JP2008518619A - 抗体エンジニアリングのための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明の分野は抗体であり、特に、モノクローナル抗体のエンジニアリング、例えばヒト化のための方法である。
事実上あらゆる分子を非常に高い特異性で標的としうる能力のために、モノクローナル抗体は、将来の主な治療薬の一つとなる潜在能力がある。この潜在能力は何年も前から認識されていたものの、しかし、その潜在能力を発揮させようとした最初の試みは、治療に用いられたモノクローナル抗体が患者における強い免疫応答を誘発し(Schroff, 1985 Cancer. Res. 45: 879-85、Shawler. J Immunol 1985 135: 1530-5)、低用量でさえもそうであったため(Dillman, Cancer Biother. 1994 9: 17-28)、期待外れに終わった。科学者は、ヒト抗体ならばそのような有害な免疫応答を引き起こさないだろうと予想している。しかし、ヒトのモノクローナル抗体を産生するために適した方法は存在しない。例えばファージディスプレイおよびトランスジェニック動物などを用いて、ヒト抗体を作り出すための代替的な技術が最近開発されているが、治療目的に広く用いられてはいない。
関心対象の参考文献には、以下のものが含まれる:米国特許第6,331,415 B1号、第5,225,539号、第6,342,587号、第4,816,567号、第5,639,641号、第6,180,370号、第5,693,762号、第4,816,397号、第5,693,761号、第5,530,101号、第5,585,089号、第6,329,551号、ならびに以下の刊行物、Morea et al., Methods 20: 267-279 (2000)、Ann. Allergy Asthma Immunol. 81: 105-119 (1998)、Rader et al,. J. Biol. Chem. 276: 13668-13676 (2000)、Steinberger et al., J. Bio. Chem. 275: 36073-36078 (2000)、Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 969-973 (1994)、Delagrave et al., Prot. Eng. 12: 357-362 (1999)、Rogusca et al., Prot. Eng. 9: 895-904 (1996)、Knight and Becker, Cell 60: 963-970 (1990);Becker and Knight, Cell 63: 987-997 (1990)、Popkov, J Mol Biol 325: 325-35 (2003);Rader et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 8910-8915;Mehr et al., J Immunol. 172: 4790-6 (2004)およびDe Pascalis et al. J Imm. 2002, 169: 3076-3084。
本発明は、抗体の結合活性を著しく低下させることなく改変しうる抗体の位置を同定するための方法を提供する。多くの態様において、本方法は、親抗体における置換可能な位置を、そのアミノ酸配列と、それぞれが親抗体と同じ抗原と結合する多数の関連抗体のアミノ酸配列とを比較することによって同定する段階を含む。置換可能な位置にあるアミノ酸は、抗体の活性に著しく影響を及ぼすことなく異なるアミノ酸と置換することができる。主題(subject)方法は、ヒト化の方法において、または他の抗体エンジニアリングの方法において、抗体の抗体の親和性を著しく低下させることなくCDRのアミノ酸配列を変化させるために使用することができる。本発明は、さまざまな治療的、診断的および研究的な用途に利用される。
本発明についてさらに記載する前に、本発明が、記載された特定の態様には限定されず、これらは当然ながら異なりうることが理解される必要がある。また、本明細書で用いる専門用語は特定の態様のみを説明することが目的であり、本発明の範囲を限定することは意図しておらず、これは添付された特許請求の範囲のみによって限定されることも理解される必要がある。
