JPH0415800B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は特許請求の範囲に記載された対象に関
する。 一般式（）： 〔式中R₁は２〜６の炭素原子を有する１−オ
キソアルキル基またはベンゾイル基を表わし、
R₂は水素原子、２〜６の炭素原子を有する１−
オキソアルキル基またはベンゾイル基を表わす〕
で示される新規6α−メチルプレドニゾロン誘導
体は、２〜６の炭素原子を有する１−オキソアル
キル基R₁およびR₂としてたとえばアセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
バレリル基、３−メチルブチリル基、トリメチル
アセチル基またはヘキサノイル基を有する事が出
来る。 特許請求の範囲第１項記載の6α−メチルプレ
ドニゾロン誘導体が驚いた事にしばしば局所適用
の際に公知の6α−メチルプレドニゾロン誘導体
よりも著しく強い作用を有する事が見出された。
むしろこの効力はしばしばたとえば6α，9α−ジ
フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−21
−バレリルオキシ−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオンのような、そのジフルオロ化され
た“貴コルチコイド”（Edelkortikoide）よりも
著しく強い。 全身性適用の際、これら6α−メチルプレドニ
ゾロンの誘導体は驚いた事に、しばしば相当する
公知の6α−プレドニゾロン誘導体よりも作用が
弱い。 従つて、特許請求の範囲第１項による一般式
の新規6α−メチルプレドニゾロン誘導体はガレ
ヌス製剤において常用の賦形剤と組み合わせて接
触性皮膚炎、種々の湿疹、神経性皮膚炎、紅皮
症、炎症、外陰および肛門癌痒症、酒〓皮、皮膚
性紅疹、乾癬、扁平およびいぼ状紅苔癬および類
似の皮膚疾患の局所治療のために適している。 特定医薬の製造は常法で、作用物質と適当な添
加物とともに、たとえば溶液、ローシヨン、軟
膏、クリームまたは硬膏のような所望の適用形に
変える事によつて行なわれる。こうして調製され
た医薬中では作用物質濃度は適用形に左右され
る。ローシヨンおよび軟膏では、特に0.001％か
ら１％までの作用物質濃度が使用される。 血管収縮試験を用いてこの化合物の局所作用を
次のように測定する： この試験は、過去２週間内に局所的コルチコス
テロイド処置を受けていない両性のの健康な被験
者名８名で実施する。 被験者の背上の透明層に達するまで角質層を除
去した後（テサフイルム−剥離20〜40回）、組成
物各0.1ｇを、４cm²の区画上に閉鎖包帯をせずに
塗布する。同じ組成物がそれぞれ同じ皮ふ区画上
に適用されるのをさけるために、回転順序で塗布
する。 ４〜８時間後に血管収縮を、検査員により次の
作用度で評価する：１＝完全退色、２＝僅かな残
留紅斑、３＝中程度の紅斑、引きはがされ、未処
置のかつ損傷されてない皮ふの中央部分の発赤強
度、４＝僅かな白色化を有する紅斑、５＝退色な
し又は紅斑の強化。 個々の評価の中央値を採用する。 各々の実験系で、参照物質としてジフルコルト
ロン−２−バレリアナート（＝6α，9α−ジフル
オル−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−21−バ
レリルオキシ−１，４−プレグナジエン−３，20
−ジオン＝DFV）を使用する。 個々の試験系で測定されたDFVと試験物質と
の平均作用度の差Δを測定する。正の偏差Δは好
適であること、負の偏差は、DFVと比べて試験
物質の評価が不適当であることを示している。 次の表中に、被験者を作用物質0.001％を含有
する組成物で処置する際に得られる観察試験結果
を示す。 全身的な副作用は、次のように実施されるアジ
ユバンス浮腫試験を用いて測定する： 体重130〜150ｇのSPF−ラツテに、炎症巣を得
るために、0.5％ミコバクテリウム・ブチリクム
（Mycobacterium butyricum）懸濁液（米国
Difco社から入手）0.1mlを右後脚に注射する。注
射の前にこのラツテの後脚体積を測定する。注射
の24時間後に、この後脚体積を、浮腫の程度の測
定のために再度測定する。引続き、ラツテに、
種々の量の試験物質を静脈適用する。更に24時間
後に、この後脚体積を改めて測定する。 得られる後脚体積から、常法で、後脚浮腫の50
％快復を得るために必要である試験物質を測定す
る。 前記の試験で得られた結果を次に挙げる：

【表】 さらに、新規化合物は場合により通常の賦形剤
および助剤と組み合わせて、たとえば気管支喘息
または鼻炎のような、気管のアレルギー性疾患の
治療に使用する事の出来る吸入剤の製造のために
も好適である。 さらに新規コルチコイドは、特に作用物質10〜
200mgを含有しかつ経口適用されるカプセル、錠
剤または糖衣錠の形か、または有利に単位用量あ
たり作用物質100〜500mgを含有し、直腸適用され
る懸濁液の形でも適当である。潰瘍性および肉芽
腫結腸炎のような腸域のアレルギー性疾患の治療
にも適当である。 新規6α−メチルプレドニゾロン誘導体は西ド
イツ国特許出願第2645104号号、同第2645105号、
同第2340591号および同第1958549号ならびに米国
特許第3383394号または刊行物ジヤーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサエテイー（J.
