JPH0119395B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗菌性組成物に用いるのに有利な、
一定の新規な６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエ
ニルアセタミド）〕ペニシラン酸１，１―ジオキ
ソペニシラノイルオキシメチル〔サルタミシリン
（Sultamicillin）〕のベンゼンスルホン酸付加塩に
関する。 1980年11月18日に発行された米国特許第
4234579号に、バース（Barth）は、生体内で容
易に加水分解することができ、抗菌剤として有用
でありしかも多くのベーターラクタマーゼ生産菌
に対しするアンピシリンのようなベーターラクタ
ム抗生物質の効果を増大させるのに有用なペニシ
ラン酸１，１―ジオキシド（サルバクタム）およ
びそのエステル類を示している。 ビーガム（Bigham）は、1981年１月13日発行
の米国特許第4244951号および英国特許出願第
2044255号に相当する、1980年８月15日公表のオ
ランダ国特許出願第8000775号の両方で、メチレ
ンジオキシ基によつて架橋された、ペニシラン酸
１，１―ジオキシドと公知ペニシリン抗生物質と
の新規な結合物を示している。これらの結合物
は、一般式 （式中、R^bは、天然または半合成ペニシリン
のアシル基である）のものである。 R^bがＤ―（２―アミノ―２―フエニルアセチ
ル）基である、上式の化合物は、本明細書では
「サルタミシリン（sultamicillin）」と称される。
それは、ペニシラン酸１，１―ジオキシドおよび
アンピシリンのメチレンジオキシ架橋結合物であ
る。 サルタミシリン遊離塩基は、取扱適性がなく、
安定性に乏しい。当技術分野で特定的に発表され
たサルタミシリンの唯一の塩は、塩酸付加塩であ
る。それはある抗菌性組成物には適するけれども
それもまた固体状態での安定性に乏しく（これは
取扱いのむづかしさを表わす）、しかも水中で高
い溶解度を示し、水中で加水分解されやすい。こ
のため、それは、小児科用医薬に好適な水性懸濁
液を含む、水性投与処方には不適当である。 結晶形の化合物は普通、その非結晶形よりも望
ましい。結晶物質は、その相当する非晶質の物質
と比べたとき、優れた安定性、外観および取り扱
い適性を有する。薬剤として使用するには、結晶
性化合物は、製造手順および、溶液、懸濁液、エ
リキシル、錠剤、カプセル剤および医業および薬
剤業によつて必要とされる種々の薬学的にりつぱ
な製剤のような許容し得る剤形の出成および使用
に、特に有利である。 小児科投薬用には、溶液または懸濁液が非常に
好適な剤形であることは、当分野に習熟した人々
には十分認められている。錠剤およびカプセル剤
は、子供にはのみ下すのが困難であり、渡される
薬の量は、小児科用医薬に対ししばしば必要とさ
れるほどの適応性がない。これに対して液体剤形
では、患者に渡される薬品の量は、単に既知濃度
の服用量の体積を調節することによつて広範囲に
わたつて変えることができる。 サルタミシリンのような結合抗生物質は、水性
媒質中に貯えると、その各成分（アンピシリンお
よびサルバクタム）に部分加水分解を受けやす
い。このように、塩酸付加塩のように溶解度のず
つと高い別の塩に比較して、限定された溶解度を
有するサルタミシリンの塩の水性懸濁液中での安
定性が高いことは明らかである。 本発明は、式 のサルタミシリンの一定のベンゼンスルホン酸付
加塩およびその水和物（式中、Ｘは水素またはク
ロル基である）に関する。特に好適な式（）の
塩は結晶性２水和物である。これらの結晶性の塩
は、先行技術の形のサルタミシリンおよびこの結
合抗菌剤の他の塩よりも優れた利点を有する。本
発明の結晶性２水和物塩は、優れた薬力学的特
性、水性系中での最適に近い溶解度およびバルク
中および水性懸濁液中での改良された安定性を有
している。これらの特徴の結果、本発明の結晶性
塩は、種々の剤形、特に小児用剤形の製造、およ
び生成物の安定性の改良に価値ある利点を与え
る。 本発明はまた、無水および他の水和物の式
（）の同一塩をも与えるが、これらはより望ま
しい結晶性の２水和物の前駆体として有用であ
る。 本発明はまた、抗菌的に有効な量の本発明の結
晶性２水和物塩および薬学的に許容し得る担体か
ら成る、哺乳動物における細菌感染の治療用組成
物をも与える。特に好適なそのような組成物は、
