JPH0149278B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 〔式中、R₁はC_3〜6−アルカノイル基又はベンゾ
イル基を表わす〕の6α−メチルプレドニゾロン
誘導体及びその製法に関する。 一般式の新規6α−メチルプレドニゾロン誘
導体は炭素原子数３〜６のアルカノイル基R₁と
して、例えば、プロピオニル基、ブチリル基、イ
ソブチリル基、バレリル基、３−メチルブチリル
基、トリメチルアセチル基又はヘキサノイル基を
有していてよい。 特許請求の範囲第１項に記載された6α−メチ
ルプレドニゾロン誘導体は意外にも局所適用の
際、公知の6α−メチルプレドニゾロンの誘導体
よりしばしば著しく強い作用を有し、更にこの作
用はしばしばジフルオル化“貴コルチコイド
（Edelkortikoide）”、例えば6α，9α−ジフルオル
−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−21−バレリ
ルオキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン（＝Nerisona）より更に著しく強いという
ことが判明した。 全身投与においては、これらの6α−メチルプ
レドニゾロンの誘導体は意外にも相応する公知の
6α−メチルプレドニゾロンよりしばしば作用が
弱い。 従つて、特許請求の範囲第１項による一般式
の新規6α−メチルプレドニゾロン誘導体はガー
レン式製剤において常用の担体と組み合わせて接
触性皮膚炎、種々の湿疹、皮膚神経症、紅皮症、
火傷、外陰及び肛門痒症、酒〓鼻、皮膚紅斑性
狼瘡、乾癬、扁平及び疣状紅色苔癬及び類似の皮
膚疾患の局所治療に好適である。 医薬調剤の製造は常法で、すなわち作用物質を
好適な添加物と共に所望の適用剤形、例えば；溶
液、ローシヨン、軟膏、クリーム又は硬膏とする
ことにより行なわれる。そのように成形された薬
剤において、作用物質濃度は適用剤形により決ま
る。ローシヨン及び軟膏においては作用物質濃度
0.001％〜１％を有利に使用する。 更に、新規化合物は場合により常用の担体及び
助剤と組み合わせて吸入剤を製造するためにも好
適であり、この吸入剤は気管のアレルギー性疾
患、例えば気管支喘息又は鼻炎の治療に使用する
ことができる。 次に、本発明による化合物が局所適用におい
て、公知6α−メチルプレドニゾロンの誘導体よ
り著しく優れていることを薬理テストにより明ら
かにする。 薬理テスト Ａ 試験化合物の局所作用は次に記載する血管収
縮テストにより測定された： このテストは、過去２週間に全く局所コルテ
コステロイド処理を受けていない健康なそれぞ
れ８人の男女被験者に行つた。被験者の背中の
角質層〜淡明層を除去（接着テープの引きはが
し20〜40回）後、調剤各0.1ｇをふさぐ手当な
しに４cm²に適用した。同じ調剤が各々の場合に
同じ肌の部分に適用されることを回避するため
に、適用を順番の位置に行う。 血管収縮は試験管により４及び８時間後に視
覚的に次の作用度で評価した： １＝完全に蒼白；２＝わずかに残つた紅斑； ３＝中程度の紅斑；４＝わずかに薄い紅斑； ５＝変化していないか又は強くなつた紅斑。 個々の評価を平均した。 すベてのテスト列において、ジフルコルトロ
ン−21−バレリアネート（＝6α，9α−ジフル
オル−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−21−
バレリルオキシ−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオン；DFV）を比較物質として使
用した。 DFVと試験物質との効果の平均の差Δはそ
れぞれの場合に決定された。プラスの差Δは
DFVとの比較において試験物質のより有利な
効果を示し、マイナスの差はより不利な効果を
示す。 異なる濃度で活性成分を含有する調剤で被験
者を処置して得られたテスト結果を次の表にま
とめた。“比較”値は前置のΔ値に関する。“絶
対値”はテストの際与えられた事実上の度合に
関する。 Ｂ 全身性副作用は次のように実施されるアジユ
バント浮腫テストで測定された： 重量130〜150ｇのSPFラツトの右後足にミコ
バクテリウム・ブチリクム（Myco−
bacterium butyricum）0.5％懸濁液（US
Difco companyから入手可能）0.1mlを注射し、
炎症の病巣を形成する。ラツトの足容量を注射
の前に測定した。注射の24時間後、浮腫の大き
さを測定するために足容量を再び測定した。
種々の量のテスト物質をラツトに皮下注射し
た。足容量を更に24時間後もう１回測定した。 足容量から、足浮腫の50％回復を得るために
必要とされるテスト物質の量を常法で測定し
た。 このテストで得られた結果を表にまとめる。

【表】 局所絶対値 濃度＝0.001％ DFV0.001％で処理した皮膚域は平均1.5であ
り、このようにしてこれらの半分は１とされ（完
全な蒼白化＝完全な赤色の消失）、残りの半分は
２（わずかに紅斑＝ほとんど赤味の完全な消失）
であつた。物質3.4及び６の0.001％で処理された
皮膚域はこれよりいくらか良い平均値を示した
（統計的には有意ではない）；物質1.2又は５の
