DK158665B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- DK158665B DK158665B DK344482A DK344482A DK158665B DK 158665 B DK158665 B DK 158665B DK 344482 A DK344482 A DK 344482A DK 344482 A DK344482 A DK 344482A DK 158665 B DK158665 B DK 158665B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- alkyl
- methyl
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
DK 158665 B
i
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af de kendte antiinflammatoriske 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel (IV), 5 hvilken fremgangsmåde har væsentlige fordele fremfor de hidtil kendte fremgangsmåder.
To fremgangsmåder til syntese af antiinflammatoriske N-substituerede benzothiazin-carboxamid-forbindelser er angivet i US patentskrift nr. 3 591 584. Den første af 10 disse anvendes til at fremstille carboxamider, hvori N-substituenten ikke er en heterocyclisk del. Den består i omsætning af et organisk isocyanat, R^NCO, hvori R^ f. eks. betyder visse alkyl-, phenyl- eller naphthyl-grupper, med en 4-oxo (eller 3-oxo)i,2-benzothiazin 15 til dannelse af f. eks. forbindelsen med formlen <"> * °2 eller det tilsvarende 3-oxo-4-carboxamid.
Den anden fremgangsmåde, som foretrækkes til fremstilling af de amider, hvori N-suostituenten er en heterocyclisk del, indebærer omsætning af den tilsvarende 20 carboxylsyreester med den passende amin, R^NH^, hvori R^ betyder en heterocyclisk gruppe, til dannelse af det ønskede benzothiazin-carboxamid, f. eks.
Xx fi COOCH3 XV l9 CONHR2 + R2NH2 —► (ll^ y/ O s °2 °2 (VI) (VII) «
DK 158665B
2 I US patentskrift nr. 3 891 637 er angivet en fremgangsmåde, hvorved de N-heterocycliske amider med formlen (VII) fremstilles ud fra de tilsvarende N-pheny1-amider ved en transamideringsproces.
5 US patentskrift nr. 3 853 862 angiver en fremgangsmåde til fremstilling af 4-oxo-l,2-benzothiazin-3-carboxami-der med formlen (VII-) ved ringslutning af et benzensul-fonylglycinamid (III) i nærvær af et metalhydrid, f. eks.
C02CH3 x-r li -Hvil, y - H) S02NCH2C0NHR2 *1 (III) US patentskrift nr. 4 289 879 angiver en fremgangsmåde 10 til fremstilling af piroxicam [4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid] via den tilsvarende 3-(2-methoxyethyl)-ester.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, at en hidtil ukendt klasse af forbindelser med den em-15 piriske formel
C9H7N2°5SRr1z (D
opnås ved omsætning af en ester med formlen „„ °2 med en ækvimolær mængde af en amin med formlen ZNH^ i 3 et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel med en temperatur på fra omkring 0 til omkring 110 °C. I de ovenstående formler betyder R hydrogen, benzyl eller alkyl med 1-3 carbonatomer, R·*- betyder benzyl eller alkyl 5 med 1-4 carbonatomer, og Z betyder eventuelt alk.yl-substitueret benzopyronyl, eventuelt alkylsubstitueret 2-pyridyl, 2-thiazolyl, som kan være substitueret med 1 eller 2 alkylgrupper, eller 5-alkyl-3-isoxazolyl, hvor en alkyldel kan indeholde 1-4 carbonatomer. Forbindelserne 10 med formlen (I), som kan fremstilles og isoleres i godt udbytte, har en hidtil udefineret struktur. Disse forbindelser er hidtil ukendte mellemprodukter, som kan omdannes til de kendte antiinflammatoriske forbindelser med formlen (IV) ved opvarmning i et reaktionsinert or-15 ganisk opløsningsmiddel til en temperatur på 120 -200 °C.
I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
20 I forbindelserne med formlen (IV), der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er R fortrinsvis alkyl med 1-3 carbonatomer.
Specielt foretrukne værdier for R og R^ er: R er methyl, og R^ er methyl eller ethyl.
25 Den mest specielt foretrukne forbindelse, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er den med formlen (IV), hvori R og R"*- begge er methyl, og Z er 2-pyridyl. Denne antiinflammatoriske virksomme forbindelse er kendt under det generiske navn "piroxicam", 30 se f.eks. Wiseman, Roy. Soc. Med. Int. Cong. Symp. ser.
1, 11 - 23 (1978).
4
DK 15866SB
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har de fordele at give forbedret udbytte og forøget produktivitet, dvs. en væsentligt større vægtmængde af produktet med formlen (IV) pr. volumen opløsningsmiddel. Produktet med form-5 len (IV), der opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har også en forbedret renhed. En yderligere fordel ved fremgangsmåden er, at modervæskerne kan recirkuleres gentagne gange til den næste charge med gode resultater. Isolering af mellemproduktet med formlen (I) 10 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver en yderligere rensning, som ikke er mulig ved den hidtil kendte fremgangsmåde. Således kan man med fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvende udgangsmaterialer med mindre renhed, da de renses ved isolering af mellemproduktforbin-15 delsen (I). Dette er en afgjort fordel, da der kan anvendes en uren amin, ZNl·^, uden reduktion af renheden af det antiinflammatoriske middel (IV). Endvidere er det kendt inden for faget, at aminer med formlen ZNl·^ som defineret oven for er vanskelige at rense ved hid-20 til kendte fremgangsmåder.
Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved, at tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af en 4-oxo-l,2-benzo-thiazin-3-carboxylsyreester med formlen (II) og den passende amin, ZNH^, hvor Z har den tidligere angivne 25 betydning, bringes i kontakt med hinanden. Reaktionen gennemføres i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på fra omkring 0 til omkring 110 °C og en reaktionstid på op til 24 timer. Et særligt foretrukket temperaturområde for denne reaktion 30 er fra omkring 20 til omkring 90 °C, ved hvilken temperatur reaktionen almindeligvis fuldføres på fra nogle få minutter til nogle få timer, f. eks. 15 minutter til omkring 4 timer. Produktet med formlen (I) isoleres derpå, om ønsket, f. eks. ved afkøling af reaktionsblandin-35 gen til stuetemperatur eller derunder, frafiltrering af det udfældede faste stof og tørring.
DK 158665B
5
Et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel som defineret i denne beskrivelse er et, som ikke reagerer mærkbart med hverken udgangsmaterialerne eller reaktionsprodukterne under de anvendte reaktionsbetingelser, og som er i 5 stand til at opløse mindst en væsentlig del af udgangsmaterialerne ved reaktionstemperaturen eller lavere temperaturer. Endvidere skal opløsningsmidlet være et, hvorfra det ønskede produkt let kan udvindes ved standard-teknik, som er kendt af fagfolk. Eksempler på reaktions-10 inerte organiske opløsningsmidler, der kan anvendes ved fremstillingen af de ønskede forbindelser med formlen (I), er carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylenerne, ethylbenzen, tetralin og decalin, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, methylendichlcrid, ethylen-15 dichlorid, ethylbromid og ethylendibromid, ketoner, såsom acetone og methylethylketon, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan og diethylenglycol-di-methylether, dialkylamider, såsom dimethylformamid, dime- thylacetamid og N-methyl-2-pyrrolidinon, dimethylsul-20 foxid og acetonitril. Særligt foretrukne er de ovenstående opløsningsmidler, der har et atmosfærisk kogepunkt, der er mindst så højt som den maksimale anvendte reaktionstemperatur. Særligt foretrukne er kommercielle blandede xylener af økonomiske og effektivitets-25 grunde.
Indledende undersøgelser af produkterne med formlen (I) tydede på en kovalent binding mellem aminen og esteren til dannelse af en struktur analog med det klassiske (ustabile) mellemprodukt for sådanne reaktioner. Imid-30 lertid ty.der resultaterne af yderligere undersøgelse stærkt på, at et 1:1 molært additionsprodukt er en mere nøjagtig repræsentation af strukturen af forbindelserne med den empiriske formel (I). ^C-NMR og ^H-NMR spektraldata og tilstedeværelsen af 2 carbonylbånd i det infra-35 røde spektrum stemmer især overens med et sådant additionsprodukt .
DK 158665B
6
Som nævnt ovenfor er forbindelserne med formlen (I) nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af an-tiinflammatoriske midler med formlen (IV) ved eliminering af R^OH.
-^JL^conhz
mV**z —r-” ΓΪ I
(I) -R 0H WV* °2 (IV) 5 Den ovenstående reaktion gennemføres i nærvær af et af de særligt foretrukne reaktionsinerte organiske opløsningsmidler, defineret ovenfor, men ved en forhøjet temperatur for at uddrive den under reaktionen dannede alkohol. En foretrukken temperatur for denne reaktion 10 er fra omkring 120 til omkring 200 °C, og særligt fore-trukkent fra omkring 135 til omkring 145 °C.
De reaktionsinerte organiske opløsningsmidler, der kan anvendes ved fremstillingen af forbindelser med form-len (IV) ved den ovenstående reaktion, er de samme som dem, 15 der er angivet ovenfor til fremstillingen af forbindelserne med formlen (I), undtagen dem,· der.koger ved en temperatur væsentligt under det foretrukne, temperatur-område og således vil kruve anvendelse af højtryksudstyr. Særligt foretrukne opløsningsmidler for.denne -reaktion 20 er toluen, xylerne, ethylbenzen, tetralin og decalin, og mest foretrukne er de blandede xylener af økonomiske og effektivitetsgrunde. Selvfølgelig har de blandede xylener, som det vil indses af en fagmand, også den fordel at have et kogepunkt inden for det specielt fore-25 trukne temperaturområde, .et træk som letter temperatur-regulering og fjernelse af biprodukt-alkoholen R^OH*
DK 158665 B
7 I det første trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver dannelsen af et fast mellemprodukt med formlen (I) en rensningsmetode, som ikke er mulig ved den hidtil kendte fremgangsmåde, hvorved esteren (II) og aminen ** ZNH2 omsættes til dannelse af forbindelsen (IV) direkte. Således kan der ved den foreliggende fremgangsmåde anvendes relativt urene udgangsmaterialer med formlerne (II) og ZNH2 og gennemføres rensning ved isolering af det hidtil ukendte mellemprodukt med formlen (I) før dets omdannelse til det antiinflammatoriske middel (IV).
