JP7402841B2 - ピルビン酸キナーゼ活性化因子を使用する方法 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
本出願は、2015年6月11日に出願された米国特許出願第62/174,216号
からの優先権を主張しており、この米国特許出願は、その全体が参考として本明細書中に
援用される。
ピルビン酸キナーゼ欠損症(PKD)は、PKLR遺伝子の常染色体劣性突然変異に起
因する、ヒトの赤血球内の、最も一般的な酵素不全のうちの1つである(Zanella
, A.ら、Br J Haematol、2005年、130巻(1号):11~25
頁)。PKDはまた、中央解糖経路内の最も高頻度の酵素突然変異でもあり、これを上回
るのはヘキソース一リン酸分路のグルコース-6リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)欠
損症(Kedar, P.ら、Clin Genet、2009年、75巻(2号):1
57~62頁)だけの、2番目に高頻度の酵素突然変異である。
未成熟赤血球(erythocytes)は、核を有するが、循環網状赤血球となる前の
早期赤血球形成の間に、酸素保有ヘモグロビンのための場所を空けるために、核ならびに
ミトコンドリア、小胞体、およびゴルジ装置など、他の細胞小器官を押し出す。ミトコン
ドリアを欠く結果として、成熟赤血球(red blood cells)は、他の正常
分化細胞がなすように、それらが輸送する酸素を利用して、アデノシン三リン酸(ATP
)を効率的に合成することはない。それに代わって、赤血球は、嫌気性解糖に全面的に依
存して、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)をサイクルさせ、血管内を
進むときの、細胞膜の一体性および柔軟性を維持するために、ATPアーゼ依存的K+/
Na+ポンプおよびATPアーゼ依存的Ca2+ポンプを駆動するのに大半が使用される
不可欠のエネルギー源であるATPを作り出す。PKD障害では、2つの主要な特有の代
謝性異常は、ATPの枯渇、および上流における解糖中間体の蓄積と符合する同時の2,
3-ジホスホグリセレートの増大とである。さらに、ATPレベルおよびピルビン酸レベ
ルの低下の帰結のうちの1つは、乳酸レベルの低下であり、これにより、解糖におけるさ
らなる使用のために、乳酸デヒドロゲナーゼを介してNAD+を再生させることが不可能
になる。ATPの欠如は、赤血球膜を横切るカチオン勾配を撹乱させることから、カリウ
ムおよび水の喪失を引き起こし、これは、細胞の脱水、収縮、および、円鋸形成を引き起
こし、赤血球(RBC)の早期破壊をもたらし、その寿命を縮める。このような不全性R
BCは、脾臓内で破壊され、脾臓内の過剰な溶血速度は、溶血性貧血の顕在化をもたらす
。PKDが、成熟したばかりのRBCを、脾臓内に封鎖して、循環RBCの全般的な半減
期を実質的に短縮する正確な機構は、いまだ明らかでないが、近年の研究は、代謝調節異
常が、細胞の生存だけでなく、また、成熟過程にも影響を及ぼす結果として、赤血球形成
の失効をもたらすことを示唆している(Aizawa, S.ら、Exp Hemato
l、2005年、33巻(11号):1292~8頁)。
DPへの転移を触媒し、1つのピルビン酸分子と、1つのATP分子とをもたらす。この
酵素は、触媒を駆動するのに、Mg2+カチオンおよびK+カチオンという絶対的な要件
を有する。PKは、生理学的条件下で、本質的に不可逆性の反応であるため、解糖内で、
極めて重要な最終段階として機能する。2つのATP分子のうちの1つを、グルコースの
、ピルビン酸への代謝から合成するその役割に加えて、ピルビン酸キナーゼはまた、細胞
内の代謝調節因子としても重要である。ピルビン酸キナーゼは、より下流の解糖における
炭素フラックスを制御して、健常な細胞内代謝を維持することにおいて鍵となる代謝物中
間体、とりわけ、ペントースリン酸経路などの生合成過程に供給する代謝物中間体をもた
らす。これらの極めて重要な機能のために、ピルビン酸キナーゼは、遺伝子発現レベルお
よび酵素アロステリズムレベルの両方において緊密に制御されている。哺乳動物では、完
全に活性化したピルビン酸キナーゼは、四量体の酵素として存在する。4つの異なるアイ
ソザイム(M1、M2、L、およびR)が、2つの個別の遺伝子から発現する。赤血球特
異的アイソザイムであるPKRは、染色体1q21上に位置する、PKLR遺伝子(「L
遺伝子」)から発現する。この同じ遺伝子はまた、肝臓内で優勢に発現する、PKLアイ
ソザイムもコードする。PKLRは、12のエクソンからなり、エクソン1が、赤血球特
異的であるのに対し、エクソン2は、肝臓特異的である。他の2つの哺乳動物アイソザイ
ムである、PKM1およびPKM2は、PKM遺伝子(「M遺伝子」)から、hnRNP
タンパク質により制御される代替的なスプライシングイベントにより産生される。PKM
2アイソザイムは、胎児組織内、およびがん細胞などの成人増殖細胞内で発現する。実際
、前赤芽球内では、PKRおよびPKM2のいずれも発現する。しかし、赤血球への分化
および成熟がなされると、PKM2の発現は徐々に低下し、成熟赤血球内では、次第に、
PKRで置きかえられる。
の障害の臨床重症度は、完全に補償される溶血における、観察されない症状から、潜在的
に致死性の重度の貧血であって、発生初期において、または生理学的ストレスの間もしく
は重篤な感染症の間に、慢性輸血および/または脾臓摘出を必要とする重度の貧血までの
範囲にわたる。酸素輸送能の増強に起因して逆説的なことに無症状性である大半の罹患個
体は、処置を必要としない。しかし、一部の最も重度の症例では、推定発症率が100万
人当たり51例で、人口に比すと極めて稀な症例ながら(Beutler, E.、Bl
ood、2000年、95巻(11号):3585~8頁)、これらの患者には、緩和ケ
ア以外に適用可能な疾患修飾処置は存在しない(Tavazzi, D.ら、Pedia
tr Ann、2008年、37巻(5号):303~10頁)。これらの遺伝性非球状
赤血球の溶血性貧血(HNSHA)患者は、明らかに満たされていない医療的必要を提示
している。
Rの最初のクローニング、およびHNSHA患者と関連する単一の点突然変異Thr38
4>Metについての報告以来(Kanno, H.ら、Proc Natl Acad
Sci U S A、1991年、88巻(18号):8218~21頁)、今や、こ
の疾患と関連する200近くの異なる突然変異が世界中で報告されている(Zanell
a, A.ら、Br J Haematol、2005年、130巻(1号):11~2
5頁;Kedar, P.ら、Clin Genet、2009年、75巻(2号):1
57~62頁;Fermo, E.ら、Br J Haematol、2005年、12
9巻(6号):839~46頁;Pissard, S.ら、Br J Haemato
l、2006年、133巻(6号):683~9頁)。これらの突然変異は、広範にわた
る遺伝子病変であって、欠失異常および転写異常または翻訳異常を含む遺伝子病変を表す
が、とりわけ最も一般的な種類は、コード領域内のミスセンス突然変異であって、PKR
の最適な触媒機能にとって構造的に重要なドメイン内の保存的残基に、様々な形で影響を
及ぼすミスセンス突然変異である。突然変異の発生パターンは、特異的な民族的バックグ
ラウンドに照らして、不均等に分布していると考えられる。例えば、北米および欧州の患
者について報告されている最も高頻度のコドン置換は、Arg486>TrpおよびAr
g510>Glnであると考えられるのに対し、突然変異であるArg479>His、
Arg490>Trp、およびAsp331>Glyは、アジアの患者において高頻度で
見出された(Kedar, P.ら、Clin Genet、2009年、75巻(2号
):157~62頁)。
一態様では、本発明は、対象を査定する方法であって、対象へと、N-(4-(4-(
シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホ
ンアミド(化合物1)を投与するステップと;対象における化合物1のレベル、2,3-
ジホスホグリセレート(2,3-DPG)のレベル、アデノシン三リン酸(ATP)のレ
ベル、またはPKRの活性の値を得るステップであって、これにより、対象を査定するス
テップとを含む方法を提供する。
値を得る。
Gのレベルを得る。
。
活性を得る。例えば、13Cで標識されたグルコースを、対象へと投与し、血液中のある
特定の解糖中間体へと組み込む。
、LC-MSにより実施する。
おける化合物N-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)
フェニル)キノリン-8-スルホンアミド(化合物1)のレベル、2,3-DPGのレベ
ル、ATPのレベル、またはPKRの活性の値を得るステップ、例えば、これらを直接得
るステップであって、これにより、対象を査定するステップを含む方法を提供する。一部
の実施形態では、得るステップは、試料を、対象から受容することを含む。一部の実施形
態では、得るステップは、値を、別の当事者、例えば、化合物1を投与した当事者へと送
信することを含む。
値を得る。
Gのレベルを得る。
。
活性を得る。例えば、13Cで標識されたグルコースを、対象へと投与し、血液中のある
特定の解糖中間体へと組み込む。
、LC-MSにより実施する。
満、6日間未満、5日間未満、4日間未満、3日間未満、または72時間未満、例えば、
48時間未満、24時間未満、12時間未満、10時間未満、8時間未満、6時間未満、
4時間未満、3時間未満、2時間未満、1.5時間未満、1時間未満、45分間未満、3
0分間未満、または15分間未満の時間内に、化合物1を投与してある。
ば、約10mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg
、約500mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000
mg~約3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700m
g、約1400mg、約2500mgの用量の化合物1を、経口投与してある。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与してある。
してある。
2時間ごとに投与してある。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~
約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間
ごとに、約60mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mg
で、約12時間ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、
約15mgで、約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、
約12時間ごとに、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ご
とに投与する。
4時間ごとに投与してある。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約6
0mg~約200mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに
、約120mgで、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180m
gで、約24時間ごとに、または約200mgで、約24時間ごとに、経口投与する。
TPのレベルを、参照基準と比較するステップを含む。
活性を得る。例えば、13Cで標識されたグルコースを、対象へと投与し、血液中のある
特定の解糖中間体へと組み込む。
値を得る。
間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少な
くとも8時間、少なくとも9時間、または少なくとも10時間後に、対象において、検出
可能量で存在する。
Gのレベルを得る。
。
活性を得る。例えば、13Cで標識されたグルコースを、対象へと投与し、血液中のある
特定の解糖中間体へと組み込む。
、LC-MSにより実施する。
またはPRK活性のレベルについての参照基準は、化合物1を投与する前における、化合
物1のレベル、2,3-DPGのレベル、ATPのレベル、またはPRK活性のレベルで
ある。
値を得る。
Gのレベルを得る。
。
活性を得る。例えば、13Cで標識されたグルコースを、対象へと投与し、血液中のある
特定の解糖中間体へと組み込む。
、LC-MSにより実施する。
mL、例えば、約1000ng/mL~約10ng/mLである。
15%(例えば、約15%~約60%)低減する。一部の実施形態では、2,3-DPG
の血中濃度を、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なく
とも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なく
とも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%低減する。
えば、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、少なくとも約16時間、少なくとも
約20時間、少なくとも約24時間、少なくとも約36時間、少なくとも約48時間、少
なくとも約72時間またはこれを超えて)低減する。
15%(例えば、約15%~約60%)低減する。一部の実施形態では、2,3-DPG
の血中濃度を、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なく
とも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なく
とも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約4時間にわたり
(例えば、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、少なくとも約16時間、少なく
とも約20時間、少なくとも約24時間、少なくとも約36時間、少なくとも約48時間
、少なくとも約72時間またはこれを超えて)低減する。
%~約60%)低減された、2,3-DPGの血中濃度をもたらすのに十分な量の化合物