本発明は、抗体の結合活性を著しく低下させることなく改変しうる抗体の位置を同定するための方法を提供する。多くの態様において、本方法は、親抗体における置換可能な位置を、そのアミノ酸配列と、それぞれが親抗体と同じ抗原と結合する多数の関連抗体のアミノ酸配列とを比較することによって同定する段階を含む。置換可能な位置にあるアミノ酸は、抗体の活性に著しく影響を及ぼすことなく異なるアミノ酸と置換することができる。主題方法は、ヒト化の方法において、または他の抗体エンジニアリングの方法において、抗体の抗体の親和性を著しく低下させることなくCDRのアミノ酸配列を変化させるために使用することができる。本発明は、さまざまな治療的、診断的および研究的な用途に利用される。
上述したように、本発明は、抗体の変異寛容性の、すなわち置換可能な位置を同定するための方法を提供する。ひとたびこのような位置が同定されれば、抗体の結合活性を著しく低下させることなく、その位置にあるアミノ酸を異なるアミノ酸と置換することができる。主題方法は、通常であれば抗原結合のために必須であると考えられる抗体の領域内にある置換可能な残基を同定することが望ましいような方法に特に使用することができる。例えば、主題方法は、抗体のCDR領域における置換可能な位置を同定するために使用することができる。特定の態様において、主題方法は、ヒト化しようとする抗体のCDR領域における置換可能な位置を同定するために用いることができる。ひとたび同定されれば、その位置にあるアミノ酸を、「ヒト」アミノ酸(例えば、ヒト化しようとする抗体と類似した配列を有するヒト生殖系列抗体の等価な位置を占めるアミノ酸)と置換することができる。したがって、主題方法はヒト化の方法に特に利用されるが、以下にさらに詳細に記載するように、主題方法は非常にさまざまな抗体エンジニアリングの方法に容易に用いることができる。
クローニングおよび増幅産物のさらなる加工処理を容易にするために、適した制限部位およびその他の尾部を、増幅オリゴヌクレオチド中に操作して導入してもよい。ネステッドプライマーを用いる増幅手順を用いることもでき、このようなネステッドプライマーは当業者に周知である。抗体の可変ドメインは、PCR産物またはクローニングされたDNA断片から直接配列決定が可能である。
上記の方法は、親抗体の抗原結合活性を少なくとも維持する(すなわち、維持するか上昇させる)親抗体の変異体を設計して作製するための方法に用いることができる。置換可能な位置に置換を含む抗体が免疫化された動物によってすでに産生および検証されているため、そのような位置での置換を、それらが抗体の結合活性を著しく低下させないはずであることを知った上で作製することができる。一般に、親抗体の抗体変異体は、特定の抗原に対する親抗体の結合親和性の少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも100%(例えば、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも500%、少なくとも1000%、通常は最大で少なくとも10,000%)である抗原結合親和性を有する。
抗体の置換可能な位置にあるアミノ酸を、置き換えようとするアミノ酸と類似の特性(サイズ、極性、疎水性などに基づく)を有するアミノ酸によって置き換えてもよい。換言すれば、抗体の置換可能な位置にあるアミノ酸は、同じクラスの異なるアミノ酸によって置き換えることができ、この際、アミノ酸は以下のように分類しうる:芳香族:phe、tyr、trp;非極性:ieu、val、ile、ala、met;脂肪族:ala、val、leu、ile;酸性:asp、glu;塩基性:his、lys、arg;極性:gln、asn、ser、thr、tyr。ある態様において、抗体の置換可能な位置にあるアミノ酸は、以下の表に従って置き換えることができる:
抗体の置換可能な位置にあるアミノ酸を、関連抗体(すなわち、関連抗体)において同じ位置に存在する異なるアミノ酸によって置き換えてもよい。例えば、図2を参照すると、抗体1における置換可能な位置cにあるalaは、gly、cys、gluまたはthrによって置き換えうると考えられるが、それはこれらのアミノ酸がそれぞれ抗体3、5、7および10において置換可能な位置cに認められるためである;抗体1における置換可能な位置fにあるmetはvalまたはileによって置き換えうると考えられるが、それはこれらのアミノ酸がそれぞれ抗体4および8において置換可能な位置fに認められるためである;抗体1における置換可能な位置lにあるpheはtyrまたはtrpによって置き換えうると考えられるが、それはこれらのアミノ酸がそれぞれ抗体6および9において置換可能な位置lに認められるためであり、抗体1の位置p、tおよびyについても同様である。