小児科用医薬における使用に適するものである。 さらに、本発明は、哺乳動物、特に小児におけ
る細菌感染の治療法を与えるが、この方法は、抗
菌的に有効な量の本発明の塩を上記の患者に投与
するものである。 式（）の塩類は、アミノペニシリンの酸付加
塩製造のための当技術分野で公知の標準法によつ
て製造される。例えば、それらは適当な溶媒の存
在において、サルタミシリンの遊離塩基を、当モ
ル量の適当な酸、すなわちベンゼンスルホン酸ま
たは４―クロルベンゼンスルホン酸と接触させる
ことにより得られる。「適当な溶媒」とは、溶媒
化合物を形成する以外、用いられた条件下で反応
体または生成物と認められるほど反応せず、室温
またはその近辺で各反応体を溶解または部分溶解
させそして室温またはそれ以下あるいは非溶媒の
添加により、生成物の塩を沈でんさせるであろう
溶媒を意味している。適当な溶媒の例としては、
酢酸エチル、メタノール、エタノール、ブタノー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒド
ロフラン、水およびそれらの混合物類がある。サ
ルタミシリン遊離塩基は、例えば、米国特許第
4244951号および英国特許出願第2044255号に記載
された方法により、得ることができる。出発物質
のベンゼンスルホン酸類は、商業的に容易に手に
入れることができる。 式（）の化合物は、無機塩が形成される塩形
の複分解、例えば、サルタミシリンのハロゲン酸
付加塩と適当なスルホン酸のアルカリ金属または
アルカリ土類塩との反応によつても製造されるこ
とができる。好適なそのような反応においては、
サルタミシリン塩酸塩を、水中でベンゼンスルホ
ン酸ナトリウムまたは４―クロルベンゼンスルホ
ン酸ナトリウムと反応させ、このものから、特に
好適な式（）の結晶性２水和物塩を沈でんさ
せ、そして所望ならば、例えば再結晶によりさら
に精製する。 式（）の塩類を形成する別の方法は、必要と
されるベンゼンスルホン酸または４―クロルベン
ゼンスルホン酸の存在において、アミノ基を保護
したサルタミシリンの前駆体を、アミノ保護基を
除き塩を形成させる条件下で反応させることによ
るものである。好適なそのような反応において
は、エナミンを保護したサルタミシリンの前駆
体、例えば６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―
メトキシカルボニルビニルアミノ〕―２―フエニ
ルアセタミド）〕ペニシラン酸１，１―ジオキソ
ペニシラノイルオキシメチルを、極性有機溶媒、
例えば酢酸エチル、および水の存在において、当
モル量のベンゼンスルホン酸または４―クロルベ
ンゼンスルホン酸と接触させる。これらの条件
下、室温またはほぼ室温で、エナミン保護基は除
去され、所望の塩が形成されそしてそれは、普
通、結晶性２水和物として溶液から沈でんする。 塩形成を無水条件下で実施するとき、形成され
る生成物は、無水の式（）の化合物である。用
いられる水の量が２水和物を形成するのに必要と
される量より少ないときは、無水物、１水和物お
よび２水和物の混合物が生成される。式（）の
無水塩類および１水和物類は、湿気暴露によつて
より安定な２水和物に導く中間体として有用であ
る。 本発明の結晶性２水和物塩類は、いくつかの有
利な特性を有し、そのためにそれらは経口投与さ
れる抗菌剤として特に有用なものとなる。それら
は胃腸管から迅速に吸収される。この吸収の間ま
たはそれにひき続いて、生体内エステル加水分解
が起つてアンピシリンおよびベータラクタマーゼ
阻害剤である。ペニシラン酸１，１―ジオキシド
（サルバクタム）が遊離されるこれらの塩は、水
性系中で比較的低いが、十分な溶解度を有し、そ
の結果小児科用薬に好適な経口懸濁液のような水
性経口剤形の安定性が改良される。 薬力学的研究 実験動物に経口投薬すると、結晶性の本発明の
化合物および塩酸塩は各々、優れた薬力学的特性
を有することがわかつた。ラツトで行なわれたそ
うした研究の結果は、下の第表にまとめられて
いる。このデータは、３つの塩は各々、経口投薬
されると迅速に吸収されて加水分解され、アンピ
シリンとベータ―ラクタマーゼ阻害剤、サルバク
タムの両者の高い血清水準を生ずる。第表にま
とめた３つの塩の間の差異は、統計的には有意で
はないことがわかる。

【表】 上記データは、80−100ｇの異系交配したスプ
ラーグ―ドウリー（Sprague―Dawley）ラツト