1を投与するステップを含む。一部の実施形態では、2,3-DPGの血中濃度を、少な
くとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少な
くとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少な
くとも約55%、少なくとも約60%低減する。
例えば、約15%~約60%)低減された、2,3-DPGの血中濃度をもたらすのに十
分である。一部の実施形態では、2,3-DPGの血中濃度を、少なくとも約15%、少
なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少
なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少
なくとも約60%低減する。
鎌状赤血球貧血;サラセミア、例えば、ベータ-サラセミア;遺伝性球状赤血球症;遺伝
性楕円赤血球症;無ベータリポタンパク血症(sbetalipoproteinemi
a);バッセン-コーンツヴァイク症候群;または発作性夜間ヘモグロビン尿症について
処置する方法であって、対象へと、参照基準と比べて、少なくとも15%(例えば、約1
5%~約60%)低減された、2,3-DPGの血中濃度をもたらすのに十分な量の化合
物1を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、2,3-DPGの
血中濃度を、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくと
も約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくと
も約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%低減する。
血液障害を有するヒト、例えば、ピルビン酸キナーゼ欠損症(PKD)を伴うと診断され
たヒトにおける、2,3-DPGレベルまたは血中ATPレベルである。一部の実施形態
では、参照基準は、例えば、ベースラインレベル、例えば、化合物1による投与前の対象
における、2,3-DPGレベルまたは血中ATPレベルである。
えば、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、少なくとも約16時間、少なくとも
約20時間、少なくとも約24時間、少なくとも約36時間、少なくとも約48時間、少
なくとも約72時間またはこれを超えて)低減する。
満、6日間未満、5日間未満、4日間未満、3日間未満、または72時間未満、例えば、
48時間未満、24時間未満、12時間未満、10時間未満、8時間未満、6時間未満、
4時間未満、3時間未満、2時間未満、1.5時間未満、1時間未満、45分間未満、3
0分間未満、または15分間未満の時間内に、化合物1を投与してある。
間未満、12時間未満、10時間未満、8時間未満、6時間未満、4時間未満、3時間未
満、2時間未満、1.5時間未満、1時間未満、45分間未満、30分間未満、または1
5分間未満後に査定する。
例えば、約15%~約60%)低減された、2,3-DPGの血中濃度をもたらすのに十
分である。一部の実施形態では、2,3-DPGの血中濃度を、少なくとも約15%、少
なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少
なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少
なくとも約60%低減する。ある実施形態では、2,3-DPGの血中濃度を、少なくと
も約4時間にわたり(例えば、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、少なくとも
約16時間、少なくとも約20時間、少なくとも約24時間、少なくとも約36時間、少
なくとも約48時間、少なくとも約72時間またはこれを超えて)低減する。
ば、約10mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg
、約500mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000
mg~約3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700m
g、約1400mg、約2500mgの用量の化合物1を、経口投与してある。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与してある。
してある。
2時間ごとに投与してある。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~
約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間
ごとに、約60mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mg
で、約12時間ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、
約15mgで、約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、
約12時間ごとに、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ご
とに投与する。
4時間ごとに投与してある。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約6
0mg~約200mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに
、約120mgで、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180m
gで、約24時間ごとに、または約200mgで、約24時間ごとに、経口投与する。
鎌状赤血球貧血;サラセミア、例えば、ベータ-サラセミア;遺伝性球状赤血球症;遺伝
性楕円赤血球症;無ベータリポタンパク血症;バッセン-コーンツヴァイク症候群;また
は発作性夜間ヘモグロビン尿症について処置する方法であって、対象へと、約10mg~
約3000mg、例えば、約10mg~約60mg、約60mg~約200mg、約20
0mg~約500mg、約500mg~約1200mg、約1200mg~約2000m
g、または約2000mg~約3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約3
60mg、約700mg、約1400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与
するステップを含む方法を提供する。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、または約200mgで、約24時間ごとに、経口投与する。
置に続き、多様な査定ステップも含みうる。
PKパラメータおよびPDパラメータ(例えば、化合物1、2,3-DPG、および/ま
たはATPの血漿濃度)を査定するステップをさらに含む。この査定は、血液など、体液
の試料解析、例えば、質量分析、例えば、LC-MSにより達成することができる。
0mg、例えば、約10mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~
約500mg、約500mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、また
は約2000mg~約3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg
、約700mg、約1400mg、約2500mgの化合物1からなる経口投与量単位を
提供する。
mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、200
mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの化合物1からなる。
シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホ
ンアミド(化合物1)を投与するステップ、および有害事象(AE)の発生に関する情報
を得るステップであって、これにより、対象を査定するステップを含む方法を提供する。
。ある実施形態では、有害事象は、悪心である。ある実施形態では、有害事象は、嘔吐で
ある。ある実施形態では、有害事象は、上気道感染である。
ば、約10mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg
、約500mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000
mg~約3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700m
g、約1400mg、約2500mgの用量の化合物1を、経口投与してある。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与してある。
してある。
2時間ごとに投与してある。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~
約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間
ごとに、約60mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mg
で、約12時間ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、
約15mgで、約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、
約12時間ごとに、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ご
とに投与する。
4時間ごとに投与してある。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約6
0mg~約200mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに
、約120mgで、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180m
gで、約24時間ごとに、または約200mgで、約24時間ごとに、経口投与する。
って、血液を、有効量の(1)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩;(2)化合
物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許
容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物と接触させるステップを
含む方法も提供する。
0mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約50
0mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg~約
3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、約1
400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、または約200mgで、約24時間ごとに、経口投与する。
節する、例えば、2,3-ジホスホグリセレートレベルを低減するための方法であって、
血液を、有効量の(1)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩;(2)化合物1も
しくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許容され
るその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物と接触させるステップを含む方
法も提供する。
0mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約50
0mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg~約
3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、約1
400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、または約200mgで、約24時間ごとに、経口投与する。
)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩;(2)化合物1もしくはその塩と、担体
とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に
許容される担体とを含む医薬組成物を投与するステップと;対象における化合物1のレベ
ル、2,3-ジホスホグリセレート(2,3-DPG)のレベル、アデノシン三リン酸(
ATP)のレベル、またはPKRの活性の値を得るステップとを含み、これにより、対象
を処置する方法を提供する。
0mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約50
0mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg~約
3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、約1
400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、または約200mgで、約24時間ごとに、経口投与する。
値を得る。
Gのレベルを得る。
。
活性を得る。例えば、13Cで標識されたグルコースを、対象へと投与し、血液中のある
特定の解糖中間体へと組み込む。
、LC-MSにより実施する。
PKD)を処置するための方法であって、対象へと、治療有効量の(1)化合物1もしく
は薬学的に許容されるその塩;(2)化合物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;