0.001％で処理された皮膚域はいくらか悪い平均
値（統計的には有意ではない）である。このよう
にして、すべての７つの物質は0.001％の濃度で
およそ等しく強い作用を示すという結論が出せ
る。 濃度＝0.00001％ しかしながら、DFV0.00001％で処理した皮膚
域は平均値3.5であり；こうしてこれらの半分は
４（わずかに薄くなつた紅斑）であり、他の半分
は３（中程度の紅斑）である。しかしながら、物
質４の0.00001で処理された皮膚域は平均して1.5
である（こうして半分は１＝赤味が完全に消え、
他の半分は２＝赤味がほとんど消える）。こうし
て、これはDFVより明らかに強い血管収縮を示
した。これを表の他の物質に適用すると、物質３
が最高の局所活性を有する。本発明によるNo.３〜
６のすべての物質が0.00001％の濃度で局所的に
従来の公知の構造的に類似の化合物１及び２より
大いに効果的である。 全身作用 全身的には、物質3.5及び６の作用は弱く、物
質４の作用はアジユバント浮腫テストにおいて示
されたように最も近い物質１及び２の作用とちよ
うど同程度の強さであつた。これから、本発明に
よる物質３〜６の臨床指数が物質１及び２の臨床
指数より予期しない程著しく有利であるというこ
とが推論できる。こうして不所望な全身性副作用
の危険な本発明による化合物において小さいので
ある。 直接臨床値 表の最後の欄には局所比較値×全身作用の結果
の積が計算されている。局所パラメーターが高い
程、所望の結果である局所活性は高く；ED₅₀値
が高ければ高い程全身作用は低く、このことは局
所適用が所望されている場合所望な結果である。
必然的に、これらの２つのパラメーターの積が高
ければ高い程、化合物の臨床指数は更に良い。 このように、物質３は従来の構造的に最も近い
化合物にくらべて非常に優れている。このことは
本発明の化合物自体が高い局所活性を有している
ので特に重要である。同様に、本発明の他の化合
物（４〜６）の臨床値も従来公知の最も近い物質
のそれらより著しく高い。 更に新規コルチコイドを有利に作用物質10〜
200mgを含有するカプセル、錠剤又は糖衣丸の形
で経口適用することも好適であるし、有利に投与
単位あたり作用物質100〜500mgを含有する懸濁液
の形で直腸投与することも好適である。腸管のア
レルギー性疾患、例えば潰瘍性結腸炎及び肉芽腫
性結腸炎の治療のためにも好適である。 新規6α−メチルプレドニゾロン誘導体は自体
公知法で ａ） 一般式 〔式中、R₁は前記のものを表わす〕の6α−メチ
ルプレドニゾロン−17−アシレートを21位で酢酸
又は該酸の反応性誘導体を用いてエステル化する
か、又は ｂ） 一般式 〔式中、R₂は前記のものを表わす〕の6α−メチ
ルプレドニゾロン−21−アシレートを11位でトリ
アルキルシリル化合物でエーテル化するか、又は
強酸性モノカルボン酸の誘導体でエステル化し、
引き続き４−ジメチルアミノピリジンの存在下に
17位をカルボン酸クロリド又はカルボン酸無水物
でアシル化し、11位の保護基を脱離することによ
り製造され、これらは西ドイツ国特許出願第
2645104号、第2645105号及び第2340591号及び第
1958549号明細書、並びに米国特許第3383394号明
細書中に記載されている条件下に実施される。 次に実施例につき本発明による方法を詳細に説
明する。 例 １（参考例） ピリジン10ml中の17−アセトキシ−11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグナ
ジエン−３，20−ジオン1.0ｇの溶液を無水酢酸
５mlと１時間０℃で撹拌する。引き続き、氷水−
塩化ナトリウム溶液上に注ぎ、沈殿を濾別し、ア
セトン／ヘキサンから結晶化させることにより精
製する。融点216℃の17，21−ジアセトキシ−
11β−ヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン810mgが単離される。 例 ２ ａ） 11β，17，21−トリヒドロキシ−6α−メチ
ル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
10.0ｇをピリジニウムトシレート1.0ｇをジメ
チルホルムアミド80mlとベンゾール700ml中に
溶かす。140℃の浴温で水分離器を介してベン
ゾール300mlを留去し、この溶液を80℃に短時
間冷却し、オルトプロピオン酸トリエチルエス
テル24mlを加える。20分かけて、易揮発性溶剤
成分と共に残りのベンゾールを留去する。ピリ
ジン12mlを添加した後、真空中で濃縮し、油状
物質として17，21−（１−エトキシ−プロピリ
デンジオキシ）−11β−ヒドロキシ−6α−メチ
ル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
が得られる。 ｂ） メタノール300ml中の前記粗生成物の懸濁
液を0.1モル酢酸ナトリウム水溶液12ml及び
0.1N酢酸水溶液108mlからなる混合物と100℃
で2.5時間還流させる。混濁まで濃縮し、水に
注ぎ、多くの酢酸エステルで抽出する。有機相
を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空中で蒸発乾固する。この粗生成物をシリカ
