JP2014522236A - 抗神経成長因子抗体並びに前記抗体の製造及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒトの痛み及び痛み感受性の治療でNGFアンタゴニストの使用が報告されている(Cattaneo A., Curr. Op. Mol. Ther. 2010 12(1):94-106)。例えば、国際特許出願WO 2006/131951は、ラットアルファD11(αD11、aD11)モノクローナル抗体のヒト化型を記載している。αD11抗体はマウスNGFに対して結合特異性を有するが、NGFのヒト及びラット型と結合することもまた知られている。αD11ラット由来モノクローナル抗体のヒト化は、げっ歯類由来抗体に対して上昇するヒト抗マウス抗体(HAMA)応答から生じる中和抗体の産生を最小限にするために、ヒトに投与する前に要求される。さらにまた、マウス定常ドメインのヒト定常ドメインによる入れ替えは下流のエフェクター機能の選択を可能にする。
イヌにおける痛みの管理は、現在のところいくつかのクラスの鎮痛薬(局所麻酔及び全身麻酔剤、オピオイド鎮痛薬、α2アゴニスト、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)及びステロイドを含む)の投与により提供されている。これらの各々は頻繁な投与を必要とし、さらに有効性及び安全性に限界がある。したがって、慢性痛(例えば癌性痛又は関節炎に関する痛み)を有するイヌの痛みを緩和する、投与頻度が低く、長時間持続性で有効な形態が希求される。
−イヌ以外の種に由来するドナー抗体を提供する工程であって、前記ドナー抗体はイヌに存在するある標的抗原に対して結合特異性を有する、前記工程;
−前記ドナー抗体のフレームワーク領域のアミノ酸配列の各アミノ酸残基を、1つ以上のイヌ抗体のフレームワーク領域のアミノ酸配列で対応する位置に存在する各アミノ酸残基と比較して、前記1つ以上のイヌ抗体のフレームワーク領域のアミノ酸配列内の前記対応する位置の1つ以上のアミノ酸残基と異なる、前記ドナー抗体のフレームワーク領域のアミノ酸配列内の1つ以上のアミノ酸残基を同定する工程;及び
−前記ドナー抗体で同定された前記1つ以上のアミノ酸残基を、前記1つ以上のイヌ抗体で前記対応する位置に存在する1つ以上のアミノ酸残基と置換する工程。
本発明の方法はイヌで使用するためにドナー抗体を改変し、前記改変抗体が、そのフレームワーク領域内のいずれの位置においても、イヌでは前記位置で外来性であるようなアミノ酸を全く含まない態様で改変する。前記改変抗体は、前記標的抗原に対して特異性及び親和性を保持するが、重要なこととして、潜在的に外来性のエピトープが生成されないように改変される。前記改変抗体はしたがって外来性とみなされず、(特に長期投与に続いて)抗体の効能の中和を生じ得る免疫応答をイヌで誘発しない。
ある種の実施態様では、本方法はさらに、ドナー抗体の重鎖及び/又は軽鎖の定常ドメインを、イヌ抗体由来の重鎖及び/又は軽鎖の定常ドメインで置換する工程を含む。典型的には、重鎖の定常ドメインはHCA又はHCD型イヌ定常ドメインで置換される。
ある種の実施態様では、標的抗原は神経成長因子(NGF)である。
本発明の第一の特徴の方法はCDR移植を含まない。本発明の第一の特徴の方法にしたがって調製される抗体は、ドナー抗体のCDR、本発明の第一の特徴の方法にしたがって調製されたイヌ化フレームワーク領域及びイヌの定常ドメインを含む。
本発明は、本発明の第一の特徴の方法にしたがって調製された抗体(例えば以下に記載される抗体)に及ぶ。
本発明のさらに別の又は関連する特徴では、イヌ神経成長因子(NGF)と特異的に結合することができる中和抗体又はその抗原結合フラグメントが提供される。前記抗体又は抗体の結合フラグメントは、配列番号:1若しくは配列番号:3のアミノ酸配列、又は前記配列と少なくとも85、90、95又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、前記から成るか、又は本質的に前記から成る。ある種の実施態様では、前記同一性は、少なくとも約15アミノ酸、好ましくは約20アミノ酸、より好ましくは約25アミノ酸の長さにわたる。
いくつかの実施態様では、抗体又は抗体の結合フラグメントは、配列番号:5若しくは配列番号:10のアミノ酸配列、又は前記配列と少なくとも85、90、95又は99%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、前記から成るか、又は本質的に前記から成る。ある種の実施態様では、前記同一性は、少なくとも約15アミノ酸、好ましくは約20アミノ酸、より好ましくは約25アミノ酸の長さにわたる。
さらに別の又は関連する特徴では、イヌ神経成長因子(NGF)と特異的に結合することができる中和抗体又はその抗原結合フラグメントが提供される。前記抗体又は抗体の結合フラグメントは、配列番号:2若しくは配列番号:4のアミノ酸配列、又は前記配列と少なくとも85、90、95又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むか、前記から成るか、又は本質的に前記から成る。ある種の実施態様では、前記同一性は、少なくとも約15アミノ酸、好ましくは約20アミノ酸、より好ましくは約25アミノ酸の長さにわたる。
ある種の実施態様では、前記抗体又は抗体の結合フラグメントは、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13及び配列番号:14から成る群から選択されるアミノ酸配列、又は前記配列と少なくとも85、90、95又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含むか、前記から成るか、又は本質的に前記から成る。ある種の実施態様では、前記同一性は、少なくとも約15アミノ酸、好ましくは約20アミノ酸、より好ましくは約25アミノ酸の長さにわたる。
いくつかの実施態様では、下流のエフェクター機能(例えば補体の固定、ADCC、Fcレセプター結合など)を媒介しない重鎖定常ドメインを有する抗体又はフラグメントが好ましい。そのような重鎖は、イヌ由来サブタイプIgG-Aの重鎖を含むことができ、配列番号:6、11、15又は19のアミノ酸配列を有し得る。さらにまた、そのような重鎖は、イヌ由来サブタイプIgG-Dの重鎖を含むことができ、配列番号:9、14、18及び22のアミノ酸配列を有し得る。
ある種の実施態様では、前記抗体又は結合メンバーは、配列番号:5若しくは配列番号:10のアミノ酸配列、又は前記配列と少なくとも85%のアミノ酸同一性、より好ましくは95%及びもっとも好ましくは少なくとも98%の同一性を有する配列を含むか、前記から成るか、又は本質的に前記から成る軽鎖を含む。ある種の実施態様では、前記同一性は、少なくとも約15アミノ酸、好ましくは約20アミノ酸、より好ましくは約25アミノ酸の長さにわたる。
ある種の実施態様では、前記抗体は少なくとも1つのレポーター分子と結合され得る。
ある種のさらに別の実施態様では、定常ドメインの少なくとも1つの残基は置換又は欠失され、当該残基のグリコシル化を妨げることができる。したがって、ある種のさらに別の実施態様では、抗体又は抗体の結合フラグメントは、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21及び配列番号:22から成る群から選択されるアミノ酸配列、又は前記配列と少なくとも85%、より好ましくは95%及びもっとも好ましくは少なくとも98%のアミノ酸同一性を有する配列を含む重鎖を含むか、前記から成るか、又は本質的に前記から成る。ある種の実施態様では、前記同一性は、少なくとも約15アミノ酸、好ましくは約20アミノ酸、より好ましくは約25アミノ酸の長さにわたる。
抗体分子はCDR1、CDR2及びCDR3領域並びに関連する介在フレームワーク領域を含む重鎖可変ドメインを含むことができる。重鎖可変ドメイン(VH)のCDRはHCDRとして知られ、これらのCDRはKabatの番号付与系にしたがえば以下の位置で見出される:VHCDR1:Kabat残基31−35、VHCDR2:Kabat残基50−65、VHCDR3:Kabat残基95−102(Kabat EA et al. (1991) Sequences of proteins of immunological interest, 5th edition. Bethesda: US Department of Health and Human Services)。
さらにまた、抗体はさらにCDR1、CDR2及びCDR3領域並びに関連する介在フレームワーク領域を含む軽鎖可変ドメインを含む。軽鎖可変ドメイン(VL)のCDRはVLCDRとして知られ、これらのCDRはKabatの番号付与系にしたがえば以下のアミノ酸残基位置で見出される:VLCDR1:Kabat残基24−34、VLCDR2:Kabat残基50−56、VLCDR3:Kabat残基89−97。
軽鎖又は重鎖可変ドメインは4つのフレームワーク領域(FR1、FR2、FR3及びFR4)を含み、前記には以下の配置でCDRが介在する:FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。
−配列番号:23又は配列番号:24のアミノ酸配列から成るか又は前記配列を含むFR1フレームワーク領域、
−配列番号:25のアミノ酸配列から成るか又は前記を含むFR2フレームワーク領域、
−配列番号:26又は配列番号:27のアミノ酸配列から成るか又は前記配列を含むFR3フレームワーク領域、
−配列番号:28のアミノ酸配列から成るか又は前記配列を含むFR4フレームワーク領域の少なくとも1つを含む軽鎖可変領域、及び/又は
−配列番号:29のアミノ酸配列から成るか又は前記配列を含むFR1フレームワーク領域、
−配列番号:30のアミノ酸配列から成るか又は前記配列を含むFR2フレームワーク領域、
−配列番号:31又は配列番号:32のアミノ酸配列から成るか又は前記配列を含むFR3フレームワーク領域、
−配列番号:33のアミノ酸配列から成るか又は前記配列を含むFR4フレームワーク領域、
の少なくとも1つを含む重鎖可変領域を含む。
典型的には、軽鎖及び重鎖CDRは、イヌNGFに対し結合特異性を有する抗体に由来する。
典型的には、本発明のイヌ化抗イヌNGF抗体の作製は、軽鎖又は重鎖可変ドメインのフレームワーク領域への復帰変異の導入を必要としない。
ある種のさらに別の実施態様では、上記記載のフレームワーク領域の少なくとも1つを含む重鎖可変領域は、イヌ由来重鎖定常ドメインと連接される。ある種の実施態様では、前記定常ドメインのアミノ酸配列は一切の翻訳後修飾を欠くか、又は定常ドメインがグリコシル化されないように、N-結合若しくはO-結合グリコシレーションに付され得るいずれかの又は全ての残基を除去するために改変できる。ある種の実施態様では、重鎖は、配列番号:29のアミノ酸配列を有するFR1領域、配列番号:30のアミノ酸配列を有するFR2領域、配列番号:31又は配列番号:32のアミノ酸配列を有するFR3領域、及び配列番号:33のアミノ酸配列を有するFR4領域、又は前述のものと少なくとも85、90、95又は98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含む。ある種の実施態様では、前記同一性は少なくとも約5アミノ酸、好ましくは約10アミノ酸の長さにわたる。
ある種のさらに別の実施態様では、配列番号:25のアミノ酸配列を有する軽鎖FR2領域は以下のアミノ酸置換の1つ以上によって改変され得る:Y2はFで、Q3はRで、A9はSで、K11はQで、さらにL12はRで置換される。さらにまた、Y2はI又はLであり得、Q3はI又はLであり得、Q4はHであり得、K5はRであり得、P6はA又はSであり得、G7はDであり得、A9はP又はTであり得、K11はE又はRであり得、L12はA、G、P又はSであり得、I14はLであり得、さらにY15はE、F、N、S又はVであり得る。
ある種のさらに別の実施態様では、配列番号:26のアミノ酸配列を有する軽鎖FR3領域は以下のアミノ酸置換の1つ以上によって改変され得る:S4はDで、E14はDで、Y15はFで、S16はTで、L17はFで、T18はKで、N20はSで、L22はVで、S24はPで、V27はAで、F31はYで置換される。さらにまた、G1はAであり得、V2はAであり得、P3はSであり得、F6はL又はVであり得、S7はIであり得、G8はAであり得、T13はAであり得、S16はRであり得、T18はRであり得、S24はAであり得、E25はD、G、I又はNであり得、V27はG、S又はTであり得、A28はGであり得、さらにV29はI又はLであり得る。
ある種のさらに別の実施態様では、配列番号:28のアミノ酸配列を有する軽鎖FR4領域は以下のアミノ酸置換の1つ以上によって改変され得る:E8はDで置換される。さらにまた、G2はSであり得、A3はP、Q、又はTであり得、G4はEであり得、T5はPであり得、K6はQ又はSであり得、V7はL又はWであり得、E8はRであり得、又L9はIであり得る。