または(3)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を投与するステップであって、これにより、対象におけるPKDを処置
するステップを含む方法を提供する。
物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許
容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物による処置の前に、処置
の間に、かつ/または処置の後で、方法は、化合物1のレベル、または解糖経路内の1も
しくは複数の中間体のレベルについて査定するステップ、例えば、2,3-ジホスホグリ
セレート(2,3-DPG)、アデノシン三リン酸(ATP)、または解糖経路内の別の
中間体のうちの1または複数のレベルについて査定するステップをさらに含む。
えば、PKRアイソザイム、PKM2アイソザイム、および/またはPKLアイソザイム
のうちの1または複数を活性化させるステップを含む。
PKRアイソザイムを活性化させるステップを含む。
0mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約50
0mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg~約
3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、約1
400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、または約200mgで、約24時間ごとに、経口投与する。
化させる方法であって、対象へと、治療有効量の(1)化合物1もしくは薬学的に許容さ
れるその塩;(2)化合物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合
物1もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物
を投与するステップであって、これにより、対象におけるピルビン酸キナーゼを活性化さ
せるステップを含む方法を提供する。
えば、PKRアイソザイム、PKM2アイソザイム、および/またはPKLアイソザイム
のうちの1または複数を活性化させるステップを含む。
PKRアイソザイムを活性化させるステップを含む。一部の実施形態では、突然変異体の
PKRアイソザイムは、G332S、G364D、T384M、G37E、R479H、
R479K、R486W、R532W、R510Q、I90N、およびR490Wから選
択される。
0mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約50
0mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg~約
3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、約1
400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、または約200mgで、約24時間ごとに、経口投与する。
れを必要とする対象へと、治療有効量の(1)化合物1もしくは薬学的に許容されるその
塩;(2)化合物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もし
くは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与す
るステップを含む方法も提供する。
物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許
容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物による処置の前に、処置
の間に、かつ/または処置の後で、方法は、化合物1のレベル、または解糖経路内の1も
しくは複数の中間体のレベルについて査定するステップ、例えば、2,3-ジホスホグリ
セレート(2,3-DPG)、アデノシン三リン酸(ATP)、または解糖経路内の別の
中間体のうちの1または複数のレベルについて査定するステップをさらに含む。
0mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約50
0mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg~約
3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、約1
400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、または約200mgで、約24時間ごとに、経口投与する。
象へと、治療有効量の(1)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩;(2)化合物
1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許容
されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与するステップを含む
方法も提供する。
物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許
容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物による処置の前に、処置
の間に、かつ/または処置の後で、方法は、化合物1のレベル、または解糖経路内の1も
しくは複数の中間体のレベルについて査定するステップ、例えば、2,3-ジホスホグリ
セレート(2,3-DPG)、アデノシン三リン酸(ATP)、または解糖経路内の別の
中間体のうちの1または複数のレベルについて査定するステップをさらに含む。
0mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約50
0mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg~約
3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、約1
400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、または約200mgで、約24時間ごとに、経口投与する。
起こされる慢性溶血性貧血;Blood Cells Mol Dis、2011年、4
6巻(3号):206頁)を処置するための方法であって、それを必要とする対象へと、
治療有効量の(1)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩;(2)化合物1もしく
はその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許容されるそ
の塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提
供する。
物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許
容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物による処置の前に、処置
の間に、かつ/または処置の後で、方法は、化合物1のレベル、または解糖経路内の1も
しくは複数の中間体のレベルについて査定するステップ、例えば、2,3-ジホスホグリ
セレート(2,3-DPG)、アデノシン三リン酸(ATP)、または解糖経路内の別の
中間体のうちの1または複数のレベルについて査定するステップをさらに含む。
0mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約50
0mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg~約
3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、約1
400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、経口投与する。
遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症(またはバッセン-コーンツヴァイク症
候群)、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血、先天性貧血(例えば、酵素病
)、または慢性疾患による貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象へ
と、治療有効量の(1)N-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カ
ルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホンアミド(化合物1)もしくは薬学的に許容
されるその塩;(2)化合物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化
合物1もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成
物を投与するステップを含む方法も提供する。
物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許
容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物による処置の前に、処置
の間に、かつ/または処置の後で、方法は、化合物1のレベル、または解糖経路内の1も
しくは複数の中間体のレベルについて査定するステップ、例えば、2,3-ジホスホグリ
セレート(2,3-DPG)、アデノシン三リン酸(ATP)、または解糖経路内の別の
中間体のうちの1または複数のレベルについて査定するステップをさらに含む。
0mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約50
0mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg~約
3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、約1
400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、経口投与する。
態(例えば、肝疾患(Am J Gastroenterol、1987年、82巻(1
2号):1283頁)およびパーキンソン病(J. Neurol, Neurosur
g, and Psychiatry、1976年、39巻:952頁)を処置するため
の方法であって、それを必要とする対象へと、治療有効量の(1)化合物1もしくは薬学
的に許容されるその塩;(2)化合物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または
(3)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む
医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
0mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約50
0mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg~約
3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、約1
400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、経口投与する。
1-カルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホンアミド(化合物1)、および化合物
1を含む組成物は、野生型と比較して活性が小さなPKRの突然変異体およびアイソフォ
ームのアロステリック活性化因子(アクチベーター)であり、したがって、本発明の方法
に有用である。PKR内のこのような突然変異は、酵素活性(触媒効率)、酵素の調節的
特性(フルクトースビスホスフェート(FBP)/ATPによるモジュレーション)およ
び/または熱安定性に影響を及ぼしうる。このような突然変異の例については、Vale
ntiniら、JBC、2002年において記載されている。本明細書で記載される化合
物により活性化する突然変異体の一部の例は、G332S、G364D、T384M、G
37E、R479H、R479K、R486W、R532W、R510Q、I90N、お
よびR490Wを含む。理論に束縛されることなく述べると、化合物1は、FBP非応答
性のPKR突然変異体を活性化させることにより、PKRの突然変異体の活性に影響を及
ぼし、安定性が低下した突然変異体に、熱安定性を回復させるか、または機能が損なわれ
た突然変異体に触媒効率を回復させる。化合物1はまた、野生型PKRの活性化因子でも
ある。
4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キノリン
-8-スルホンアミド(化合物1)、組成物、または医薬組成物を、全血もしくは血球へ
と、体外から直接添加するか、または対象(例えば、患者)へと、直接(例えば、i.p
.経路、i.v.経路、i.m.経路、経口経路、吸入(エアゾール化送達)経路、経皮
経路、舌下経路、および他の送達経路)提供される。理論に束縛されることなく述べると
、化合物1は、RBCの寿命を延長し、したがって、血液に由来する2,3-DPGの放
出速度に影響を与えることにより、保存血液の老化に対抗する。2,3-DPGの濃度レ
ベルの低下は、酸素-ヘモグロビン解離曲線の左方シフトを誘導し、アロステリック平衡
をR側、または酸素化状態へシフトさせ、これによって、2,3-DPGの枯渇に起因し
て酸素アフィニティーの増大させることにより可溶性の大きなオキシヘモグロビンを安定
化させることによって、鎌状化の根底をなす細胞内重合の治療的阻害をもたらす。したが
って、一実施形態では、化合物1は、抗鎌状化剤として有用である。別の実施形態では、
2,3-ジホスホグリセレートを調節するため、例えば、2,3-ジホスホグリセレート
レベルを低減するために、化合物1を、全血もしくは血球へと、体外から直接添加するか
、または対象(例えば、患者)へと、直接(例えば、i.p.経路、i.v.経路、i.