Amer.Chem.Soc.）、79巻、1957年、第1515ペー
ジに記載されたような条件下に実施される方法に
より製造する事が出来る： 本発明による一般式で示される6α−メチル
プレドニゾロン誘導体は、自体公知の方法で一般
式： 〔式中R₁およびR₂は上述のものを表わす〕で
示されるコルチコイドから臭化水素を脱離する事
により製造する事が出来る。 以下の実施例で本発明による方法を詳述する。 例 １ Ａ メタノール1.36および70％過塩素酸120ml
中の21−アセトキシ−9α−ブロム−11β，17−
ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン34.0ｇの懸濁液を、
室温で20時間かくはんする。氷水沈殿後沈殿物
を吸引濾過し、水で中性になるまで洗浄し、真
空乾燥器中で乾燥する。9α−ブロム−11β，
17，21−トリヒドロキシ−6α−メチル−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオン28.3ｇが
得られる。 融点：159〜160℃。 Ｂ ジメチルホルムアミド34.5mlおよびベンゾー
ル300ml中の9α−ブロム−11β，17，21−トリ
ヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグナ
ジエン−３，20−ジオン4.3ｇおよびピリジニ
ウムトシレート430mg溶液から、130℃で水分離
器を経てベンゾール129mlを留去する。熱い反
応溶液中へ、オルト酪酸トリメチルエステル
10.3mlを滴加し、引続きさらにベンゾールおよ
び他の易揮発性反応成分を留去する。ピリジン
５mlを添加し、真空中で蒸発乾涸する。9α−
ブロム−11β−ヒドロキシ−17α，21−（１−メ
トキシブチリデンジオキシ）−6α−メチル−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオンが油
状物として単離される。 Ｃ 粗製9α−ブロム−11β−ヒドロキシ−17α，
21−（１−メトキシブチリデンジオキシ）−6α
−メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−
ジオンをメタノール129mlに溶解し、0.1Nの含
水酢酸46.4mlおよび0.1Mの酢酸ナトリウム水
溶液5.2mlから成る混合物と、浴温80℃で１時
間かくはんする。溶液をその容量の1/3に濃縮
し、水に注ぎ、酢酸エステル抽出物を中性にな
るまで洗浄する。乾燥および濃縮した後、粗生
成物をケイ酸ゲル200ｇでキサン−アセトン−
勾配液（アセトン０〜60％）を用いて精製す
る。9α−ブロム−17α−ブチリルオキシ−11β，
21−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プ
リグナジエン−３，20−ジオン3.7ｇが単離さ
れる。融点：158〜159℃。 Ｄ ヘキサメチルリン酸トリアミド60ml中の9α
−ブロム−17α−ブチリルオキシ−11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プリグ
ナジエン−３，20−ジオン3.0ｇの懸濁液を、
塩化リチウム3.0ｇと浴温80℃で１時間かくは
んする。氷水沈殿後残渣を濾取し、水で洗浄
し、および粗生成物をケイ酸ゲル105ｇで塩化
メチレン−アセトン−勾酸液（アセトン０〜20
％）を用いて精製する。17α−ブチリルオキシ
−11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，
４，８−プレグナトリエン−３，20−ジオン
938mgが気泡として単離される。〔α〕²⁵ _D＝−
53.8゜（クロロホルム）。 例 ２ Ａ 例1B）と同様に、9α−ブロム−11β，17α，
21−トリヒドロキシ−6α−メチル−１，４−
プレグナジエン−３，20−ジオン17.4ｇをオル
ト安息香酸トリエチルエステル42.0mlと反応さ
せ、後処理する。9α−ブロム−17α，21−（１
−エトキシベンジリデンジオキシ）−11β−ヒ
ドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグナジ
エン−３，20−ジオンが油状物として単離され
る。 Ｂ 粗製9α−ブロム−17α，21−（１−エトキシ
ベンジリデンジオキシ）−11β−ヒドロキシ−
6α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，
20−ジオンを例1C）の条件下で加水分解し、
後処理する。粗生成物をケイ酸ゲル１Kgでヘキ
サン−アセトン−勾酸液（アセトン０〜50％）
を用いて精製する。収量：17α−ベンゾイルオ
キシ−9α−ブロム−11β，21−ジヒドロキシ−
6α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，
20−ジオン12.47ｇ。融点：159℃。 Ｃ 17α−ベンゾイルオキシ−9α−ブロム−11β，