ある種のさらに別の実施態様では、配列番号:30のアミノ酸配列を有する重鎖FR2領域は以下のアミノ酸置換の1つ以上によって改変され得る:L6はPで、R8はKで、E11はQで、G14はAで置換される。さらにまた、W1はCであり得、V2はA、F、I又はLであり得、Q4はH又はLであり得、A5はD、G、P、S、T又はVであり得、G7はE、L又はRであり得、R8はA、E、G、M又はQであり得、G9はD、E、R 、T又はVであり得、L10はF、M又はPであり得、E11はD、H、L、P又はRであり得、W12はC、F、L、M、S又はYであり得、V13はF、I又はLであり得、G14はL、S又はTであり得る。
ある種のさらに別の実施態様では、配列番号:33のアミノ酸配列を有する重鎖FR4領域は、以下のアミノ酸置換の1つ以上によって改変される:L6はSで置換される。さらにまた、W1はLであり得、G2はA又はSであり得、Q3はD、H、P又はRであり得、T5はA、I、N又はSであり得、L6はP、Q又はRであり得、V7はI、L又はPであり得、T8はA、F、I、L、P、S又はYであり得、V9はAであり得、S10はA、C、P又はTであり得、S11はA、L又はPであり得る。
本発明の上記特徴のある種の実施態様では、本発明のイヌ化NGF中和抗体又は前記由来の結合フラグメントは、1x10-8以下の平衡解離定数(KD)を有する結合親和性でイヌNGF(神経成長因子)と特異的に結合する。さらにまた、好ましくは、前記イヌ化抗体はイヌに存在する他のいずれのエピトープとも交差反応せず、さらにそれらをイヌに投与したとき本発明の抗体に対して中和抗体は生成されない。さらにまた、好ましくは、前記抗体の定常ドメインは、いずれの下流のエフェクター機能(補体の固定及び活性化、ADCC並びにFcレセプター結合及び活性化を含むが、ただしこれらに限定されない)も媒介しない。
本発明の上記特徴のある種の実施態様では、前記抗体又はその抗原結合フラグメントはイヌで少なくとも1週間の血清半減期を有する。典型的には、血清半減期は少なくとも8日間である。典型的には、前記抗体はイヌで免疫原性ではない。
本発明の上記特徴のある種の実施態様では、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、陰イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーを含む方法によって精製可能であるか又は精製される。また別の実施態様では、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、カプトアドヘアアフィニティクロマトグラフィーとその後の陰イオン交換クロマトグラフィーを含む方法によって精製可能であるか又は精製される。
ある種の実施態様では、イヌ化抗体は、本発明の第一の特徴の抗体を調製する方法にしたがって調製される。ある種のさらに別の実施態様では、重鎖定常領域のアミノ酸配列に対する改変は本発明の抗体に対して実施できる。前記改変は、1つ以上のアミノ酸残基の付加、置換又は欠失を含むことができる。前記アミノ酸の変更は、典型的には抗体の機能的特徴を改変するために実施される。例えば、アミノ酸の改変は、例えばFcレセプターと結合し、補体を活性化し又はADCCを誘発する抗体の能力を妨げることによって、抗体の定常ドメインによって媒介される下流のエフェクター機能を妨げるために実施できる。さらにまた、改変は重鎖定常ドメインのヒンジ領域のアミノ酸残基に対して実施して、抗体をイヌに投与したとき当該抗体の循環半減期を改変することができる。
ある種の実施態様では、抗体の結合フラグメントは、可撓性リンカーによって連結された本発明の重鎖及び軽鎖配列を含み、単鎖抗体を形成することができる。
単鎖Fv(scFV)はVH及びVLドメインを含む。VH及びVLドメインは共同して標的結合部位を形成する。これら2つのドメインはペプチドリンカーによって共有結合により連結される。scFv分子は、軽鎖可変ドメインがN-末端に要求される事例ではVL-リンカー-VHの形態を有し、VHドメインがN-末端に要求される事例ではVH-リンカー-VLとしての形態有することができる。したがって、ある種のさらに別の実施態様では、抗原結合フラグメントは単鎖Fv(scFv)抗体フラグメントである。ある種のさらに別の実施態様では、抗体の結合フラグメントは、Fab抗体フラグメント、Fab’抗体フラグメント、F(ab’)2抗体フラグメント、Fv抗体フラグメント、scFv抗体フラグメントなど(ただしこれらに限定されない)から成る群から選択される。
本発明のさらにまた別の特徴は、以下の工程を含む、イヌで痛みを治療、阻害又は緩和する方法を提供する:
−治療的に有効な量の抗イヌNGF抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する工程、及び
−前記をその必要があるイヌに投与する工程。
ある種の実施態様では、抗体はイヌ化抗体である。
ある種の実施態様では、前記抗体は、配列番号:1若しくは配列番号:3のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号:2若しくは配列番号:4のアミノ酸配列又は前記と少なくとも85%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
ある種の実施態様では、前記抗体は、配列番号:5若しくは配列番号:10のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を有する軽鎖、及び/又は配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13及び配列番号:14から成る群から選択されるアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%及びより好ましくは少なくとも98%の同一性を有する配列を含むか、前記配列から成るか、又は本質的に前記から成る重鎖を含む。
ある種の実施態様では、抗イヌNGF抗体又はその抗原結合フラグメントは、本発明の前述の特徴によって提供されるもののいずれかである。
本発明のさらにまた別の特徴にしたがえば、イヌ対象動物における関節炎又は関節炎症状の治療方法が提供され、前記方法は以下の工程を含む:
−本発明の抗イヌNGF抗体又はその抗原結合フラグメントの治療的に有効な量を提供する工程、及び
−前記をその必要があるイヌに投与する工程。
ある種の実施態様では、関節炎又は関節炎症状には、免疫媒介多発性関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症及び関連症状から成る群から選択される症状が含まれる。
典型的には、関節炎又は関節炎症状の治療は、当該関節炎症状に付随するか又は前記に起因する痛みの緩和、阻害、軽減、抑制又はその開始の遅延を含む。
本発明のさらに別の特徴は、イヌNGFの発現の増加又はイヌ対象動物におけるNGF感受性の増加によって引き起こされるか、前記発現の増加若しくは感受性の増加に付随するか、又は前記発現の増加若しくは感受性の増加を生じる症状の治療方法を提供し、前記方法は以下の工程を含む:
−本発明のイヌ化抗イヌNGF抗体又はその抗原結合フラグメントの治療的に有効な量を提供する工程、及び
−前記をその必要があるイヌに投与する工程。
本発明のさらにまた別の特徴にしたがえば、NGFによってイヌで増殖が誘発される腫瘍及び前記に付随する症状の治療方法が提供され、前記方法は以下の工程を含む:
−本発明の抗イヌNGF抗体又はその抗原結合フラグメントの治療的に有効な量を提供する工程、及び
−前記をその必要があるイヌに投与する工程。
ある種の実施態様では、腫瘍は骨肉腫である。ある種の実施態様では、腫瘍はオートクライン又はパラクラインNGFによって増殖が誘発される。
適切な鎮痛剤の例には、ブトルファノール、ブプレノルフィン、フェンタニル、フルニキシン、メグルミン、メルピジン、モルヒネ、ナルブフィン及びその誘導体が含まれるが、ただしこれらに限定されない。適切なNSAIDには、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、カルプロフェン、エトドラク、ケトプロフェン、メロキシカン、フィロコキシブ、ロベナコキシブ、デラコキシブなどが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
ある種のさらに別の実施態様では、少なくとも1つのさらに別の薬剤は、抗生物質、抗真菌性治療薬、抗原生動物治療薬から選択される群の1つ以上であり得る治療的に活性な薬剤であり得る。さらにまた、前記少なくとも1つのさらに別の薬剤は、炎症媒介物質の阻害剤(例えばPGE-レセプターアンタゴニスト)、免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)、又は抗炎症性グルココルチコイドであり得る。ある種のさらに別の実施態様では、前記少なくとも1つのさらに別の薬剤は、認知機能不全又は障害(老犬で大いに増加し得る、例えば記憶低下又は関連症状)の治療に用いられる薬剤であり得る。さらにまた、前記少なくとも1つのさらに別の薬剤は、心脈管系機能不全の治療(例えば高血圧、心筋虚血、うっ血性心不全などの治療)に用いられる抗高血圧薬又は他の化合物であり得る。さらにまた、前記少なくとも1つのさらに別の薬剤は、利尿剤、血管拡張剤、ベータ-アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン-II変換酵素阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー又はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤であり得る。
多様なさらに別の特徴では、本発明は、本発明の前述の特徴のいずれかに示す抗体又はその結合フラグメントを含む組成物に及ぶ。ある種の実施態様では、前記組成物はさらに少なくとも1つの医薬的に許容できる担体を含む。
本発明のさらにまた別の特徴は、イヌにおける慢性痛又はNGFによって増殖が誘発される腫瘍をもたらすか、又は前記を引き起こす痛み又は症状を治療する医薬組成物を提供する。前記組成物は、医薬的に有効な量の本発明の抗体を少なくとも1つの医薬的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤とともに含む。
ある種の実施態様では、前記組成物はさらに少なくとも1つの鎮痛剤、NSAID、オピオイド、コルチコステロイド又はステロイドを含むことができる。
多様なさらに別の特徴では、本発明は、本発明の抗体又は抗体の結合フラグメントをコードする単離された核酸に及ぶ。
したがって、本発明のさらにまた別の特徴は、本発明の前述の特徴のいずれかに示す抗体又は抗原結合フラグメントをコードする単離された核酸を提供する。
ある種の実施態様では、前記ポリヌクレオチドは、配列番号:1又は配列番号:3のアミノ酸配列を有する抗イヌNGF抗体又は抗体フラグメントの軽鎖可変ドメイン、又は配列番号:5又は10のアミノ酸配列を有する軽鎖をコードする。
ある種の実施態様では、前記単離された核酸はさらに、前記単離された核酸に作動できるように連結された1つ以上の調節配列を含む。
さらに別の特徴では、本発明の重鎖及び/又は軽鎖可変ドメイン又は重鎖及び/又は軽鎖定常ドメインをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターが提供される。ある種の実施態様では、前記発現ベクターはさらに1つ以上の調節配列を含む。ある種の実施態様では、前記ベクターはプラスミド又はレトロウイルスベクターである。
さらにまた別の特徴は、本発明の前述の特徴の発現ベクターを取り込んでいる宿主細胞を提供する。本発明のさらに別の特徴は、本発明の前述の特徴の抗体のいずれかを生成する宿主細胞を提供する。
本発明のさらにまた別の特徴は抗イヌNGF中和抗体を生成する方法を提供し、前記方法は、本発明の前述の特徴の宿主細胞を培養して前記細胞に抗イヌNGF中和抗体を発現させる工程を含む。
−(i)陰イオン交換クロマトグラフィー;
−(ii)疎水性相互作用クロマトグラフィー;及び
−(iii)サイズ排除クロマトグラフィー。
本発明のさらに別の特徴は、以下の工程を含む本発明の抗イヌNGF抗体を精製する方法を提供する:
−(i)カプトアドヘアアフィニティークロマトグラフィー;及び
−(ii)陰イオン交換クロマトグラフィー。
本発明のさらにまた別の特徴は、本発明の抗イヌNGFイヌ化抗体を生成する方法を提供する。前記方法は、本発明の抗体の軽鎖及び/又は重鎖を発現する本発明の前述の特徴のポリヌクレオチド/核酸又はベクターの1つ以上を発現する工程、前記発現ポリペプチドを回収する工程(前記ポリペプチドは1つの宿主細胞で一緒に発現されるか、又は異なる細胞で別々に発現され得る)、及び抗体を単離する工程を含む。