m.経路、経口経路、吸入(エアゾール化送達)経路、経皮経路、舌下経路、および他の
送達経路)提供される。
よび配置についての詳細は、限定を意図するものではない。実施形態は、多様な形で実施
または実行することができる。また、本明細書で使用される表現法および用語法は、記載
を目的とするものであり、限定として考えられるべきではない。本明細書における、「~
を含むこと(including)」、「~を含むこと(comprising)」、ま
たは「~を有すること」、「~を含有すること」、「~伴うこと」、およびこれらの変化
形の使用は、後続において列挙される項目およびそれらの均等物、ならびにさらなる項目
を包含することを意図するものである。
球状赤血球の溶血性貧血;鎌状赤血球貧血;サラセミア、例えば、ベータ-サラセミア;
遺伝性球状赤血球症;遺伝性楕円赤血球症;無ベータリポタンパク血症;バッセン-コー
ンツヴァイク症候群;または発作性夜間ヘモグロビン尿症)の発症もしくは進行を減殺す
るか、抑制するか、緩和するか、減衰させるか、停止させるか、もしくは安定化させるか
、疾患/障害(例えば、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血;鎌状赤血球貧血;サラセミア
、例えば、ベータ-サラセミア;遺伝性球状赤血球症;遺伝性楕円赤血球症;無ベータリ
ポタンパク血症;バッセン-コーンツヴァイク症候群;または発作性夜間ヘモグロビン尿
症)の重症度を軽減するか、または疾患/障害(例えば、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧
血;鎌状赤血球貧血;サラセミア、例えば、ベータ-サラセミア;遺伝性球状赤血球症;
遺伝性楕円赤血球症;無ベータリポタンパク血症;バッセン-コーンツヴァイク症候群;
または発作性夜間ヘモグロビン尿症)と関連する症状を改善することを意味する。
プロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホンアミ
ド(化合物1)の量、または「治療有効量」とは、対象へと単回または複数回用量の投与
に際し、細胞を処置するか、または障害を伴う対象を、このような処置の非存在下で予測
される場合を越えて治癒させるか、和らげるか、軽快させるか、もしくは改善するのに有
効な化合物の量を指す。
塩もしくは溶媒和物(例えば、水和物)について言及する。
なヒト対象は、障害、例えば、本明細書で記載される障害を有するヒト患者(患者と称す
る)または正常対象を含む。
、物理的実体(例えば、試料、例えば、血液試料または血漿試料)、または値、例えば、
数値「を直接的に得ること」またはこれら「を間接的に得ること」により、物理的実体ま
たは値を取得することを指す。「~を直接的に得ること」とは、工程(例えば、解析方法
)を実施して、物理的実体または値を得ることを意味する。「~を間接的に得ること」と
は、物理的実体または値を、別の当事者または供給源(例えば、物理的実体または値を直
接得た第三者検査室)から受領することを指す。値を直接的に得ることは、試料または別
の物質の物理的変化を含む工程を実施すること、例えば、物質、例えば、試料の物理的変
化を含む解析工程を実施すること、例えば、血液など、体液の試料解析、例えば、質量分
析、例えば、LC-MSにより、解析方法、例えば、本明細書で記載される方法を実施す
ることを含む。
一実施形態では、本明細書で記載される疾患、状態、または障害を処置または防止する
(例えば、処置する)ための方法であって、それを必要とする対象へと、N-(4-(4
-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キノリン-8-ス
ルホンアミド(化合物1)を投与するステップを含む方法が提供される。
ラセミア、例えば、ベータ-サラセミア;遺伝性球状赤血球症;遺伝性楕円赤血球症;無
ベータリポタンパク血症;バッセン-コーンツヴァイク症候群;または発作性夜間ヘモグ
ロビン尿症から選択される。
カルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホンアミド(化合物1)および組成物は、本
明細書の下記で記載される障害を含む、様々な障害を処置し、防止し、かつ/または診断
するのに、培養物中の細胞、例えば、in vitroまたはex vivoにおける細
胞へと投与することもでき、または例えば、in vivoにおける対象へと投与するこ
ともできる。
本明細書で明確にされる組成物は、化合物N-(4-(4-(シクロプロピルメチル)
ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホンアミド(化合物1)の
ほか、存在する場合、さらなる治療剤も、疾患または疾患の症状であって、本明細書で記
載される症状を含む症状のモジュレーションを達成するために有効な量で含む。
と投与することができ、その薬理学的活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十
分な用量で投与しても毒性でない担体またはアジュバントを指す。
ジュバント、および媒体は、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシ
チン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己
乳化型薬物送達系(SEDDS)、Tweensなど、医薬剤形中で使用される界面活性
剤、または他の同様のポリマー送達マトリックス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパ
ク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝剤物質、植物性
飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、
リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウ
ムなどの塩または電解質、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエ
チレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛
脂を含むがこれらに限定されない。また有利には、α-シクロデキストリン、β-シクロ
デキストリン、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2-ヒ
ドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよび3-ヒドロキシプロピル-β-シクロ
デキストリン、もしくは他の可溶化誘導体を含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン
などの化学修飾誘導体も、本明細書で記載される処方の化合物の送達を増強するのに使用
することができる。
性懸濁液、水性分散液、および水溶液を含むがこれらに限定されない、任意の許容可能な
経口剤形により経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用さ
れる担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウム
などの滑沢剤もまた、添加することが典型的である。カプセル形態による経口投与では、
有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液および
/またはエマルジョンを経口投与する場合、有効成分を、油相を中に懸濁させるかまたは
溶解させることができ、これを、乳化剤および/または懸濁剤と組み合わせる。所望の場
合、ある特定の甘味剤および/または芳香剤および/または着色剤も、添加することがで
きる。
約10mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約
500mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg
~約3000mg、例えば、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、
約1400mg、約2500mgの用量で経口投与する。
、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合
物1を、経口投与するステップを含む。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、対象へと、約10mg~約1000mg
で、約12時間ごとに、例えば、約10mg~約60mgで、約12時間ごとに、約60
mg~約200mgで、約12時間ごとに、約200mg~約500mgで、約12時間
ごとに、約500mg~約1000mgで、約12時間ごとに、例えば、約15mgで、
約12時間ごとに、約60mgで、約12時間ごとに、約120mgで、約12時間ごと
に、約360mgで、約12時間ごとに、約700mgで、約12時間ごとに投与する。
口投与する。一部の実施形態では、化合物1を、例えば、対象へと、約60mg~約20
0mgで、約24時間ごとに、例えば、約90mgで、約24時間ごとに、約120mg
で、約24時間ごとに、約150mgで、約24時間ごとに、約180mgで、約24時
間ごとに、経口投与する。
は予防剤との組合せを含む場合、化合物およびさらなる薬剤のいずれも、投与量レベルが
単剤療法レジメンで通常投与される投与量の約1~100%の間で存在するものとし、よ
り好ましくは、約5~95%の間で存在するものとする。さらなる薬剤は、本明細書によ
り提示される化合物と別個に、複数の投与レジメンの一部として投与することができる。
代替的に、これらの薬剤は、単一の組成物中に化合物1と共に混合された、単一剤形の一
部でもありうる。
定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、利用される具体的な化合物の活
性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時期、排出速度、薬物の組合せ、