親抗体の置換可能な位置にあるアミノ酸を、ヒト抗体の同じ位置に存在する異なるアミノ酸によって置き換えてもよい。これらの態様においては、親抗体の可変ドメインのアミノ酸配列を通常、ヒト抗体配列のデータベースと比較し、親抗体のそれに類似したアミノ酸配列を有するヒト抗体を選択する。親抗体およびヒト抗体のアミノ酸配列を比較し(例えば、整列させ)、親抗体の1つまたは複数の置換可能なアミノ酸を、ヒト抗体における対応する位置にあるアミノ酸によって置換する。この態様は図3の上のパネルに例示されており、そこではすべての置換可能なアミノ酸が、そのヒトでの対応物に置換されている。ヒト化配列(hmAb)の下線が施された太字のアミノ酸は、置換されたアミノ酸を表している。二重下線が施された太字のアミノ酸は、親抗体に「ヒト」アミノ酸がすでに存在したために置換されていない。
特に興味深い1つの態様において、本置換方法は、親抗体の結合活性を改良するために使用することができる。上述したように、主題方法によって同定された置換可能な位置は、親和性成熟の過程で抗体前駆体の結合活性を改良するために使用される部位である。関連抗体の群におけるそのような位置、およびそのような位置に存在するアミノ酸を、特定の抗原に対する抗体の親和性を高めるものとして選択した。親和性成熟の過程で抗体に加えられた個別的な変化を組み合わせることにより、抗原に対する親和性が向上した抗体を作製することができる。このため、ある態様においては、親抗体に対して、その抗体の親和性を高めるために複数の指定的置換を作製することができる。例えば、親抗体を、関連抗体の群の置換可能な位置のそれぞれに最も頻度の高い置換を含むように改変することができる。
これらのアッセイでは、対象ライブラリーの各抗体を、基質と特異的に結合する能力に関して試験する。抗体結合の文脈における「特異的に」という用語は、特異的抗原、例えばポリペプチドまたはエピトープに対する、抗体の高い結合力および/または高親和性結合のことを指す。多くの態様において、特異的抗原は、抗体産生細胞を単離する動物宿主を免疫化するために用いた抗原(または抗原の断片もしくは亜画分)である。抗体の抗原との特異的結合は、同じ抗体の他の抗原に対する結合よりも強い。あるポリペプチドと特異的に結合する抗体は、他のポリペプチドと、弱いものの検出可能なレベル(例えば、関心対象のポリペプチドに対して示される結合の10%またはそれ未満)で結合可能であってもよい。このような弱い結合またはバックグラウンド結合は、例えば、適切な対照を用いることにより、対象ポリペプチドに対する特異的抗体結合とは容易に識別しうる。一般に、特異的抗体は抗原と、KDが10-7Mまたはそれ未満、例えば、10-8Mまたはそれ未満(例えば、10-9Mまたはそれ未満、10-10またはそれ未満、10-11またはそれ未満、10-12またはそれ未満、または10-13未満など)である結合親和性で結合する。一般に、KDが10-7Mまたはそれ以上である結合親和性を有する抗体は、現在用いられている従来の方法を用いて検出可能なレベルでは抗原と結合しないと考えられる点で、有用ではない。
ある態様において、アッセイは、第1の化合物と第2の化合物(例えば、2つのバイオポリマー化合物)との間の相互作用に対する、または反応(例えば、酵素反応)を特異的に阻害する、抗体の特異的阻害を測定する。相互作用阻害アッセイでは、一方の相互作用基質、通常はタンパク質、例えば受容体などのバイオポリマー化合物を、反応容器内で固体支持体に結合させる。抗体を反応容器に添加し、その後に、基質に対する検出可能な結合パートナー、通常はタンパク質、例えば、受容体に対する放射標識リガンドなどのバイオポリマー化合物を添加する。容器を洗浄した後に、容器内に存在する検出可能な結合パートナーの量を決定することにより、相互作用の阻害を測定することができる。相互作用の阻害は、結合パートナーの結合が、抗体を含まない対照アッセイと比較して、約20%を超えて、約50%を超えて、約70%を超えて、約80%を超えて、または約90%もしくは95%もしくはそれ以上を超えて低下した場合に起こる。
ある態様においては、抗体をインビボで試験する。一般に、本方法は、対象モノクローナル抗体を疾患または病状に関する動物モデルに対して投与すること、およびモデル動物の疾患または病状に対するモノクローナル抗体の効果を決定することを含む。本発明のインビボアッセイは対照を含み、適した対照には、モノクローナル抗体の非存在下の試料が含まれる。一般に、種々の濃度に対する反応の違いを得るために、複数の異なる抗体濃度を用いて複数のアッセイ混合物を同時並行的に供する。典型的には、これらの濃度のうち1つは陰性対照、すなわちゼロ濃度または検出水準以下としての役割を果たす。