En yderligere fordel ved den foreliggende fremgangsmåde er, at det ønskede produkt (IV) kan opnås i forbedret udbytte og med større gennemløbsmængde end det er muligt ved den mest foretrukne kendte fremgangsmå-15 de, dvs. fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr.
3 591 584, der er beskrevet oven for til fremstilling af benzothiazin-3-carboxamider via den tilsvarende 3- carboxylsyreester og en heterocyclisk amin, såsom ZNH2> hvor Z har den tidligere angivne betydning. Når 20 der ved den hidtil kendte fremgangsmåde anvendes en total koncentration af reaktanter på over ca. 3 g pr.
100 ml opløsningsmiddel, giver reaktionsblandingen relativt høje niveauer af nedbrydningsprodukter og farvede materialer, som gør isolering af det ønskede produkt 25 med formlen (IV) vanskelig og giver et urent produkt, som ikke er egnet til farmaceutisk brug uden yderligere dyre rensningstrin.
Den foreliggende fremgangsmåde kan imidlertid udføres på en sådan måde, at gennemløbet i det andet trin af 50 fremgangsmåden kan forøges til 6 - 8 g pr. 100 ml eller højere uden at ofre udbytte af produkt eller dettes renhed. Dette gennemføres ved isolering af den hidtil ukendte mellemproduktforbindelse med formlen (I) opnået i det første trin og tilsætning af denne i portioner til
DK 158665B
8 den opvarmede opløsningsmiddelblanding, der anvendes i det andet trin, for at eliminere elementerne af R^OH og danne produktet (IV) i højt udbytte og med høj renhed.
5 Endnu en fordel, som kan påvises ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er, at modervæskerne kan recirkuleres gentagne gange til det næste reaktionsforløb. Højt udbytte og høj renhed af produktet iagttages efter gentagen recirkulering, af modervæsker ved fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen, hvorved man undgår tab af produkt, som bliver tilbage i modervæsken. I modsætning hertil bliver akkumuleringen af urenheder, når der gennemføres recirkulering ved den hidtil kendte fremgangsmåde, så stor efter nogle få recirkuleringer af modervæske, at 15 det ønskede produkt ikke, eller kun med stor vanske lighed kan isoleres.
t
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen. Der anvendes følgende forkortelser for NMR-maksimums-multiplicitet: s = singlet, d = dublet, 20 t = triplet, d af t, dublet af tripletter, q = kvar tet, m = multiplet.
EKSEMPEL 1
Krystallinsk forbindelse med formlen (I), R = R1 = CH,t Z = 2-pyridyl_ 25 Til en opløsning af 120 g (0,446 mol) methyl-3,4-dihydro-2—methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid i 300 ml xylen under en nitrogenatmosfære sættes 48 g (0,510 mol) 2-aminopyridin. Blandingen opvarmes til 80 °C under kraftig omrøring, holdes ved denne temperatur 30 i 2 timer, afkøles til stuetemperatur, filtreres og tørres, hvorved der opnås 158,6 g (98?0 af det ønskede kompleks som gule krystaller, smp. 132 - 133 °C.
DK 158665 B
9
Titrering af en prøve med 0,50 N saltsyre i methanol/ vand (volumenforhold 2:1) gav et neutraliseringsækvivalent på 367,6 (teoretisk 363). Massespektrum (m/e) molecularion-maksimum ved 331. Infrarødt spektrum (KBr) cm .Stærk 5 carbonylabsorption ved 1675 og 1660 cm ^.
Analyse: ci6Hi7N3°5S:
Beregnet: C 52,89, H 4,72, N 11,56 Fundet: C 52,88, H 4,77, N 11,66.
250 MHz 1H-NMR (CDClj) ppm S:
DK 158665 B
10 ppm Multiplicitet Integral 8,05 m 2 7,88 m 1 7,73 m 2 7,44 d af t 1 6,60 d af t 1 6,52 d 1 3,97 s 3 2,96 s 3 13C-NMR (DMSO):
Linie ppm Multiplicitet 1 167 988 s 2 158 917 s 3 158 449 s 4 146 076 d 5 137 673 d 6 134 902 s 7 133 005 d 8 132 743 d 9 128 662 s 10 126 557 d 11 123 381 d 12 111 736 d 13 ~109 330 s 14 108 609 d 15 52 458 q 16 38 489 q
Med hensyn til sammenligning med ^C-NMR-spektre af piro-xicam og methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxylat-l,1-dioxid, se Whipple, Organic Magnetic Resonance, 1J), 23 (1977).