21−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオン2.0ｇの溶液を
塩化リチウム2.0ｇと例1D）と同様に反応さ
せ、後処理する。粗生成物を、ケイ酸ゲル105
ｇで塩化メチレン−アセトン−勾配液（アセト
ン０〜20％）を用いて精製する。収量：17α−
ベンゾイルオキシ−11β，21−ジヒドロキシ−
6α−メチル−１，４，８−プレグトリエン−
３，20−ジオン1.2ｇ。融点：206℃〜208℃。 例 ３ Ａ 17α−ベンゾイルオキシ−9α−ブロム−11β，
21−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオン3.0ｇをピリジ
ン30ml中で無水酢酸15mlと室温で３時間かくは
んする。通常の後処理後、21−アセトキシ−
17α−ベンゾイルオキシ−9α−ブロム−11β−
ヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグナ
ジエン−３，20−ジオン3.2ｇが得られる。融
点：172〜173℃ Ｂ 21−アセトキシ−17α−ベンゾイルオキシ−
9α−ブロム−11β−ヒドロキシ−6α−メチル−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン3.3
ｇを、例1D）と同様に塩化リチウム3.3ｇと反
応させ、後処理する。粗生成物をケイ酸ゲル
200ｇで塩化メチレン−アセトン−勾配液（ア
セトン０〜15％）を用いて精製する。収量：21
−アセトキシ−17α−ベンゾイルオキシ−11β
−ヒドロキシ−6α−メチル−１，４，８−プ
レグナトリエン−３，20−ジオン1.78ｇ。融
点：229〜230℃。 例 ４ Ａ 例3A）と同様にして17α−ベンゾイルオキシ
−9α−ブロム−11β，21−ジヒドロキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン3.0ｇを無水プロピオン酸と反応させ、後
処理する。17α−ベンゾイルオキシ−9α−ブロ
ム−11β−ヒドロキシ−6α−メチル−21−プロ
ピオニルオキシ−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオン3.1ｇが得られる。融点：155〜
156℃。 Ｂ 17α−ベンゾイルオキシ−9α−ブロム−11β
−ヒドロキシ−6α−メチル−21−プロピオニ
ルオキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−
ジオン3.2ｇを例1D）の条件下で塩化リチウム
と反応させ、後処理し、精製する。17α−ベン
ゾイルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メチル
−21−プロピオニルオキシ−１，４，８−プレ
グナトリエン−３，20−ジオン1.96ｇが単離さ
れる。融点：225〜226℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R₁は２〜６の炭素原子を有する１−オ
   キソアルキル基またはベンゾイル基を表わし、
   R₂は水素原子、２〜６の炭素原子を有する１−
   オキソアルキル基またはベンゾイル基を表わす］
   で示される新規6α−メチルプレドニゾロン誘導
   体。 ２ 17−ベンゾイルオキシ−11β−ヒドロキシ−
   6α−メチル−１，４，８−プレグナトリエン−
   ３，20−ジオンである、特許請求の範囲第１項記
   載の6α−メチルプレドニゾロン誘導体。 ３ 17−ブチリルオキシ−11β−21−ジヒドロキ
   シ−6α−メチル−21−プロピオニルオキシ−１，
   ４，８−プレグナトリエン−３，20−ジオンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の6α−メチルプ
   レドニゾロン誘導体。 ４ 21−アセトキシ−17−ベンゾイルオキシ−
   11β−ヒドロキシ−6α−メチル−１，４，８−プ
   レグナトリエン−３，20−ジオンである、特許請
   求の範囲第１項記載の6α−メチルプレドニゾロ
   ン誘導体。 ５ 17−ベンゾイルオキシ−11β，21−ジ−ヒド
   ロキシ−6α−メチル−１，４，８−プレグナト
   リエン−３，20−ジオンである、特許請求の範囲
   第１項記載の6α−メチルプレドニゾロン誘導体。 ６ 一般式： ［式中R₁は２〜６の炭素原子を有する１−オ
   キソアルキル基またはベンゾイル基を表わし、
   R₂は水素原子、２〜６の炭素原子を有する１−
   オキソアルキル基またはベンゾイル基を表わす］
   で示される6α−メチルプレドニゾロンの製法に
   おいて、一般式： ［式中R₁およびR₂は上述のものを表わす］で
   示されるコルチコイドから塩化リチウムを用いて
   臭化水素を脱離させることを特徴とする、新規
   6α−メチルプレドニゾロン誘導体の製法。