本発明は、以上に示された方法によって置換された置換抗体を提供する。
本発明はさらに、主題改変抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸、ならびに、軽鎖または重鎖、軽鎖または重鎖可変ドメイン、または軽鎖または重鎖可変ドメインのフレームワーク領域を含む、その部分を提供する。主題核酸は主題方法によって作製される。多くの態様において、本核酸はまた、任意のヒト抗体の定常ドメインなどの、定常ドメインに関するコード配列も含む。抗体鎖の分泌を可能にするために、ヒト免疫グロブリンのリーダーペプチド(例えば、MEFGLSWVFLVAILKGVQC、SEQ ID NO:53)をコードする核酸を人工的に作製することもできる。
多くの態様においては、主題モノクローナル抗体をコードする核酸を宿主細胞に直接導入し、コードされる抗体の発現を誘導するのに十分な条件下で細胞をインキュベートする。
ひとたび改変抗体が産生されれば、それを、以下のような任意の方法を用いて、親和性に関して試験することができる:1)標識(放射性標識または蛍光標識)された親抗体、改変抗体および親抗体によって認識される抗原を用いる競合結合分析;2)抗体の結合特性を得るための、例えばBIACore装置を用いる表面プラスモン共鳴。この方法を用いて、抗原を固相チップ上に固定化し、液相における抗体の結合をリアルタイム様式で測定する;および3)細胞表面抗原に対する抗体結合を調べるための、例えば蛍光活性化細胞分取(FACS)分析を用いるフローサイトメトリー;4)ELISA;5)平衡透析またはFACS。このFACS方法では、抗原を発現するトランスフェクトされた細胞および元のままの細胞の両方を用いて抗体結合を調べることができる。結合親和性を測定するための方法は一般に、Harlow et al,. Antibodies: A Laboratory Manual, First Edition (1988) Cold spring Harbor. N.Y.;Ausubel, et al, Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed., Wiley & Sons, 1995)に記載されている。
本方法によって作製された抗体は、診断法、抗体撮像法、およびモノクローナル抗体に基づく治療法によって治療可能な疾患の治療に利用される。具体的には、本方法によってヒト化された抗体は、受動免疫、または補体依存性溶解もしくは抗体依存性細胞傷害(ADCC)などによる望ましくない細胞もしくは抗原の除去のために用いることができ、これらはすべて、多くの先行技術の抗体に伴う実質的な免疫反応(例えば、アナフィラキシー性ショック)を伴わない。例えば、本発明の抗体を、望ましくない細胞の表面に、抗体により認識されるタンパク質(例えば、HER2または任意の他の癌特異的マーカー)が特異的に発現されるような疾患に対する治療として用いることもでき、または抗体を、望ましくない毒素、刺激物質もしくは病原体を中和するために用いることもできる。ヒト化抗体は、癌が特定の細胞マーカーの発現を伴うような、例えば結腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌などの多くのタイプの癌の治療のために特に有用である。すべてではないにせよ、疾患に関連したほとんどの細胞および病原体は、抗体の標的となる可能性のある分子マーカーを有するため、多くの疾患はヒト化抗体の適応症となる可能性がある。これらには、特定のタイプの免疫細胞が自己抗原を攻撃する自己免疫疾患、例えばインスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、悪性貧血、アレルギーおよび関節リウマチ;移植に関連した免疫活性化、例えば移植片拒絶反応および移植片対宿主病;その他の免疫系疾患、例えば敗血性ショック;感染症、例えばウイルス感染症または細菌感染症;心血管疾患、例えば血栓症、ならびに神経疾患、例えばアルツハイマー病が含まれる。
同じく主題発明によって提供されるものは、上記のような主題方法を実施するためのキットである。主題キットは、以下のうち1つまたは複数を少なくとも含む:上記の方法に従って作製された置換抗体、それをコードする核酸、またはそれを含む細胞。置換抗体はヒト化されていてもよい。キットのその他の任意の構成要素には以下のものが含まれる:制限酵素、対照プライマーおよびプラスミド;緩衝液;その他。また、キットの核酸が、非ウサギ抗体CDRをコードする核酸との連結を容易にするための制限部位、マルチクローニング部位、プライマー部位などを含んでもよい。キットの種々の構成要素は別々の容器内に存在してもよく、または適合性のある特定の構成要素を必要に応じて単一の容器内にあらかじめ合わせておいてもよい。