DK 158665B
11
Tilsætning af 1,0 ækvivalent methyl-3,4-dihydro-2-methyl- 4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxid til en prøve af det ovenstående produkt i dimethylsulfoxid gav en forøgelse i 11 af "^C-NMR-spektrets linier med svage 5 ændringer i kemisk forskydning. Dette viser klart* at der i opløsning sker en hurtig udveksling under NMR-tidsskalaen.
Til røntgenkrystallografisk undersøgelse får det ovenfor fremstillede produkt lov at krystallisere fra acetone 10 ved stuetemperatur, hvorved der dannes store gule kubi ske krystaller, smp. 132 °C (skarpt).
Fra røntgendataene konkluderes det, at: a) den enoliske proton er hydrogenbundet til ringnitro-genatomet i 2-aminopyridin og til estercarbonyloxygen- 15 atomet; b) én af protonerne i 2-aminogruppen er bundet til det enoliske oxygenatom; c) den anden 2-aminoproton er hydrogenbundet til et oxygenatom i sulfongruppen af et andet molekyle af pro- 20 duktet; d) forbindelsens struktur repræsenteres af den nedenstående formel
JO
I 9 k^\^NCH3
O
°2 -- (I, R = R^=CH^, Z^- fuldender en 2-pyridinring).
EKSEMPEL 2
DK 158665B
12
Til 13 ml acetone sættes 2,69 g (0,01 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid og 0,94 g (0,01 mol) 2-aminopyridin, og blan-5 dingen opvarmes til frembringelse af opløsning. Den gule opløsning afkøles, indtil udfældningen er fuldført, filtreres, og de gule krystaller tørres til opnåelse af forbindelsen (I), R = = CH-j, Z = 2-pyridyl, smp.
132 - 133 °C i 84¾ udbytte.
10 Den ovenstående procedure gentages i samme målestok, men under anvendelse af en række forskellige reaktions-inerte organiske opløsningsmidler i stedet for acetone. Resultaterne er sammenfattet i tabellen nedenfor:
DK 158665 B
13
Opløsnings- Volumen, Reaktions- % udbytte Bemærkning middel ml temperatur CI-^C^ 50 30 °C 98 Krystaller vaskes med hexan CHCl^ 20 opvarmes til 81 krystaller vaskes med opløsning hexan CH3C02C2H5 20 " 88 CH^CN 10 " 89 krystaller vaskes med hexan
Tetrahydro- 15 " 80 furan CH^COCH^ (15) tilbagesva- 94 produkt udfældes med ling (56 °C) hexan Når den ovenstående reaktion gentages i acetone som opløsningsmiddel, men med et molært overskud af enten me-thylesteren eller 2-aminopyridin-reaktanten, opnås det samme produkt som gule krystaller, smp. 132 - 134 °C.
5 Når esterreaktanten (II) anvendes i overskud, danner den sommetider hvide krystaller, der hænger ved kolbens sider og let adskilles fra de gule krystaller med formlen (I).
Når proceduren gentages i tetrahydrofuran ved 0 °C eller 10 i toluen ved 110 °C, er resultaterne i hovedsagen de samme.
EKSEMPEL 3 Når procedurerne fra eksempel 1 eller 2 gentages, men methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-15 3-carboxylat-l,1-dioxidet erstattes med en passende for bindelse med formlen (II), opnås den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori Z er 2-pyridyl.
DK 158665B
14 8 COOR1 , _► c9h?n2o5srr1z ^NS /V. «>' z - 2-Pyridyl °2 ^N^NH2 (II) R . R1 CS3 C2H5 CH3 n-C3H7 C2H5 —”C3H7 CH3 i“C4H9 i-C3H? n-C4H9 n-C-H_ sec-C4H9
Vs EKSEMPEL 4
DK 158665B
15
Krystallinsk forbindelse med formlen (I), R = R·*· = CH-j, Z - 2-thiazolyl_
Til en blanding af 2,69 g (10 mmol) methyl-3,4-dihydro-5 2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l- dioxid og 50 ml xylen, omrort under nitrogen, sættes 1,05 g (10,5 mmol) 2-aminothiazol. Blandingen opvarmes til 85 - 90 °C i 3 timer, afkøles til stuetemperatur, filtreres, og det brune, krystallinske produkt tørres 10 i vakuum til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, 2,3 g (62,3%)> smp. 131 - 142 °C.
Det krystallinske produkt opløses i 20 ml methylenchlo-rid, affarves ved tilsætning af aktivkul og filtreres derpå. Tilsætningen af filtratet til hexan under god 15 omrøring, granulering i 1 time og efterfølgende filtre ring giver et hvidt krystallinsk produkt, 1,35 g, smp.
140 - 145 °C.
Når den ovenstående procedure gentages, men under anvendelse af acetone, methylenchlorid, diethylether, 20 ethylendibromid, 1,2-dimethoxyethan, benzen, dimethyl- formamid, dimethylacetamid, ethylbenzen, toluen eller decalin som opløsningsmiddel ved en temperatur på 0 -110 °C i 2 - 24 timer, opnås på samme måde det ønskede produkt med formlen (I).