疾患の重症度および経過、状態または症状、疾患、状態、または症状に対する患者の素因
、ならびに主治医の判断を含む様々な因子に依存し得る。
たは組合せの維持用量を投与することもできる。その後、投与量もしくは投与頻度、また
はこれらの両方を、症状が所望のレベルまで緩和された場合、改善された状態を保持する
レベルまで、症状の関数として低減することができる。しかし、任意の疾患症状の再発時
には、患者は、長期ベースで、間欠的な処置を必要とする場合がある。
化合物N-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェ
ニル)キノリン-8-スルホンアミド(化合物1)は、野生型PKRおよび/または突然
変異体PKRを活性化させうる。本明細書で記載される化合物により活性化する突然変異
体の一部の例は、G332S、G364D、T384M、G37E、R479H、R47
9K、R486W、R532W、R510Q、I90N、およびR490Wを含む。した
がって、患者および/または対象をまず査定して、対象が、PKR内の突然変異(例えば
、本明細書で記載される突然変異のうちの1つ)を保有しているのかどうかを決定し、対
象が、PKR内に突然変異を保有することが決定される場合、したがって、突然変異体P
KRの活性の活性化が必要とされる場合は、次いで、任意選択で、対象へと、化合物1を
投与することにより、患者および/または対象を、化合物1を使用する処置のために選択
することができる。当技術分野で公知の方法を使用して、対象を、PKR内に突然変異を
保有すると査定することができる。対象はまた、例えば、化合物1の投与後において、モ
ニタリングすることもできる。複数の実施形態では、対象を、化合物1のレベル、2,3
-DPGのレベル、またはATPのレベルなど、化合物1についてのある特定のPK/P
Dパラメータの査定についてモニタリングすることができる。
N-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キ
ノリン-8-スルホンアミド(化合物1)の合成
化合物1の合成は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第
8,785,450号において記載されている手順に従い実行した。
(実施例2)
N-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キ
ノリン-8-スルホンアミド(化合物1)による、in vivoにおけるピルビン酸キ
ナーゼの活性化は、マウスにおける赤血球解糖を増強する
HA)の最も一般的な原因である常染色体劣性酵素病である。PKDは、重度の併存疾患
を伴う、一生にわたる慢性溶血によって特徴付けられる稀な疾患である。赤血球膜のホメ
オスタシスを維持するのに不十分なエネルギー産生が、慢性溶血を促進すると仮定されて
いる。処置は一般に、一時緩和的であり、結果として生じる貧血に焦点を当てており、ピ
ルビン酸キナーゼの突然変異を直接ターゲティングする薬物は承認されていない。
酸キナーゼの赤血球アイソフォーム(PKR)のアロステリック活性化因子である。化合
物1は触媒効率を増大させ、PKDと関連しているあるスペクトルの、組換えにより発現
させたPKR突然変異体タンパク質のタンパク質安定性を増強する。PKD赤血球は、上
流の解糖中間体である2,3-DPGの蓄積と、PKR産物であるアデノシン三リン酸(
ATP)の欠損とを含む、解糖不全と関連する代謝の変化によって特徴付けられる。PK
Rフラックス、例えば、全血の、安定的な同位元素トレーサーである、[U-13C6]
-グルコースとのインキュベーションにより、PKD患者ドナー血液試料中またはWTド
ナー血液試料中の、PKR酵素反応による炭素の流れの速度を検討した。[U-13C6
]-グルコースを添加した後の種々の時点において、代謝をクエンチングさせ、代謝物を
抽出した。代謝物プールのサイズと、13C標識の、解糖中間体への組込みとを、LC/
MSによりモニタリングした。標識組込みの速度が、PKD患者の赤血球において、顕著
に緩徐であると見出されたことは、解糖活性の低下と符合する。ex-vivoにおける
、化合物1によるPKD赤血球の処置が、代謝の変化を誘導することは、2,3-DPG
レベルの低減、ATPレベルの上昇、およびPKRの酵素活性レベルの上昇を含む解糖活
性の増大と符合する。
定した。C57/BL6マウスに、経口強制用量により、化合物1の単回用量または複数
回用量(13回にわたる用量、BID)を、7日間にわたり用量した。被験用量レベルは
、1mpk、10mpk、50mpk、および150mpkであった。最終回用量の後、
マウスから採血して、薬物曝露量と、2,3-DPGレベルおよびATPレベル、ならび
にPKRの活性を含む薬力学マーカーとについて査定した。化合物1は、単回用量研究お
よび複数回用量研究のいずれにおいても、曝露量の用量比例的な増大をもたらし、挙動良
好な化合物であることが裏付けられた。化合物1の単回用量は結果として、PKR活性レ
ベルの用量依存的上昇(図1、左)を、2,3-DPGレベルの低減(図1、右)と同時
にもたらした。化合物1の単回投与の後で、ATPレベルの有意な変化は見られなかった
(図1、中央)。複数回用量研究でも、PKR活性(図2、左)および2,3-DPGレ
ベル(図2、右)の同様の変化が観察された。単回用量研究とは対照的に、複数回用量研
究におけるATPレベルは、用量依存的な形で頑健に上昇することが観察された(図2、
中央)。単回用量研究および複数回用量研究のいずれについても、血漿中の化合物1への
曝露量と各薬力学マーカー(PKR活性ならびにATPレベルおよび2,3-DPGレベ
ル)との間で結果として得られる薬物動態/薬力学的相関は、これらの観察をさらに強調
する(図1および2、下パネル)。
る全血中で評価した。C57BL/6マウスに、経口強制投与により、化合物1を、10
0mpk BIDで、のべ13回の用量にわたり投与した。全血を、[U-13C6]-
グルコースと共に、37℃でインキュベートし、代謝物プールのサイズと、13C標識の
、解糖中間体への組込みの速度とについて評価した。その後、PKR反応による炭素の流
れの全体的な変化を定量するために、数学的動力学フラックスモデルを使用して、データ
を解析した。このモデルを使用して、図3に概略的に描写される通り、化合物1による処
置が、PKR反応を経る解糖フラックスを、顕著に増大させることを決定した。
強力に結合し、これを活性化させるだけでなく、この酵素の活性化が、ATPレベルの劇
的な上昇および2,3-DPGレベルの低減において反映される、細胞内代謝の深甚な変
化を結果としてもたらす、赤血球内の解糖経路活性の増強を誘導することを裏付ける。化
合物1は、in vitroにおいて、WT PKR酵素に対して、被験突然変異体PK
R酵素に対する場合と同様の効力を及ぼすので、これらのデータは、化合物1による処置
が、PKD患者における解糖活性も、同様に増強することが可能であり、したがって、P
KDの根底をなす病態を矯正しうるという仮説を裏打ちする。
(実施例3)
健常対象における、ピルビン酸キナーゼ-R活性化因子の安全性、忍容性、薬物動態(P
K)、および薬力学(PD)についての臨床研究
全を直接ターゲティングする、PK-Rの低分子アロステリック活性化因子である。前臨
床研究は、化合物1が、野生型PK-R酵素および多様な突然変異PK-R酵素のいずれ
の活性も増大させることを裏付けた。これらの、ファーストインヒューマン、フェーズI
、無作為化、二重盲検、プラセボ対照単回用量漸増研究および複数回用量漸増研究(SA
DおよびMAD)の鍵となる目的は、ピルビン酸キナーゼ欠損症を伴う対象における後続
の臨床研究で使用される化合物1について、安全かつ薬力学に活性の用量と、スケジュー
ルとを識別することである。
単回用量漸増(SAD)研究では、18~60歳の健常な男性および女性(妊娠の潜在
的可能性がない女性)を無作為化して、化合物1またはプラセボ(P)の単回経口用量を
受けた。鍵となる除外基準は、グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、献血、5
00mLを超える失血、またはスクリーニングの3カ月以内における血液もしくは血漿の
輸血を含んだ。各々が、8例ずつの対象(6例の対象は、化合物1を受け、2例の対象は
、プラセボ(P)を受ける)を含有し、コホート1における30mgで始めて、コホート
2~6における、それぞれ、120mg、360mg、700mg、1400mg、およ
び2500mgを後続させる、6つのコホートを査定した。
、2例の対象は、プラセボ(P)を受ける)による、2つのコホート(120mg BI
Dおよび360mg BID)に、14日間にわたる投与および2週間にわたる追跡を完
遂した。いずれの研究でも、安全性評価は、有害事象(AE)、バイタルサイン、ECG
、および臨床的検査室パラメータを含んだ。血液試料系列は、SAD研究およびMAD研
究のいずれの複数回用量においても、PKパラメータおよびPDパラメータ(2,3-D
PGおよびATP)の評価のために、投与前に、かつ、その後定期的な間隔で採取した。
具体的には、化合物1の血漿濃度と、2,3-DPGおよびATPの血中濃度とを、タン
デム質量分析方法で解析した。
態/薬力学(PK/PD)を評価することにより、PK欠損症を伴う患者における将来の
試験のための投与スケジュールを識別するように完遂した。フェーズ1、単一施設、無作
為化、二重盲検、プラセボ対照のMAD研究(ClinicalTrials.gov
NCT02149966)は、6つの一連のコホート(各コホート:n=6の化合物1、
n=2のプラセボ)内の健常な男性および女性(18~60歳)において行った。対象は
、15mg~700mgで毎日2回(12時間ごと)、または毎日1回(24時間ごと)
120mgの化合物1の経口投与を、14日間にわたって受け、29日目まで追跡した。
有害事象(AE)、検査室パラメータ、ECG、およびバイタルサインをモニタリングし
た。PK/PD評価のために、化合物1の血漿濃度と、全血中の2,3-DPGレベルお
よびATPレベルを、血液試料系列中で測定した。潜在的モジュレーションを示唆する前