ゲル600ｇ上で、塩化メチレン−アセトン−傾
斜溶液（０〜12％アセトン）で精製する。収
量：11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル−17
−プロピオニルオキシ−１，４−プレグナジエ
ン−３，20−ジオン8.9ｇ。融点：214℃。 ｃ） 例１と同様にして、ピリジン10ml中の
11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル−17−プ
ロピオニルオキシ−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオン1.0ｇを無水酢酸５mlと共に１
時間室温で撹拌し、引き続き処理する。21−ア
セトキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メチル−17
−プロピオニルオキシ−１，４−プレグナジエ
ン−３，20−ジオン790mgが単離される。融
点：138℃。 例 ３（参考例） 例１と同様にして、ピリジン10ml中の11β，21
−ジヒドロキシ−6α−メチル−17−プロピオニ
ルオキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン1.0ｇを無水プロピオン酸５mlで処理し、後
処理する。粗生成物をシリカゲル100ｇ上で塩化
メチレン／アセトン−傾斜溶液（０〜12％アセト
ン）を用いて精製する。11β−ヒドロキシ−6α−
メチル−17，21−ジプロピオニルオキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン760mgが単離
する。融点126℃。 例 ４ ａ） 6α−メチルプレドニゾロン10.0ｇを例2aと
同様にしてオルト安息香酸トリエチルエステル
24mlと反応させ、17，21−（１−エトキシ−ベ
ンジリデンジオキシ）−11β−ヒドロキシ−6α
−メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−
ジオンとする。 ｂ） 粗17，21−（１−エトキシ−ベンジリデン
ジオキシ）−11β−ヒドロキシ−6α−メチル−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオンを例
2bの条件下に加水分解し、処理し、精製する。
収量：17−ベンゾイルオキシ−11β，21−ジヒ
ドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグナジ
エン−３，20−ジオン7.5ｇ。融点230℃。 ｃ） 17−ベンゾイルオキシ−11β，21−ジヒド
ロキシ−6α−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−３，20−ジオン1.9ｇを例2cと同様にして
無水酢酸と反応させ、処理する。粗生成物をシ
リカゲル200ｇ上塩化メチレン／アセトン−傾
斜溶液（０〜12％アセトン）を用いて精製す
る。21−アセトキシ−17−ベンゾイルオキシ−
11β−ヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレ
グナジエン−３，20−ジオン1.8ｇが単離する。
融点258℃。 例 ５（参考例） 例2cの条件下に17−ベンゾイルオキシ−11β，
21−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレ
グナジエン−３，20−ジオン1.9ｇと無水プロピ
オン酸とを反応させ、処理し、精製する。17−ベ
ンゾイルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メチル
−21−プロピオニルオキシ−１，４−プレグナジ
エン−３，20−ジオン1.7ｇが得られる。融点241
℃。 例 ６ 17−ブチリルオキシ−11β，21−ジヒドロキシ
−6α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，
20−ジオン0.9ｇを例2cと同様にして無水酢酸と
反応させ、後処理する。粗生成物をシリカゲル40
ｇ上で塩化メチレン／アセトン−傾斜溶液（０〜
12％アセトン）を用いて精製する。収量：21−ア
セトキシ−17−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキ
シ−6α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，
20−ジオン680mg。融点158℃。 例 ７（参考例） 例３の条件下に17−ブチリルオキシ−11β，21
−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン0.8ｇをプロピオン酸
無水物と反応させ、処理し、精製する。収量：17
−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メチ
ル−21−プロピオニルオキシ−１，４−プレグナ