本発明のさらにまた別の特徴は、本発明の前述の特徴のいずれかに示す抗体若しくは抗体の結合フラグメント、又は本発明の前述の特徴のいずれかに示す医薬組成物、又は本発明の前述の特徴のいずれかに示すものを含む核酸若しくはベクターの、イヌにおける痛みの治療又は予防における使用を提供する。
ある種の実施態様では、痛みは急性痛である。ある種のさらに別の実施態様では、前記痛みは慢性痛である。さらにまた、痛みは術後痛、又は任意の術技から生じる痛みであり得る。前記術技にはイヌの整形外科手術、軟組織外科手術、卵巣子宮摘出術、去勢術などが含まれ得る(ただし前記に限定されない)。ある種のさらに別の実施態様では、痛みは癌又は癌性症状に付随する慢性痛である。ある種のさらに別の実施態様では、痛みは、慢性関節リウマチ又は変形性関節症に付随するか又は前記から生じる。ある種の実施態様では、痛みは炎症痛又はそう痒痛である。
本発明のさらにまた別の特徴は、本発明の前述の特徴のいずれかに示す抗体若しくは抗体の結合フラグメント、又は本発明の前述の特徴に示す医薬組成物、又は本発明の前述の特徴のいずれかに示すものを含む核酸若しくはベクターの、関節炎(特に変形性関節症及び/又は慢性関節リウマチ)の治療における使用を提供する。
本発明のさらにまた別の特徴は、本発明の前述の特徴のいずれかに示す抗体若しくは抗体の結合フラグメント、又は本発明の前述の特徴に示す医薬組成物、又は本発明の前述の特徴のいずれかに示すものを含む核酸若しくはベクターの、イヌにおける痛みの治療又は予防のための医薬の調製における使用を提供する。
典型的には前記痛みは慢性痛である。さらにまた、痛みは術後痛、又は任意の術技から生じる痛みであり得る。前記術技には、イヌの整形外科手術、軟組織外科手術、卵巣子宮摘出術、去勢術などが含まれ得る(ただし前記に限定されない)。ある種のさらに別の実施態様では、痛みは癌又は癌性症状に付随する慢性痛である。ある種のさらに別の実施態様では、痛みは、慢性関節リウマチ又は変形性関節症に付随するか又は前記から生じる。ある種の実施態様では、痛みは炎症痛又はそう痒痛である。
本発明のさらにまた別の特徴は、本発明の前述の特徴のいずれかに示す抗体若しくは抗体の結合フラグメント、又は本発明の前述の特徴に示す医薬組成物、又は本発明の前述の特徴のいずれかに示すものを含む核酸若しくはベクターの、慢性関節リウマチ又は変形性関節症のイヌにおける治療、阻害、緩和又は予防のための医薬の調製における使用を提供する。
さらにまた別の特徴では、本発明の抗イヌNGF中和モノクローナル抗体又はそのフラグメントを生成する細胞株又はその誘導若しくは子孫細胞が提供される。
本発明のさらにまた別の特徴は、イヌにおける痛みの治療のため、又は痛みに付随する症状の治療のため、又は変形性関節症若しくは慢性関節リウマチに付随する痛みの治療、緩和若しくは阻害のためのキットを提供し、前記キットは、本発明の前述の特徴のいずれかに示す抗イヌNGF抗体またはその結合フラグメント及び前記の使用のための指示を含む。
本発明のさらにまた別の特徴は、液体中の抗イヌNGFモノクローナル抗体のin vitro、ex vivo及びin vivo検出のための、前記抗体の濃度測定における使用のための診断キットを提供する。前記キットは、本発明の任意の抗体又は前記の結合フラグメントを含むことができる。前記キットは前記を使用するための指示を含むことができる。
当該軽鎖及び重鎖定常領域は、典型的にはイヌ(標的)由来抗体から誘導される。前記重鎖定常ドメインは、それらが下流のエフェクター機能を媒介しないように選択又は改変される。極めて驚くべきことには、本発明にしたがって生成された抗体に対して中和抗体は生成されないか又は最小限しか生成されないことが見出されたので、本発明の抗体は驚くべくことに、長期の循環半減期及び反復投与の選択肢という密接に関係する利益を有することが判明した。さらにまた、フレームワーク残基の置換が、CDR領域の三次元構造に影響しないような態様で実施されるので、所望の標的に対する結合特性に多様性は存在しないであろう。
αD11抗体に由来するCDR領域を、本発明者らがCDRの三次元構造を保存すると決定したフレーム領域配列と結合させる。前記フレームワーク領域はしたがって結合特異性を保存するが、一方、当該抗体をイヌに投与したとき、それらに対する中和抗体を生じない。
表2:軽鎖可変ドメインFR2残基
表3:軽鎖可変ドメインFR3残基
表4:軽鎖可変ドメインFR4残基
表5:重鎖可変ドメインFR1残基
表6:重鎖可変ドメインFR2残基
表7:重鎖可変ドメインFR3残基
表8:重鎖可変ドメインFR4残基
好ましくは、イヌ化抗体は、そのCDRが由来した親(ドナー)抗体の結合特性を実質的に保持する。このことは、イヌ化抗体が、そのCDRが由来したドナー抗体と同じ又は実質的におなじ結合親和性を示すことを意味する。理想的には、イヌ化抗体の親和性は、標的エピトープに対するドナー抗体の親和性の10%より低くはなく、より好ましくは約30%より低くはなく、もっとも好ましくは親(ドナー)抗体の50%より低くはないであろう。抗原結合親和性をアッセイする方法は当業界で周知であり、1/2最大結合アッセイ、競合アッセイ及びスキャチャード分析が含まれる。
図6及び7では、軽鎖可変ドメイン(図6)及び重鎖可変ドメイン(図7)の残基は、便宜的にKabatらによって考案された番号付与システムにしたがって番号が付けられている(Kabat,E.A., Wu,T.T., Perry,H., Gottesman,K. and Foeller,C. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. NIH Publication No. 91-3242;Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad, Sci. 190:382-391)。Kabat番号付与システムとは、抗体又はその抗原結合部分の重鎖及び軽鎖可変領域で他のアミノ酸残基より可変性が強い(すなわち超可変性)アミノ酸残基の番号付与システムを指す。したがって、Kabat番号付与システムは一般的に、可変ドメインの残基(軽鎖の約1−104残基及び重鎖の1−113残基)を指すときに用いられる。この番号付与システムは特段の場合には本明細書で用いることができる。Kabatの残基指定は、本明細書に列挙した関連配列で提供する本発明の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸残基の直線的番号付与と常に直接的に一致するとは限らない。特に実際の直線的アミノ酸配列は、重鎖又は軽鎖の基本的可変ドメインのフレームワーク領域であれ又は相補性決定領域(CDR)であれ構造成分の短縮又は構造成分への挿入に対応して、厳格なKabat番号付与の場合よりも減少又は増加したアミノ酸を含むことができる。任意のある抗体の残基に対する正確なKabatの番号付与は、Kabatの番号付与が適用されている標準配列に対して当該抗体の配列アラインメントを実施することによって決定できる。
これまでに記載したように、抗体の結合フラグメントは、Fabフラグメント、Fab’フラグメント及びscFv(単鎖可変フラグメント)(ただしこれらに限定されない)を含む群、又はペプチド模倣体、ジアボディ若しくは関連する多価誘導体から選択できる。
ある種の実施態様では、抗体の結合フラグメントは、Fab又はF(ab')2フラグメント(抗体のVL、VH、CL及びCH1ドメインから成る)である。ある種の実施態様では、VLドメインは配列番号:1又は配列番号:3のアミノ酸配列を有し、VHドメインは配列番号:2又は配列番号:4のアミノ酸配列を有する。ある種の実施態様では、CL及びCH1ドメインは、イヌ免疫グロブリンのCL及びCH1ドメインのアミノ酸配列を土台にする。
ある種の実施態様では、抗体フラグメントは、モリモトの方法にしたがってタンパク質分解消化により完全長抗体から誘導することができる(Morimoto et al.,“Single-step purification of F(ab')2 fragments of mouse monoclonal antibodies (immunoglobulins G1) by hydrophobic interaction high performance liquid chromatography using TSKgel Phenyl-5PW”Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117, 1992)。抗体フラグメントはまた、宿主細胞によって直接作製することができる(Carter et al., "High level Escherichia coli expression and production of a bivalent humanized antibody fragment" Bio/Technology 10:163-167, 1992)。
したがって、本発明のある種のさらに別の実施態様では、本発明のヒト化抗体から誘導された一結合ドメインを含むか、前記から成るか、又は本質的に前記から成る結合メンバーが提供される。ある種の実施態様では、前記一結合ドメインは、配列番号:2又は配列番号:4に規定するVH(重鎖可変ドメイン)のアミノ酸配列から誘導される。そのような結合ドメインはイヌNGFへの標的化薬剤として用いることができる。
ある種のさらに別の実施態様では、本発明の抗イヌNGF抗体は、当該抗体をポリエチレングリコール(PEG)誘導体と反応させることによってPEG化することができる。ある種の実施態様では、前記抗体は脱フコシル化され、したがってフコース残基を欠く。
多様なさらに別の特徴では、本発明は、本発明のイヌ化抗体、抗体フラグメント及び結合メンバーをコードするポリヌクレオチド、及び特に単離ポリヌクレオチドに及ぶ。本明細書に規定するように、“ポリヌクレオチド”は、任意のポリリボヌクレオチド又はポリデオキシリボヌクレオチドを含み、前記は、未改変RNA若しくはDNAでも又は改変RNA若しくはDNAでもよく、一本鎖及び二本鎖RNA並びに一本鎖及び二本鎖領域の混合物であるRNAを含む(ただし前記に限定されない)。本発明のポリヌクレオチド(例えば本発明の1つのポリペプチド又は複数のポリペプチドをコードする)には、その対立遺伝子変種及び/又はそれらの相補物(そのようなヌクレオチド配列と中等度の又は高いストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む)が含まれる。
さらに別の結合分子には、アフィボディ分子(米国特許5,831,012号)、DARPin(設計されたアンキリンリピートタンパク質)(PCT国際特許出願公開公報WO 02/20565)及びアンチカリン(米国特許7,250,297号及びWO 99/16873)が含まれる。バーサボディ(Amunix、米国特許出願公開公報2007/0191272)は、ミクロプロテインと称される、15%を超えるシステイン残基を有する3−5kDaの小タンパク質であり、典型的にタンパク質が提示する疎水性コアと入れ替わった高密度ジスルフィド結合の足場を形成する。
本発明の抗体及び結合メンバーは化学的合成によって全体として又は部分として生成できる。例えば、本発明の抗体及び結合メンバーは、当業者に周知の技術(例えば標準的な液体ペプチド合成又は固相ペプチド合成の方法)によって調製できる。或いはまた、本抗体及び結合メンバーは、液相ペプチド合成技術を用いて、又はさらに固相、液相及び溶液化学の組合せによって調製できる。
本発明はさらに、本発明の抗体を含む少なくとも1つのアミノ酸をコードする核酸を、所望のペプチド又はポリペプチドがコードされ得る適切な発現系で発現させることによって本発明の抗体又は結合メンバーを生成することに及ぶ。例えば、軽鎖アミノ酸をコードする核酸及び重鎖アミノ酸をコードする第二の核酸を発現させ、本発明の抗体を提供することができる。
したがって、本発明のある種のさらに別の特徴では、本発明の抗体又は結合メンバーを形成するアミノ酸配列をコードする核酸が提供される。
典型的には、本発明の抗体又は結合メンバーを形成するアミノ酸配列をコードする核酸は、単離形若しくは精製形で提供されるか、又は天然では当該核酸に付随し得る物質を実質的に含まない(ただし例外として1つ以上の調節配列を有する)形態で提供され得る。本発明の抗体又は結合メンバーを発現する核酸は全体として又は部分として合成でき、前記にはDNA、cDNA及びRNAが含まれ得るが、ただしこれらに限定されない。
多様な種々の宿主細胞でのポリペプチドのクローニング及び発現系は周知である。適切な宿主細胞には、細菌、哺乳動物細胞、酵母、昆虫及びバキュロウイルス系が含まれる。異種ポリペプチドの発現に当業界で利用可能な哺乳動物細胞株には、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、HeLa細胞、ベビーハムスター腎細胞及びNSOマウスミエローマ細胞が含まれる。一般的で好ましい細菌宿主は大腸菌(E. coli)である。抗体及び抗体フラグメントの原核細胞(例えばE. coli)での発現は当業界では良く確立されている。
培養真核細胞での発現もまた、結合メンバーの生成のための選択肢として当業者には利用可能である。
