126 557 d 11 123 381 d 12 111 736 d 30 Linie ppm Multiplicitet 13 109 330 s 14 108 609 d 15 52 458 q 35 16 38 489 q
DK 158674 B
11
Med hensyn til sammenligning med 18C-NMR spektre af pi-roxicam og methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-ben-zothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxid, se Whipple, Organic Magnetic Resonance, 10, 23 (1977).
5
Tilsætning af 1,0 ækvivalent methyl-3,4-dihydro-2-methyl- 4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxid til en prøve af det ovenstående produkt i dimethylsulfoxid gav en forøgelse i 11 af 13C-NMR-spektrets linier med svage 10 ændringer i kemisk forskydning. Dette viser klart, at der i opløsning sker en hurtig udveksling under NMR-tids-skalaen.
Til røntgenkrystallografisk undersøgelse får det ovenfor 15 fremstillede produkt lov at krystallisere fra acetone ved stuetemperatur, hvorved der dannes store gule kubiske krystaller, smp. 132 °C (skarpt).
Fra røntgendataene konkluderes det, at: 20 a) den enoliske proton er hydrogenbundet til ringnitro-genatornet i 2-aminopyridin og til estercarbonyloxygen-atomet; 25 b) én af protonerne i 2-åminogruppen er bundet til det enoliske oxygenatom? c) den anden 2-aminoproton er hydrogenbundet til et oxygenatom i sul fongruppen af et andet molekyle af pro- 30 duktet; d) forbindelsens struktur repræsenteres af den nedenstående formel 35
DK 158674 B
12
jO
H-N N
1 i 5 I:
1 .C-OCH
γ^Υί I M NCHo 3 °2 10 — (I, RsR^CHg, Z1 fuldender en 2-pyridylring).
Eksempel 2 15 Til 13 ml acetone sættes 2,69 g (0,01 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat- 1,1-dioxid og 0,94 g (0,01 mol) 2-aminopyridin, og blandingen opvarmes til frembringelse af opløsning. Den gule opløsning afkøles, indtil udfældningen er fuldført, fil-20 treres, og de gule krystaller tørres til opnåelse af forbindelsen (I), R = R1 = CHg, Z = 2-pyridyl, smp. 132-133 “C i 84% udbytte.
Den ovenstående procedure gentages i samme målestok, men 25 under anvendelse af en række forskellige reaktionsinerte organiske opløsningsmidler i stedet foi acetone. Resultaterne er sammenfattet i tabellen nedenfor: 30 35
DK 158674 B
13
Opløsnings- Volumen Reaktions- % udbytmiddel_ ml temperatur te Bemærkning CH2C12 50 30 0C 98 Krystaller 5 vaskes med hexan CHClg 20 opvarmes 81 " til opløsning 10 CH3C02C2H5 20 " 88 CH3CN 10 " 89 15 Tetrahydrofuran 15 " 80 " CHgCOCHg (15) tilbage- 94 produkt svaling udfældes (56 °C) med hexan 20 Når den ovenstående reaktion gentages i acetone som opløsningsmiddel, men med et molært overskud af enten me-thylesteren eller 2-aminopyridin-reaktanten, opnås det samme produkt som gule krystaller, smp. 132-134 °C. Når 25 esterreaktanten (II) anvendes i overskud, danner den som metider hvide krystaller, der hænger ved kolbens sider og let adskilles fra de gule krystaller med formlen (I).
Når proceduren gentages i tetrahydrofuran ved 0 °C eller 30 i toluen ved 110 °C, er resultaterne i hovedsagen de samme.
35 14
Eksempel 3
DK 158674 B
Når procedurerne fra eksempel 1 eller 2 gentages, men methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4~oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-5 carboxylat-1,1-dioxidet erstattes med en passende forbindelse med formlen (II), opnås den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori Z er 2-pyridyl.
10 J? COOR1 \ -—_> c9h7n2o5srr1z /NR (*)/· z = 2-pyridyl
^ s I
°2 ^^ΝΗ2 (II) 2 15 - ' - R1 CH3 c h “3 ÅH, C H -3 /
20 2 5 i-C H
CH3 i-C4H9 - 3 7 n-c4Hg - 3 7 sec-C4H9 25 H n-C4Hs H C2H5 30 35
Eksempel 4
15 DK 158674 B
Krystallinsk forbindelse med formlen (I), R = R* = CH^, Z = 2-thiazolyl 5
Til en blanding af 2,69 g (10 mmol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxid og 50 ml xylen, omrørt under nitrogen, sættes 1,05 g (10,5 mmol) 2-aminothiazol. Blandingen opvarmes til 85-90 10 °C i 3 timer, afkøles til stuetemperatur, filtreres, og det brune, krystallinske produkt tørres i vakuum til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, 2,3 g (62,3%), smp. 131-142 °C.
15 Det krystallinske produkt opløses i 20 ml methylenchlo-rid, affarves ved tilsætning af aktivkul og filtreres derpå. Tilsætningen af filtratet til hexan under god omrøring, granulering i 1 time og efterfølgende filtrering giver et hvidt krystallinsk produkt, 1,35 g, smp.
20 140-145 °C.
Når den ovenstående procedure gentages, men under anvendelse af acetone, methylenchlorid, diethylether, ethy-lendibromid, 1,2-dimethoxyethan, benzen, dimethylform-25 amid, dimethylacetamid, ethylbenzen, toluen eller decalin som opløsningsmiddel ved en temperatur på 0-110 °C i 2-24 timer, opnås på samme måde det ønskede produkt med formlen (I).
30 Eksempel 5
De følgende forbindelser med formlen (I) fremstilles ved proceduren ifølge eksempel 1-4 under anvendelse af de passende udgangsmaterialer med formlerne (II) og ZNH2.
35
DK 158674 B
16 8 COOR1 ·,
ZNH2 + -►CgH7N205SRRAZ
L IL NR (I) °2 5 R R1 ..................Z........
C2H5 -“S0? 2-pyridyl 10 -~C3H7 -~C4H9 2-thiazolyl 15 20 25 30 35
DK 158674 B
17
Eksempel 6
Standardmetode til fremstilling af piroxicam ! o0c“·· 02 2 10
Til en femliters kolbe forsynet med termometer, pakket destillationskolonne, tilbagesvaler og omrører sættes under en nitrogenatmosfære 3300 ml blandede xylener, 80 g (0,297 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-15 benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxid, 32 g (0,340 mol) 2- aminopyridin og 8 g aktivkul ("Darco G-60" eller "Darco KBB"). Blandingen opvarmes til tilbagesvaling (ca. 140 °C) i 28 timer, medens der langsomt afdestilleres methanol og xylen med en hastighed på omkring 25 ml pr.
20 time i de første 8 timer og derpå med en hastighed på 5-10 ml pr. time i den resterende .tilbagesvalingsperiode, idet der tilsættes frisk xylen for at holde et reaktionsvolumen på omkring 3500 ml. Efter 28 timer afkøles reaktionsblandingen lidt (til ca. 100 °C) og filtreres 25 for at fjerne kul. Kulkagen vaskes med varmt xylen (100 ml), og filtratet og vaskeopløsningerne afkøles langsomt til 25-50 °C under en nitrogenatmosfære med hurtig omrøring. Omrøringen fortsattes i 1 time for at tillade fuldstændig krystallisation. Krystallerne blev opsamlet 30 ved filtrering, modervæsken koncentreret til omkring 1500 ml, afkølet under nitrogen til 0-5 °C, filtreret, kagen vasket med 100 ml koldt xylen, og krystallerne tørret under vakuum ved under 60 “C i flere timer. Udbyttet var 76,7-84,6 g (78-86% af det teoretiske). Gennemsnitligt 35 gennemløb 24,4 g/liter opløsningsmiddel.
DK 158674 B
18
Eksempel 7
Forbedret piroxicam-fremgangsmåde under anvendelse af mellemproduktet (I, R = R1 « CH^, Z = 2-pyridyl 5 A. Til en enliters kolbe skyllet med nitrogen sættes 300 ml blandede xylener, 120 g (0,446 mol) methyl-3,4-dihy-dro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxid og 48 g (0,510 mol) 2-aminopyridin. Blandingen 10 opvarmes til 90 °C, omrøres hurtigt ved denne temperatur i 1 time og får lov at afkøles under en nitrogenatmosfære.
Til en femliters kolbe indeholdende 3300 ml xylen sættes 15 12 g aktivkul ("Darco G-60"), og blandingen opvarmes til tilbagesvaling medens der opsamles xylen/vand i en dekanteringsseparator. Til blandingen sættes halvdelen af den ovenstående xylenopslæmning af den tidligere fremstillede mellemproduktforbindelse med formlen (I). Blandingen 20 bringes til tilbagesvaling, og der afdestilleres metha-nol/xylen med en hastighed på 25 ml pr. time, idet der tilsættes frisk xylen for at holde et reaktionsvolumen på omkring 3500 ml. Efter 4 timer tilsættes 1/3 resterende opslæmning af mellemproduktforbindelsen, og metha-25 nol/xylen-afdestilleringen genoptages med den samme hastighed. De resterende portioner (1/3 eller resten) af mellemproduktforbindelsen tilsættes efter henholdsvis 8 og 12 timer, og destillationen fortsættes med 25 ml/time i i alt 16 timer. Efter 16 timer nedsættes destillations-30 hastigheden til 12,5 ml pr. time i i alt 34 timer.
Reaktionsblandingen afkøles til omkring 100 °C og filtreres for at fjerne kul, idet carbonkagen vaskes med 100 ml varmt xylen. Filtratet skylles med nitrogen og afkøles 35 til 25-50 °C under hurtig omrøring. Omrøringen fortsættes
DK 158674 B
19 i 1 time for at tillade fuldstændig krystallisation. Krystallerne opsamles ved filtrering, modervæsken koncentreres til omkring 1500 ml, afkøles under nitrogen til 0-5 °C, filtreres, kagen vaskes med 100 ml koldt 5 xylen, og det krystallinske produkt tørres under vakuum ved under 60 °C. Udbyttet af piroxicam er 121-132,8 g (82-90% af det teoaretiske). Gennemsnitligt gennemløb 38,5 g/liter opløsningsmiddel.
10 B. Den ovenstående procedure gentages, men med de følgende modifikationer:
Til 60 ml blandede xylener under en nitrogenatmosfære sættes 160 g (0,594 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-15 oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid og 60 g (0,637 mol) teknisk 2-aminopyridin. Blandingen opvarmes til 85-90 °C i 2 timer, afkøles til 20-25 °C og omrøres ved denne temperatur i 2 timer. Det resulterende krystallinske mellemprodukt opsamles ved filtrering og vaskes 20 med 100 ml koldt xylen. En afvej et prøve af de opløsningsmiddelvåde krystaller blev tørret i vakuum. Dif-ferentialskanderingskolorimetri af den tørre prøve gav et enkelt skarpt maksimum ved 132,9 °C. Ud fra vægten af den tørrede prøve bestemmes det, at udbyttet er mellemprodukt 25 med formlen (I, R = R1 = CH^, Z = 2-pyridyl) er 215,9 g (98% af det teoretiske).
Til 3300 ml blandede xylener sættes 3 g 2-aminopyridin og 8 g aktivkul ("Darco KBB"), og blandingen opvarmes til 30 forsigtig tilbagesvaling, medens der opsamles xylen/vand, indtil systemet er befriet for fugtighed. Derpå tilsættes 81 g (tørvægtbasis) (0,223 mol) af det ovenstående krystallinske mellemprodukt blandet med 50 ml xylen. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling, medens 35 der udskilles methanol/xylen med en hastighed på 25 20
DK 158674B
ml/time. For hver 2 timer tilsættes yderligere 17 g mellemprodukt, indtil alle de ovenfor fremstillede 215,9 g er forbrugt. Dette tager omkring 16 timer. Tilbagesvaling med udskillelse med 25 ml/time fortsættes 5 indtil der er gået 20 timer, hvorefter tilbagesvalingshastigheden nedsættes til udskillelse af 12-13 ml/time.
Det totale reaktionsvolumen holdes mellem 3,3 og 3,7 liter ved tilsætning af xylen efter behov. Efter en samlet reaktionstid på 34 timer afkøles blandingen, og produktet 10 isoleres som under A ovenfor, hvorved der opnås 165,3 g (84%) piroxicam. Gennemløb 50 g/liter opløsningsmiddel.
Eksempel 8 15 Sammenligning af standard og forbedret piroxicam-fremgangsmåde under anvendelse af recirkulering af modervæsker
Standardmetoden (eksempel 6) og den forbedrede metode 20 (eksempel 7) blev hver for sig gentaget 4 gange under recirkulering af modervæsken fra det forudgående forløb i hvert af det 2., 3. og 4. forløb. Resultaterne er sammenfattet nedenfor.
25 30 35
DK 158674 B
21 % Udbytte % Udbytte
Standardmetode Forbedret metode
Forløb nr. med recirkulation med recirkulation 5 1 81 83 2 90 87 3 93 96 4 Intet 93
Gennemsnit over 10 4 forløb 66 90
Ved hvert stadium af dette recirkuleringsforsøg havde de charger, der blev opnået véd standardmetoden, højere farven! veauer, som blev stadig mere udpræget. I det fjerde 15 forløb ved standardmetoden blev der kun opnået en sirup, som ikke kunne bringes til at krystallisere. Den forbedrede metode gav derimod et udbytte på 93% i det fjerde forløb. Forsøget blev afsluttet ved dette punkt, fordi standardmetoden ikke gav noget produkt. Efter det 20 fjerde forløb ved den forbedrede metode var modervæsken stadig klar og kunne, antages det, anvendes i yderligere forløb med god fordel.
Eksempel 9 25 Når proceduren fra eksempel 7 og 8 gentages, men under anvendelse af den passende forbindelse med formlen (I), fremstillet i eksempel 3, som mellemprodukt, opnås de følgende produkter med formlen (IV) også i forbedret 30 udbytte og gennemløb.
35
DK 158674B
22
o» jO
H C-NIT N
(I, Z = 2-pyridyl)--> j JJ J
kA/R
5 13 °2 (IV, Z = 2-pyridyl) hvori R og R1 er som angivet i eksempel 3.
10
Eksempel 10
Under anvendelse af de i eksempel 4 og 5 fremstillede forbindelser med formlen (I) som udgangsmateriale i 15 proceduren fra eksempel 7 og i recirkuleringsproceduren fra eksempel 8 opnås de følgende produkter med formlen (IV) også i forbedret udbytte og gennemløb.
^ 8 CONHZ
S
°2 hvori R og Z er som angivet i eksempel 4 og 5.
25 Eksempel 11
Forbedret sudoxicam-fremgangsmåde under anvendelse af mellemproduktet (I, R = R1 = CH^, Z = 2-thiazolyl) 30 En kolbe indeholdende 30 ml xylen og 0,5 g af det tidligere fremstillede krystallinske 2-thiazolyl-mellemprodukt med formlen (I) destilleres langsomt med en hastighed på 5 ml pr. 2,5 timer. Derpå tilsættes 5 ml xylen og 0,25 g mellemprodukt, og destillation som ovenfor. Den gentages 35 derefter 1 gang til, hvorefter blandingen underkastes
DK 158674 B
23 total tilbagesvaling i 7 timer. Blandingen omrøres derpå ved stuetemperatur week-enden over (omkring 60 timer) og filtreres for at fjerne produktet sudoxicam, den 2-thiazolyl-analoge til piroxicam, der opnås i 65% udbytte 5 (590 mg), smp. 245-247 °C (dec).
10 15 20 25 30 35
Claims (5)
1. Additionsprodukter af 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzo-5 thiazin-3-carboxylsyre-l,l-dioxid-estere og heterocyclisk substituerede aminer, kendetegnet ved, at de har den almene formel 10 c. J H-SK I i J Ϊ (I) °2 ! hvori 20. betyder hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, R1 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, og Z1 sammen med -C=N- danner en pyridyl- eller thiazolylgruppe.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er methyl, og R1 er methyl eller ethyl.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Z er 2-pyridyl. 30
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R1 er methyl.
5. Krystallinsk forbindelse ifølge krav 2. 35 DK 158674 B
6. Krystallinsk forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den har det følgende 13C-NMR-spektrum i dimethylsulfoxid:
5 Linie ppm Multipliertet 1 167 988 s 2 158 917 s 3 158 449 s 10 4 146 076 d 5 137 673 d 6 134 902 s 7 133 005 d 8 132 743 d 15 9 128 662 s 10 126 557 d 11 123 381 d 12 111 736 d Linie ppm Multiplicitet 20 13 109 330 s 14 108 609 d 15 52 458 q 16 38 489 q og det følgende 1H-NMR-spektrum (250 MHz) i CDCl^: ppm Multiplicitet Integral 30 8,05 m 2 7,88 m 1 7,73 m 2 35 DK 158674 B ppm Multipliertet Integral 7,44 d af t 1 6,60 d af t 1 5 6,52 d 1 3,97 s 3 2,96 s 3. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28939081A | 1981-08-03 | 1981-08-03 | |
| US28939081 | 1981-08-03 | ||
| US38911982A | 1982-06-17 | 1982-06-17 | |
| US38911982 | 1982-06-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK575188D0 DK575188D0 (da) | 1988-10-14 |
| DK575188A DK575188A (da) | 1988-10-14 |
| DK158674B true DK158674B (da) | 1990-07-02 |
| DK158674C DK158674C (da) | 1991-01-21 |
Family
ID=26965604
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK344482A DK158665C (da) | 1981-08-03 | 1982-08-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser. |
| DK575188A DK158674C (da) | 1981-08-03 | 1988-10-14 | Additionsprodukter af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid-estere og heterocyclisk substituerede aminer. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK344482A DK158665C (da) | 1981-08-03 | 1982-08-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0077603B1 (da) |
| JP (1) | JPS63253066A (da) |
| KR (1) | KR860001316B1 (da) |
| AT (1) | ATE17240T1 (da) |
| AU (1) | AU540072B2 (da) |
| BG (2) | BG39296A3 (da) |
| CA (1) | CA1179340A (da) |
| DE (1) | DE3268275D1 (da) |
| DK (2) | DK158665C (da) |
| EG (1) | EG15833A (da) |
| ES (1) | ES514667A0 (da) |
| FI (1) | FI77657C (da) |
| GR (1) | GR76275B (da) |
| HK (1) | HK99387A (da) |
| HU (2) | HU194218B (da) |
| IE (1) | IE53642B1 (da) |
| IL (1) | IL66446A0 (da) |
| IN (2) | IN158333B (da) |
| KE (1) | KE3754A (da) |
| MX (1) | MX154916A (da) |
| MY (1) | MY8700731A (da) |
| NO (2) | NO155621C (da) |
| NZ (1) | NZ201465A (da) |
| RO (1) | RO84705A (da) |
| SG (1) | SG70187G (da) |
| YU (2) | YU42785B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU42883B (en) * | 1983-10-06 | 1988-12-31 | Krka Novo Mesto | Process for the manufacture of n-(2-pyridil)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| US4868199A (en) * | 1985-10-01 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | Novel enolamides, pharmaceutical compositions and methods of use thereof for activity as modulators of the arachidonic acid cascade |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| AT345847B (de) * | 1974-11-08 | 1978-10-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und deren salze |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-06-30 IN IN490/DEL/82A patent/IN158333B/en unknown
- 1982-07-23 BG BG8257522A patent/BG39296A3/xx unknown
- 1982-07-23 BG BG8569499A patent/BG41128A3/xx unknown
- 1982-07-28 HU HU854803A patent/HU194218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 DE DE8282303978T patent/DE3268275D1/de not_active Expired
- 1982-07-28 HU HU822424A patent/HU190403B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 EP EP82303978A patent/EP0077603B1/en not_active Expired
- 1982-07-28 RO RO82108312A patent/RO84705A/ro unknown
- 1982-07-28 AT AT82303978T patent/ATE17240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 CA CA000408464A patent/CA1179340A/en not_active Expired
- 1982-07-30 IE IE1854/82A patent/IE53642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 NO NO822612A patent/NO155621C/no unknown
- 1982-07-30 AU AU86612/82A patent/AU540072B2/en not_active Ceased
- 1982-07-31 KR KR8203437A patent/KR860001316B1/ko active
- 1982-08-02 NZ NZ201465A patent/NZ201465A/en unknown
- 1982-08-02 GR GR68923A patent/GR76275B/el unknown
- 1982-08-02 MX MX7394A patent/MX154916A/es unknown
- 1982-08-02 FI FI822697A patent/FI77657C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 ES ES514667A patent/ES514667A0/es active Granted
- 1982-08-02 DK DK344482A patent/DK158665C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 YU YU1679/82A patent/YU42785B/xx unknown
- 1982-08-02 IL IL66446A patent/IL66446A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 EG EG470/82A patent/EG15833A/xx active
-
1984
- 1984-09-10 YU YU1561/84A patent/YU43377B/xx unknown
-
1985
- 1985-10-16 IN IN863/DEL/85A patent/IN163420B/en unknown
-
1986
- 1986-05-07 NO NO86861822A patent/NO168532C/no unknown
-
1987
- 1987-08-20 KE KE3754A patent/KE3754A/xx unknown
- 1987-08-27 SG SG701/87A patent/SG70187G/en unknown
- 1987-12-24 HK HK993/87A patent/HK99387A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY731/87A patent/MY8700731A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-13 JP JP63005697A patent/JPS63253066A/ja active Granted
- 1988-10-14 DK DK575188A patent/DK158674C/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1093081A (en) | Process for the production of aryl ureas | |
| KR0178542B1 (ko) | 디티오카르밤산의 염류, 그 제조방법 및 그 디티오카르밤산의 염류를 사용하는 이소티오시아네이트류의 제조방법 | |
| DK158674B (da) | Additionsprodukter af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid-estere og heterocyclisk substituerede aminer. | |
| EP0147472B1 (en) | 4-chloro-4-methyl-5-methylene-1,3-dioxolan-2-one | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| DK150511B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-di-hydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser | |
| AU737994B2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| US4797482A (en) | Process for the preparation of oxazinobenzothiazine 6,6-dioxide derivatives | |
| US4536573A (en) | Process and intermediates for production of benzothiazine carboxamides | |
| US4469866A (en) | Intermediates for production of benzothiazine carboxamides | |
| JPS62267267A (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| US4091033A (en) | Method of making 2-alkoxy-2,3-dihydro-benzofuran-5-ols and their alkyl sulfonic acid esters | |
| SU1659412A1 (ru) | Способ получени @ -функционально-замещенных тиофанов | |
| KR810000116B1 (ko) | 요소 유도체의 제조방법 | |
| JPH075554B2 (ja) | ５−ブロモピリドン−３−カルボキサミド化合物の製法 | |
| CS235989B2 (cs) | Způsob výroby 4-oxo-1^-benzothiazin-3-karboxanfiS-1,1-dioxidů | |
| JPS63141963A (ja) | １−ベンジル−４−ピペリジノピペリジン類の製造法 | |
| JP2000095768A (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法 | |
| SU436818A1 (ru) | Способ получени 0 , -замещенных производных -арил(алкил)карбамоил (тиокарбамоил)- -(1-оксимино-1,2,3,4тетрагидронафтил)-2-гидроксиламинов | |
| JPH0827148A (ja) | ジチアゾリウム塩の製造方法 | |
| JPS61204189A (ja) | 新規なペナム環を有する化合物の製造法 | |
| JPH03236391A (ja) | ピロロ〔１，２―ｃ〕イミダゾール誘導体及びその製造法 | |
| JPS6251957B2 (da) | ||
| CN1986531A (zh) | 1－氯甲酰基－4－哌啶基哌啶盐酸盐的化学合成方法 |