25 EKSEMPEL 5
De følgende forbindelser med formlen (I) fremstilles ved proceduren ifølge eksempel 1-4 under anvendelse af de passende udgangsmaterialer med formlerne (II) og ZNl·^·
DK 158665B
16 _ fl COOR1 ,
ZNH2 + rjj -►C9H7N205SRRaZ
(I) °2 ft R1 _Z_ C2Hg n-C^H^ 2-pyridyl n-C^H^ n-C4Hq 2-thiazolyl EKSEMPEL 6
DK 158665B
17
Standardmetode til fremstilling af piroxicam 00?"' 0.“·00?·ΰ °2 2 °2
Til en femliters kolbe forsynet med termometer, pakket destillationskolonne, tilbagesvaler og omrører sættes un-5 der en nitrogenatmosfære 3300 ml blandede xylener, 80 g (0,297 mol) methy1-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxid, 32 g (0,340 mol) 2-aminopyridin og 8 g aktivkul ("Darco G-60" eller "Darco KBB").Blandingen opvarmes til tilbagesvaling 10 (ca. 140 °C) i 28 timer, medens der langsomt afdestil- leres methanol og xylen med en hastighed på omkring 25 ml pr. time i de første 8 timer og derpå med eh hastighed på 5 - 10 ml pr. time i den resterende tilbagesvalingsperiode, idet der tilsættes frisk xylen for at 15 holde et reakt ionsvolumen på omkring 3500 ml. Efter 28 timer afkøles reaktionsblandingen lidt (til ca.
100 °C) og filtreres for at fjerne kul. Kulkagen vaskes med varmt xylen (100.ml), og filtratet og vaskeopløsningerne afkøles langsomt til 25 - 50 °C under en 20 nitrogenatmosfære med hurtig omrøring. Omrøringen fort sattes i 1 time for at tillade fuldstændig krystallisation. Krystallerne blev opsamlet ved filtrering, moder-væsken koncentreret til omkring 1500 ml, afkølet under nitrogen til 0-5 °C, filtreret, kagen vasket med 100 25 ml koldt xylen, og krystallerne tørret under vakuum ved under 60 °C i flere timer. Udbyttet var 76,7 - 84,6 g (78 - 86¾ af det teoretiske). Gennemsnitligt gennemløb
DK 158665B
18 24,4 g/liter opløsningsmiddel.
EKSEMPEL 7
Forbedret piroxicatn-fremgangsmåde under anvendelse af mellemproduktet 5 (I, R = R1 = CHr Z = 2-pyridyl)_ A. Til en enliters kolbe skyllet med nitrogen sættes 300 ml blandede xylener, 120 g (0,446 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid og 48 g (0,510 mol) 2-aminopyridin. Blandin-10 gen opvarmes til 90 °C, omrøres hurtigt ved denne tempe ratur i 1 time og får lov at afkøles under en nitrogen-atmosfære .
Til en femliters kolbe indeholdende 3300 ml xylen sættes 12 g aktivkul ("Darco G-60")» og blandingen opvar-15 mes til tilbagesvaling medens der opsamles xylen/vand i en dekanteringsseparator. Til blandingen sættes halvdelen af den ovenstående xylenopslæmning af den tidligere fremstillede mellemproduktforbindelse med formlen (I). Blandingen bringes til tilbagesvaling, og der afdestil-20 leres methanol/xylen med en hastighed på 25 ml pr. ti me, idet der tilsættes frisk xylen for at holde et reaktionsvolumen på omkring 3500 ml. Efter 4 timer tilsættes 1/3 resterende opslæmning af mellemproduktforbindelsen, og methanol/xylen-afdestilleringen genoptages med den 25 samme hastighed. De resterende portioner (1/3 eller re sten) af mellemproduktforbindelsen tilsættes efter henholdsvis 8 og 12 timer, og destillationen fortsættes med 25 ml/time i i alt 16 timer. Efter 16 timer nedsættes destillationshastigheden til 12,5 ml pr. time 30 i i alt 34 timer.
Reaktionsblandingen afkøles til omkring 100 °C og filtre-
DK 158665B
19 res for at fjerne kul, idet carbonkagen vaskses med 100 ml varmt xylen. Filtratet skylles med nitrogen og afkøles til 25 - 50 °C under hurtig omrøring. Omrøringen fortsættes i 1 time for at tillade fuldstændig kry- .
5 stallisation. Krystallerne opsamles ved filtrering, moder- væsken koncentreres til omkring 1500 ml, afkøles under nitrogen til 0-5 °C, filtreres, kagen vaskes med 100 ml koldt xylen, og det krystallinske produkt tørres under vakuum ved under 60 °C. Udbyttet af piroxicam er 10 121 - 132,8 g (82 - 90% af det teoretiske). Gennemsnit ligt gennemløb 38,5 g/liter opløsningsmiddel.