を用いて得られた。これらの化合物は、薬品20
mg／Kgを含有する水性懸濁液0.5mlとして経口投
与する（各化合物につき５匹のラツト）。 血液試料は、指示された各時間に採取し、示差
生物検定を行なつてアンピシリンおよびサルバク
タムの水準を決定する。アンピシリン生物検定に
は、ベータ―ラクタマーゼを含有しないためアン
ピシリンに対しては感受性であるが100μｇ／ml
の高濃度でもサルバクタムに対しては感受性のな
いサルシナ・ルテア（Sarcina lutea）
（ATCCC9341）を使用する。このため、この細
菌は、アンピシリンとサルバクタムの組み合わせ
物で、相乗効果を示さない。標準曲線は、アンピ
シリン値４，２，１，0.5，0.25および0.125μｇ、
mlの正常血清において作成される。無菌の濾紙円
板には、25ラムダ容量をしみ込ませる。検定皿は
種寒天〔デイフコ（Difco）〕を用いて調製され
る。サルシナ・ルテア（Sarcina lutea）の一夜
培養物を11：100に希釈し、この希釈物の１mlを1
２／１２″プラスチツク皿中の100mlの寒天に加える。
その後これらの皿を37℃で18時間培養し、各阻止
帯を測定する。 サルバクタム定量は、高濃度の、アンピシリン
またはサルバクタムのどちらに対してもパスツレ
ラ・ヒストリテイカ（Pasteurella histolytica）
（59B010）が無感応性であることに基づく。しか
しながら、その耐性はベータ―ラクタマーゼによ
つて仲介されるので、この培養物は、アンピシリ
ンおよびサルバクタムの組み合わせに対して相乗
的に感応する。標準曲線は、アンピシリンについ
て上記したものと類似の方法で得られる。検定皿
は、0μｇ／mlのアンピシリンと５％の無菌の牛
の血液を添加したミユーラー（Mueller）―ヒン
トン（Hinton）寒天100mlに、パスツレラ・ヒス
トリテイカ（Pasteurella historlytica）の一夜
培養物１mlを加えることによつて調製される。こ
れらの皿は、37℃で約18時間培養された後各阻止
帯が測定される。 溶解度 これらの塩の、水中およびペプシンのない類似
胃液（PH1.2）中での溶解度を比較した。各化合
物は、平衡に達するのに必要な長時間、水性系中
で完全に安定ではないので、平衡溶解度は決定さ
れなかつた。そのため、溶媒とともに30分間はげ
しくかくはんすることによつて、見かけの溶解度
を決定した。その後、得られる混合物を濾過し、
高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）によつ
て、溶液内の化合物の量を決定した。その結果は
第表に要約されている。

【表】 スルホン酸塩・
2H_２O^＊
＊ 結晶
結晶度 銅放射線およびシンチレーシヨン計数器をとり
つけたシーメンス（Siemens）回折計によつて、
Ｘ―線粉末回折図が得られた。角2θの函数として
のビーム強度は、走査速度毎分2゜で記録された。
サルタミシリンベンゼンスルホン酸塩２水和物お
よびサルタミシリン４―クロルベンゼンスルホン
酸塩２水和物の結晶度は、これらの塩に対するＸ
―線粉末回折図におけるピークの重視度によつて
立証された。 安定性 ３つの塩の試料を50℃で３週間貯えると結晶性
ベンゼンスルホン酸塩・2H₂Oおよび４―クロル
ベンゼンスルホン酸塩・2H₂Oは各々、その効力
の97％および100％を保持していたことがわかつ
た。塩酸塩は、こうした条件下ではそのもとの効
力の67％しか保持しなかつた。 高圧液体クロマトグラフイー（HPLC） 溶解度および安定性の研究では、これらの物質
の上記試料は、クロメガボンド
（Chromegabond）Ｃ―8^*カラム（内径4.6mm×30
cm）を用いるHPLCによつて検定した。移動相
は、PH３のリン酸塩緩衝剤（0.1M）中の30重量
％のアセトニトリルから成つていた。流量、1.6
ml／分検出は、230mmのUVによつた。 ＊ イー・エス・インダストリーズ（Ｅ Ｓ
Industries）の商標名。 本発明の抗菌塩を、哺乳動物、特に人間、に用
いるとき、この化合物は単独で投与されることが
でき、あるいは他の抗生物質および／または薬学
的に許容し得る担体または希釈剤と混合すること
ができる。上記の担体または希釈剤は、意図され
る投薬様式を基礎として選択される。例えば経口
投薬を考えるときは、本発明の抗菌化合物は、標