臨床データに起因して、ホルモンレベルもモニタリングした。
単回用量漸増(SAD)研究
SADでは、登録された48例の対象全てが、47例の男性および1例の女性を組み入
れる研究を完遂した。これらの対象は、多様な人種的プールおよび民族的プール(15例
の白人、31例の黒人、1例のアジア人、1例のハワイ原住民または他の太平洋島嶼民で
あり、7例の対象は、ヒスパニック系またはラテン系として識別された)を表し、平均値
年齢は、約40歳であった。安全性データについての解析は、空腹条件下および/または
摂食条件下で、化合物1またはプラセボ(P)を受ける対象48例中19例(39%)が
、研究の間に、少なくとも1件の処置時発生有害事象(AE)を被ったことを指し示した
(図4)。全てのAEは、重症度が軽度または中等度(グレード1および2)であり、最
も一般的なAEは、悪心(n=5;10%)および頭痛(n=8;17%)であった。2
つの完遂MADコホート(13例の男性;3例の女性;平均値年齢44歳)では、化合物
1またはプラセボを受ける対象16例中8例(50%)が、11件のAEを被った。全て
のAEは、軽度(n=10)または中等度(n=1)であり、最も高頻度のAEは、静脈
穿刺によるあざであった。いずれの研究においても、重篤なAE、AEに起因する中止、
または用量制限毒性は見られなかった。SADでは、最大耐量に到達せず、MADでは、
用量漸増が継続される。SADのコホート1~6では、化合物1の単回用量への曝露量は
、用量比例的に増大した(平均値血漿Cmax、平均値血漿AUC0~12hr、および
平均値血漿AUC0~72hr)(図5)。吸収は、急速であり、Tmax中央値は、0
.75~4.0時間であった。化合物1の薬物動態パラメータ値を、各SADコホートに
ついて、図6にまとめる。予測される通り、化合物1は、投与に続く最初の12時間にお
いて、急速な分配相または消失相を有し、見かけの半減期は、およそ2~4時間であった
(図5)。濃度を72または120時間にわたり測定した場合の、見かけの平均値終末半
減期(t1/2)は、それぞれ、17.5~20.5時間または50~80時間の範囲で
あった(図6)。加えて、薬力学マーカーである2,3-DPGの濃度の用量依存的低下
が、化合物1への曝露に続く24時間にわたり観察された(48%の低下)が、これは、
72時間後に、プラセボレベルに戻った(図7)。予備結果は、食物が化合物1への曝露
量に対して及ぼす効果は、最小限であることを指し示した。
MAD研究では、1日目におけるコホート1および2についての薬物動態結果は、SA
D研究の薬物動態結果と符合した。しかし、14日目における化合物1の薬物動態パラメ
ータ値が、1日目における薬物動態パラメータ値と比較して低値であったことから、化合
物1の複数回用量は、薬物代謝の速度の増大を結果としてもたらしうることが示唆される
。14日目における曝露量の減少は、化合物1が、化合物1の酸化的代謝の主要な経路で
あるチトクロームP450 3A4(CYP3A4)の中程度の誘導因子であることを示
唆する前臨床データと符合する。同様に、MAD研究のコホート1および2ではまた、最
終用量の投与の後に、2,3-DPGレベルの低下も観察された。血液中の2,3-DP
Gの濃度は、最終用量の48~72時間後の間に、プラセボレベルに戻った(図8)。S
AD研究では、化合物1の単回用量の後における、血中ATPレベルの最小限の上昇が見
られた。これに対し、MAD研究では、8~14日目の、コホート1および2の対象にお
いて、血液中のATPレベルの実質的な上昇が見られ、レベルは、最終用量の72時間後
まで、高レベルを維持した(図9)。
対象(42例の男性および6例の女性)を登録した。最終的な非盲検安全性データは、化
合物1で処置された対象36例中16例(44%)、およびプラセボ(P)対象12例中
4例(33%)において、≧1件のAEを示した。処置関連の≧1件のAEは、化合物1
で処置された対象36例中11例(31%)、およびプラセボ対象12例中3例(25%
)において認められた。全ての処置関連のAEは、重症度が軽度または中等度(グレード
3の事象1件に限られる)であり、投与の継続にもかかわらず、可逆性であることが多か
った。最も高頻度な化合物1関連のAEは、悪心および頭痛であり、各々について、36
例中5例(14%)の対象において認められた(P:12例中0例(0%)における悪心
;12例中1例(8%)における頭痛)。消化器AEは、化合物1で処置された対象にお
いて、最高用量である、12時間ごとの700mgの場合に限り生じた。グレード3のA
E 1件が生じた(化合物1(12時間ごとの700mg):肝機能検査(LFT)値の
上昇であるが、処置の中止の後で消散した)。化合物1による中止4件が見られた:2例
の対象では、AEによる中止(グレード2の発疹:12時間ごとの60mg;グレード3
のLFT値の上昇:12時間ごとの700mg)が見られ、2例の対象が、説明同意文書
を取り下げた(いずれも、グレード1/2の悪心およびグレード1/1の嘔吐を有した、
いずれも、12時間ごとの700mg)。
間の用量については、探索しなかった)。化合物1への血漿曝露量は、用量依存的であり
、化合物1およびその代謝物のPKパラメータには、低度~中程度のばらつきが見られた
。2,3-DPGの用量依存的減少およびATPの用量依存的増大が見られ、効果は、1
2時間ごとの360mgでプラトーに達した。2,3-DPGの減少が、1回目の投与の
後で頑健となったのに対し、ATPの増大は、徐々に生じ、8日目において十分に顕著と
なった。2,3-DPGおよびATPのベースラインからの変化は、それぞれ、約300
μg/ml(約50%の減少)および約175μg/ml(約50%の増大)でプラトー
に達した(それぞれ、図10Aおよび10B)。14日目の最終用量の後、72~120
時間の間に、2,3-DPGは、ベースラインと同様のレベルに戻った(図10A)。A
TPレベルは、投与の120時間後を通じて、高レベルを維持した(図10B)。
数回のBID用量を受ける対象についての予備解析に基づくと、化合物1は、健常対象に
おいて、好適な安全性プロファイルを有し、忍容も良好であった。化合物1はまた、所望
のPKプロファイルも裏付け、迅速な吸収、低度のPKのばらつき、ならびに2,3-D
PGおよびATPについて裏付けられるPD効果を伴う、用量比例的な曝露量を伴った。
SAD研究では、重篤なAE、AEに起因する中止、または用量制限毒性は見られなかっ
たが、MAD研究でも、これまでのところ、重篤なAEは見られていない。
的変化は、解糖経路の活性の増大と符合し、これは、化合物1の、予測される薬力学効果
を表す。これらのデータは、実施例2で記載した、マウスにおける前臨床研究と符合する
。化合物1は、野生型PKR酵素および突然変異体PKR酵素に対して、ほぼ同じ効力の
生化学的活性を有するので、データは、化合物1が、PKDを伴う患者の赤血球内の解糖
活性を増強して、疾患の根底をなす原因に対処しうる可能性があるという仮説を裏打ちす
る。
。平均2,3-DPG血中レベルは一般に、被験用量レベルにおいて、化合物1の初回用
量に続く、用量後12時間にわたり、ベースラインから低下した。低用量では、2,3-
DPGレベルの減少速度はより遅かった。大きな割合の減少は、初回用量後に生じ、減少
は、7日間にわたる投与中に、その完全な程度に到達した。2,3-DPGレベルの、用
量関連の低下は、化合物1を、12時間ごとに15および60mgの低用量とし、化合物
1の用量を増大させるときに観察され、12時間ごとの120~700mgの用量レベル
を超えると、プラトーに到達し、用量を増大させても、さらなる低下は最小限であった。
2,3-DPGレベルの最大の低下は、およそ300μg/mLであり、およそ50%の
低下であった。2,3-DPGの濃度は、化合物1の最終用量後72時間以内に、ベース
ラインに戻った。
レベルは、化合物1を複数用量の間に上昇した。初回用量に続く12時間中における、化
合物1の、ATPレベルに対する効果は、最小限であった。ATPレベルの増大は、10
日間にわたる投与中に、その完全な程度に到達した。ATPレベルの上昇は、AG-34
8を、12時間ごとに15および60mgの低用量とし、AG-348の用量を増大させ
るときに観察され、120~700mgの用量レベルを超えると、プラトーに到達し、用
量を増大させても、さらなる上昇は最小限であった。ATPレベルの最大の上昇は、およ
そ175μg/mLであり、およそ50%の上昇であった。ATPの濃度は、化合物1の
最終用量の後120時間にわたり、高濃度を維持した。
(実施例4)
ピルビン酸キナーゼ欠損症を伴う対象における、ピルビン酸キナーゼ-R(PKR)活性
化因子の安全性、有効性、薬物動態(PK)、および薬力学(PD)についての臨床研究
物1の、フェーズ2、オープンラベル、2アーム、多施設、無作為化、用量決定研究につ
いて記載する。これは、PK欠損症を伴う患者において行われる最初の研究である。本研
究の鍵となる目的は、PK欠損症を伴う患者における化合物1投与の、最長24週間にわ
たる安全性および忍容性を査定することである。
このフェーズ2、オープンラベル、2アーム、多施設、無作為化、用量決定研究では、
ピルビン酸キナーゼ欠損症を伴う成人(男性および女性)患者は、化合物1の複数用量を
、最長24週間にわたり受ける。患者におけるピルビン酸キナーゼ欠損症は、赤血球(R
BC)ピルビン酸キナーゼ酵素アッセイにより確認する。25週目において、化合物1の
忍容が安全であり、化合物1の臨床活性を裏付ける患者は、処置の継続のために、別個の
安全性拡張研究へと引き継ぐのに適格でありうる。24週間後の終了時またはこれより早
期に処置を終える患者は、被験薬の最終用量の4週間後に追跡評価を受ける。被験薬と関
連することが疑われる毒性を伴う患者は、有害事象(AE)が消散するか、慢性であると
申告するか、または患者が追跡を中止するまで、追跡を継続する。
患者を、無作為化および処置期間の1日目の前に、ある特定の基準を満たすようにスク
リーニングする。研究に組み入れられる患者は、ピルビン酸キナーゼ欠損症の治療既往歴
/診断を有し、貧血性ではあるが、輸血依存的ではない成人(例えば、18歳またはこれ
より老齢)である。
まず、最大で25例の患者を、オープンラベル、2つのアームの各々に1:1のベース