以下の実施例は、本発明の実施および使用の方式に関する完全な開示および説明を当業者に提供するために記載されており、本発明者らが発明とみなしている内容の範囲を限定することを意図したものではなく、示された実験が実施したすべてまたは唯一の実験に過ぎないことを表現または意味することを意図したものでもない。使用する数字(例えば、量、温度など)に関して正確であるように努力は払っているが、ある程度の実験的誤差および偏差は許容されるべきである。別に指示する場合を除き、各部分は総重量に占める部分であり、分子量は加重平均された分子量であり、温度は℃であり、圧力は大気圧またはその近傍圧である。
抗TNFαウサギモノクローナル抗体における変異寛容性アミノ酸の同定
ウサギをTNFαによって免疫化し、そのウサギの脾臓をハイブリドーマ細胞の作製のために用い、抗TNFαモノクローナル抗体を発現するハイブリドーマ細胞を単離した。そのようなモノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードするcDNAを、単離された細胞から単離して、配列決定を行った。これらのcDNAによってコードされるポリペプチドを、それらの構造上の特徴に従って整列させ、このアラインメントを図4に示した。図4は、関連性のある抗TNFαウサギモノクローナルAbの2つの群が得られたことを示している。抗体52、63および115は一方の群に属する。抗体1および204は異なる群に属する。星印(*)によって表された位置は非変異位置であり、ピリオド(.)またはコロン(:)によって表された位置は変異寛容位置である。多くの変異寛容位置はCDRの内部にある。
抗TNFαウサギモノクローナル抗体のヒト化
ウサギ抗TNFαウサギモノクローナル抗体A52の配列を、最も類似性の高いヒト生殖系列抗体L20と整列させ、ウサギ抗TNFαウサギモノクローナル抗体の変異寛容位置を、L20抗体の対応する位置にあるアミノ酸によって置換して、ヒト化ウサギ抗体(HZD)を作製した。置換されたアミノ酸には星印を付している。図4によれば、位置31(CDRの内部)は、それがNまたはSであるため変異寛容位置である。Nを選択したが、その理由はそれがヒト生殖系列抗体においてその位置で認められるためである。図4によれば、位置48(CDRのすぐ外側)は、それがMまたはIであるため変異寛容位置である。Iを選択したが、その理由はそれがヒト生殖系列抗体においてその位置で認められるためである。図4によれば、位置50(CDRの内部)は、それがLまたはVであるため変異寛容位置である。この位置をAによって置換したが、その理由はAがヒト生殖系列抗体においてその位置で認められるアミノ酸であるためである。図4によれば、位置70(フレームワーク領域の内部)は、それがEまたはQであるため変異寛容位置である。この位置をDによって置換したが、その理由はDがヒト生殖系列抗体においてその位置で認められるアミノ酸であるためである。図4によれば、位置95B(CDRの内部)は、それがDまたはNであるため変異寛容位置である。この位置をNによって置換したが、その理由はNがNよりも極性が低く、そのため免疫原性が低い可能性が高いためである。
Claims (36)
- 抗体を設計するための方法であって、
親抗体における変異寛容位置(variation tolerant position)を、そのアミノ酸配列と、それぞれが該親抗体と同じ抗原と結合する複数の関連抗体のアミノ酸配列とを比較することによって同定する段階、および
該変異寛容位置に存在するアミノ酸を置換して、該抗原と結合しかつ該関連モノクローナル抗体のそれとは異なるアミノ酸配列を有する抗体を作製する段階
を含む方法。 - 上記親抗体のCDRのアミノ酸配列を上記関連親抗体のCDRと比較する段階、および
該CDRにおけるアミノ酸を置換する段階
を含む、請求項1記載の方法。 - 上記親抗体のフレームワーク領域のアミノ酸配列を上記関連親抗体の同じフレームワーク領域と比較する段階、および
該フレームワーク領域におけるアミノ酸を置換する段階
を含む、請求項1記載の方法。 - 上記関連親抗体および上記親抗体が、上記抗原によって免疫化された単一の動物からの細胞を用いて作製される、請求項1記載の方法。
- 単一の動物が単一のウサギ、マウスまたはニワトリである、請求項1記載の方法。