準的な調剤操作に従つて、錠剤、カプセル剤、ロ
ゼンジ剤、トローチ、粉末、シロツプ剤、エリキ
シル、水溶液および水性懸濁液、およびこれに類
するものの形で使用されることができる。担体に
対する活性成分の比率は、当然、意図された投与
量と同様に活性成分の化学的な性質、溶解度およ
び安定性に依存するであろう。経口使用のための
錠剤の場合には、普通に用いられる担体には乳
糖、クエン酸ナトリウムおよび燐酸の塩類があ
る。でんぷんのような種々の崩壊剤、およびステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
および滑石のような潤滑剤が普通、錠剤中に使用
される。カプセル剤の形の経口投薬用には、有用
な希釈剤は、乳糖および高分子量のポリエチレン
グリコール類、例えば2000から4000までの分子量
を有するポリエチレングリコールである。 本発明の結晶性のサルタミシリンベンゼンスル
ホン酸塩・２水和物の有利な溶解度および安定性
のために、小児に用いるのに特に好適な投薬様式
は、水性懸濁液の経口投与である。そうした懸濁
液を製造するには、式（）の結晶性２水和物
は、緩衝剤、乳化および懸濁剤と合わせることが
できる。所望ならば、一定の甘味および／または
香味剤を加えることができる。こうして得られる
懸濁液は水の存在において、殊に冷凍されるなら
ば、かなりの期間貯蔵されることができる。しか
しながら好適な方法は、その使用の必要が生ずる
までこの混合物を乾燥粉末として貯蔵することで
あり、使用が必要となつたときに、それは適当な
希釈剤、例えば水と混合される。 先に指示された通り、本発明の抗菌化合物は、
人間の患者に有用であり、使用されるべき一日の
投与量は、他の臨床的に用いられるペニシリン抗
生物質とたいして異ならないであろう。指示する
医師が結局、与えられる人間の患者に対する適当
な投与量を決定するであろう。そしてこれは患者
の症状の性質および重さと同様、個々の患者の年
令、体重および反応によつて変わると考えること
ができる。本発明の化合物は、普通、経口的には
１日に体重１キログラムあたり約20ないし約100
mgの範囲内の投与量で、そして非経口的には、通
常分割投与量で１日に体重１キログラムあたり約
10ないし約100mgの投与量で、用いられるであろ
う。ある場合には、これらの範囲外の投与量を用
いることが必要であるかもしれない。 次の実施例および製造例は、単にさらに詳しい
説明のために与えられる。赤外（IR）スペクト
ルは、臭化カリウム円盤（KBr円盤）として測
定され、そして特徴的な吸収帯は、波数（cm^-1）
で報告されている。核磁気共鳴スペクトル
（NMR）は重水素化クロロホルム（CDCl₃）また
は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO−d₆）
中の溶液に対して60MHzで測定され、そしてピー
クの位置はテトラメチルシランから低磁場側への
ずれをppm（parts per million）として表わして
報告されている。ピークの形について、以下の略
号が用いられる：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、
三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。 実施例 １ ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセタ
ミド）〕ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルベンゼンスルホン酸塩２
水和物 ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセタ
ミド）〕ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチル塩酸塩6.31ｇ（0.01モル）
に、40mlの水を加え、混合物を約15分間かくはん
する。不溶性物質（約0.75ｇのゴム）を濾過によ
つて除去し、この濾液に、水10ml中のベンゼンス
ルホン酸1.58ｇ（0.01モル）の溶液を加える。得
られるゴム状混合物を、塩が固くなつて小さいか
たまりに分かれるまで、ガラス棒でかくはんす
る。１時間かくはん（電磁かくはん機）を続けた
後、固体を濾過によつて集め、水でよく洗浄す