抗体を生成する一般的な技術は当分野の業者には周知であり、そのような方法は、例えば以下で考察されている:Kohler and Milstein (1975) Nature 256: 495-497;米国特許4,376,110号;Harlow and Lane, Antibodies: a Laboratory Manual, (1988) Cold Spring Harbor。組換え抗体分子の調製技術は、上記の参考文献に及び例えば欧州特許0,368,684号にも記載されている。
さらにまた、抗体の重鎖可変ドメイン及び/又は軽鎖可変ドメインをコードする核酸は、天然に存在する重鎖可変ドメイン及び/又は軽鎖可変ドメイン又はその変異体をコードする真性の配列を有する、酵素的に又は化学的に合成された核酸であり得る。
本発明の抗体は、組換え手段によって、直接的にだけでなく異種ポリペプチドとの融合ポリペプチドとしても生成することができる(前記異種ポリペプチドは、好ましくはシグナル配列又は成熟タンパク質又はポリペプチドのN-末端に特異的な切断部位を有する他のポリペプチドである)。優先的に選択される異種シグナル配列は、宿主細胞によって認識されプロセッシングされる(すなわちシグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。本来の抗体のシグナル配列を認識及びプロセッシングしない原核宿主細胞については、シグナル配列は、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、Ipp又は熱安定性エンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核細胞シグナル配列によって置換される。
抗体、結合メンバー及び核酸は希釈剤又はアジュバントとともに処方することができ、さらに実用的な目的のために単離された形態で提供されると考えられる。例えば、抗体及び結合メンバーは、マイクロアッセイで使用されるマイクロタイタープレートの被覆に用いられる場合にはゼラチン又は他の担体と混合できる。また前記は、診断又は治療で用いられるときには医薬的に許容できる担体又は希釈剤と混合されるであろう。抗体又は結合メンバーは、自然の状態で又は異種真核細胞(例えばCHO又はNSO細胞)系によってグリコシル化されていてもよく、またそれらは(例えば原核細胞での発現によって生成される場合には)グリコシル化されてなくてもよい。
抗イヌNGFイヌ化抗体分子を含む不均質調製物もまた本発明の部分を形成する。例えば、そのような調製物は、完全長の重鎖及びC-末端リジンを欠く重鎖を有する抗体、種々の程度のグリコシル化を示す抗体、及び/又は誘導アミノ酸(例えばピログルタミン酸残基の形成のために環化されたN-末端グルタミン酸)を有する抗体の混合物であり得る。
イヌ抗NGF MAbアイソタイプA、B、C及びDは等しい能力を有する。イヌIgGアイソタイプA及びDが、このアイソタイプは所望される補体結合欠如を示すので本発明の使用で好ましい。しかしながら、これらのアイソタイプはスタフィロコッカスプロテインA又はストレプトコッカスプロテインGと結合しないので、したがってこれらの通常的ツールを用いて精製できない。本発明者らは、アイソタイプA及び/又はDの精製に用いることができる2つの代替方法を同定した。第一の方法は、陰イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーの組合せを含む。第二の方法はカプトアドヘアアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーの組合せを含む。
典型的には、本発明の医薬組成物は、液体処方物、凍結乾燥処方物、液体として再構成される凍結乾燥処方物、又はエーロゾル処方物として処方される。ある種の実施態様では、処方物中の抗体は、約5mg/mLから約250mg/mL、約0.5mg/mLから約45mg/mL、約0.5mg/mLから約100mg/mL、約100mg/mLから約200mg/mL、又は約50mg/mLから約250mg/mLの濃度で存在する。
ある種の実施態様では、処方物はさらに緩衝剤を含む。典型的には,処方物のpHは約pH5.5から約pH6.5である。ある種の実施態様では、緩衝剤は約4mMから約60mMのヒスチジン緩衝液、約5mMから約25mMのコハク酸緩衝液、又は約5mMから25mMの酢酸緩衝液を含むことができる。ある種の実施態様では、緩衝液は、約10mMから300mMの濃度、典型的には125mM周辺の濃度の塩化ナトリウム、及び約5mMから50mM、典型的には25mMの濃度のクエン酸ナトリウムを含む。ある種の実施態様では、処方物はさらに0%ちょうどから0.2%の濃度の界面活性剤を含むことができる。ある種の実施態様では、界面活性剤は、ポリソルベート-20、ポリソルベート-40、ポリソルベート-60、ポリソルベート-65、ポリソルベート-80、ポリソルベート-85(ただしこれらに限定されない)及び前記の組合せから成る群から選択される。好ましい実施態様では、界面活性剤はポリソルベート-20であり、さらに約125mMの濃度の塩化ナトリウム及び約25mMの濃度のクエン酸ナトリウムを含むことができる。
本発明の抗体又は結合メンバーは単独投与できるが、好ましくは医薬組成物として投与されるであろう。前記医薬組成物は、一般的には意図する投与経路にしたがって選択される医薬的に許容できる適切な賦形剤、希釈剤又は担体を含むであろう。適切な医薬的担体の例には、水、グリセロール、エタノールなどが含まれる。
本発明のモノクローナル抗体又は結合メンバーは、任意の適切な経路により治療の必要があるイヌ患畜に投与できる。典型的には、組成物は注射又は輸液により非経口的に投与できる。非経口的投与の好ましい経路の例には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):静脈内、心臓内、動脈内、腹腔内、筋肉内、腔内、皮下、経粘膜、吸入又は経皮投与。投与経路はさらに、局所及び経腸、例えば経粘膜(肺を含む)、口、鼻、直腸を含むことができる。
組成物が、注射用組成物として(例えば静脈内、皮内又は皮下適用で)デリバーされる実施態様では、活性成分は非経口的に許容できる水溶液(発熱因子を含まず適切なpH、張度及び安定性を有する)の形態として存在し得る。当業者は、例えば等張なビヒクル(例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液又は乳酸リンゲル注射液)を用いて適切な溶液を容易に調製できる。保存料、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤及び/又は他の添加物も必要に応じて含むことができる。
組成物はまた微小球、リポソーム、他の微粒子デリバリー系、又は血液を含むある種の組織に配置される持続放出処方物により投与され得る。
本発明の抗体及び組成物は、典型的には“治療的に有効な量”で対象動物に投与される(この量は当該組成物が投与される対象動物に利益を示すために十分な量である)。投与される実際の用量並びに投与の頻度及びタイムコースは、治療される症状の性質及び重篤性とともに、治療される対象動物の年齢、性別及び体重の他に投与経路に左右され、当然それらを参考にして決定できる。さらにまた当然の斟酌が、組成物の特性、例えばその結合活性及びin vivo血中寿命、処方物中の抗体又は結合メンバーの濃度とともにデリバリーの経路、部位及び頻度に対して払われるべきである。
対象動物に実施できる投薬レジメンの例は以下を含む群から選択できる(ただしこれらに限定されない):1μg/kg/日から20mg/kg/日、1μg/kg/日から10mg/kg/日、10μg/kg/日から1mg/kg/日。ある種の実施態様では、投薬は、1μg/kgから100μg/kgの抗体血中濃度が得られるものであろう。しかしながら実際の組成物の投与用量並びに投与の頻度及びタイムコースは、治療される症状の性質及び重篤性に左右されるであろう。治療の処方(例えば投薬量の決定など)は、最終的には獣医学技術者及び他の獣医師の対応能力の範囲内及び自由裁量にあり、治療される疾患、個々の患畜の状態、デリバリー部位、投与方法、及び技術者に公知の他の要因が考慮されるであろう。
特段に規定されなければ、本明細書で用いられる全ての技術用語及び学術用語は、本発明の分野の業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。前記用語の意味及び範囲は明確であるべきであるが、何らかの曖昧さを有する事象では、本明細書で提供する定義がいずれの辞書又は付帯的定義にも優先する。
本明細書を通して、文脈が特段に要求しないかぎり、“含む”若しくは“含有する”又は変型、例えば“含み”若しくは“含有し”は、記述された整数又は整数群を含むが、任意の他の整数又は整数群も排除しないことを暗示する。
本明細書で用いられるように、例えば“a”、“an”及び“the”という語は、文脈が特段の要求を明瞭に示さないかぎり単数及び複数の該当語を含む。したがって、例えば、“活性物質”又は“薬理的に活性な物質”と言えば、ただ1つの活性薬剤だけでなく2つ以上の組み合わされた異なる活性物質を含み、一方、“担体”と言えば、2つ以上の担体の混合物だけでなくただ1つの担体なども含まれる。さらにまた、文脈が特段に要求しないかぎり、単数用語は複数を含み、さらに複数用語は単数を含むであろう。
手術痛又は術後痛に関して、米国動物福祉法(Animal Welfare Act 2002. AWA regulations, CFR, Title 9 (Animals and Animal Products), Chapter 1 (Animal and Plant Health Inspection Service,Department of Agriculture). Subchapter A (Animal Welfare),Parts 1-4)は、痛みを伴う処置とは、当該処置を適用される人間の軽度の又は瞬間的な痛み又は苦痛(すなわち、注射又はそれより軽度の他の処置によって引き起こされる痛みよりも強い痛み)を超えるものを引き起こすことが合理的に予想される任意の処置であると規定する。したがって、イヌが痛みを伴う外科手術を受ける場合、当該動物は術後鎮痛剤を投与されるべきである。
さらに別の例では、イヌは、付随する症状(例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症又は癌性若しくは悪性症状)の結果として強い又は慢性の痛みを体験し続ける可能性がある。
本明細書で用いられるように、“生物学的活性”という用語は、ある分子の任意の1つ以上の固有の生物学的特性を指す(前記分子がin vivoで見出されるように天然に存在するか、又は組換え手段によって提供又は可能となるかに関係はない)。生物学的特性にはレセプター結合及び/又は活性化、細胞シグナリング又は細胞増殖の誘発、細胞増殖の阻害、サイトカイン産生の誘発、アポトーシスの誘発、及び酵素活性が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
本明細書で用いられる“相補性決定領域(CDR)”という用語は、本来の免疫グロブリン結合部位の天然のFv領域の結合親和性及び特異性を一緒に規定するアミノ酸配列を指し、前記はKabatら(Kabat,E.A., Wu,T.T., Perry,H., Gottesman,K. and Foeller,C. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. NIH Publication No. 91-3242)によって正確に示された。本明細書で用いられる“フレームワーク領域(FR)”という用語は、CDRの間に介在するアミノ酸配列を指す。抗体のこれらの部分は、CDRを適切な向きで保持するために機能する(CDRが抗原と結合することを可能にする)。
本明細書で用いられる“キメラ抗体”という用語は、2つの異なる抗体(典型的には異なる種に由来する)に由来する配列を含む抗体を指す。もっとも典型的には、キメラ抗体は、ドナー種に由来する可変ドメイン(標的エピトープに特異的に結合する)及び当該抗体が投与される標的種から得られる抗体に由来する定常ドメインを含む。
本明細書で用いられる“免疫原性”という用語は、受容動物に投与されたときに、標的タンパク質又は治療的部分の免疫応答(液性又は細胞性)を誘引する能力の強さを指す。本発明は対象のイヌ化抗体の免疫原性に関する。好ましくは、本発明の抗体は免疫原性をもたず(すなわち、イヌに投与されたときそれらに対して中和抗体は生じないであろう)、さらに前記抗体のFc領域によってエフェクター機能は媒介されない。
本明細書で用いられる“同一性”又は“配列同一性”という用語は、アラインメントを実施した配列の個々の任意のアミノ酸残基位置で、アミノ酸残基が当該アラインメント実施配列間で同一であることを意味する。本明細書で用いられる“類似性”又は“配列類似性”という用語は、アラインメントを実施した配列の個々の任意の位置で、アミノ酸残基が当該配列間で類似のタイプであることを示す。例えば、イソロイシン又はバリンはロイシンに置換され得る。前記は保存的置換と称することができる。好ましくは、本発明のアミノ酸配列を当該配列に含まれるアミノ酸残基のいずれかの保存的置換によって改変するとき、これらの改変は、生じた抗体の結合特異性又は機能的活性に対して未改変抗体と比較して全く影響を及ぼさない。