ジエン−３，20−ジオン775mg。融点：126℃。 例 ８ ａ） 無水テトラヒドロフラン730ml中の沃化銅
（）36.5ｇの懸濁液に０℃でアルゴン雰囲気
下にエーテル中の５％メチルリチウム溶液200
mlを滴加する。黄色溶液を−30℃に冷却し、無
水テトラヒドロフラン730ml中の11β，17−ジ
ヒドロキシ−21−イソバレリルオキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン29.0ｇの溶液を加える。更に、−25℃で10
分間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。
塩化メチレンで抽出した後、有機溶液を洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮する。粗生成物をシリカゲル750ｇ上塩化メ
チレン／アセトン−傾斜溶液（０〜20％アセト
ン）で精製する。収量：11β，21−ジヒドロキ
シ−17−イソバレリルオキシ−6α−メチル−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン18.2
ｇ。融点164℃。 ｂ） 例2cと同様にしてピリジン15ml中の11β，
21−ジヒドロキシ−17−イソバレリルオキシ−
6α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，
20−ジオン1.5ｇを無水酢酸7.5mlと反応させ、
処理し、精製する。21−アセトキシ−11β−ヒ
ドロキシ−17−イソバレリルオキシ−6α−メ
チル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン980mgが単離される。融点172℃。 例 ９ ａ） 例８の条件下に11β，17−ジヒドロキシ−
6α−メチル−21−トリメチルアセトキシ−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオン3.6ｇを
転位し、11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル
−17−トリメチルアセトキシ−１，４−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン780mgとし、処理し、
精製する。 ｂ） 例2cに記載したと同様にして、11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17−トリメチル
アセトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20
−ジオン700mgを酢酸無水物と反応させ、後処
理する。収量：21−アセトキシ−11β−ヒドロ
キシ−6α−メチル−17−トリメチルアセトキ
シ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
610mg。融点201℃。 例 10 ａ） 例８と同様にして11β，17−ジヒドロキシ
−6α−メチル−21−バレリルオキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン2.0ｇをジ
メチル銅酸リチウム（Lithiumdime−
thylcuprat）で転位させ、11β，21−ジヒドロ
キシ−6α−メチル−17−バレリルオキシ−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオン1.8ｇと
し、処理し、精製する。 ｂ） 11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル−17
−バレリルオキシ−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオン1.5ｇを例2cと同様にして無水
酢酸でアセチル化し、21−アセトキシ−11β−
ヒドロキシ−6α−メチル−17−バレリルオキ
シ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
1.2ｇとする。 例 11 ａ） 例８と同様にして、11β，17−ジヒドロキ
シ−21−イソブチリルオキシ−6α−メチル−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン2.0
ｇを転位させ、11β，21−ジヒドロキシ−17−
イソブチリルオキシ−6α−メチル−１，４−
プレグナジエン−３，20−ジオン1.3ｇとする。 ｂ） 11β，21−ジヒドロキシ−17−イソブチリ
ルオキシ−6α−メチル−１，４−プレグナジ
エン−３，20−ジオン1.0ｇを例2cと同様にし
て無水酢酸と反応させ、21−アセトキシ−11β
−ヒドロキシ−17−イソブチリルオキシ−6α
−メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−
ジオン0.7ｇとし、これを処理し、精製する。 例 12（参考例） 例2cの条件下に11β，21−ジヒドロキシ−6α−
メチル−17−プロピオニルオキシ−１，４−プレ
グナジエン−３，20−ジオン1.0ｇをイソ酪酸無