る。洗浄した固体を、窒素下で乾燥させて5.8ｇ
（77％）の無色の生成物、融点138℃（分解）を得
る。¹H−NMR（DMSO−d₆）ppm（デルタ）：1.38
（ｓ，6H）、1.45（ｓ，6H）、3.0−3.9（ｍ，2H）、
4.4（ｓ，1H）、4.5（ｓ，1H）、4.95−5.28（ｍ，
2H）、5.3−5.66（ｍ，2H）、5.89（ｓ，2H）、7.15
−7.75（ｍ，10H）；赤外スペクトル：（ヌジヨー
ル＊）1805−1770cm^-1で巾広帯。 Ｘ―線粉末回折：ピーク、2θ度：9.3，11.4，
12.2，13.4，15.5，16.2，16.9，17.1，18.3，
18.9，19.8，20.6，22.3，22.7，23.4，25.4，
26.7，27.3，29.6，30.5，31.7，33.5，34.4，
35.1，36.1，37.5，38.6および44.7。 ＊ プラウ社（Plough Inc.）ブランドの鉱油に
対する商標 実施例 ２ ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセタ
ミド）〕ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチル―４―クロルベンゼンス
ルホン酸塩２水和物 酢酸エチル150ml中の６―〔Ｄ―（２―アミノ
―２―フエニルアセタミド）〕ペニシラン酸１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル15ｇ
（25.25ミリモル）の溶液に、10分かけて酢酸エチ
ル25ml中の４―クロルベンゼンスルホン酸4.85ｇ
（25.25ミリモル）の溶液および水６mlを加える。
添加が完了した後、さらに550mlの酢酸エチルを
加え、得られる混合物を室温で一夜かくはんす
る。無色の結晶を濾過によつて集め、ケーキを
200mlのエチルエーテル中でスラリー化し、再び
濾過する。空気中で乾燥させると13.7ｇの無色結
晶が得られる。 10グラムの結晶を室温で100mlのメタノールに
溶解させる。曇り点（約200ml）まで水を加える。
生ずる曇つた溶液を、室温で２時間かくはんする
と、この間に生成物が結晶化する。濾過して、一
夜空気乾燥させると、生成物が7.5ｇ得られる。
¹H―NMR（DMSO−d₆）ppm（デルタ）：1.36
（ｓ，6H）、1.47（ｓ，6H）、3.34（巾広、5H）、
3.74（dd，1H，Ｊ＝４Hz，17Hz）、4.40（ｓ，1H）、
4.51（ｓ，1H）、5.08（ｍ，2H）、5.48〔ｍ，2H、
（D₂Oを重ね合わせてJ_ABq＝４Hz）〕、5.86（ｓ，
2H）、7.45（ｍ，9H） 分析、C₃₁H₃₅O₁₂N₄S₃Cl・2H₂Oに対する 計算値：Ｃ，45.22；Ｈ，4.77；Ｎ，6.81； Ｓ，11.68；Cl，4.31 実測値：Ｃ，45.04；Ｈ，4.83；Ｎ，6.86； Ｓ，11.74；Cl，4.27 水〔カール・フイツシヤー（Karl Fischer）〕
4.98（理論値、4.37） Ｘ―線粉末回折：ピーク、2θ度：8.9，10.8，
11.3，13.2，15.5，16.0，17.1，18.0，19.3，
20.0，22.4，22.7，23.3，26.0，27.9，30.0，
30.5，34.1，34.5，35.9，37.5，38.5および
44.8。 実施例 ３ ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセタ
ミド）〕ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチル塩酸塩6.31ｇ（0.01モル）お
よび水40mlの混合物を20分間かくはんして濾過す
る。この濾液に、水10ml中のベンゼンスルホン酸
ナトリウム1.80ｇ（0.01モル）の溶液をゆつくり
加える。得られる混合物を２時間かくはんして濾
過し、ケーキを水で洗浄し、そして真空炉中45℃
で乾燥させて、所望の６―〔Ｄ―（２―アミノ―
２―フエニルアセタミド）〕ペニシラン酸１，１
―ジオキソペニシラノイルオキシメチルの結晶性
ベンゼンスルホン酸塩２水和物を得る。 上記の方法で、ベンゼンスルホン酸ナトリウム
の代りに、４―クロルベンゼンスルホン酸カリウ
ムを用いると、６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フ