本明細書で用いられるように、第二のアミノ酸残基に対して“最高の相同性”を有するアミノ酸残基と言えば、当該第二のアミノ酸残基と共通であるもっとも多くの特徴又は特性を有するアミノ酸残基を指す。あるアミノ酸残基が第二のアミノ酸残基と最高の相同性を有するか否かを決定するとき、典型的には、例えば電荷、極性、疎水性、サイドアームの質量及びサイドアームの大きさの評価を実施することができる。
第一の配列の具体的なアミノ酸残基と一致する位置で第二の配列に存在するアミノ酸残基を指すために本明細書で用いられる“対応する位置”という用語は、2つの配列間で最大の配列同一性が可能となるように2つの配列でアラインメントを実施したとき、第一の配列の位置と同じ位置である第二の配列の位置を指すことが意図される。対応する位置のアミノ酸残基は同じKabat番号付与を有する。
“ポリペプチド”、“ペプチド”又は“タンパク質”という用語は、本明細書では互換的に用いられれ、隣接残基のアルファ-アミノ基とカルボキシ基との間のペプチド結合によって互いに連結された線状の一連のアミノ酸残基を指す。アミノ酸残基は通常は天然の“L”異性体型である。しかしながら、当該ポリペプチドが所望の機能的特性を維持するかぎり、“D”異性体型の残基で任意のL-アミノ酸残基を置換することができる。
本明細書で規定されるように、“抗体”は、問題の標的抗原(この場合はイヌ神経成長因子)と特異的に結合する抗原結合タンパク質を包含し、前記タンパク質は、組換えにより調製されるか、又は免疫グロブリン遺伝子又は免疫グロブリン遺伝子のフラグメントによって遺伝的にコードされる1つ以上のポリペプチドを有する。“抗体”という用語は、モノクローナル抗体及びキメラ抗体、特にイヌ化抗体を包含し、さらにまたポリクローナル抗体又は任意のクラス又はサブタイプの抗体を包含する。“抗体”はさらにハイブリッド抗体、二重特異性抗体、ヘテロ抗体、及び抗原結合を維持する前記の機能的フラグメントに及ぶ。
本明細書で規定されるように、“canine(イヌ科の動物)”はまた“dog(イヌ)”を指すことができる。Canineは三名法のカニス・ルプス・ファミリアリス(Canis lupus familiaris)(カニス・ファミリアリス・ドメスチクス(Canis familiaris domesticus))又はカニス・ルプス・ディンゴ(Canis lupus dingo)の亜種に属するものに分類することができる。イヌ科の動物にはイヌの任意の種が含まれ、野生変種及び愛玩変種の両方が含まれ、後者はまたコンパニオンアニマルとも称される。
本発明を以下の実施例を参照しながらこれから説明するであろう。これらの実施例は例証のために提供され、本発明の限定と解されることを意図しない。本発明の方法及び技術は、概ね当業界で周知の通常的な方法にしたがって実施され、特段の指示がなければ、本明細書中で引用及び考察されている多様な一般的及び具体的参考文献に記載されている。
イヌ化可変ドメイン配列をC-末端のイヌ定常重鎖配列又は定常軽鎖配列と結合させることによって全抗体配列を作製した。4つの別個の免疫グロブリンガンマ(IgG)重鎖定常ドメインアイソタイプがイヌ免疫系で単一のカッパ及びラムダ定常ドメイン配列と一緒に記載されている(Tang L. et al. 2001. Veterinary Immunology and Immunopathology, 80. 259-270)。
イヌ化αD11 VHドメインを、4つのIgG重鎖アイソタイプA、B、C及びDの各々並びにイヌカッパ軽鎖定常ドメインを有するイヌ化αD11 VLドメインと結合させた。完全長の成熟抗体鎖(caN)の配列は、配列番号:5(VL1及びイヌカッパ定常ドメイン)、6(VH1及び重鎖アイソタイプA)、7(VH1及び重鎖アイソタイプB)、8(VH1及び重鎖アイソタイプC)及び9(VH1及び重鎖アイソタイプD)に示される。変種抗体(caN2)の軽鎖の配列は配列番号:10(軽鎖変種(VL2)及びイヌカッパ定常ドメイン)に示される。変種抗体(caN2)の重鎖のアミノ酸配列は、配列番号:11(HCA変種−VH2及び重鎖アイソタイプA)、配列番号:12(HCB変種−VH2及び重鎖アイソタイプB)、配列番号:13(HCC変種−VH2及び重鎖アイソタイプC)及び配列番号:14(HCD変種−VH2及び重鎖アイソタイプD)で提供される。
前記結合させたアミノ酸配列を、コドンの最適選別及び完全な化学的遺伝子合成並びに哺乳動物細胞発現ベクターpcDNA3.1+へのクローニングによって哺乳動物細胞で発現可能な形態に変換した。
得られたcDNAをCHO細胞にトランスフェクトし、配列番号:6−9の配列を有する重鎖の上清を実施例2で分析した。配列番号:10の軽鎖配列及び配列番号:11の重鎖配列を有する抗体を実施例11で精製した。
イヌ化重鎖及び軽鎖cDNAの結合物をCHO細胞にトランスフェクトし、上清を採集しイヌ又はネズミNGFを用いてELISAフォーマットで反応させた。インキュベーション及び洗浄工程の後で、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合ヤギ抗イヌIgG特異的ポリクローナル抗体との反応によって結合イヌ抗体を検知し、TMBを用いて現像した。生じた生成物の光学密度を450nmで測定し、偽似空ベクターをトランスフェクトした細胞上清(図1で“Mock”と表示)の光学密度と比較した。
結果は図1のグラフに示される。マウスNGFとの結合は4つのイヌ化抗体について示されている。これらの抗体の各々は、同じ軽鎖(caN-kLC-1)(すなわちイヌカッパ定常ドメインを含む軽鎖)を有する。各抗体は異なる重鎖定常ドメインを有する。したがって、特異的な重鎖可変ドメインが異なる4つの定常ドメインの1つと結合される(caN-HCA、caN-HCB、caN-HCC又はcaN-HCD)。当該グラフの第二の部分では、caN-kLC-1軽鎖及びcaN-HCB定常鎖を含むただ1つの抗体とイヌNGFとの結合が示される。
プロテインAカラムを用いて実施例2から得た上清を精製し、SDS-PAGEによって分離し、抗イヌIgGポリクローナル抗体HRPとの反応性について試験した。このポリクローナル抗体は優先的に当該重鎖を認識する。
結果は図2A−Dに示される。記号の説明:A-HCAはcaN-HCA重鎖及びcaN-kLC軽鎖を含むイヌ化抗体であり、B-HCBはcaN-HCB重鎖及びcaN-kLC軽鎖を含むイヌ化抗体であり、C-HCC はcaN-HCC重鎖及びcaN-kLC軽鎖を含むイヌ化抗体であり、D-HCDはcaN-HCA重鎖及びcaN-kLC軽鎖を含むイヌ化抗体である。図2A−Dの各々に関して、Lはローディングを意味し、Wは洗浄を意味し、Pはピーク分画を意味し、Fはフロースルーを意味する。
プロテインAは優先的にHCBアイソタイプ(すなわちcaN-HCB重鎖を含むイヌ化抗体)と結合するが、HCA、HCC及びHCDアイソタイプでは有意な量は保持されず容易に洗い流されることが観察できる。
実施例2(図2A−D)に示したゲル由来の代表的ピーク分画をSDS-PAGEで分離し、クマシーブルーで染色した。
結果は図3のゲルに示される。このゲルは、重鎖及び軽鎖がはっきりと見えることを示している。レーンは左から順に、レーン1−サイズ標準物、レーン2−HCA caN-HCA+caN-kCL1、レーン3−HCB caN-HCB+caN-kLC1、レーン4−HCC caN-HCC+caN-kLC1、レーン5−HCD caN-HCA+caN-kLC。
実施例2から得たCHO細胞トランスフェクタントの上清の連続希釈(“アンタゴニスト”)を、0.3ng/mLのNGFの存在下でTF-1細胞とともにインキュベートした。生じた増殖をチミジンの取り込みによって測定した。
結果は図4に示される。50%阻害は、0.75−1.5ng/mLと算出されたモノクローナル抗体(Mab)で観察された。
実施例2から得たCHO細胞トランスフェクタントの上清を0.1ng/mLのNGFで被覆した抗体捕捉プレートを用いてインキュベートした。このプレートを洗浄し、続いてヒト血清とともにインキュベートし、結合した補体C1qを抗ヒトC1qポリクローナル抗体HRPの結合および上記のように現像して測定した。
補体結合方法:
プレートを5μg/mLのマウスNGFを用い100μL/ウェルで被覆し、さらに5%のBSA/PBSで封鎖した。被覆ウェルをPBS/1%BSAで希釈した組換えイヌ化抗NGF IgGを含む細胞培養上清とともに、1時間室温でインキュベートした(100μL/ウェル)。このプレートを洗浄し、さらにヒト血清(100μL/ウェル)とともに1時間室温でインキュベートした。前記ヒト血清は、ベロナール緩衝食塩水(0.5mM MgCl2、2mM CaCl2、0.05% Tween-20、0.1%ゼラチン及び0.5% BSAを含む)で1/100に希釈された。洗浄後、プレートを100μLのヒツジ抗C1q-HRP(Serotec)(PBS/1%BSAで1/800に稀釈)とともにインキュベートした。洗浄後、100μLのTMB基質(Thermo Scientific)を添加してプレートを現像した。現像反応を100μLのH2SO4(2N)の添加によって停止させ、吸収を450nmで測定した。
結果は図5のグラフに示される。これらの結果は、C1qと固定イヌ化HCB及びHCC型抗体が結合すること、C1qとイヌ化HCA及びHCD型抗体は結合しないことを示している。したがって、これらの結果は、驚くべきことに、異なるイヌ科動物に由来する重鎖は異なる補体結合及び活性化の特徴を示すこと、及びHCA及びHCD型重鎖をもつイヌ化抗体は予想に反してイヌNGF拮抗反応での使用に好ましいことを示している。補体の固定を媒介しないイヌ化動物由来重鎖の同定は、NGFが可溶性媒介物質であるので特に有益な発見である。
フレームワークVL1及びVH1(配列番号:1及び2)に対して代替フレームワークVL2及びVH2(配列番号:3及び4)を用いて、抗イヌNGFモノクローナル抗体とNGFとの結合を比較した。配列番号:10及び配列番号:11に示す軽鎖及び重鎖をコードするDNAを合成し、pcDNA3.1+を用い分泌シグナル配列ペプチドの下流でクローニングした。このDNAをCHO細胞にコトランスフェクトし、その上清を配列番号:5プラス配列番号:7の同時発現から得たCHO上清とマウスNGF結合ELISAによって比較した。
結果は図13Aに示される。レーンA−Dは、配列番号:5及び7の上清(それぞれ未希釈、1/10、1/100、1/1000)を示す。レーンE−Hは、配列番号:10及び11の上清(それぞれ未希釈、1/10、1/100、1/1000)を示す。レーンIは未希釈の陰性コントロール上清を示す。
実施例7から得たCHO細胞トランスフェクタントの上清をそれらの補体動員能力についてC1q ELISAアッセイを用いて試験した(図5に記載の方法を用いる)。
結果は図13Bに示される。VL2(配列番号:10)及びVH2フレームワークプラスHCA型定常ドメイン(配列番号:11)の組合せは、パネルAで認められるMAbのHCB型重鎖(配列番号:5+7)と等価のNGF結合にもかかわらず補体補充では不活性であった。前記MAbは4、2及び1μg/mLの一連の稀釈で試験した。Cは陰性コントロールであった。
HCB及びHCC重鎖アイソタイプを有する抗イヌNGFモノクローナル抗体のN-グリコシル化及び非グリコシル化変種のNGF結合の比較を実施した。配列番号:5及び配列番号:7(HCB)、配列番号:5及び配列番号:16(HCB*)、配列番号:5及び配列番号:8(HCC)又は配列番号:5及び配列番号:17(HCC*)によって示される軽鎖及び重鎖対をコードする発現ベクターをCHO細胞にコトランスフェクトし、上清をマウスNGFとの結合ELISAによって比較した。
結果は図14Aに示される。白棒は未希釈上清を示し、影付き棒は1/100稀釈を示し、Cは未希釈陰性コントロール上清を示す。NGFとの等価の結合が認められた。
実施例9から得たCHO細胞トランスフェクタントの上清をそれらの補体動員能力についてC1q ELISAアッセイを用いて試験した(図5に記載の方法を用いる)。
結果は図14Bに示される。補体C1q動員能力は、B型重鎖のN-結合グリコシル化部位の除去(HCB*)によって失われ、C型重鎖の同様な変異(HCC*)によって低下した。
したがって、極めて驚くべきことに、本発明の抗体がHCA又はHCDサブタイプのイヌ科動物由来重鎖を有する場合には、当該抗体とイヌNGFとの結合は補体活性化又は他の下流のエフェクター機能(例えばADCC)をもたらさないことが本明細書で提示される。したがって、前記抗体は、イヌNGFと膜結合TrkA又はp75レセプターとの結合を妨害することによってイヌNGFの生物学的機能の活性と拮抗して、関連する下流の細胞内シグナリングカスケードを阻害する。さらにまた、NGF発現はしばしば神経などの基部で生じるので、本発明のNGF拮抗又は中和抗体(HCA又はHCDサブタイプのイヌ科動物由来重鎖を有する)は、より広範囲の免疫応答を補充することなくNGFの生物学的活性を封鎖することができる。そのような機能的特性は予想されず、しかも極めて望ましいものである。