で、例えば、アーム1つ当たりの患者を25例ずつとして無作為化する。アーム1では、
毎日ずつ2回(BID)にわたる化合物1の2回の用量が与えられる(300mgの化合
物1を、12時間ごとに(q12h)(BID)、例えば、用量の間が最短で10時間で
経口投与する)。アーム2では、50mgの化合物1を、12時間ごとに(BID)経口
投与する(図11を参照されたい)。1日目から始めて、投与は持続的とする(例えば、
休薬期間は設けない)。化合物1は、化合物1の25mgまたは100mg(遊離塩基当
量)のカプセルで提供される。用量当たりのカプセルの数は、割り当てられた用量群によ
り変動する。患者は、化合物1の複数回の経口(PO)用量を、24週間の処置期間にわ
たって受ける。
安全性は、継続して、例えば、定期的な間隔で、または、必要に応じて臨時にモニタリ
ングする。例えば、登録された患者について、有害事象(AE)、バイタルサイン(VS
)、臨床検査値(血液学、臨床化学、凝血、および尿検査)、および心電図(ECG)を
モニタリングする。加えて、入手可能なPK/PDデータおよび臨床活性の指標(例えば
、ヘモグロビン(Hb)のベースラインからの変化)について評価する。
薬物動態評価は、化合物1の濃度-時間プロファイルを決定するための逐次的血液サン
プリングを含み、例えば、初回用量後および15日目の用量の午前中に行う。例えば、化
合物1のさらなるトラフレベルを得る。血漿中の濃度を決定するようにアッセイを使用し
て、化合物1について解析する。観察される血漿化合物1濃度に基づき、標準のノンコン
パートメント法を使用して、1日目および15日目における薬物動態パラメータを計算す
る。
プリングを含む。ATPおよび2,3-DPGのレベルを決定するための逐次的血液サン
プリングは、例えば、初回用量後および15日目の用量の午前中に行い、ATPおよび2
,3-DPGのさらなるトラフレベルを得る。全血中の濃度を決定するようにアッセイを
使用して、ATPおよび2,3-DPGについて解析する。観察される全血中のATP濃
度および2,3-DPG濃度に基づき、1日目および15日目における薬力学パラメータ
を計算する。
ラックスアッセイを含む。血液試料を、RBC内のPKR活性について査定し、全血中の
解糖フラックスについての評価を、13C-グルコースによる、ex-vivoにおける
標識付けを介して実施する。血液はまた、総PKRタンパク質レベルについても査定する
。また、血液試料中のさらなる代謝物のレベルも評価して、化合物1によるPKR活性化
の機構および効果をさらに解明する。例示的なPDマーカーを、図12に示す。PKR酵
素は、PEPからピルビン酸への反応であって、ATPの形成を同時に伴う反応を触媒す
る。化合物1の、PKR四量体への結合は、化合物1により処置された患者に由来する細
胞溶解物についてのex-vivo生化学アッセイを介して評価することができる。全血
中のPKRタンパク質レベルは、ウェスタンブロット法または定量的ELISA(または
他の同様のアッセイ)を介して評価する。
反応を介して、グルコースに由来する炭素の流れの変化を測定する。これは、無傷細胞内
で行われ、したがって、経路活性の、より直接的かつ機能的な測定であるため、PKR活
性アッセイにより測定されるターゲットエンゲージメントと顕著に異なる。PKRフラッ
クスアッセイは、採取したての患者血液を、13C6で標識されたグルコースと共に、摂
氏37度でインキュベートすることにより実施する。インキュベーション反応に由来する
アリコートを、経時的に採取し、瞬時凍結させる。質量分析によるその後の解析は、DH
AP、2,3-DPG、3-PG、およびPEPを含む解糖中間体への標識の組込みの速
度を明らかにする。データは、PKR反応を経る炭素の流れを定量化するように、数学的
モデル化により当てはめる。PKR反応を経る炭素の流れの増大は、化合物1の有効性を
指し示す。化合物1のターゲットエンゲージメントおよび解糖経路活性の刺激は、前臨床
モデルおよび健常ボランティアによる臨床研究において、ATPの蓄積および上流の代謝
物である2,3-DPGの枯渇を結果としてもたらすことが示されている。したがって、
ATPレベルの上昇および/または2,3-DPGレベルの低下は、化合物1の有効性を
指し示す。これらの代謝物は、凍結全血試料による質量分析を介して測定することができ
る。
標の変化(例えば、Hbレベルの変化)を伴うPD効果との関係について査定する。
察も再検討することができる。再検討に基づき、
・最大で25例の患者を、決定される用量で登録するように、1つの新たな用量アーム
(アーム3)を追加し;アーム3の用量は、アーム1およびアーム2の用量より低用量の
場合もあり、高用量の場合もあるが、12時間ごとの360mgを超えず;用量レジメン
は、12時間ごとより低頻度でありうるステップ
のうちの1または複数を実行することができる。
多様な変更、改変、および改善にたやすく想到することを察知されたい。このような変更
、改変、および改善は、本発明の一部であることを意図し、本発明の精神の中および範囲
内にあることが意図される。したがって、前出の記載および図面は、例だけを目的とする
ものである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
それを必要とする対象におけるピルビン酸キナーゼ欠損症(PKD)を処置するための方法であって、前記対象へと、治療有効量の(1)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩;(2)化合物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与するステップであって、これにより、前記対象におけるPKDを処置するステップを含む方法。
(項目2)
ピルビン酸キナーゼの1または複数のアイソザイムを活性化させるステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目3A)
ピルビン酸キナーゼの前記1または複数のアイソザイムが、PKR、PKM2、およびPKLから選択される、項目2に記載の方法。
(項目3B)
突然変異体のPKRアイソザイムを活性化させるステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記対象へと、約10mg~約3000mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記対象へと、約10mg~約60mg、約60mg~約200mg、約200mg~約500mg、約500mg~約1200mg、約1200mg~約2000mg、または約2000mg~約3000mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記対象へと、約30mg、約120mg、約360mg、約700mg、約1400mg、約2500mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記対象へと、約50mg~約300mgの用量の化合物1を投与するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記対象へと、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mgの用量の化合物1を投与するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
化合物1を、毎日1回または2回投与する、項目1に記載の方法。
(項目10)
それを必要とする対象において、ピルビン酸キナーゼを活性化させる方法であって、前記対象へと、治療有効量の(1)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩;(2)化合物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与するステップであって、これにより、前記対象におけるピルビン酸キナーゼを活性化させるステップを含む方法。
(項目11)
ピルビン酸キナーゼの1または複数のアイソザイムを活性化させるステップを含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
ピルビン酸キナーゼの前記1または複数のアイソザイムが、PKR、PKM2、およびPKLから選択される、項目11に記載の方法。
(項目13)
突然変異体のPKRアイソザイムを活性化させるステップを含む、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記対象へと、約10mg~約3000mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む、項目10に記載の方法。
(項目15)
前記対象へと、約50mg~約300mgの用量の化合物1を投与するステップを含む、項目10に記載の方法。
(項目16)
化合物1を、毎日1回または2回投与する、項目10に記載の方法。
(項目17)
溶血性貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象へと、治療有効量の(1)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩;(2)化合物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
(項目18)
前記溶血性貧血が、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血である、項目17に記載の方法。(項目19)
前記対象へと、約10mg~約3000mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記対象へと、約50mg~約300mgの用量の化合物1を投与するステップを含む、項目17に記載の方法。
(項目21)
化合物1を、毎日1回または2回投与する、項目17に記載の方法。
(項目22)