水物と反応させ、処理し、精製する。収量：11β
−ヒドロキシ−21−イソブチリル−6α−メチル
−17−プロピオニルオキシ−１，４−プレグナジ
エン−３，20−ジオン850mg。 例 13（参考例） 例2cに記載されているように、11β，21−ジヒ
ドロキシ−6α−メチル−17−プロピオニルオキ
シ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
1.0ｇをピリジン中で吉草酸無水物５mlと反応さ
せる。常用の処理及びシリカゲル50ｇ上での塩化
メチレン／アセトン−傾斜溶液（０〜15％アセト
ン）を用いての精製の後、11β−ヒドロキシ−6α
−メチル−17−プロピオニルオキシ−21−バレリ
ルオキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン960mgが得られる。 例 14（参考例） 17−ブチリルオキシ−11β，21−ジヒドロキシ
−6α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，
20−ジオン1.0ｇを例2cの条件下に酪酸無水物と
反応させ、同様に処理する。粗生成物をアセト
ン／ヘキサンから再結晶させる。17，21−ジブチ
リルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メチル−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン820mg
が単離される。 例 15 ａ） ピリジン25ml中の21−アセトキシ−11β，
17−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオン5.0ｇの溶液に
−15℃でトリフルオル酢酸無水物３mlを滴加
し、−10℃で10分間撹拌する。氷水−塩化ナト
リウム溶液上に注ぎ、沈殿を濾別する。残分を
塩化メチレン中にとりこみ、中性まで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空中で濃
縮させる。収量：21−アセトキシ−17−ヒドロ
キシ−6α−メチル−11β−トリフルオルアセト
キシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン5.4ｇ。 ｂ） ａ）により得られた粗生成物4.0ｇをジエ
チレングリコールジメチルエーテル50ml及びプ
ロピオン酸無水物6.0ml中で４−ジメチルアミ
ノピリジン6.5ｇと室温で18時間撹拌する。常
法で処理した後、21−アセトキシ−6α−メチ
ル−17−プロピオニルオキシ−11β−トリフル
オルアセトキシ−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオン4.5ｇが得られる。 ｃ） 21−アセトキシ−6α−メチル−17−プロ
ピオニルオキシ−11β−トリフルオルアセトキ
シ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
3.5ｇをメタノール80ml及びトリエチルアミン
4.2ml中で４時間室温で撹拌する。粗生成物を
シリカゲル600ｇ上塩化メチレン／アセトン−
傾斜溶液（０〜15％アセトン）で精製し、21−
アセトキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メチル−
17−プロピオニルオキシ−１，４−プレグナジ
エン−３，20−ジオン2.3ｇが単離される。 例 16（参考例） ７〜14日目のグルブラリア・ルナタ
（Curvularia lunata）NRRL 2380を有する麦芽
汁−傾斜試験管を生理食塩溶液３mlで洗い流し、
これでオートクレーブ中120℃で30分間滅菌した
グルコース２％及びコーンスチープ
（Cornsteep）２％からなり、pH6.5に調整した栄
養培地の入つた２の３角フラスコを接種する。
30℃で回転振盪器（165r.p.m）上で60時間振盪さ
せた後、この培養体250mlを予発酵装置の接種に
使用する。 121℃、1.1アテユで滅菌した培養培地と同じ組
成の栄養培地を装入した20−予発酵装置を前記
培養体250mlで接種する。消泡剤としてシリコー
ン（Silicon）SHを添加して通気（15／分）及
び撹拌（220r.p.m）下に29℃及び圧力0.7アテユ
で24時間発芽させる。この予発酵装置−培養体の
1.5を主発酵の接種のために使用する。 コーンスチープ液３％及びグルコース0.7％か
らなり、pH5.5に調整した滅菌栄養培地13.5を
満たした20−主発酵装置を予発酵装置−培養体
1.5で接種する。予発酵装置条件下で12時間の
増殖期の後、ジメチルホルムアミド130ml中の17，
21−（１−メトキシ−エチリデンジオキシ）−6α
−メチル−４−プレグネン−３，20−ジオン
12.18ｇの滅菌溶液を加え、更に撹拌し、通気す
る。基質添加後、４時間の間培養液のpH値を
pH4.5とし、16％NaOH／20％H₂SO₄により自動
調節装置で加水分解の終了まで（接触時間：51時
間）pH4.5±0.2に保持する。 加水分解が完了した後、培養体の半分の容量
（6.5）を第２の滅菌した発酵装置に導入し、そ