HCA及びHCDアイソタイプのイヌ抗NGFモノクローナル抗体は望ましい補体結合欠如を示すがスタフィロコッカスプロテインAとの結合は弱いので(図2)、代替の精製方法が開発された。配列番号:10(軽鎖変種(VL2)及びイヌカッパ定常ドメイン)及び配列番号:11(HCA変種−VH2及び重鎖アイソタイプA)を発現する発現ベクターに由来する抗イヌNGFモノクローナル抗体をCHO細胞で発現させ、徹底的な実験の後で、イヌ抗NGF抗体は2つの代替精製方法によって高純度で分画できることが見出された。
第一の方法では、抗イヌNGFモノクローナル抗体は、陰イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィー(方法I−15A及びB)によって精製された。第二の方法では、抗NGF抗体は、カプトアドヘアアフィニティクロマトグラフィーとその後の陰イオン交換クロマトグラフィー(方法II−図15C及びD)によって精製できた。
どちらの方法で精製した抗NGFモノクローナル抗体の主ピークも約150kDaの分子量に一致した。SDS-PAGE及びELISAによる比較(図16)は、方法I及びIIは同様な純度及び生物活性をもつ抗体調製物を生じることを示している。これらの方法によって生成された精製抗NGFモノクローナル抗体をTF-1 NGF中和アッセイ(図4で説明)で試験し、高い性能を有することが示された(IC50 13pMの抗NGFは37pMのNGFを中和した(データは示されていない))。
配列番号:10及び配列番号:11(イヌHCA型重鎖)を発現する発現ベクター由来の抗イヌNGFモノクローナル抗体をCHO細胞で発現させ、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィー(方法I、図15A及びB)の組合せによって精製し、リン酸緩衝食塩水に緩衝液交換を実施した。前記抗体をビーグル犬の静脈内に2mg/kg体重で注射し、獣医師による目視精査、体重変化、体温及び血液生化学によって毒性徴候を評価した。図17は体重及び体温測定を示す。前記又は測定したいずれの血液生化学の分析物(ナトリウム、カリウム、クロリド、カルシウム、ホスフェート、尿素、クレアチニン、グルコース、コレステロール、ビリルビン、アラニントランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、アミラーゼ、リパーゼ、総タンパク質又はアルブミン)にも変化(前記は示されていない)は観察されなかった。
配列番号:10及び配列番号:11(イヌHCA型重鎖)を発現する発現ベクター由来の抗イヌNGFモノクローナル抗体をCHO細胞で発現させ、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーの組合せによって精製し、リン酸緩衝食塩水に緩衝液交換を実施した(方法I、図15A及びB)。前記抗体をビーグル犬の静脈内に2mg/kg体重で注射し、その後の2週間にわたって血漿サンプルを種々の時間に採取した。標的としてNGF及び抗イヌポリクローナル抗体-セイヨウワサビペルオキシダーゼ二次試薬を用い、ELISAによって希釈血漿サンプルを抗イヌNGF抗体濃度について評価し、さらに図1のようにデベロップさせた。結果は図18に示される。測定された血中濃度は二相型動態と一致し、約33時間の組織分布(アルファ)相半減期を有し、驚くべきことに約9日間の長時間排除(ベータ)相を示した。
100から300時間の間では血中濃度における抗イヌNGF抗体濃度の急激な低下がないことは、組換え抗NGFモノクローナル抗体に対するイヌの既存の中和抗体も、輸液後に生成されるそのような中和抗体も一切存在しないことを示している。比較によれば、組換えヒト免疫グロブリン系タンパク質は、イヌ血液中で抗体によって輸液後約200時間で中和される(Richter et al, Drug Metabolism and Disposition 27: 21, 1998)。したがって、これらの結果は、本発明の抗イヌNGFは静脈内輸液後in vivoで長時間の血清半減期(9日間)を有すること、及び既存の抗体もさらに時間の経過にしたがって抗NGF抗体を中和する新規に生成される抗体も存在しないことを示している。
抗体療法:
配列番号:10及び配列番号:11(イヌHCA型重鎖)を発現する発現ベクター由来の抗イヌNGFモノクローナル抗体をCHO細胞で発現させ、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィー(方法I、図15A及びB)の組合せによって精製し、リン酸緩衝食塩水に緩衝液交換を実施した。
炎症のイヌモデル:
全ての実験は院内倫理委員会(CRL, Ireland)の事前の承認の下に実施された。ビーグル犬の一方の後肢のフットパッドにカオリンを注射し(=-1日目)、約24時間後に開始し当該イヌを一次的に跛行に至らしめる自家消散炎症を発生させた。このモデルではいったんカオリンに対する初期炎症応答が低下すると、約1−2週間にわたって着実にイヌの跛行が緩和されていき、続いて完全に回復する。
3匹のイヌのグループに抗イヌNGFモノクローナル抗体(200μg/kg体重)又はビヒクルコントロールとしてリン酸緩衝食塩水を静脈内注射した(=1日目)。前記のイヌを以下の目視採点方法によって7日間跛行について評価した:スコア0、跛行無し(完全な体重保持);スコア1、わずかな跛行(完全な体重保持ではないが良好に歩行する);スコア2、軽度の跛行(弱い体重保持で歩行は良好ではない)、スコア3、重篤な跛行(体重を保持できない)。観察者はどのイヌがどの注射を受けているか知らされてなかった。
結果は図19に示される。跛行スコアは、ビヒクルコントロールと比較して、注射後3日目に抗NGFモノクローナル抗体を投与されたイヌで軽減され、抗NGFモノクローナル抗体が、ビヒクル単独で観察される効果よりもイヌの痛みを軽減する効果を有することを示している。この長期に及ぶ活性は、抗イヌNGFモノクローナル抗体の血中薬理学動態(約30時間のゆっくりとした組織分布(アルファ)相及び相対的に貧弱なフットパッド領域の血管形成を示した)と一致する。図19に提供された結果は、本発明の抗イヌNGF抗体はイヌで炎症痛を軽減し、結果として跛行を緩和することを示している。
Claims (90)
- 以下の工程を含む、イヌでの使用に適切な抗体を調製する方法:
−イヌ以外の種に由来するドナー抗体を提供する工程であって、ここで前記ドナー抗体がイヌに存在するある標的抗原に対して結合特異性を有する、前記工程;
−前記ドナー抗体のフレームワーク領域のアミノ酸配列の各アミノ酸残基を、1つ以上のイヌ抗体のフレームワーク領域のアミノ酸配列の対応する位置に存在する各アミノ酸残基と比較して、前記1つ以上のイヌ抗体のフレームワーク領域のアミノ酸配列内の前記対応する位置の1つ以上のアミノ酸残基と異なる、前記ドナー抗体のフレームワーク領域のアミノ酸配列内の1つ以上のアミノ酸残基を同定する工程;及び
−前記ドナー抗体で同定された前記1つ以上のアミノ酸残基を、前記1つ以上のイヌ抗体の前記対応する位置に存在する1つ以上のアミノ酸残基で置換する工程。 - 1つ以上の同定アミノ酸残基の置換工程が、置換される1つ以上のアミノ酸残基に対し最高の相同性を有する、対応する位置に存在する1つ以上のアミノ酸残基で前記1つ以上の同定アミノ酸残基を置換する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- ドナー抗体の重鎖及び/又は軽鎖の定常ドメインを、イヌ抗体に由来する重鎖及び/又は軽鎖の定常ドメインで置換する工程を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 重鎖の定常ドメインがHCA又はHCD型イヌ定常ドメインで置換される、請求項3に記載の方法。
- 標的抗原が神経成長因子(NGF)である、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- イヌ神経成長因子(NGF)と特異的に結合することができる中和抗体又はその抗原結合フラグメントであって、配列番号:1若しくは配列番号:3のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び/又は配列番号:2若しくは配列番号:4のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記中和抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 抗体がキメラ抗体又はイヌ化抗体である、請求項6に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 抗体の重鎖定常ドメインが下流のエフェクター機能を媒介しないように、前記定常ドメインがアミノ酸置換又は欠失の方法によって選別又は改変される、請求項6又は請求項7に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 軽鎖が、配列番号:5若しくは配列番号:10のアミノ酸配列、又は前記配列と少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項6から8のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 重鎖が、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13及び配列番号:14から成る群から選択されるアミノ酸配列、又は前記配列と少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項6から9のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 重鎖が、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21及び配列番号:22から成る群から選択されるアミノ酸配列、又は前記配列と少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項6から9のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 重鎖が、配列番号:6、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:18、配列番号:19及び配列番号:22から成る群から選択されるアミノ酸配列、又は前記配列と少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項6から9のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 抗イヌNGF抗体又はそのイヌNGF結合フラグメントであって、
軽鎖可変領域が、
配列番号:23又は配列番号:24のアミノ酸配列から成るか又は前記を含むFR1フレームワーク領域、
配列番号:25のアミノ酸配列から成るか又は前記を含むFR2フレームワーク領域、
配列番号:26又は配列番号:27のアミノ酸配列から成るか又は前記を含むFR3フレームワーク領域、
配列番号:28のアミノ酸配列から成るか又は前記を含むFR4フレームワーク領域、
の少なくとも1つを含み、
及び/又は重鎖可変領域が、
配列番号:29のアミノ酸配列から成るか又は前記を含むFR1フレームワーク領域、
配列番号:30のアミノ酸配列から成るか又は前記を含むFR2フレームワーク領域、
配列番号:31又は配列番号:32のアミノ酸配列から成るか又は前記を含むFR3フレームワーク領域、
配列番号:33のアミノ酸配列から成るか又は前記を含むFR4フレームワーク領域、
の少なくとも1つを含む、
前記抗イヌNGF抗体又はそのイヌNGF結合フラグメント。 - 以下から成る群から選択されるアミノ酸置換の1つ以上によって改変されている配列番号:23のFR1領域を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項13に記載の抗イヌNGF抗体又はイヌNGF結合フラグメント:アミノ酸残基Q3はV、T5はM、S7はT、A9はL、L13はV、Q15はP又はR、E16はG、K18はT又はP、V19はA、T20はS、T22はS、T5はI、A9はP、S12はA、S14はR又はT、E16はD、E17はD、K18はA、E又はL、T22はY、および、C23はYによる置換。