B. Den ovenstående procedure gentages, men med de følgende modifikationer:
Til 600 ml blandede xylener under en nitrogenatmosfære 15 sættes 160 g (0,594 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl- 4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid og 60 g (0,637 mol) teknisk 2-aminopyridin. Blandingen opvarmes til 85 - 90 °C i 2 timer, afkøles til 20 - 25 °C og omrøres ved denne temperatur i 2 timer. Det resulte-20 rende krystallinske mellemprodukt opsamles ved filtre ring og vaskes med 100 ml koldt xylen. En afvejet prøve af de opløsningsmiddelvåde krystaller blev tørret i vakuum. Differentialskanderingskolorimetri af den tørre prøve gav et enkelt skarpt maksimum ved 132,9 °C.
25 Ud fra vægten af den tørrede prøve bestemmes det, at ud byttet er mellemprodukt med formlen (I, R = R^- = CH-j, Z = 2-pyridyl) er 215,9 g (98% af det teoretiske).
Til 3300 ml blandede xylener sættes 3 g 2-aminopyridin og 8 g aktivkul ("Darco KBB"), og blandingen opvarmes 30 til forsigtig tilbagesvaling, medens der opsamles xy- len/vand, indtil systemet er befriet for fugtighed.
Derpå tilsættes 81 g (tørvægtbasis) (0,223 mol) af det ovenstående krystallinske mellemprodukt blandet med
DK 158665B
20 50 ml xylen. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling, medens der udskilles methanol/xylen med en hastighed på 25 ml/time. For hver 2 timer tilsættes yderligere 17 g mellemprodukt, indtil alle de oven-5 for fremstillede 215,9 g er forbrugt. Dette tager omkring 16 timer. Tilbagesvaling med udskillelse med 25 ml/time fortsættes indtil, der er gået 20 timer, hvorefter tilbagesvalingshastigheden nedsættes til udskillelse af 12 - 13 ml/time. Det totale reaktions-10 volumen holdes mellem 3,3 og 3,7 liter ved tilsætning af xylen efter behov. Efter en samlet reaktionstid på 34 timer afkøles blandingen, og produktet isoleres som under A ovenfor, hvorved der opnås 165,3 g (84¾) piro-xicam. Gennemløb 50 g/liter opløsningsmiddel.
15 PRØVNINGSDATA
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen som vist i eksempel 7A og 7B giver væsentligt forbedrede udbytter og gennemløb end den kendte fremgangsmåde, vist i eksempel 6.
Desuden giver fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som 20 vist i den nedenstående tabel, et produkt med væsentligt større renhed end det, der opnås ved den kendte fremgangsmåde. En sådan forbedring i renhed er afgørende for sikkerheden og den kommercielle succes af et antiinflammatorisk middel med formlen (IV).
Piroxicam fremstillet ved
Den kendte frem- Fremgangsmåden ifølge
gangsmåde i eks. 6 opfindelsen i eks. 7A og 7B
Udbytte 78-86 % 82-90 %
Gennemløb 24,4 g/1 38,5-50 g/1
Renhed 98,3 % 99,8 % 25 Renheden blev bestemt ved højydelses-væskekromatografi-(HPLC)-analyse på en octadecyltrichlorsilan-på-silicium-
DK 158665B
21 dioxid-kolonne, længde 30 cm,indvendig diameter 3,9 mm. Mobilfase = citronsyrepuffer (pH 3)/methanol i volumenforholdet 55:45. Strømningshastighed: 1,2 ml/min ved manometertryk 8,3 MPa ved 22 °C. Der blev anvendt 5 en 254 nm ultraviolet absorbans detektor. Retentions tiden for piroxicam var 11,5 min.
EKSEMPEL 8
Sammenligning af standard og forbedret piroxicam-fremgangsmåde under anvendelse af recirkulering af moder-10 væsker_______
Standardmetoden (eksempel 6) og den forbedrede metode (eksempel 7) blev hver for sig gentaget 4 gange under recirkulering af modervæsken fra det forudgående forløb i hvert af det 2., 3. og 4. forløb. Resultaterne er 15 sammenfattet nedenfor.
% Udbytte % Udbytte
Standardmetode Forbedret metode
Forløb nr. med recirkulation med recirkulation 1 81 83 2 90 87 3 93 96 4 intet 93
Gennemsnit over 4 forløb 66 90
DK 158665B
22
Ued hvert stadium af dette recirkuleringsforsøg havde de charger, der blev opnået ved standardmetoden, højere farveniveauer, som blev stadig mere udpræget. I det fjerde forløb ved standardmetoden blev der kun opnået en 5 sirup, som ikke kunne bringes til at krystallisere.
Den forbedrede metode gav derimod et udbytte på 93% i det fjerde forløb. Forsøget blev afsluttet ved dette punkt, fordi standardmetoden ikke gav noget produkt.
Efter det fjerde forløb ved den forbedrede metode var 10 modervæsken stadig klar og kunne, antages det, anvendes i yderligere forløb med god fordel.