対象を査定する方法であって、前記対象へと、N-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホンアミド(化合物1)または薬学的に許容されるその塩を投与するステップと;前記対象における化合物1のレベル、2,3-ジホスホグリセレート(2,3-DPG)のレベル、アデノシン三リン酸(ATP)のレベル、またはPKRの活性の値を得るステップであって、これにより、前記対象を査定するステップとを含む方法。
(項目23)
化合物1の血漿濃度を解析することにより、化合物1のレベルの値を得る、項目22に記載の方法。
(項目24)
2,3-DPGの血中濃度を解析することにより、2,3-DPGのレベルを得る、項目22に記載の方法。
(項目25)
ATPの血中濃度を解析することにより、ATPのレベルを得る、項目22に記載の方法。
(項目26)
血液中の13C標識の血中濃度を解析することにより、PKRの活性を得る、項目22に記載の方法。
(項目27)
解析を、体液の試料解析により実施する、項目22に記載の方法。
(項目28)
前記体液が、血液である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記解析を、質量分析により実施する、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記解析を、LC-MSにより実施する、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記対象に、約10mg~約3000mgの用量の化合物1を投与してある、項目22に記載の方法。
(項目32)
前記対象へと、約50mg~約300mgの用量の化合物1を投与するステップを含む、項目22に記載の方法。
(項目33)
対象を査定する方法であって、化合物1で処置された対象における化合物1のレベル、2,3-DPGのレベル、ATPのレベル、またはPKRの活性の値を得るステップであって、これにより、前記対象を査定するステップを含む方法。
(項目34)
前記得るステップが、試料を、前記対象から受容することを含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記得るステップが、前記値を、別の当事者へと送信することを含む、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記他の当事者が、化合物1または薬学的に許容されるその塩を投与した当事者である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記対象に、約10mg~約3000mgの用量の化合物1を投与してある、項目33に記載の方法。
(項目38)
対象を処置する方法であって、前記対象へと、治療有効量の(1)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩;(2)化合物1もしくはその塩と、担体とを含む組成物;または(3)化合物1もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与するステップと;前記対象における化合物1のレベル、2,3-ジホスホグリセレート(2,3-DPG)のレベル、アデノシン三リン酸(ATP)のレベル、またはPKRの活性の値を得るステップとを含み、これにより、前記対象を処置する方法。
(項目39)
前記対象へと、約10mg~約3000mgの用量の化合物1を経口投与するステップを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
約50mg~約300mgの用量の化合物1を投与するステップを含む、項目38に記載の方法。
Claims (16)
- それを必要とするヒトにおける鎌状赤血球症を処置するための組成物であって、化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含み、
前記組成物が、前記ヒトに対して、約10mgから約60mgの、又は、約60mgから約200mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で1日に1回又は2回経口投与され、前記化合物1が、N-(4-(4-シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホンアミドである、組成物。 - それを必要とするヒトにおける鎌状赤血球症を処置するための組成物であって、化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含み、
前記組成物が、前記ヒトに対して、約50mgから約300mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で1日に1回又は2回経口投与され、前記化合物1が、N-(4-(4-シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホンアミドである、組成物。 - それを必要とするヒトにおけるサラセミアを処置するための組成物であって、化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含み、
前記組成物が、前記ヒトに対して、約10mgから約60mgの、又は、約60mgから約200mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で1日に1回又は2回経口投与され、前記化合物1が、N-(4-(4-シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホンアミドである、組成物。 - それを必要とするヒトにおけるサラセミアを処置するための組成物であって、化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含み、
前記組成物が、前記ヒトに対して、約50mgから約300mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で1日に1回又は2回経口投与され、前記化合物1が、N-(4-(4-シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キノリン-8-スルホンアミドである、組成物。 - 前記組成物が、前記ヒトに対して、約10mgから約60mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で1日に1回又は2回経口投与される、請求項1又は3に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記ヒトに対して、約60mgから約200mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で1日に1回又は2回経口投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記ヒトに対して、約30mg又は約120mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で1日に1回又は2回経口投与される、請求項1又は3に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記ヒトに対して、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg又は約300mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で1日に1回又は2回経口投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、1日に1回経口投与される、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、1日に2回経口投与される、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記ヒトに対して、約50mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で1日に2回経口投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記ヒトに対して、約100mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で1日に2回経口投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記ヒトに対して、12時間ごとに約15mgの、12時間ごとに約60mgの、又は12時間ごとに120mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で経口投与される、請求項1又は3に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記ヒトに対して、12時間ごとに約10mgから約60mgの、又は12時間ごとに約60mgから約200mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で経口投与される、請求項1又は3に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記ヒトに対して、24時間ごとに約60mgから約200mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で経口投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記ヒトに対して、24時間ごとに約90mgの、24時間ごとに約120mgの、24時間ごとに約150mgの、24時間ごとに約180mgの、又は24時間ごとに約200mgの化合物1又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物の用量で経口投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
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