- 以下から成る群から選択されるアミノ酸置換の1つ以上によって改変されている配列番号:24のFR1領域を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項13に記載の抗イヌNGF抗体又はイヌNGF結合フラグメント:残基V3はQ、T5はM、S7はT、A9はL、L13はV、Q15はP又はR、E16はG、K18はT又はP、V19はA、T20はS、T22はS、T5はI、A9はP、S12はA、S14はR又はT、E16はD、E17はD、K18はA、E又はL、T22はY、さらにC23はYによる置換。
- 以下から成る群から選択されるアミノ酸置換の1つ以上によって改変されている配列番号:25のFR2領域を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項13から15のいずれか1項に記載の抗イヌNGF抗体又はイヌNGF結合フラグメント:Y2はF、Q3はR、A9はS、K11はQ、L12はR、Y2はI又はL、Q3はI又はL、Q4はH、K5はR、P6はA又はS、G7はD、A9はP又はT、K11はE又はR、L12はA、G、P又はS、I14はL、さらにY15はE、F、N、S又はVによる置換。
- 以下から成る群から選択されるアミノ酸置換の1つ以上によって改変されている配列番号:26のFR3領域を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項13から16のいずれか1項に記載の抗イヌNGF抗体又はイヌNGF結合フラグメント:S4はD、E14はD、Y15はF、S16はT、L17はF、T18はK、N20はS、L22はV、S24はP、V27はA、F31はY、G1はA、V2はA、P3はS、F6はL又はV、S7はI、G8はA、T13はA、S16はR、T18はR、S24はA、E25はD、G、I又はN、V27はG、S又はT、A28はG、さらにV29はI又はLによる置換。
- 以下から成る群から選択されるアミノ酸置換の1つ以上によって改変されている配列番号:27のFR3領域を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項13から16のいずれか1項に記載の抗イヌNGF抗体又はイヌNGF結合フラグメント:S4はD、E14はD、F15はY、S16はT、L17はF、T18はK、S20はN、L22はV、P24はS、V27はA、Y31はF、G1はA、V2はA、P3はS、F6はL又はV、S7はI、G8はA、T13はA、S16はR、T18はR、S24はA、E25はD、G、I又はN、V27はG、S又はT、A28はG、さらにV29はI又はLによる置換。
- 以下から成る群から選択されるアミノ酸置換の1つ以上によって改変されている配列番号:28のFR4領域を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項13から18のいずれか1項に記載の抗イヌNGF抗体又はイヌNGF結合フラグメント:E8はD、G2はS、A3はP、Q、又はT、G4はE、T5はP、K6はQ又はS、V7はL又はW、E8はR、又L9はIによる置換。
- 以下から成る群から選択されるアミノ酸置換の1つ以上によって改変されている配列番号:29のFR1領域を有する重鎖可変ドメインを含む、請求項13から19のいずれか1項に記載の抗イヌNGF抗体又はイヌNGF結合フラグメント:D10はG、N13はQ、G15はT、G16はE、T17はS、T19はR、V24はA、S28はT、L29はF、T30はS、E1はD又はG、V2はE、G、I、L、又はM、Q3はA、E、H、K、L、P、R、S又はV、L4はP又はV、V5はA、E、L又はM、E6はA又はQ、S7はF、L又はT、G9はE、D10はA、E、N又はT、L11はQ、R、V又はW、V12はA、I又はM、N13はK又はR、P14はF又はT、G15はA又はE、G16はA、T17はP、L18はR、T19はG、K又はV、L20はI又はV、S21はY、V23はA、E、I又はL、V24はG、I、S又はT、S25はG、P又はT、G26はD、R又はT、F27はD、I、L、S、T又はV、S28はA、D、I、L、M、N、P又はR、L29はI、M又はV、T30はD、G、H、I、K、N、R、Vによる置換。
- 以下から成る群から選択されるアミノ酸置換の1つ以上によって改変されている配列番号:30のFR2領域を有する重鎖可変ドメインを含む、請求項13から20のいずれか1項に記載の抗イヌNGF抗体又はイヌNGF結合フラグメント:L6はP、R8はK、E11はQ、G14はA、W1はC、V2はA、F、I又はL、Q4はH又はL、A5はD、G、P、S、T又はV、G7はE、L又はR、R8はA、E、G、M又はQ、G9はD、E、R 、T又はV、L10はF、M又はP、E11はD、H、L、P又はR、W12はC、F、L、M、S又はY、V13はF、I又はL、G14はL、S又はTによる置換。
- 以下から成る群から選択されるアミノ酸置換の1つ以上によって改変されている配列番号:31のFR3領域を有する重鎖可変ドメインを含む、請求項13から21のいずれか1項に記載の抗イヌNGF抗体又はイヌNGF結合フラグメント:L2はF、T5はS、T8はN、S9はA、S11はN、V13はL、F14はY、K16はQ、H18はN、Q21はR、S22はA、T27はV、R32はK、R1はQ、L2はV、T3はA、I又はS、I4はL、M、T又はV、T5はA又はF、R6はK、D7はE又はN、T8はD、G、I又はS、S9はD、G、P、T又はV、K10はE、G、M、N、Q又Rは、S11はD、H、K又はR、T12はA、I、M又はS、V13はA、I又はM、F14はH、S又はT、L15はI、K16はA、D、E、H又はR、M17はL、H18はD、K、P、R、S又はT、S19はD、G、N、R又はT、L20はV、Q21はG、I、K、S又はT、S22はD、G、P、T又はV、E23はA、D又はV、T25はA、M又はS、A26はG又はV、T27はF、I、K、L、M又はQ、Y28はH、Y29はF又はH、A31はC、G、L、M、R、S、T又はV、R32はA、D、E、G、I、L、M、N、P、Q、S、T又はVによる置換。
- 以下から成る群から選択されるアミノ酸置換の1つ以上によって改変されている配列番号:32のFR3領域を有する重鎖可変ドメインを含む、請求項13から21のいずれか1項に記載の抗イヌNGF抗体又はイヌNGF結合フラグメント:L2はF、T5はS、T8はN、S9はA、S11はN、V13はL、F14はY、Q16はK、H18はN、R21はQ、S22はA、T27はV、R32はK、R1はQ、L2はV、T3はA、I又はS、I4はL、M、T又はV、T5はA又はF、R6はK、D7はE又はN、T8はD、G、I又はS、S9はD、G、P、T又はV、K10はE、G、M、N、Q又Rは、S11はD、H、K又はR、T12はA、I、M又はS、V13はA、I又はM、F14はH、S又はT、L15はI、K16はA、D、E、H又はR、M17はL、H18はD、K、P、R、S又はT、S19はD、G、N、R又はT、L20はV、Q21はG、I、K、S又はT、S22はD、G、P、T又はV、E23はA、D又はV、T25はA、M又はS、A26はG又はV、T27はF、I、K、L、M又はQ、Y28はH、Y29はF又はH、A31はC、G、L、M、R、S、T又はV、R32はA、D、E、G、I、L、M、N、P、Q、S、T又はVによる置換。
- 以下から成る群から選択されるアミノ酸置換の1つ以上によって改変されている配列番号:33のFR4領域を有する重鎖可変ドメインを含む、請求項13から23のいずれか1項に記載の抗イヌNGF抗体又はイヌNGF結合フラグメント:W1はL、G2はA又はS、Q3はD、H、P又はR、T5はA、I、N又はS、L6はP、Q又はR、V7はI、L又はP、T8はA、F、I、L、P、S又はY、V9はA、S10はA、C、P又はT、S11はA、L又はPによる置換。
- HCA又はHCD型イヌ定常ドメインを有する、請求項13から24のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1から5のいずれか1項に記載の方法にしたがって調製された抗体、又はその結合フラグメント。
- 前記抗体又はその抗原結合フラグメントとイヌNGFとの結合が、p75又はTrkAイヌNGFレセプターと結合するイヌNGFの能力を阻害する、請求項6から26のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 1x10-8以下の平衡解離定数(KD)の結合親和性でイヌNGFと特異的に結合する、請求項6から27のいずれか1項に記載の抗体又は結合フラグメント。
- 抗原結合フラグメントが、単鎖Fv(scFv)抗体フラグメント、Fab抗体フラグメント、Fab’抗体フラグメント、及びF(ab’)2抗体フラグメントから成る群から選択される、請求項6から28のいずれか1項に記載の抗体又は結合フラグメント。
- 抗体が多重特異的又は多価抗体である、請求項6から29のいずれか1項に記載の抗体又は結合フラグメント。
- 抗体又は結合フラグメントがイヌで少なくとも1週間の血清寿命を有する、請求項6から30のいずれか1項に記載の抗体又は結合フラグメント。
- 抗体又は結合フラグメントがイヌで免疫原性でない、請求項6から31のいずれか1項に記載の抗体又は結合フラグメント。
- 抗体が、陰イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーの工程を含む方法によって精製できる、請求項6から32のいずれか1項に記載の抗体又は結合フラグメント。
- 抗体がカプトアドヘアアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーの工程を含む方法によって精製できる、請求項6から33のいずれか1項に記載の抗体又は結合フラグメント。
- 以下の工程を含む、イヌで痛みを治療、阻害又は緩和する方法:
−治療的に有効な量の抗イヌNGF抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する工程、及び
−前記抗体又はその抗原結合フラグメントをその必要があるイヌに投与する工程。 - 抗イヌNGF抗体が、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項35に記載の方法。
- 抗イヌNGF抗体が、配列番号:1若しくは配列番号:3のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号:2若しくは配列番号:4のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項35に記載の方法。
- 抗イヌNGF抗体が、配列番号:5若しくは配列番号:10のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列を有する軽鎖、及び/又は配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13及び配列番号:14から成る群から選択されるアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、前記配列から成るか、又は本質的に前記配列から成る重鎖を含む、請求項35に記載の方法。
- 痛みが、神経障害痛、炎症痛、そう痒痛、術時、術後及び外科手術後の痛みから成る群から選択される、請求項35から38のいずれか1項に記載の方法。
- 術後痛がイヌの整形外科手術、軟組織外科手術、卵巣子宮摘出術、去勢術から成る群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 以下の工程を含む、イヌ対象動物で関節炎又は関節炎症状を治療する方法:
−イヌ化抗体である抗イヌNGF抗体又はその抗原結合フラグメントの治療的に有効な量を提供する工程、及び
−前記抗体又はその抗原結合フラグメントをその必要があるイヌに投与する工程。 - 抗イヌNGF抗体が、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗体である、請求項41に記載の方法。
- 抗イヌNGF抗体が、配列番号:1若しくは配列番号:3のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号:2若しくは配列番号:4のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項41に記載の方法。
- 抗イヌNGF抗体が、配列番号:5若しくは配列番号:10のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列を有する軽鎖、及び/又は配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13及び配列番号:14から成る群から選択されるアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%同一性の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、前記配列から成るか、又は本質的に前記配列から成る重鎖を含む、請求項41に記載の方法。
- 関節炎又は関節炎症状が、免疫媒介多発性関節炎、慢性関節リウマチ及び変形性関節症から成る群から選択される症状を含む、請求項41から44のいずれか1項に記載の方法。