EKSEMPEL 9 Når proceduren fra eksempel 7 og 8 gentages, men under anvendelse af den passende forbindelse med formlen (I), 15 fremstillet i eksempel 3, som mellemprodukt, opnås de følgende produkter med formlen (IV) også i forbedret udbytte og gennemløb.
. n .
]" · s""8 °2 (IV, Z = 2-pyridyl) hvori R og er som angivet i eksempel 3.
EKSEMPEL 10 20 Under anvendelse af de i eksempel 4 og 5 fremstillede forbindelser med formlen (I) som udgangsmateriale i proceduren fra eksempel 7 og i recirkuleringsproceduren fra eksempel 8 opnås de følgende produkter med formlen
DK 158665B
23 (IV) også i forbedret udbytte og gennemløb.
_ 8 CONHZ
ov °2 hvori R og Z er som angivet i eksempel 4 og 5.
EKSEMPEL 11
Forbedret sudoxicam-fremgangsmåde under anvendelse af 5 mellemproduktet (I, R = R1 = CHr Z = 2-thiazolyl)_
En kolbe indeholdende 30 ml xylen og 0,5 g af det tidligere fremstillede krystallinske 2-thiazolyl-mellempro-dukt med formlen (I) destilleres langsomt med en hastig-10 hed på 5 ml pr. 2,5 timer. Derpå tilsættes 5 ml xylen og 0,25 g mellemprodukt, og destillationen som ovenfor.
Den gentages derefter 1 gang til, hvorefter blandingen underkastes total tilbagesvaling i 7 timer. Blandingen omrøres derpå ved stuetemperatur week-enden over (om-15 kring 60 timer) og filtreres for at fjerne produktet sudoxicam, den 2-thiazolyl-analoge til piroxicam, der opnås i 65 % udbytte (590 mg), smp. 245-247 °C (dec).
Claims (7)
1 Si U^nr 10 °2 hvori R og R1 har den ovenstående betydning, og Z1 sammen med -C=N- danner en heterocyclisk gruppe Z, hvor Z har den ovenstående betydning, og dette mellemprodukt 15 opvarmes i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel til en temperatur på 120-200 °C.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3,4-dihydro-4-oxo-5 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid-forbindelser med den almene formel 0 10 c*C0NHZ °2 15 hvori R betyder hydrogen eller alkyl med 1-3 carbon-atomer, og Z betyder 2-pyridyl eller 2-thiazolyl, kendetegnet ved, at en ester med formlen 20 .9 i (II. 25 °2 hvori R har den ovenstående betydning, og R1 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, omsættes med en ækvimolær 30 mængde af en amin med formlen ZNH2, hvori Z har den ovenstående betydning, i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på 0-110 °C til dannelse af en mellemproduktforbindelse med formlen 35 DK 158665 B ry h-n^ ^N.y 5 Ηχ ^ 0 Ό /T.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er methyl, og R1 er methyl eller ethyl. 20
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Z er 2-pyridyl, og R1 er methyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet 25 ved, at omsætningen i det første trin gennemføres ved 20-90 °C, og at temperaturen i det andet trin er 135-145 °C.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet 30 ved, at mellemproduktet fra det første trin isoleres.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at produktet isoleres fra det andet trin, og modervæsken recirkuleres. 35 DK 158665 &
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved# at det reaktionsinerte organiske opløsningsmiddel er xylen. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28939081A | 1981-08-03 | 1981-08-03 | |
| US28939081 | 1981-08-03 | ||
| US38911982A | 1982-06-17 | 1982-06-17 | |
| US38911982 | 1982-06-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK344482A DK344482A (da) | 1983-02-04 |
| DK158665B true DK158665B (da) | 1990-07-02 |
| DK158665C DK158665C (da) | 1991-01-21 |
Family
ID=26965604
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK344482A DK158665C (da) | 1981-08-03 | 1982-08-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser. |
| DK575188A DK158674C (da) | 1981-08-03 | 1988-10-14 | Additionsprodukter af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid-estere og heterocyclisk substituerede aminer. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK575188A DK158674C (da) | 1981-08-03 | 1988-10-14 | Additionsprodukter af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid-estere og heterocyclisk substituerede aminer. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0077603B1 (da) |
| JP (1) | JPS63253066A (da) |
| KR (1) | KR860001316B1 (da) |
| AT (1) | ATE17240T1 (da) |
| AU (1) | AU540072B2 (da) |
| BG (2) | BG41128A3 (da) |
| CA (1) | CA1179340A (da) |
| DE (1) | DE3268275D1 (da) |
| DK (2) | DK158665C (da) |
| EG (1) | EG15833A (da) |
| ES (1) | ES8308319A1 (da) |
| FI (1) | FI77657C (da) |
| GR (1) | GR76275B (da) |
| HK (1) | HK99387A (da) |
| HU (2) | HU194218B (da) |
| IE (1) | IE53642B1 (da) |
| IL (1) | IL66446A0 (da) |
| IN (2) | IN158333B (da) |
| KE (1) | KE3754A (da) |
| MX (1) | MX154916A (da) |
| MY (1) | MY8700731A (da) |
| NO (2) | NO155621C (da) |
| NZ (1) | NZ201465A (da) |
| RO (1) | RO84705A (da) |
| SG (1) | SG70187G (da) |