エニルアセタミド）〕ペニシラン酸１，１―ジオ
キソペニシラノイルオキシメチル４―クロルベン
ゼンスルホン酸塩が得られ、このものを実施例２
の方法によつてメタノール／水から再結晶させる
と結晶性の２水和物が得られる。 実施例 ４ 酢酸エチル（見かけのPH7.6）1400ml中の６―
〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセタミド）〕
ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチル64.1ｇ（0.108モル）の溶液を、酢酸
エチル400ml中の18.0ｇのベンゼンスルホン酸
（90％工業銘柄）の溶液325mlの添加により、PH
2.5に調整する。生ずる淡黄色のスラリーを５℃
まで冷却し、この温度で60分間粗砕する。得られ
るスラリーを等容積の水で洗浄し、各層を分離し
て、酢酸エチル層を５℃まで冷却する。得られる
濃厚な白色スラリーを濾過し、ケーキをヘキサン
（４×100ml）で洗浄し35℃で一夜真空乾燥させる
と、結晶性ベンゼンスルホン酸塩が42ｇ得られ
る。このものから4.67％の水が検出された。（カ
ール・フイツシヤー法）；％揮発分（真空中60℃、
３時間）、5.00％。 分析、C₃₁H₃₆O₁₂N₄S₃・2H₂Oに対する 計算値：Ｃ，47.20；Ｈ，5.11；Ｎ，7.10； Ｓ，12.19 実測値：Ｃ，47.14；Ｈ，5.21；Ｎ，7.12； Ｓ，11.92 実施例 ５ 経口懸濁液 以下の成分の乾燥混合物を調製する： グラム サルタミシリンベンゼンスルホン酸塩２水和
物、結晶 6.80 庶 糖 20.00 マンニトール 10.00 クエン酸ナトリウム 0.40 水和珪酸アルミニウムマグネシウム粉末〔ヴイ
ーガム（Veegum）Ｓ〕 5.00 カオリン 2.00 サツカリン・ナトリウム 2.00 人工香料、粉末 0.10 この乾燥混合物を必要時まで密封容器に貯蔵
し、必要な時にこのものを水で希釈して100mlの
容積とする。この懸濁液は、50mg／mlに相当する
サルタミシリンを含有している。 製施例 Ａ ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセタ
ミド）〕ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチル塩酸塩および遊離塩基 アセトン50ml中の3.465ｇ（0.005モル）の６―
〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキシカルボ
ニルビニルアミノ〕―２―フエニルアセタミド）〕
ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルの溶液に、1.0N塩酸5.5ml、水５mlを
加え、混合物を室温で30分間かくはんする。アセ
トンを真空蒸発させ、水性残留物をエチルエーテ
ルで洗浄し、濾過し、そして凍結乾燥させて、表
題化合物の塩酸塩を得る。 別法として、アセトンの蒸発からの水性残留物
を酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗浄する。
塩化メチレンを水性層に加え、混合物を冷却し
460mgの重炭酸ナトリウムを数部に分けて加える。
水性相を分離し、塩化メチレンで再抽出し、合わ
せた有機層を乾燥させ（MgSO₄）、溶媒を真空蒸
発させて、表題の遊離塩基を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 のサルタミシリンのベンゼンスルホン酸付加塩お
   よびその水和物。 （式中、Ｘは水素またはクロル基である）。 ２ 特許請求の範囲第１項に記載の結晶性２水和
   物塩。 ３ Ｘが水素であり、以下のＸ線粉末回折ピーク
   を有する、特許請求の範囲第２項に記載の結晶性
   ２水和物塩。 【表】 ４ Ｘがクロル基であり、以下のＸ線粉末回折ピ
   ークを有する、特許請求の範囲第２項に記載の結
   晶性塩。 【表】 ５ 式 のサルタミシリンのベンゼンスルホン酸付加塩。 （式中、Ｘは水素またはクロル基である）の結
   晶性２水和物塩の抗菌的有効量および薬学的に許
   容し得る担体より成る、哺乳動物の細菌感染の治
   療用組成物。 ６ 小児への経口投与のための水性懸濁液の形で
   ある特許請求の範囲第５項の組成物。