- 関節炎又は関節炎症状の治療が、前記関節炎症状に付随するか又は前記に起因する痛みの緩和、阻害、軽減、抑制又はその開始の遅延を含む、請求項41から45のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、イヌNGFの発現の増加又はイヌ対象動物におけるNGF感受性の増加によって引き起こされるか、前記発現の増加若しく前記感受性の増加に付随するか、又は前発現の増加若しく前記感受性の増加を生じる症状を治療する方法:
−イヌ化抗体である抗イヌNGF抗体又はその抗原結合フラグメントの治療的に有効な量を提供する工程、及び
−前記をその必要があるイヌに投与する工程。 - 抗イヌNGF抗体が、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗体である、請求項47に記載の方法。
- 抗イヌNGF抗体が、配列番号:1若しくは配列番号:3のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号:2若しくは配列番号:4のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項47に記載の方法。
- 抗イヌNGF抗体が、配列番号:5若しくは配列番号:10のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列を有する軽鎖、及び/又は配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13及び配列番号:14から成る群から選択されるアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%同一性の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、前記配列から成るか、又は本質的に前記配列から成る重鎖を含む、請求項47に記載の方法。
- 以下の工程を含む、NGFによって増殖が誘発された腫瘍及び前記に付随する症状をイヌで治療する方法:
−イヌ化抗体である抗イヌNGF抗体又はその抗原結合フラグメントの治療的に有効な量を提供する工程、及び
−前記抗体又はその抗原結合フラグメントをその必要があるイヌに投与する工程。 - 抗イヌNGF抗体が、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗体である、請求項51に記載の方法。
- 抗イヌNGF抗体が、配列番号:1若しくは配列番号:3のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号:2若しくは配列番号:4のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項51に記載の方法。
- 抗イヌNGF抗体が、配列番号:5若しくは配列番号:10のアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列を有する軽鎖、及び/又は配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13及び配列番号:14から成る群から選択されるアミノ酸配列又は前記配列と少なくとも85%同一性の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、前記配列から成るか、又は本質的に前記配列から成る重鎖を含む、請求項51に記載の方法。
- 腫瘍の増殖がオートクライン又はパラクラインNGFによって誘発される、請求項51から54のいずれか1項に記載の方法。
- 腫瘍が骨肉腫である、請求項55に記載の方法。
- 少なくとも1つのさらに別の治療薬剤を同時投与する工程をさらに含む、請求項35から56のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの治療薬剤が、鎮痛剤、NSAID、オピオイド、コルチコステロイド又はステロイドから成る群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 少なくとも1つの治療薬剤が、抗生物質、抗真菌性治療薬、抗原生動物治療薬及び抗ウイルス治療薬から成る群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 少なくとも1つの治療薬剤が、炎症媒介物質阻害剤、PGE-レセプターアンタゴニスト、免疫抑制剤、シクロスポリン、抗炎症性グルココルチコイド、認知機能不全若しくは認識障害の治療に使用される薬剤、抗高血圧薬、心脈管系機能不全の治療に使用される、利尿剤、血管拡張剤、ベータ-アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン-II変換酵素阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤から成る群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 抗体又は抗原結合フラグメントが、約0.01mg/kg体重から約10mg/kg体重の用量範囲でイヌに投与される、請求項35から60のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体又は抗原結合フラグメントが、約0.03mg/kg体重から約3mg/kg体重の用量範囲でイヌに投与される、請求項35から60のいずれか1項に記載の方法。
- イヌにおける痛み又は痛みを生じるか若しくは痛みによって引き起こされる症状又はNGFによって増殖が誘発される腫瘍を治療する医薬組成物であって、前記組成物が、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗イヌNGFイヌ化抗体又はその結合フラグメントの治療的に有効な量を、少なくとも1つの医薬的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤とともに含む、前記医薬組成物。
- さらに少なくとも1つの鎮痛剤、NASAID、オピオイド、コルチコステロイド又はステロイドを含む、請求項63に記載の医薬組成物。
- 痛みを生じる症状が、慢性関節リウマチ、変性関節症、そう痒、炎症、免疫媒介多発性関節炎、急性痛、慢性痛、外科手術痛及び外科手術後痛から成る群から選択されるか、又はNGFによって増殖が誘発される腫瘍が骨肉腫である、請求項63又は64に記載の医薬組成物。
- 請求項6から34のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合フラグメントをコードする単離された核酸。
- 配列番号:1又は配列番号:3のアミノ酸配列を有する抗イヌNGFイヌ化抗体又は抗体フラグメントの軽鎖可変ドメイン、又は配列番号:5又は10のアミノ酸配列を有する軽鎖をコードする単離された核酸。
- 配列番号:2又は配列番号:4のアミノ酸配列を有する抗イヌNGFイヌ化抗体又は抗体フラグメントの重鎖可変ドメイン、又は配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、又は配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21及び配列番号:22から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖をコードする単離された核酸。
- 1つ以上の調節配列と作動できるように連結された、請求項66から68のいずれか1項に記載の単離された核酸。
- 請求項66から69のいずれか1項に記載の核酸を含む発現ベクター。
- さらに1つ以上の調節配列を含む、請求項70に記載の発現ベクター。
- ベクターがプラスミド又はレトロウイルスベクターである、請求項70又は71に記載の発現ベクター。
- 請求項70から72のいずれか1項に記載の発現ベクターを取り込んでいる宿主細胞。
- イヌ化抗イヌNGF中和抗体を生成する方法であって、請求項73に記載の宿主細胞を培養して前記細胞にイヌ化抗イヌNGF中和抗体を発現させる工程を含む、前記方法。
- イヌで痛み又はNGFによって増殖が誘発される腫瘍を治療、緩和若しくは阻害する方法であって、請求項66から69のいずれか1項に記載の核酸の治療的に有効な量をイヌに投与する工程を含む、前記方法。
- イヌで痛みの治療又は予防に使用される、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗体又は抗体の結合フラグメント、請求項63から65のいずれか1項に記載の医薬組成物、請求項66から69のいずれか1項に記載の核酸、又は請求項70から72に記載の発現ベクター。
- 痛みが、急性痛、慢性痛、術時痛、術後痛、整形外科手術で生じる痛み、軟組織外科手術に付随する痛み、卵巣子宮摘出術から生じる痛み、去勢術から生じる痛み、炎症痛、癌又は癌性症状に付随する慢性痛、及び慢性関節リウマチ又は変形性関節症に付随するか又は前記から生じる痛みから成る群から選択される、請求項76に記載の抗体又は抗体の結合フラグメント。
- 関節炎の治療又は予防に使用される、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗体又は抗体の結合フラグメント、請求項63から65のいずれか1項に記載の医薬組成物、請求項66から69のいずれか1項に記載の核酸、又は請求項70から72に記載の発現ベクター。
- 関節炎が、変形性関節症、免疫媒介多発性関節炎又は慢性関節リウマチである、請求項78に記載の抗体又は抗体の結合フラグメント。
- イヌでNGFによって増殖が誘発される腫瘍及び前記に付随する症状の治療又は予防で使用される、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗体又は抗体の結合フラグメント、請求項63から65のいずれか1項に記載の医薬組成物、請求項66から69のいずれか1項に記載の核酸、又は請求項70から72に記載の発現ベクター。
- 腫瘍が骨肉腫である、求項80に記載の抗体又は抗体の結合フラグメント。
- イヌで痛みを治療又は予防する医薬の調製における、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗体又は抗体の結合フラグメント、請求項63から65のいずれか1項に記載の医薬組成物、請求項66から69のいずれか1項に記載の核酸、又は請求項70から72に記載の発現ベクターの使用。
- 痛みが、急性痛、慢性痛、術時痛、術後痛、整形外科手術で生じる痛み、軟組織外科手術に付随する痛み、卵巣子宮摘出術から生じる痛み、去勢術から生じる痛み、癌又は癌性症状に付随する慢性痛、及び慢性関節リウマチに付随するか又は前記から生じる痛み、炎症痛、そう痒痛、免疫媒介性多発性関節炎又は変形性関節症から成る群から選択される、請求項82に記載の使用。
- イヌで関節炎を治療、阻害、緩和又は予防する医薬の調製における、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗体又は抗体の結合フラグメント、請求項63から65のいずれか1項に記載の医薬組成物、請求項66から69のいずれか1項に記載の核酸、又は請求項70から72に記載の発現ベクターの使用。
- 関節炎が、変形性関節症、免疫媒介多発性関節炎又は慢性関節リウマチである、請求項84に記載の使用。
- イヌでNGFによって増殖が誘発される腫瘍及び前記に付随する症状を治療する医薬の調製における、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗体又は抗体の結合フラグメント、請求項63から65のいずれか1項に記載の医薬組成物、請求項66から69のいずれか1項に記載の核酸、又は請求項70から72に記載の発現ベクターの使用。
- 腫瘍が骨肉腫である、請求項86に記載の使用。
- 請求項6から34のいずれか1項に記載の抗イヌNGF中和モノクローナル抗体又はそのフラグメントを産生する細胞株又はその誘導若しくは子孫細胞。
- イヌの痛みの治療のため、又は痛みに付随する症状の治療のため、又は免疫媒介多発性関節炎、変形性関節症若しくは慢性関節リウマチに付随する痛みの治療、緩和若しくは阻害のため、又はイヌでNGFによって増殖が誘発される腫瘍及び前記に付随する症状の治療のためのキットであって、前記キットが、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗イヌNGF抗体又は結合フラグメント及び前記の使用のための指示を含む、前記キット。
- 抗イヌNGFモノクローナル抗体又は結合フラグメントの検出に使用される、請求項6から34のいずれか1項に記載の抗イヌNGF抗体又は結合フラグメントを含む診断キット。
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