- 変異寛容位置のアミノ酸が、上記関連抗体の1つにおける対応する位置に存在するアミノ酸によって置換される、請求項1記載の方法。
- 変異寛容位置のアミノ酸が、類似のヒト抗体における対応する位置に存在するアミノ酸によって置換される、請求項1記載の方法。
- 類似のヒト抗体がヒト生殖系列抗体配列で構成される、請求項7記載の方法。
- 比較が、配列アラインメントを作成するために上記抗体アミノ酸配列を整列させることを含む、請求項1記載の方法。
- 複数の関連抗体が少なくとも3種の関連抗体である、請求項1記載の方法。
- 上記親抗体の少なくとも2つの非連続的アミノ酸が置換される、請求項1記載の方法。
- 上記親抗体のフレームワークにおけるアミノ酸が置換される、請求項1記載の方法。
- 請求項1記載の方法によって設計された抗体をコードする核酸。
- 請求項13記載の核酸を含みコードするベクター。
- 請求項14記載のベクターを含む宿主細胞。
- 抗体を産生する方法であって、
請求項15記載の宿主細胞を、該細胞における該抗体の作製のために適した条件下で培養する段階
を含む方法。 - 請求項1記載の方法によって設計された抗体。
- モノクローナル抗体をヒト化する方法であって、
モノクローナル抗体の変異寛容位置を、そのアミノ酸配列と、それぞれが該モノクローナル抗体と同じ抗原と結合する複数の関連モノクローナル抗体のアミノ酸配列とを比較することによって同定する段階、および
該変異アミノ酸におけるアミノ酸を、類似のヒト抗体の対応する位置に存在する異なるアミノ酸と置換する段階
を含む方法。 - CDR領域の内部のアミノ酸が置換される、請求項18記載の方法。
- フレームワーク領域の内部のアミノ酸が置換される、請求項18記載の方法。
- モノクローナル抗体がウサギ、マウスまたはニワトリのモノクローナル抗体である、請求項18記載の方法。
- 類似のヒト抗体がヒト生殖系列抗体配列で構成される、請求項18記載の方法。
- 改良された活性を有するモノクローナル抗体に関してスクリーニングする方法であって、
モノクローナル抗体の変異寛容位置を、そのアミノ酸配列と、それぞれが該モノクローナル抗体と同じ抗原と結合する複数の関連モノクローナル抗体のアミノ酸配列とを比較することによって同定する段階、
該変異寛容位置にあるアミノ酸を異なるアミノ酸と置換して、被験抗体を作製する段階;および
該被験抗体を改良された活性に関してスクリーニングする段階
を含む方法。 - モノクローナル抗体のCDRのアミノ酸が異なるアミノ酸によって置換される、請求項23記載の方法。
- モノクローナル抗体のフレームワーク領域のアミノ酸が異なるアミノ酸によって置換される、請求項23記載の方法。
- 被験抗体が、親和性、結合力または特異性の向上に関してスクリーニングされる、請求項23記載の方法。
- スクリーニングがELISAによって行われる、請求項23記載の方法。
- 変異寛容位置のアミノ酸が、関連モノクローナル抗体の1つにおける対応する位置にある異なるアミノ酸によって置換される、請求項23記載の方法。
- モノクローナル抗体の活性を改良する方法であって、
モノクローナル抗体の変異寛容位置を、該モノクローナル抗体のアミノ酸配列と、それぞれが該ウサギモノクローナル抗体と同じ抗原と結合する複数の関連モノクローナル抗体のアミノ酸配列とを比較することによって同定する段階、
該変異寛容位置のアミノ酸を、該関連モノクローナル抗体の1つにおける対応する位置に存在する異なるアミノ酸と置換する段階
を含む方法。 - モノクローナル抗体のCDRのアミノ酸が異なるアミノ酸によって置換される、請求項29記載の方法。
- モノクローナル抗体のフレームワーク領域のアミノ酸が異なるアミノ酸によって置換される、請求項29記載の方法。
- アミノ酸置換が、親和性、結合力または特異性が改良された抗体を提供する、請求項29記載の方法。
- 特定の抗原と結合する抗体に関するコンセンサス配列を産生する方法であって、
それぞれが同じ抗原と結合する複数の関連モノクローナル抗体のアミノ酸配列を、該抗原と結合する抗体に関するアミノ酸コンセンサス配列を同定するために比較する段階
を含む方法。 - アミノ酸コンセンサス配列に含まれるアミノ酸配列を有する抗体を作製する段階をさらに含む、請求項33記載の方法。
- 抗体が関連モノクローナル抗体のいずれか1つと比較して単一の変化を含む、請求項34記載の方法。
- 抗体が関連モノクローナル抗体のいずれか1つと比較して複数の変化を含む、請求項34記載の方法。
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