れぞれ同じ容量（6.5）の両方の培養体にその
間に培養した、24時間増殖させたアルトロバクタ
ー・シンプレツクス（Arthrobacter simplex）
培養体ATCC6946を加える。引き続きpH値を5.5
とし、第１の発酵工程におけると同様に自動調節
装置により変換の終わるまでこの値に保持する。
アルトロバクター培養体と接触させて22時間の後
脱水素は完了する。 処理のために発酵装置内容物を濾過し、培養体
濾液及び濾別した菌糸体を別々にメチルイソブチ
ルケトンで抽出する。この抽出物を合併し、先ず
回転蒸発装置中真空で、約40℃に加温して１に
濃縮し、引き続きこれを２−丸底フラスコ中で
回転蒸発装置により真空で40℃の浴温で蒸発乾涸
する。残留油状残分をヘキサン400mlと混合し、
短時間振盪させ、シリコーン油及びリポイドを含
有している洗浄ヘキサンを傾瀉する。引き続き、
残分にもう１度ヘキサン400mlを加え、実験室用
マグネチツクスターラー上で２時間撹拌する。完
全に結晶化させた残分を吸引濾過し、ヘキサン
100mlで洗浄し、60℃で４時間真空乾燥箱中で乾
燥させる。理論値の78％の収率で融点198〜201℃
の結晶、17−アセトキシ−11β，21−ジヒドロキ
シ−6α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，
20−ジオンが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R₁はC_3〜6−アルカノイル基又はベンゾ
   イル基を表わす〕の6α−メチルプレドニゾロン
   誘導体。 ２ 21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メ
   チル−17−プロピオニルオキシ−１，４−プレグ
   ナジエン−３，20−ジオンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３ 21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−17−イ
   ソブチリルオキシ−6α−メチル−１，４−プレ
   グナジエン−３，20−ジオンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４ 21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メ
   チル−17−トリメチルアセトキシ−１，４−プレ
   グナジエン−３，20−ジオンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ５ 21−アセトキシ−17−ブチリルオキシ−11β
   −ヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグナ
   ジエン−３，20−ジオンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６ 21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メ
   チル−17−イソバレリルオキシ−１，４−プレグ
   ナジエン−３，20−ジオンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ７ 21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メ
   チル−17−バレリルオキシ−１，４−プレグナジ
   エン−３，20−ジオンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ８ 21−アセトキシ−17−ベンゾイルオキシ−
   11β−ヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグ
   ナジエン−３，20−ジオンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ９ 一般式 〔式中、R₁はC_3〜6−アルカノイル基又はベンゾ
   イル基を表わす〕の6α−メチルプレドニゾロン
   誘導体を製造するために、一般式 〔式中、R₁は前記のものを表わす〕の6α−メチ
   ルプレドニゾロン−17−アシレートを21位で酢酸
   又は酢酸の反応性誘導体を用いてエステル化する
   ことを特徴とする6α−メチルプレドニゾロン誘
   導体の製法。 １０ 一般式 〔式中、R₁はC_3〜6−アルカノイル基又はベンゾ
   イル基を表わす〕の6α−メチルプレドニゾロン
   誘導体を製造するために、一般式 の6α−メチルプレドニゾロン−21−アシレート
   を11位でトリアルキルシリル化合物でエーテル化
   するか、又は強酸性モノカルボン酸の誘導体でエ
   ステル化し、引き続き４−ジメチルアミノピリジ
   ンの存在下に17位を一般式 R₁COOCl 又は （R₁CO）₂O 〔式中、R₁は前記のものを表わす〕の酸クロリ
   ド又は酸無水物でアシル化し、11位の保護基を脱
   離することを特徴とする6α−メチルプレドニゾ
   ロン誘導体の製法。