| YU (2) | YU42785B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU42883B (en) * | 1983-10-06 | 1988-12-31 | Krka Novo Mesto | Process for the manufacture of n-(2-pyridil)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| US4868199A (en) * | 1985-10-01 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | Novel enolamides, pharmaceutical compositions and methods of use thereof for activity as modulators of the arachidonic acid cascade |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| AT345847B (de) * | 1974-11-08 | 1978-10-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und deren salze |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-06-30 IN IN490/DEL/82A patent/IN158333B/en unknown
- 1982-07-23 BG BG069499A patent/BG41128A3/xx unknown
- 1982-07-23 BG BG057522A patent/BG39296A3/xx unknown
- 1982-07-28 AT AT82303978T patent/ATE17240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 RO RO82108312A patent/RO84705A/ro unknown
- 1982-07-28 HU HU854803A patent/HU194218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 HU HU822424A patent/HU190403B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 EP EP82303978A patent/EP0077603B1/en not_active Expired
- 1982-07-28 DE DE8282303978T patent/DE3268275D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 AU AU86612/82A patent/AU540072B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 NO NO822612A patent/NO155621C/no unknown
- 1982-07-30 IE IE1854/82A patent/IE53642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 CA CA000408464A patent/CA1179340A/en not_active Expired
- 1982-07-31 KR KR8203437A patent/KR860001316B1/ko active
- 1982-08-02 DK DK344482A patent/DK158665C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 GR GR68923A patent/GR76275B/el unknown
- 1982-08-02 ES ES514667A patent/ES8308319A1/es not_active Expired
- 1982-08-02 IL IL66446A patent/IL66446A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 NZ NZ201465A patent/NZ201465A/en unknown
- 1982-08-02 MX MX7394A patent/MX154916A/es unknown
- 1982-08-02 YU YU1679/82A patent/YU42785B/xx unknown
- 1982-08-02 FI FI822697A patent/FI77657C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 EG EG470/82A patent/EG15833A/xx active
-
1984
- 1984-09-10 YU YU1561/84A patent/YU43377B/xx unknown
-
1985
- 1985-10-16 IN IN863/DEL/85A patent/IN163420B/en unknown
-
1986
- 1986-05-07 NO NO86861822A patent/NO168532C/no unknown
-
1987
- 1987-08-20 KE KE3754A patent/KE3754A/xx unknown
- 1987-08-27 SG SG701/87A patent/SG70187G/en unknown
- 1987-12-24 HK HK993/87A patent/HK99387A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY731/87A patent/MY8700731A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-13 JP JP63005697A patent/JPS63253066A/ja active Granted
- 1988-10-14 DK DK575188A patent/DK158674C/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0049554A2 (en) | Substituted pyridinesulfonylisocyanates and preparation thereof | |
| DK151024B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-alfa-amino-(p-hydroxyphenyl)acetimido)-penicillansyre | |
| CN111303075A (zh) | 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用 | |
| CA1093081A (en) | Process for the production of aryl ureas | |
| SE446266B (sv) | 3,4-dihydro-4(eller 3)-alkoxi-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-3(eller 4)-karbonsyradioxider till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av 3,4-dihydro-4(eller 3)-oxo-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-3(eller 4)-karboxamid | |
| DK158665B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser. | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| DK150511B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-di-hydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser | |
| KR0178542B1 (ko) | 디티오카르밤산의 염류, 그 제조방법 및 그 디티오카르밤산의 염류를 사용하는 이소티오시아네이트류의 제조방법 | |
| CN107778210A (zh) | 3‑硒基吲哚类化合物的合成方法 | |
| DK164061B (da) | Solvat af et cephalosporin-mellemprodukt og fremgangsmaade til fremstilling af saadant solvat | |
| US4797482A (en) | Process for the preparation of oxazinobenzothiazine 6,6-dioxide derivatives | |
| EP0077534B1 (en) | Benzamide derivatives, a process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4536573A (en) | Process and intermediates for production of benzothiazine carboxamides | |
| US4469866A (en) | Intermediates for production of benzothiazine carboxamides | |
| IL299949A (en) | A process for the preparation of aminofurans | |
| JP2719841B2 (ja) | チオ尿素誘導体及びその製造方法 | |
| SU858565A3 (ru) | Способ получени производных 1,3-пергидротиазина | |
| CA1207767A (en) | 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS235989B2 (cs) | Způsob výroby 4-oxo-1^-benzothiazin-3-karboxanfiS-1,1-dioxidů | |
| JPS6348265B2 (da) | ||
| SE441745B (sv) | Pyridylaminotriazolderivat och famaceutisk beredning innehallande dessa | |
| US6333414B1 (en) | Process for the synthesis of trisubstituted oxazoles | |
| US4024136A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| KR900003501B1 (ko) | 옥사지노벤조티아진 6, 6-디옥사이드 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |