JP7171877B6 - Vegfを阻害する安定かつ可溶性の抗体 - Google Patents
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Description
この出願は、2008年6月25日に出願されたUS61/133,212、2008年6月25日に出願されたUS61/075,697、2009年2月24日に出願されたUS61/155,041、および、2008年6月25日に出願されたUS61/075,692への優先権を主張する。
新脈管形成は、固形腫瘍、増殖性網膜症または加齢黄斑変性(AMD)などの眼内の新生血管形成症候群、慢性関節リウマチ、および乾癬を含めた様々な障害の病原に関係づけられる(非特許文献1;非特許文献2;および「Pathobiology of ocular disease. A dynamic approach.」Garner
A、Klintworth G K編集、第2版、Marcel Dekker、NY、1625~1710頁(1994)におけるGarner A、Vascular diseases)。固形腫瘍では、新脈管形成および新しい脈管構造の増殖が腫瘍を生存させ、腫瘍切片における微小血管の密度と、乳がんおよび他のがんにおける患者の生存との間に相関が実証されている(非特許文献3;非特許文献4;および非特許文献5)。
Res.、56巻、4032~4039頁(1996年);およびMelnykら、Cancer Res.、56巻、921~924頁(1996年))(Adamisら、Arch. Opthalmol.、114巻、66~71頁(1996年))。
本発明は、ウサギモノクローナル抗体からのCDRを含む、可溶性で安定な抗VEGFイムノバインダーを提供する。前記抗体は、VEGF媒介性障害の診断および/または処置のためにデザインされている。本発明の組換え抗体を発現するためのハイブリドーマ、核酸、ベクター、および宿主細胞、これらを単離するための方法、ならびに医薬における前記抗体の使用も開示する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
可変重鎖(VH)かつ/または可変軽鎖(VL)を含む組換えイムノバインダーであって、該イムノバインダーがヒトVEGFを中和しウサギCDRを含む、イムノバインダー。
(項目2)
キメラのイムノバインダーである、項目1に記載のイムノバインダー。
(項目3)
ヒト化されている、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目4)
配列番号14、配列番号26、配列番号37、配列番号49、配列番号60、および配列番号71からなる群のコンセンサス配列に少なくとも80%の類似性を有するCDRを少なくとも1つ含む、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目5)
配列番号2、配列番号3、配列番号15、配列番号27、配列番号38、配列番号50、および配列番号61からなる群の配列に少なくとも80%の類似性を有するCDRを少なくとも1つ含む、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目6)
前記VHが配列番号2、配列番号15、および配列番号27からなる群のCDRを含み、かつ/または前記VLが配列番号38、配列番号50、および配列番号61からなる群のCDRを含む、項目5に記載のイムノバインダー。
(項目7)
前記VHが配列番号3、配列番号15、および配列番号27からなる群のCDRを含み、かつ/または前記VLが配列番号38、配列番号50、および配列番号61からなる群のCDRを含む、項目5に記載のイムノバインダー。
(項目8)
配列番号4、配列番号16、配列番号28、配列番号39、配列番号51、および配列番号62からなる群の配列に少なくとも80%の類似性を有するCDRを少なくとも1つ含む、項目1から4のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目9)
前記VHが配列番号4、配列番号16、配列番号28からなる群のCDRを含み、かつ/または前記VLが配列番号39、配列番号51、および配列番号62からなる群のCDRを含む、項目8に記載のイムノバインダー。
(項目10)
配列番号5、配列番号17、配列番号29、配列番号40、配列番号52、および配列番号63からなる群の配列に少なくとも80%の類似性を有するCDRを少なくとも1つ含む、項目1から4のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目11)
前記VHが配列番号5、配列番号17、配列番号29からなる群のCDRを含み、かつ/または前記VLが配列番号40、配列番号52、および配列番号63からなる群のCDRを含む、項目10に記載のイムノバインダー。
(項目12)
配列番号6、配列番号18、配列番号30、配列番号41、配列番号53、および配列番号64からなる群の配列に少なくとも80%の類似性を有するCDRを少なくとも1つ含む、項目1から4のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目13)
前記VHが配列番号6、配列番号18、および配列番号30からなる群のCDRを含み、かつ/または前記VLが配列番号41、配列番号53、および配列番号64からなる群のCDRを含む、項目12に記載のイムノバインダー。
(項目14)
配列番号7、配列番号19、配列番号31、配列番号42、配列番号54、および配列番号65からなる群の配列に少なくとも80%の類似性を有するCDRを少なくとも1つ含む、項目1から4のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目15)
前記VHが配列番号7、配列番号19、および配列番号31からなる群のCDRを含み、かつ/または前記VLが配列番号42、配列番号54、および配列番号65からなる群のCDRを含む、項目14に記載のイムノバインダー。
(項目16)
配列番号8、配列番号20、配列番号32、配列番号43、配列番号55、および配列番号66からなる群の配列に少なくとも80%の類似性を有するCDRを少なくとも1つ含む、項目1から4のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目17)
前記VHが配列番号8、配列番号20、および配列番号32からなる群のCDRを含み、かつ/または前記VLが配列番号43、配列番号55、および配列番号66からなる群のCDRを含む、項目16に記載のイムノバインダー。
(項目18)
配列番号9、配列番号21、配列番号33、配列番号44、配列番号56、および配列番号67からなる群の配列に少なくとも80%の類似性を有するCDRを少なくとも1つ含む、項目1から4のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目19)
前記VHが配列番号9、配列番号21、および配列番号33からなる群のCDRを含み
、かつ/または前記VLが配列番号44、配列番号56、および配列番号67からなる群のCDRを含む、項目18に記載のイムノバインダー。
(項目20)
配列番号10、配列番号22、配列番号34、配列番号45、配列番号57、および配列番号68からなる群の配列に少なくとも80%の類似性を有するCDRを少なくとも1つ含む、項目1から4のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目21)
前記VHが配列番号10、配列番号22、および配列番号34からなる群のCDRを含み、かつ/または前記VLが配列番号45、配列番号57、および配列番号68からなる群のCDRを含む、項目20に記載のイムノバインダー。
(項目22)
配列番号11、配列番号13、配列番号23、配列番号25、配列番号35、配列番号46、配列番号58、および配列番号69からなる群の配列に少なくとも80%の類似性を有するCDRを少なくとも1つ含む、項目1から4のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目23)
前記VHが、(i)配列番号11、配列番号23、および配列番号35からなる群、(ii)配列番号11、配列番号25、および配列番号35からなる群、(iii)配列番号13、配列番号23、および配列番号35からなる群、または(iv)配列番号13、配列番号25、および配列番号35からなる群のCDRを含む、項目22に記載のイムノバインダー。
(項目24)
前記VLが、配列番号46、配列番号58、および配列番号69からなる群のCDRを含む、項目23に記載のイムノバインダー。
(項目25)
配列番号12、配列番号24、配列番号36、配列番号47、配列番号48、配列番号59、および配列番号70からなる群の配列に少なくとも80%の類似性を有するCDRを少なくとも1つ含む、項目1から4のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目26)
前記VHが、配列番号12、配列番号24、および配列番号36からなる群のCDRを含み、かつ/または前記VLが、(i)配列番号47、配列番号59、および配列番号70からなる群のCDR、もしくは(ii)配列番号48、配列番号59、および配列番号70からなる群のCDRを含む、項目25に記載のイムノバインダー。
(項目27)
配列番号169の配列に少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域可変領域フレームワーク配列を含む、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目28)
前記重鎖可変領域フレームワークが配列番号170または配列番号171である、項目27に記載のイムノバインダー。
(項目29)
AHoナンバリングシステムによる、前記重鎖可変領域の位置1、83、または87に欠失を有する、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目30)
AHoナンバリングシステムによる、前記重鎖可変領域における位置2、12、24、25、46、54、55、83、84、87、89、103、105、108、または144の少なくとも1つに置換を有する、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目31)
前記置換が、
(a)位置2のグルタミン、
(b)位置12のセリン、
(c)位置24のスレオニン、
(d)位置25のバリン、
(e)位置46のロイシン、
(f)位置54のチロシン、
(g)位置55のイソロイシン、
(h)位置83のアラニン、
(i)位置84のアスパラギン、
(j)位置87のアラニンまたはロイシン、
(k)位置89のアラニンまたはロイシン、
(l)位置103のセリンまたはスレオニン、
(m)位置105のフェニルアラニン、
(n)位置108のアルギニン、および
(o)位置144のセリンまたはスレオニン
からなる群より選択される、項目30に記載のイムノバインダー。
(項目32)
配列番号167の配列に少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域フレームワーク配列を含む、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目33)
前記軽鎖可変領域フレームワークが配列番号167または配列番号168である、項目30に記載のイムノバインダー。
(項目34)
AHoナンバリングシステムによる、前記軽鎖可変領域の位置1、2、または15の少なくとも1つに置換を有する、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目35)
前記置換が、
(a)位置1のアスパラギン酸、
(b)位置2のバリン、
(c)位置15のスレオニン
からなる群より選択される、項目34に記載のイムノバインダー。
(項目36)
配列番号107に少なくとも80%類似であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号72に少なくとも80%類似である軽鎖可変領域を含む、項目5から7、または27から35のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目37)
配列番号109に少なくとも80%類似であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号73に少なくとも80%類似である軽鎖可変領域を含む、項目8から9、または27から35のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目38)
配列番号110に少なくとも80%類似であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号74に少なくとも80%類似である軽鎖可変領域を含む、項目10から11、または27から35のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目39)
配列番号111に少なくとも80%類似であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号75に少なくとも80%類似である軽鎖可変領域を含む、項目12から13、または27から35のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目40)
配列番号112に少なくとも80%類似であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号76に少なくとも80%類似である軽鎖可変領域を含む、項目14から15、または27から35のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目41)
配列番号113に少なくとも80%類似であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号77に少なくとも80%類似である軽鎖可変領域を含む、項目16から17、または27から35のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目42)
配列番号178、配列番号179、または配列番号180に少なくとも80%の同一性を有する、項目41に記載のイムノバインダー。
(項目43)
配列番号114に少なくとも80%類似であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号78に少なくとも80%類似である軽鎖可変領域を含む、項目18から19、または27から35のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目44)
配列番号115に少なくとも80%類似であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号79に少なくとも80%類似である軽鎖可変領域を含む、項目20から21、または27から35のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目45)
配列番号177に少なくとも80%の同一性を有する、項目44に記載のイムノバインダー。
(項目46)
配列番号116に少なくとも80%類似であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号80に少なくとも80%類似である軽鎖可変領域を含む、項目22から24、または27から35のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目47)
配列番号117に少なくとも80%類似であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号81に少なくとも80%類似である軽鎖可変領域を含む、項目25から26、または27から35のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目48)
配列番号176に少なくとも80%の同一性を有する、項目47に記載のイムノバインダー。
(項目49)
前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダーと、ヒトVEGFに対する結合を競合するイムノバインダー。
(項目50)
前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダーによって認識されるヒトVEGF上のエピトープに対して、少なくとも107M-1の親和性で結合するイムノバインダー。
(項目51)
ヒトおよびラット/マウスVEGFに特異的に結合する、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目52)
抗体、scFv、Fab、またはDabである、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目53)
前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目54)
前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダーをコードしている、単離された核酸分子。
(項目55)
項目54に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
(項目56)
項目55に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目57)
被験体がVEGF媒介性疾患について処置されるように、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダーを前記被験体に投与することを含む、被験体におけるヒトVEGF媒介性疾患を処置または予防する方法。
(項目58)
前記イムノバインダーを局所的に投与する、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記VEGF媒介性疾患が、加齢黄斑変性、新生血管形成緑内障、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、水晶体後線維増殖症、乳癌、肺癌、胃癌、食道癌、直腸結腸癌、肝臓癌、卵巣癌、昏睡、卵巣男性胚細胞腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、線維肉腫、絨毛癌、頭部および頸部のがん、上咽頭癌、鼻咽腔癌、肝芽腫、カポジ肉腫、メラノーマ、皮膚癌、血管腫、海綿状血管腫、血管芽細胞腫、膵臓癌、網膜芽細胞腫、星細胞腫、膠芽腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨原性肉腫、平滑筋肉腫、尿路癌、甲状腺癌、ウィルムス腫、腎細胞癌、前立腺癌、母斑症に付随する異常血管増殖、浮腫(脳腫瘍に付随するものなど)、メグズ症候群、慢性関節リウマチ、乾癬、ならびにアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される、項目57または58に記載の方法。
(項目60)
配列番号60~166、および配列番号175~180に記載するアミノ酸配列の任意の1つを含む抗体を生成するハイブリドーマ。
(項目61)
ラット/マウスおよびヒトのVEGF、またはその部分と交差反応性であるイムノバインダーを産生、または同定するのに適する免疫原。
(項目62)
配列番号1を有する、項目61に記載の免疫原。
(項目63)
ラット/マウスおよびヒトのVEGFと交差反応性であるイムノバインダーを作製する方法であって、項目61に記載の免疫原を使用する、方法。
本発明は、ウサギモノクローナル抗体からのCDRを含む、可溶性で安定な抗VEGFイムノバインダーを提供する。前記イムノバインダーは、VEGF媒介性障害の診断および/または処置のためにデザインされている。本発明の組換え抗体を発現するためのハイブリドーマ、核酸、ベクター、および宿主細胞、これらを単離するための方法、ならびに医薬における前記抗体の使用も開示する。
本発明がより容易に理解され得るために、ある種の用語を以下の通りに定義する。さらなる定義を、詳細な説明を通して記載する。
ギャップペナルティ4を用いて、ALIGNプログラム(バージョン2.0)中に組み入れられたE. MeyersおよびW. Millerのアルゴリズム(Comput.
Appl. Biosci.、4巻11~17頁(1988年))を用いてやはり決定することができる。さらに、2つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、Blossum 62マトリックスまたはPAM250マトリックスのいずれか、およびギャップウェイト16、14、12、10、8、6、または4、およびレングスウェイト1、2、3、4、5、または6を用いて、GCGソフトウェアパッケージ(www.gcg.comにて入手可能)においてGAPプログラム中に組み入れられた、NeedlemanおよびWunsch(J. Mol. Biol.、48巻、444~453頁(1970年))のアルゴリズムを用いて決定され得る。
置で最も高頻度に現れるアミノ酸を含む配列である。2つまたはそれを超えるアミノ酸が単一の位置で等しく現れる場合は、コンセンサス配列にはこれらのアミノ酸の両方または全てが含まれる。
のためイムノバインダーは、標的の抗原を特異的に認識する。イムノバインダーの非限定的な例としては、全長の免疫グロブリン分子およびscFv、および、これらに限定されないが、(i)VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる1価のフラグメントであるFabフラグメント、(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結されている2つのFabフラグメントを含む2価のフラグメントであるF(ab’)2フラグメント、(iii)本質的に、ヒンジ領域の部分を有するFabである、Fab’フラグメント(Fundamental Immunology(Paul編集、第3版、1993年)を参照されたい)、(iv)VHおよびCH1ドメインからなるFdフラグメント、(v)抗体の単腕のVLおよびVHドメインからなるFvフラグメント、(vi)VHもしくはVLドメインからなるDabフラグメント(Wardら、(1989年)Nature、341巻、544~546頁)、Camelid抗体(Hamers-Castermanら、Nature、363巻、446~448頁(1993年)およびDumoulinら、Protein Science、11巻、500~515頁(2002年)を参照されたい)またはShark抗体(例えば、shark Ig-NARs Nanobodies(登録商標))などの単一ドメイン抗体、ならびに(vii)可変ドメインおよび2つの定常ドメインを含む重鎖領域であるナノボディ、を含む抗体フラグメントが挙げられる。
R-2などの1つまたは複数のVEGF受容体と相互作用するのを防ぎ、例えば、シグナル伝達の誘発を防ぐ、本発明の抗体の能力を意味する。
有するウサギ配列のコンセンサス配列であると定義される。
一態様において、本発明は、VEGFに結合し、したがってインビボでVEGFの機能をブロックするのに適するイムノバインダーを提供する。これらイムノバインダーのCDRは、ヒトVEGFおよび/またはそのフラグメント(配列番号1)で免疫化したウサギから得たウサギ抗VEGFモノクローナル抗体に由来する。本発明者らの知る限りでは、モノクローナル抗VEGF抗体をウサギから得、詳しく特徴付けたのはこれが初めてである。驚くべきことに、親和性(Kd)が並はずれて高いことが見出された。
類似性、好ましくは少なくとも75%の同一性、より好ましくは少なくとも80%、85%、90%、95%、さらにより好ましくは100%の同一性を有するCDRを少なくとも1つ含むイムノバインダーを提供する。好ましくは、前記イムノバインダーのVHは、配列番号4、配列番号16、配列番号28からなる群のCDRを含み、かつ/または前記イムノバインダーのVLのCDRは、配列番号39、配列番号51、および配列番号62からなる群のCDRを含む。
号67からなる群のCDRを含む。
のフレームワーク領域中に融合させてもよい。しかし、いわゆる「品質管理」スクリーニング(WO0148017)において同定されるフレームワークを含む抗体または抗体の誘導体は、一般的に高い安定性および/または溶解性を特徴としており、したがってヒトVEGFの中和など細胞外の適用の状況においても有用であり得ることが以前に見出されている。さらに、これらVL(可変軽鎖)およびVH(可変重鎖)の可溶かつ安定なフレームワークの1つの特定の組合せが、ウサギCDRを収容するのにとりわけ適することもさらに見出された。したがって、一実施形態において、配列番号2~72に記載するCDRを、EP1479694に開示される「品質管理」スクリーニングに由来するヒト抗体フレームワーク中に融合させる。本発明において用いるための例示的フレームワークのアミノ酸配列を、配列番号172から174に記載する。驚くべきことに、前記フレームワークまたはその誘導体中に融合させる際に、多様なウサギCDRのループコンフォメーションが、ドナーのフレームワークの配列とほとんど独立に、完全に維持され得ることが見出された。さらに、前記フレームワークまたは様々なウサギCDRを含むその誘導体は、ウサギの野生型単鎖とは反対に良好に発現され、かつ生成され、そして、依然としてオリジナルのドナーのウサギ抗体の親和性をほとんど完全に保持する。
ならびに/または配列番号72、配列番号82、および配列番号93(それぞれVL60、VL60min、VL60max)からなる群より選択される配列に少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、90%、95%、最も好ましくは100%の同一性を有するVLを含むイムノバインダーを提供する。
ならびに/または配列番号73、配列番号83、および配列番号94(それぞれVL435、VL435min、およびVL435max)からなる群より選択される配列に少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、90%、95%、最も好ましくは100%の同一性を有するVLを含むイムノバインダーを提供する。
ならびに/または配列番号74、配列番号84、および配列番号95(それぞれVL453、VL453min、およびVL453max)からなる群より選択される配列に少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、90%、95%、最も好ましくは100%の同一性を有するVLを含むイムノバインダーを提供する。
ならびに/または配列番号75、配列番号85、および配列番号96(それぞれVL375、VL375min、およびVL375max)からなる群より選択される配列に少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、90%、95%、最も好ましくは100%の同一性を有するVLを含むイムノバインダーを提供する。
ならびに/または配列番号76、配列番号86、および配列番号97(それぞれVL610、VL610min、およびVL610max)からなる群より選択される配列に少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、90%、95%、最も好ましくは100%の同一性を有するVLを含むイムノバインダーを提供する。
ならびに/または配列番号77、配列番号87、配列番号92、配列番号98、配列番
号103、配列番号104、および配列番号105(VL578およびその改変体)からなる群より選択される配列に少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、90%、95%、最も好ましくは100%の同一性を有するVLを含むイムノバインダーを提供する。
ならびに/または配列番号78、配列番号88、および配列番号99(それぞれVL534、VL534min、およびVL534max)からなる群より選択される配列に少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、90%、95%、最も好ましくは100%の同一性を有するVLを含むイムノバインダーを提供する。
ならびに/または配列番号79、配列番号89、および配列番号100(それぞれVL567、VL567min、およびVL567max)からなる群より選択される配列に少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、90%、95%、最も好ましくは100%の同一性を有するVLを含むイムノバインダーを提供する。
ならびに/または配列番号80、配列番号90、および配列番号101(それぞれVL509、VL509min、およびVL509max)からなる群より選択される配列に少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、90%、95%、最も好ましくは100%の同一性を有するVLを含むイムノバインダーを提供する。
ならびに/または配列番号81、配列番号91、配列番号102、および配列番号106(それぞれVL511、VL511min、VL511max、およびVL511minC41L)からなる群より選択される配列に少なくとも80%、より好ましくは少なく
とも85%、90%、95%、最も好ましくは100%の同一性を有するVLを含むイムノバインダーを提供する。
ipriyanovら(1999年)、J. Mol. Biol.、293巻、41~56頁、およびRooversら(2001年)、Cancer Immunol. lmmunother.、50巻、51~59頁によって記載されている。配置は、VL-リンカー-VHまたはVH-リンカー-VLのいずれかであってよく、前者の配向が好ましいものである。しかし、VHまたはVLの単一のドメインの抗体も企図される。Fabフラグメントの場合、選択される軽鎖可変ドメインVLがヒトIgκ鎖の定常領域に融合しており、一方、適切な重鎖可変ドメインVHがヒトIgGの最初の(N末端の)定常ドメインCH1に融合している。定常ドメインのC末端に、または可変ドメインもしくは定常ドメインの他の部位に、鎖間ジスルフィド架橋が形成することがある。あるいは、2本の鎖が柔軟なリンカーによってやはり連結され、単鎖Fab抗体を生じることもある。
別の一態様において、本発明は、配列番号2~211に記載するアミノ酸配列の任意の1つを含む抗体によって認識されるVEGF上のエピトープに結合する抗体を提供する。このような抗体は、それだけには限定されないがELISAを含む標準のVEGF結合アッセイにおいて、配列番号2~211に記載するアミノ酸配列の任意の1つまたは複数を含む抗体と交差競合(cross-compete)するその能力に基づいて同定され得る。試験抗体が、配列番号2~211に記載するアミノ酸配列の任意の1つまたは複数を含む抗体のヒトVEGFに対する結合を阻害する能力は、試験抗体が交差競合することができ、したがって配列番号2~211に記載するアミノ酸配列の任意の1つまたは複数を含む抗体としてヒトVEGF上の重複するエピトープと相互作用することを実証している。
含む抗体によって認識されるVEGF上のエピトープに結合する抗体を同定することは、十分に当該分野の技術範囲内である。
本発明の抗体を、機能特性の増強に対して、例えば、溶解性および/または安定性の増強に対してさらに最適化してよい。
(a)アミノ酸位置1のQまたはE;
(b)アミノ酸位置6のQまたはE;
(c)アミノ酸位置7の、T、S、またはA、より好ましくはTまたはA、さらにより好ましくはT;
(d)アミノ酸位置10の、A、T、P、V、またはD、より好ましくはT、P、V、ま
たはD、
(e)アミノ酸位置12の、LまたはV、より好ましくはL、
(f)アミノ酸位置13の、V、R、Q、M、またはK、より好ましくはV、R、Q、またはM;
(g)アミノ酸位置14の、R、M、E、Q、またはK、より好ましくはR、M、EまたはQ、さらにより好ましくはRまたはE;
(h)アミノ酸位置19の、LまたはV、より好ましくはL;
(i)アミノ酸位置20の、R、T、K、またはN、より好ましくはR、T、またはN、さらにより好ましくはN;
(j)アミノ酸位置21の、I、F、L、またはV、より好ましくはI、F、またはL、さらにより好ましくはIまたはL;
(k)アミノ酸位置45の、RまたはK、より好ましくはK;
(l)アミノ酸位置47の、T、P、V、AまたはR、より好ましくはT、P、V、またはR、さらにより好ましくはR;
(m)アミノ酸位置50の、K、Q、H、またはE、より好ましくはK、H、またはE、さらにより好ましくはK;
(n)アミノ酸位置55の、MまたはI、より好ましくはI;
(o)アミノ酸位置77の、KまたはR、より好ましくはK;
(p)アミノ酸位置78の、A、V、L、またはI、より好ましくはA、L、またはI、さらにより好ましくはA;
(q)アミノ酸位置82の、E、R、T、またはA、より好ましくはE、T、またはA、さらにより好ましくはE;
(r)アミノ酸位置86の、T、S、I、またはL、より好ましくはT、S、またはL、さらにより好ましくはT;
(s)アミノ酸位置87の、D、S、N、またはG、より好ましくはD、N、またはG、さらにより好ましくはN;
(t)アミノ酸位置89の、A、V、L、またはF、より好ましくはA、V、またはF、さらにより好ましくはV;
(u)アミノ酸位置90の、F、S、H、D、またはY、より好ましくはF、S、H、またはD;
(v)アミノ酸位置92の、D、Q、またはE、より好ましくはDまたはQ、さらにより好ましくはD;
(w)アミノ酸位置95の、G、N、T、またはS、より好ましくはG、N、またはT、さらにより好ましくはG;
(x)アミノ酸位置98の、T、A、P、F、またはS、より好ましくはT、A、P、またはF、さらにより好ましくはF;
(y)アミノ酸位置103の、R、Q、V、I、M、F、またはL、より好ましくはR、Q、I、M、F、またはL、さらにより好ましくはY、さらにより好ましくはL;および(z)アミノ酸位置107の、N、S、またはA、より好ましくはNまたはS、さらにより好ましくはN。
(aa)アミノ酸位置1の、Q、D、L、E、S、またはI、より好ましくはL、E、S、またはI、さらにより好ましくはLまたはE;
(bb)アミノ酸位置2の、S、A、Y、I、P、またはT、より好ましくはA、Y、I、P、またはT、さらにより好ましくはPまたはT;
(cc)アミノ酸位置3の、Q、V、T、またはI、より好ましくはV、T、またはI、さらにより好ましくはVまたはT;
(dd)アミノ酸位置4の、V、L、I、またはM、より好ましくはVまたはL;
(ee)アミノ酸位置7の、S、E、またはP、より好ましくはSまたはE、さらにより好ましくはS;
(ff)アミノ酸位置10の、TまたはI、より好ましくはI;
(gg)アミノ酸位置11の、AまたはV、より好ましくはA;
(hh)アミノ酸位置12の、SまたはY、より好ましくはY;
(ii)アミノ酸位置14の、T、S、またはA、より好ましくはTまたはS、さらにより好ましくはT;
(jj)アミノ酸位置18の、SまたはR、より好ましくはS;
(kk)アミノ酸位置20の、TまたはR、より好ましくはR;
(ll)アミノ酸位置24の、RまたはQ、より好ましくはQ;
(mm)アミノ酸位置46の、HまたはQ、より好ましくはH;
(nn)アミノ酸位置47の、K、R、またはI、より好ましくはRまたはI、さらにより好ましくはR;
(oo)アミノ酸位置50の、R、Q、K、E、T、またはM、より好ましくはQ、K、E、TまたはM;
(pp)アミノ酸位置53の、K、T、S、N、Q、またはP、より好ましくはT、S、N、Q、またはP;
(qq)アミノ酸位置56の、IまたはM、より好ましくはM;
(rr)アミノ酸位置57の、H、S、F、またはY、より好ましくはH、S、またはF;
(ss)アミノ酸位置74の、I、V、またはT、より好ましくはVまたはT、R、さらにより好ましくはT;
(tt)アミノ酸位置82の、R、Q、またはK、より好ましくはRまたはQ、さらにより好ましくはR;
(uu)アミノ酸位置91の、LまたはF、より好ましくはF;
(vv)アミノ酸位置92の、G、D、T、またはA、より好ましくはG、D、またはT、さらにより好ましくはT;
(xx)アミノ酸位置94の、SまたはN、より好ましくはN;
(yy)アミノ酸位置101の、F、Y、またはS、より好ましくはYまたはS、さらにより好ましくはS;および
(zz)アミノ酸位置103の、D、F、H、E、L、A、T、V、S、G、またはI、より好ましくはH、E、L、A、T、V、S、G、またはI、さらにより好ましくはAまたはV。
and Human Services、NIH Publication、第91~3242)にさらに記載されているKabatナンバリングシステムを用いてもよい。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域におけるアミノ酸残基の位置を同定するのに用いられる2つの異なるナンバリングシステムのための変換表は、A. Honegger、J.Mol.Biol.、309巻(2001年)657~670頁に提供されている。
からなる重鎖アミノ酸位置の群より選択されるアミノ酸位置に溶解性を増強する変異を含んでいる。好ましい一実施形態において、イムノバインダーは、(a)重鎖アミノ酸位置12のセリン(S);(b)重鎖アミノ酸位置103のセリン(S)またはスレオニン(T);および(c)重鎖アミノ酸位置144のセリン(S)またはスレオニン(T)からなる群より選択される置換を1つまたは複数含んでいる。別の一実施形態において、イムノバインダーは、以下の置換:(a)重鎖アミノ酸位置12のセリン(S);(b)重鎖アミノ酸位置103のセリン(S)またはスレオニン(T);および(c)重鎖アミノ酸位置144のセリン(S)またはスレオニン(T)を含んでいる。
別の一態様において、本発明は、配列番号72~81、および配列番号107~117に記載するアミノ酸配列の任意の1つまたは複数を含むモノクローナル抗体を発現するハイブリドーマを提供する。ウサギB細胞からハイブリドーマを産生するための方法は当該分野では周知であり、例えば、米国特許出願第2005/0033031号に開示されている。
本発明の抗体または抗体誘導体を、組換え遺伝学の技術分野における日常的な技術を用いて産生してもよい。ポリペプチドの配列を知り、それをコードするcDNAを遺伝子合成によって産生することができる(www.genscript.com)。これらのcDNAを適切なベクタープラスミド中にクローニングすることができる。VLドメインおよび/またはVHドメインをコードするDNAを得た後は、例えば、変異誘発プライマーを用いたPCRにより、部位特異的変異誘発を行って様々な誘導体を得ることができる。最良の「開始」配列を、VLおよび/またはVH配列における所望の変化の数に応じて選択することができる。
& Russell、第3版、2001年)、およびCurrent Protocols in Molecular Biology (Ausubelら、1999年)に記載されている。
グされる。各遺伝子の前には翻訳を確実にする好適なリボゾーム結合部位が存在するよう、注意を払わなければならない。本発明の抗体は、開示した配列からなるのではなく、開示した配列を含むことが理解される。例えば、クローニングの戦略は、構築物が、N末端に1つまたは少数のさらなる残基を有する抗体から作られることを必要とし得る。具体的には、開始コドンに由来するメチオニンが翻訳後に切断されなかった場合、最終のタンパク質中に存在することがある。scFv抗体についてのほとんどの構築物は、N末端にさらなるアラニンを生じる。本発明の好ましい一実施形態において、E.coliにおけるペリプラズムの発現についての発現ベクターが選択される(Krebber、1997年)。前記ベクターは、切断可能なシグナル配列の前にプロモーターを含む。次いで、抗体ペプチドについてのコード配列を、インフレーム(in frame)で切断可能なシグナル配列に融合する。これにより、シグナル配列が切断される細菌のペリプラズムへの、発現されたポリペプチドのターゲティングが可能になる。次いで、抗体はフォールディングされる。Fabフラグメントの場合は、VL-CκおよびVH-CH1融合物のペプチドの両方が移行シグナルに連結していなければならない。ペプチドがペリプラズムに到達した後、C末端のシステインでS-S共有結合が形成される。抗体の細胞質内発現が好ましい場合、前記抗体は通常、封入体から高収率で得ることができ、封入体は他の細胞フラグメントおよびタンパク質から容易に分離され得る。この場合、封入体は、例えば塩酸グアニジン(GndHCl)などの変性剤中に可溶化され、次いで当業者には周知の復元手順によってリフォールディングされる。
別の一態様において、本発明は、本発明の抗VEGF抗体またはそのフラグメントを含む二重特異性分子を特徴としている。本発明の抗体、またはその抗原結合部分を、誘導体化し、または別のペプチドまたはタンパク質などの別の機能性分子(例えば、別の抗体もしくは受容体に対するリガンド)に連結して、少なくとも2つの異なる結合部位または標
的分子に結合する二重特異性分子を産生することができる。本発明の抗体を、誘導体化するか、または2つ以上の他の機能性分子に連結して、3つ以上の異なる結合部位および/または標的分子に結合する多重特異的分子を産生することができ、このような多重特異的分子は、本明細書で用いられる「二重特異性分子」という用語によって包含されることも意図される。本発明の二重特異性分子を作り出すには、本発明の抗体を、別の抗体、抗体フラグメント、腫瘍特異的もしくは病原体特異的な抗原、ペプチド、または結合性模倣物(binding mimetic)などの1つまたは複数の他の結合性分子に、二重特異性分子が生じるように、(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有性の会合、またはその他によって)機能的に連結してよい。したがって、本発明は、VEGFに対する特異性を有する少なくとも1つの第1の結合性分子、および1つまたは複数のさらなる標的エピトープに対する特異性を有する第2の結合性分子を含む二重特異性分子を含む。
会合させてもよい。この方法は、二重特異性分子が、mAb×mAb、mAb×Fab、Fab×F(ab’)2、またはリガンド×Fab融合タンパク質である場合にとりわけ有用である。本発明の二重特異性分子は、1つの単鎖抗体および結合決定基を含む単鎖分子、または2つの結合決定基を含む単鎖の二重特異性分子であってよい。二重特異性分子は、少なくとも2つの単鎖分子を含んでいてよい。さらに、二重特異性分子は、第1の標的に特異的に結合するscFvであってよく、この場合、前記scFvのVHおよびVLは、第2の標的に対して特異的結合をもたらすドメインを含む柔軟なリンカーで連結されている。適切なリンカーは、米国仮出願第60/937,820号に記載されている。二重特異性分子を調製するための方法は、例えば、米国特許第5,260,203号、米国特許第5,455,030号、米国特許第4,881,175号、米国特許第5,132,405号、米国特許第5,091,513号、米国特許第5,476,786号、米国特許第5,013,653号、米国特許第5,258,498号、および米国特許第5,482,858号に記載されている。
別の一態様において、本発明は、細胞毒、薬物(例えば、免疫抑制薬)、または放射性毒などの治療用部分に結合体化している、抗VEGF抗体、またはそのフラグメントを特色としている。このような結合体を、本明細書において「イムノコンジュゲート」と呼ぶ。1つまたは複数の細胞毒を含むイムノコンジュゲートを「免疫毒素」と呼ぶ。細胞毒または細胞毒性剤には、細胞にとって有害な(例えば、死滅させる)あらゆる薬剤が含まれる。例としては、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにこれらの類似体または同族体が挙げられる。治療剤としては、例えば、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシル、ダカルバジン(decarbazine))、アルキル化薬(例えば、メクロレタミン、チオテパ(thioepa)、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、およびロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびシス-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)、シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシ
ン(以前のダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前のアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、ならびに抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)がやはり挙げられる。
因子が挙げられ得る。
Biological And Clinical Applications、Pincheraら(編集)、475~506頁(1985年)における、Thorpe、「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In
Cancer Therapy: A Review」;Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy、Baldwinら(編集)、303~16頁(Academic Press 1985年)における、「Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy」、およびThorpeら、「The Preparation And Cytotoxic
Properties Of Antibody-Toxin Conjugates」、Immunol. Rev.、62巻、119~58頁(1982年)を参照されたい。
治療的適用のために、本発明の抗VEGF抗体は、哺乳動物、好ましくはヒトに、局所的、眼内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、鞘内、経口または吸入経路によって、ボーラスとしてかまたはある期間にわたる持続的注入によって、ヒトに静脈内投与できる形態を含む、本明細書で議論される形態などの、薬学的に許容される投薬形態で投与する。抗体はまた、腫瘍内、腫瘍周囲(peritumoral)、病巣内または病変周囲(perilesional)の経路によって適切に投与され、局所性および全身性治療効果をもたらす。腹腔内経路は、例えば卵巣腫瘍の処置において、特に有用であると期待される。
mproved Immunobinder Formulations And Methods For Adminstration」の米国仮出願第61/075,641号および米国仮出願第61/058,504号に記載され、本明細書に明示的に援用される。
(a)111In、99Tc、14C、131I、125I、3H、32Pまたは35Sなどの放射性同位元素。抗体は、例えばCurrent Protocols in Immunology、1および2巻、Coligenら編、Wiley-Interscience、New York、N.Y.、Pubs.(1991年)に記載の技法を用いて、放射性同位元素により標識でき、放射活性は、シンチレーション計数器を用いて測定することができる。
、色素形成基質の化学変化を触媒する。例えば、酵素は、分光光度的に測定できる、基質における色の変化を触媒することができる。あるいは、酵素は、基質の蛍光または化学発光を変えることができる。蛍光における変化を定量化するための技法は、上に記載されている。化学発光基質は、化学反応によって電子的に励起状態になり、次いで(例えば、ケミルミノメーター(chemiluminometer)を用いて)測定できる光を放射し得、または蛍光アクセプターにエネルギーを供与する。酵素標識の例としては、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ;米国特許第4,737,456号)、ルシフェリン、2,3-ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸脱水素酵素、ウレアーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRPO)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖類酸化酵素(例えば、グルコース酸化酵素、ガラクトース酸化酵素およびグルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ)、複素環酸化酵素(ウリカーゼおよびキサンチン酸化酵素など)、ラクトペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼなどが挙げられる。酵素を抗体に結合体化するための技法は、O’Sullivanら、Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay、Methods in Enzym.(J. Langone & H. Van Vunakis編)、Academic press、New York、73巻:147~166頁(1981年)に記載されている。酵素-基質の組合せの例としては、例えば:
(i)西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRPO)と、基質としての水素ペルオキシダーゼであり、水素ペルオキシダーゼが、色素前駆体(例えば、オルトフェニレンジアミン(OPD)または3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化、
(ii)アルカリホスファターゼ(AP)と、色素形成基質としてのパラ-ニトロフェニルホスフェート、および
(iii)ベータ-D-ガラクトシダーゼ(ベータ-D-Gal)と色素形成基質(例えば、P-ニトロフェニル-ベータ-D-ガラクトシダーゼ)または蛍光発生基質4-メチルウンベリフェリル-ベータ-D-ガラクトシダーゼ、が挙げられる。
使用して測定することもできる(間接的サンドイッチアッセイ)。例えば、サンドイッチアッセイの1種にELISAアッセイがあり、これは検出可能な部分が酵素の場合である。
1つの態様では、本発明は、VEGF媒介性疾患の処置のための抗VEGF抗体を含む薬学的処方物を提供する。用語「薬学的処方物」とは、明白に有効である抗体または抗体誘導体の生物活性を可能にするような形態であり、処方物を投与した被験体に毒性のある追加の成分を含まない調製物をいう。「薬学的に許容される」賦形剤(ビヒクル、添加剤)とは、被験体である哺乳動物に合理的に投与し、採用する活性成分の有効用量を実現できるものである。
ズ排除クロマトグラフィー、SDS-PAGEおよび/またはマトリックス支援レーザー脱離イオン化/飛行時間型質量分析(MALDI/TOF MS)を用いて評価できる、サイズ修正(例えばクリッピング(clipping))に関わり得る。他のタイプの化学変化には、例えばイオン交換クロマトグラフィーによって評価できる電荷変化(例えば、脱アミドに起因して起こる)が挙げられる。
びベンゼトニウムクロリドが挙げられる。保存剤の他のタイプには、フェノール、ブチルおよびベンジルアルコールなどの芳香族アルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノールならびにm-クレゾールが挙げられる。本明細書における最も好ましい保存剤は、ベンジルアルコールである。
技術を用いて調製でき、例えば、経口、直腸もしくは皮下移植によって、または所望の標的部位に移植することによって投与することができる。かかる処方物内で使用するための担体は、生体適合性を有し、生分解性も有し得て、好ましくは、処方物が比較的一定レベルのモジュレータ放出を可能にする。持続放出処方物内に含まれる抗体または抗体誘導体の量は、例えば、移植の部位、放出の速度および期待される持続期間、ならびに処置または予防する疾患/障害の特性によって決まる。
ml、好ましくは約0.5mg/mlから約40mg/ml、および最も好ましくは約10mg/mlから約20mg/mlが、処方物中の典型的な抗体濃度である。
脳脊髄内(intracerobrospinal)、皮下、関節内、滑膜内、鞘内、経口、局所または吸入経路による、ボーラスとしてかまたはある期間にわたる持続的注入による静脈内投与などの公知の方法に従って投与する。好ましい実施形態では、処方物は、眼表面への点眼薬の局所適用によって、哺乳動物に投与する。かかる目的のために、処方物は、例えば点眼薬アプリケーターを用いて適用することができる。
For Adminstration」の米国仮出願第61/075,641号に記載され、本明細書に明示的に援用される。
本発明の別の実施形態では、本発明の水性薬学的処方物を保持する容器を含む、製造品が提供され、その使用に関する説明書が場合によって提供される。適切な容器には、例えば、ボトル、小瓶、点眼薬アプリケーターおよび注射器が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。典型的な容器は、3~20ccの単回使用のガラスまたはプラスチックの小瓶である。あるいは、複数用量処方物用に、容器は3~100ccのガラス小瓶であってよい。容器は処方物を保持し、容器上のラベルにより、または容器に付随したラベルにより、使用に関する指示を示すことができる。製造品は、商業および使用者の視点から望まれる他の物質をさらに含むことができ、これには、他の緩衝液、希釈液、フィルタ、針、注射器、および使用に関する説明のついた添付文書が挙げられる。
本開示を、さらに限定するものと解釈すべきではない以下の実施例によってさらに説明する。全ての図ならびにこの出願全体にわたって引用される全ての文献、特許および公開された特許出願の内容は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に援用される。
一般的に、本発明の実施では、特に示さない限り、化学、分子生物学、組換えDNA技
術、免疫学(特に、例えば抗体技術)の従来技法、およびポリペプチド調製の標準技法を採用する。例えば、Sambrook、FritschおよびManiatis、Molecular Cloning: Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989年);Antibody Engineering Protocols(Methods in Molecular Biology)、510、Paul, S.、Humana Pr(1996年);Antibody Engineering: A Practical Approach(Practical Approach Series、169)、McCafferty編、Irl Pr(1996年);Antibodies: A Laboratory Manual、Harlowら、C.S.H.L. Press, Pub.(1999年);およびCurrent Protocols in Molecular Biology、Ausubelら編、John Wiley & Sons(1992年)を参照されたい。
減衰全反射フーリエ変換IR(FTIR-ATR)スペクトルを、Tensor BrukerにおけるFT-IR Bio-ATRセルを使用して、様々な単鎖および誘導体分子に関して入手した。分子を、3mg/mlまで濃縮し、PBS(pH6.5)に対して4℃で一晩中透析し、緩衝液のフロースルー(flow through)をブランクとして採取した。変性プロファイルを、5℃ステップ(25から95℃)の広範な温度で分子を熱チャレンジ(challenge)することによって入手した。全てのスペクトルの操作は、OPUSソフトウェアを用いて行った。主な緩衝液および一過性の雰囲気(CO2およびH2O)のバックグラウンドは、タンパク質スペクトルから差し引いた。結果のタンパク質スペクトルを、次いでベースライン補正し、タンパク質アミドIスペクトルを、期待される領域における最大幅の分解可能なピークの幅から決定した。第2の誘導体スペクトルを、平滑関数による3次多項式関数を用いて、アミドIバンドスペクトルに関して入手した。タンパク質構造における変化を、3つの低度測定に関して0%の変性、および3つの高度測定に関して100%変性と仮定する、初期カーブフィット(curve-fit)計算についての直線検定曲線を用いて、アミドIの第2誘導体分析によって、推定した。変性プロファイルを、ボルツマンシグモイドモデル(Boltzmann sigmoidal model)に適用する変量毎の熱アンフォールディング転移(TM)の中間点を概算するのに使用した。
様々なscFv分子の相対的な溶解性を、硫酸アンモニウムの存在下でタンパク質の凝集および沈殿を増強させた後、測定した。硫酸アンモニウムを水溶液中のタンパク質に添加し、塩-タンパク質の最終混合物における飽和を5%増加させた。動的な範囲における沈殿を実験的に決定し、飽和間隔は、最終混合物において2.5%の飽和間隔までこの範囲で減少した。硫酸アンモニウムの添加後、試料を静かに混合し、6000rpmで30分遠心分離した。上清中に残ったタンパク質を、硫酸アンモニウムの飽和のパーセント毎に回収した。溶解曲線を、NanoDropTM1000 Spectrophotometerを使用するUV-VIS測定により、上清中のタンパク質濃度を測定することによって決定した。上清中に残った可溶性タンパク質の測定を正規化し、ボルツマンシグモイドモデルに適用する変量毎の相対的な溶解性の中間点を推定するのに使用した。
scFv分子を、可溶性凝集物および分解産物の存在に関して、40℃で2週間インキュベートした後、調べた。10mg/mlの濃度のタンパク質を、広範なpH(3.5、4.5、5.5、6.5、7.0、7.5および8.5)のPBSに対して4℃で一晩中透析した。標準緩衝液PBS(pH6.5)中の同じ濃度の対照分子を、2週間の間-8
0℃で保管した。SDS-PAGEによる分解のバンドの決定は、t=0およびt=14d時点で行い、可溶性凝集物をSEC-HPLCにおいて評価した。40℃で2週間後、残った活性の決定を、Biacoreを使用して行った。
(抗VEGF抗体を産生するための免疫化戦略)
この実施例では、新規の抗原性VEGF由来のペプチドを使用し、ヒト、マウスおよびウサギVEGFAを認識できる抗体を産生させた免疫化戦略を記載する。
A.コンフォメーションバインダーを得る可能性を高めるための、全長ヒトVEGFA165を用いるウサギのプレ免疫化(pre-immunization)。aa長16-K FM DV Y QRS Y CHP -28(下線:受容体相互作用、二重下線、ウサギにおける不一致、Cysは結晶構造によるジスルフィド結合に関与する)由来のペプチドでの第2追加免疫。ペプチド配列中に含まれるCysは、KLHとのカップリングに使用できるので、したがって、遊離Cysとして露出しない。最終ペプチドは、KFMDVYQRSY-Cys-KLHと思われる。
B.コンフォメーションバインダーを得る可能性を高めるための、全長VEGFA165を用いるマウスのプレ免疫化。aa長16-K FM DV Y QRS Y CHP -28(Cysは、結晶構造によるジスルフィド結合に関与する)由来のペプチドでの第2追加免疫。ペプチド配列中に含まれるCysは、KLHとのカップリングに使用できるので、したがって、遊離Cysとして露出しない。最終ペプチドは、以下と思われる:KFMDVYQRSY-Cys-KLH。
C.aa長16-K FM DV Y QRS YC HP -28(最終ペプチド:KFMDVYQR
SY-Cys-KLH)由来のペプチドを用いるウサギ/マウスのプレ免疫化。コンフォメーションバインダーを得る可能性を高めるための、全長VEGFA165を用いる第2追加免疫。
D.ウサギにおける全長VEGFA165を用いる免疫化。
(CDR融合およびモノクローナルウサギ抗VEGF抗体の機能的ヒト化)
(ウサギCDRの融合)
ヒトではないドナーの抗体と最大の配列相同性を共有するヒト抗体アクセプターのフレームワークを採用する、伝統的なヒト化方法とは異なり、ウサギCDRを、フレームワークFW1.4(配列番号172)に融合させてMin-graftをもたらしたか、または「ウサギ化」フレームワークrFW1.4(配列番号173)もしくはその改変体rFW1.4(v2)(配列番号174)に融合させてMax-graftをもたらした。両フレームワークは、所望の機能特性(溶解性および安定性)、多種多様なウサギCDRを収容する構造適合性、およびウサギの可変ドメインのコンセンサス配列との妥当な相同性に関して、第一に選択した。フレームワークrFW1.4は、FW1.4の誘導体であり、ウサギCDRの実質的に任意のセットに対して、普遍的なアクセプターのフレームワークとして役立てる狙いでさらに操作した。安定かつ可溶性フレームワーク配列FW1.4は、ウサギ抗体と高い相同性を示すが、利用できる最も相同性の高い配列ではない。
ウサギの各可変ドメイン配列に関して、最も近いウサギの生殖系列対応物を同定した。最も近い生殖系列が確立できなかった場合、配列は、サブグループのコンセンサスまたは高いパーセント値の類似性を有するウサギの配列のコンセンサスに対して比較した。稀なフレームワークの残基は、起こり得る体細胞過剰変異の結果であって、したがって抗原の結合に関与すると考えた。結果として、かかる残基は、アセプターフレームワークrFW1.4またはrFW1.4(v2)上に融合させて、Max-graftをもたらすためのものと考えた。特に、抗原の直接的な接触に潜在的に関係するか、またはVLおよびVHの配置に影響する残基を融合させた。さらにCDR構造に影響すると記載された残基を、必要であれば置換した。CDRをFW1.4(Min-graft)上に融合させたとき、フレームワークは置換しなかった。例えば、578minmaxを産出するために、rFW1.4の残基VH94(H94)を、ドナー配列中の対応する残基に変異させた。ウサギ抗体578は、H94にGlyを含み、一方、最も相同性の高い生殖系列およびウサギのコンセンサスの両方は、位置H94にArgを含む。Glyは、他のアミノ酸には見られない並外れた柔軟性(正のphi角度)を有する。これは、主鎖のねじれ角度における役割、および活性に関連するループコンフォメーションの強い影響の可能性を示唆する。本明細書で開示されるようなMax-graftを得るために融合させたフレームワークの位置のさらなる例は、rFW1.4、rFW1.4(v2)および本明細書で提供される目的のscFv配列のフレームワーク領域の配列をアラインメントすることによって同定することができる。当該分野で公知のウェブツールを、例えば前記目的のために使用することができる(例えば、http://www.ebi.ac.uk/Tools/clustalw2/index.htmlで2009年6月23日に利用できるようなClustalW、またはhttp://bioinfo.genotoul.fr/multalinで2009年6月23日に利用できるようなMultiAlin)。rFW1.4およびrFW1.4(v2)が同じ残基を含み、目的のscFvが異なる残基を明らかにする、全てのフレームワークの位置は、Max-graftを得るために融合させたフレームワークの位置である。
Min-graftの可変軽鎖を、Max-graftの可変重鎖と組み合わせて、生
物物理学的特性(溶解性および安定性)および活性に関して最適な組合せを同定した。
本明細書で記載および特徴付けされるscFvを、以下のように産生した。ヒト化VL配列(配列番号82~106)を、配列番号181のリンカーを介して、ヒト化VH配列(配列番号118~166)に連結させ、以下の配向のscFv:NH2-VL-リンカー-VH-COOHを産出した。多くの場合、様々なscFvをコードするDNA配列を、サービス会社Entelechon GmbH(www.entelechon.com)で新規に合成した。結果のDNA挿入物を、scFvのDNA配列の5’および3’末端にそれぞれ導入したNcoIおよびHindIIIの制限酵素認識部位を介して、細菌発現ベクターpGMP002にクローニングした。VLドメインのDNA配列とVHドメインのDNA配列との間に、BamHI制限酵素認識部位が位置する。いくつかの場合、scFvをコードするDNAを新規に合成せず、scFv発現構築物を、ドメインシャッフルによってクローニングした。したがって、NcoIおよびBamHI制限酵素認識部位を介して、VLドメインを切り出して新しい構築物に導入し、BamHIおよびHindIII制限酵素認識部位を介して、VHドメインを切り出して新しい構築物に導入した。他の場合、点変異を、先端技術のアッセンブルPCR(assembling PCR)方法を用いて、VHおよび/またはVLドメインに導入した。GMP002のクローニングは、WO2008006235の実施例1に記載されている。scFvの産生は、WO2008006235の実施例1に記載のESBA105に関して類似的に行った。
(抗VEGF scFvのBiacore結合分析)
この実施例では、scFvのBiacore結合能を試験し、結合親和性を、BIAcoreTM-T100による、典型的な表面プラズモン共鳴法を用いて測定した。この実施例および後の実施例において、これらのscFv候補による結合を試験したVEGFタンパク質には、精製したEscherichia coli発現の組換えヒトVEGF165(PeproTech EC Ltd.)、組換えヒトVEGF121(PeproTech EC Ltd.)、組換えヒトVEGF110(ESBATech AG)、組換えマウスVEGF164(PeproTech EC Ltd.)、組換えラットVEGF164(Biovision)、組換えウサギVEGF110(ESBATech
AG)、および組換えヒトPLGF(PeproTech EC Ltd.)が含まれる。表面プラズモン共鳴実験のために、カルボキシメチル化デキストランのバイオセンサーチップ(CM4、GE Healthcare)を、供給業者の説明書に従って、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリドおよびN-ヒドロキシスクシンイミドを用いて活性化した。上記に例示された6つの異なる各VEGF形態を、標準的なアミンカップリング手順を用いて、CM4センサーチップ上の4つの異なるフローセルのうちの1つにカップリングさせた。カップリングおよびブロッキングの後、これらの固定化したVEGF分子により得られた応答の範囲は、hVEGF165に関しては約250~500応答単位(RU)、hVEGF110、hVEGF121、マウスVEGF164、ラットVEGF164およびウサギVEGF110に関しては約200RU、ならびにPLGFに関しては約400RUであった。タンパク質をブロッキングの前に固定化しなかったことを除き、各チップの第4のフローセルを同様に処理し、フローセルをインラインの参照として使用した。HBS-EP緩衝液(0.01MのHEPES、 pH7.4または5、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.005%界面活性剤P20)中の抗VEGF scFvの様々な濃度(例えば、90nM、30nM、10nM、3.33nM、1.11nM、0.37nM、0.12nMおよび0.04nM)を、5分間、30μl/分の流速でフローセルに注入した。CM4チップ上のVEGFからの抗VEGF scFvの解離を、25℃で10分間進行させた。インライン参照のセル補正に続いて緩衝液試料を差し引いた後、センサーグラム(sensor
gram)を各抗VEGF scFv試料に関して作成した。見かけの解離速度定数(kd)、見かけの会合速度定数(ka)、および見かけの解離平衡定数(KD)を、BIAcoreT100評価ソフトウェアバージョン1.1を用いて、1対1のLangmuir結合モデル(one-to-one Langmuir binding model)を使用して計算した。
硫酸アンモニウムの様々な濃度下におけるこれらの誘導体の可溶性タンパク質のパーセントを比較した。
(VEGF受容体ブロッキングアッセイ)
本発明で開示される抗VEGF scFv候補またはそれらの誘導体に関して、実施例3におけるVEGFへのそれらの結合親和性に加えて、VEGFインヒビターとしてのそれらの能力も測定した。それらの能力を測定するための方法には、例えば、この実施例で例示されるようなVEGFR競合ELISA、およびHUVECアッセイが挙げられる(図8)。
Blue POD基質、Roche Diagnostics)を用いて検出した。450nmでの光学密度(OD 450nm)を、Sunriseマイクロプレートリーダー(Tecan)を用いて測定した。データを上記のように分析し、EC50値を、scFvの用量-応答曲線から計算した。VEGFR1受容体ブロッキングアッセイによって測定された、主要な候補の典型的な能力を、表7に列挙する。
(VEGF阻害のHUVECアッセイ)
この実施例では、開示された、VEGFインヒビターとしての抗VEGF scFv候補またはそれらの誘導体の能力を測定する別の方法として、HUVECアッセイを例示する。
(無毛モルモットにおけるhVEGF165誘導型血管性透過への抗VEGF scFvの効果)
この実施例では、ヒトVEGF165誘導型血管性透過への抗VEGF scFvの効果を、Milesアッセイを用いてモルモットにおいて評価した。1匹の動物につき30箇所の適用部位を、耐久性マーカーを用いて雄性の無毛モルモットの背側上にマークした。処置日に、全身麻酔の下、1%エバンスブルー色素溶液1mlを、各動物に静脈内投与した。色素注射して1時間後、2.61nMの組換えヒトVEGF165(PeproTech EC Ltd.)および様々な濃度の抗VEGF scFv(0nM、0.085nM、0.256nM、0.767nM、2.3nM、6.9nM、20.7nM、62.1nM;試験アイテムにつきn=7の動物)を含む試験溶液0.1mlを、背側上の
マークに3連で注射した(試験アイテムの濃度につき3注射)。PBSの注射を、全動物における負の対照として供給した。追加の対照として、6.9nMのルセンティス(Novartis)を全動物において注射した。
(ラットにおけるhVEGF165誘導型網膜血管性漏出に対する局所的抗VEGF scFv処置の効果)
この実験では、578minmaxの局所的効能を、修正したMilesアッセイを用いて実証する。これらの修正には、例えば、scFvの硝子体内注射および局所適用を用いる前混合試験が含まれる。
導型網膜血管性透過が有意に阻害された。これは、眼内疾患の処置に有用な、局所的に有効な抗体を実証する最初のものである。
前述の記載を考慮して、本発明の多くの修正および代替の実施形態が、当業者に明らかである。したがって、この記載は、単なる例示として解釈すべきであり、本発明を実施するのに最良の様式を当業者に教示するためのものである。構造の詳細は、本発明の精神から逸脱することなく実質的に変えることができ、添付の特許請求の範囲内となる全ての修正の独占的使用権を保有する。本発明は、添付の特許請求の範囲および法律の適用可能な規則によって要求される程度にのみ制限されるものであると意図する。
Claims (23)
- ヒトVEGF媒介性疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、可変重鎖(VH)と可変軽鎖(VL)を含むヒト化抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用であって、
該VHが、それぞれ配列番号8、配列番号20および配列番号32のCDRH1、CDRH2およびCDRH3配列を含み、該VLが、配列番号43、配列番号55および配列番号66のCDRL1、CDRL2およびCDRL3配列を含む、
使用。 - 前記VEGF媒介性疾患が、加齢黄斑変性、新生血管形成緑内障、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、水晶体後線維増殖症、乳癌、肺癌、胃癌、食道癌、直腸結腸癌、肝臓癌、卵巣癌、昏睡、卵巣男性胚細胞腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、線維肉腫、絨毛癌、頭部および頸部のがん、上咽頭癌、鼻咽腔癌、肝芽腫、カポジ肉腫、メラノーマ、皮膚癌、血管腫、海綿状血管腫、血管芽細胞腫、膵臓癌、網膜芽細胞腫、星細胞腫、膠芽腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨原性肉腫、平滑筋肉腫、尿路癌、甲状腺癌、ウィルムス腫、腎細胞癌、前立腺癌、母斑症に付随する異常血管増殖、浮腫(脳腫瘍に付随するものなど)、メグズ症候群、慢性関節リウマチ、乾癬、ならびにアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記フラグメントが、scFv、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、またはF(ab’)2フラグメントである、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記ヒト化抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号164と少なくとも95%の配列同一性を有する重鎖可変領域フレームワーク配列を含む、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記重鎖可変領域フレームワークが、配列番号164と100%の同一性を有する配列を含む、請求項4に記載の使用。
- 前記ヒト化抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号87の配列と少なくとも95%の配列同一性を有する軽鎖可変領域フレームワーク配列を含む、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記軽鎖可変領域フレームワークが、配列番号87と100%の同一性を有する配列を含む、請求項6に記載の使用。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号164の配列を含む可変重鎖を含み、該抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号87の配列を含む可変軽鎖を含む、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記重鎖可変領域と前記軽鎖可変領域を連結する配列番号181の配列を有するリンカー配列をさらに含む、請求項8に記載の使用。
- 前記抗原結合性フラグメントが、単鎖抗体(scFv)である、請求項9に記載の使用。
- 前記抗原結合性フラグメントが、前記抗原結合性フラグメントを発現する発現ベクターに存在する開始コドンに由来するN末端メチオニンを含む、請求項10に記載の使用。
- ヒトVEGF媒介性疾患の治療又は予防のための、可変重鎖(VH)と可変軽鎖(VL)を含むヒト化抗体またはその抗原結合性フラグメント、及び薬学的に許容される担体を含む組成物であって、
該VHが、それぞれ配列番号8、配列番号20および配列番号32のCDRH1、CDRH2およびCDRH3配列を含み、該VLが、配列番号43、配列番号55および配列番号66のCDRL1、CDRL2およびCDRL3配列を含む、組成物。 - 前記VEGF媒介性疾患が、加齢黄斑変性、新生血管形成緑内障、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、水晶体後線維増殖症、乳癌、肺癌、胃癌、食道癌、直腸結腸癌、肝臓癌、卵巣癌、昏睡、卵巣男性胚細胞腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、線維肉腫、絨毛癌、頭部および頸部のがん、上咽頭癌、鼻咽腔癌、肝芽腫、カポジ肉腫、メラノーマ、皮膚癌、血管腫、海綿状血管腫、血管芽細胞腫、膵臓癌、網膜芽細胞腫、星細胞腫、膠芽腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨原性肉腫、平滑筋肉腫、尿路癌、甲状腺癌、ウィルムス腫、腎細胞癌、前立腺癌、母斑症に付随する異常血管増殖、浮腫(脳腫瘍に付随するものなど)、メグズ症候群、慢性関節リウマチ、乾癬、ならびにアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記フラグメントが、scFv、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、またはF(ab’)2フラグメントである、請求項12又は13に記載の組成物。
- 前記ヒト化抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号164と少なくとも95%の配列同一性を有する重鎖可変領域フレームワーク配列を含む、請求項12又は13に記載の組成物。
- 前記重鎖可変領域フレームワークが、配列番号164と100%の同一性を有する配列を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記ヒト化抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号87の配列と少なくとも95%の配列同一性を有する軽鎖可変領域フレームワーク配列を含む、請求項12又は13に記載の組成物。
- 前記軽鎖可変領域フレームワークが、配列番号87と100%の同一性を有する配列を含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号164の配列を含む可変重鎖を含み、該抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号87の配列を含む可変軽鎖を含む、請求項12又は13に記載の組成物。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記重鎖可変領域と前記軽鎖可変領域を連結する配列番号181の配列を有するリンカー配列をさらに含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記抗原結合性フラグメントが、単鎖抗体(scFv)である、請求項20に記載の組成物。
- 前記抗原結合性フラグメントが、前記抗原結合性フラグメントを発現する発現ベクターに存在する開始コドンに由来するN末端メチオニンを含む、請求項21に記載の組成物。
- 局所投与、眼内投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与又は非経口投与のために製剤化された、請求項12又は13に記載の組成物。
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