JP2014516026A - 治療用イヌ免疫グロブリンおよびそれを用いる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
療法の分子標的には、サイトカインおよびケモカイン(例えば、インターロイキン1(IL−1)、インターロイキン5(IL−5)、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)、成長因子(例えば、神経成長因子(NGF)、血管内皮細胞成長因子(VEGF)、腫瘍壊死因子(TNF))、細胞表面受容体(例えば、HER−2、VEGFR、EGFR、CD20)、細胞表面結合成長因子(例えば、プロセシングを受けていない腫瘍壊死因子)、ウイルス(例えば、RSV)および補体カスケードの成分(例えば、C5)がある。疾患過程における関与の証拠のある多くの他の標的が公知である(例えば、内容が参照により本明細書に組み込まれる、IMGT/MAb-DB database Version 1.3.1 14 Dec 2011 (URL: www.imgt.org/mAb-DB/query)に記載されている)。
天然免疫グロブリンは、免疫グロブリンG(IgG)、免疫グロブリンA(IgA)、免疫グロブリンM(IgM)または免疫グロブリンE(IgE)を含む各種の主要なサブタイプとして産生され、感染に応答して、これらの免疫グロブリンは、標的抗原への結合による病原体認識、中和、破壊および除去に様々な役割を果たす。免疫グロブリンGは、(ヒトにおいて)IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4などの数種のアイソタイプ(アイソフォームとしても公知)として産生される。これらの抗体のアイソタイプは、構造、特に、定常領域、特にC1ドメインとC2ドメインの間の定常ドメイン(Fc)のヒンジ領域の周りのアミノ酸配列の差に関して異なっている。
組換え免疫グロブリンおよびそれから調製される融合タンパク質は、疾患介入の標的を考慮する場合、Fcアイソタイプの活性を考慮に入れてデザインされる。例えば、ヒト癌細胞の標的死滅のために抗体を使用することを目指す治療アプローチを考慮する場合、IgG1またはIgG3アイソタイプFcドメインにより組換え免疫グロブリンを構築することが好ましい。その理由は、これらのアイソタイプの使用により、CDCおよびADCCなどの免疫媒介性破壊メカニズムが促進されるからである。これに反して、感受性ヒト組織との関連で可溶性メディエーターを標的とする場合には、Fcドメインは、除外される(例えば、ヒト加齢性黄斑変性の治療において、VEGFを標的とするFabが好ましい)か、またはIgG2もしくはIgG4ドメイン(例えば、神経障害性もしくは炎症性疼痛との関連で神経成長因子を、または腎炎、感染もしくは慢性関節リウマチにおいて補体C5を標的とする)を用いて構築される。これらの考慮すべき事項は、ヒトIgG1 Fc治療法に基づく、慢性関節リウマチなどの治療における可溶性TNF受容体Fc融合タンパク質などの免疫グロブリン融合タンパク質にも適用される。
イヌならびにマウスおよびウマなどの他の種において、免疫グロブリンアイソフォームも存在するが、どの配列がCDCまたはADCCのような下流エフェクター機能を誘導するのに活性または不活性であるかを先験的に判断するのには不十分な相互間の相同性を有する。さらに、免疫グロブリンの数が種の間で異なっている(例えば、イヌにおいて、4つのIgG免疫グロブリンが存在し、これらは、caIgG−A、caIgG−B、caIgG−CおよびcaIgG−Dと定義されている(Tang et al., 2001)。ウマにおいては、7つのIgGアイソタイプが存在する(Wagner, 2006)。
したがって、本発明は、それらの重鎖定常ドメインのアイソタイプに基づく、補体カスケードの第1の成分に結合するそれらの能力または別の状態により区別することができる組換えイヌ免疫グロブリンを提供する。結果として、また初めて、組換えイヌ免疫グロブリンは、意図する標的を、補体媒介性細胞障害(CDC;例えば、in vivoでイヌ腫瘍を死滅させるのに用いる)による免疫媒介性破壊のために選択するのか、または標的を、単に望ましくない免疫媒介性破壊が存在しない状態での中和(例えば、神経の近傍における、または眼における)のために選択する目的のためかどうかというイヌにおける疾患の治療におけるそれらの使用目的に応じて選択することができる。
本発明の第1の態様によれば、イヌの治療処置に用いる抗体、融合タンパク質またはその結合性断片を提供し、前記抗体、融合タンパク質または結合性断片は、配列番号8、配列番号11または配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有し、重鎖のアミノ酸配列は、抗体、融合タンパク質または結合性断片がその標的抗原に結合するときに下流免疫系エフェクター機能の活性化を最小限にする。
特定の実施形態において、イヌの治療処置は、疼痛もしくは炎症または関節炎もしくは関節炎状態などのそれに関連する状態の治療に関連する。
本発明のさらなる態様は、それを必要とするイヌ対象における疼痛もしくは炎症または関節炎もしくは関節炎状態などのそれに関連する状態を治療、抑制または改善する方法であって、
疼痛または炎症の治療または予防における特定の機能を有する標的抗原に特異的に結合する抗体、融合タンパク質またはその結合性断片であって、配列番号8、配列番号11または配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有し、下流免疫系エフェクター機能を活性化しない、抗体、融合タンパク質またはその結合性断片を準備するステップと、
治療有効量の抗体、融合タンパク質またはその結合性断片をイヌ対象に投与するステップと
を含む、方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、イヌ対象における疼痛または炎症を治療、抑制または改善するための医薬の調製に用いる、配列番号8、配列番号11または配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有するイヌ由来の抗体、融合タンパク質またはその結合性断片を提供する。
疼痛または炎症の治療または予防における特定の機能を有する標的抗原に特異的に結合する抗体、融合タンパク質またはその結合性断片であって、配列番号8、配列番号11または配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有し、下流免疫系エフェクター機能を活性化しない、抗体、融合タンパク質またはその結合性断片を準備するステップと、
治療有効量の抗体、融合タンパク質またはその結合性断片をそのような治療を必要とするイヌ対象に投与するステップと
を含む、方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明の前述の方法は、本発明の抗体の有効性を増強かつ/または補完し得る少なくとも1つのさらなる薬剤を併用投与するステップをさらに含む。例えば、抗体またはその抗原結合性断片は、少なくとも1つの鎮痛薬、NSAID、オピオイド、コルチコステロイドまたはステロイドとともに併用投与することができる。適切な鎮痛薬の例は、ブトルファノール、10ブプレノルフィン、フェンタニル、フルニキシンメグルミン、メルピジン、モルヒネ、ナルブフィンおよびそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。適切なNSAIDSは、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、カルプロフェン、エトドラク、ケトプロフェン、メロキシカム、フィロコキシブ、ロベナコキシブ、デラコキシブなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の前述の態様の特定の実施形態において、下流免疫系エフェクター機能は、補体依存性細胞障害(CDC)、抗体依存性細胞媒介性細胞障害(ADCC)および抗体依存性細胞病原性(antibody dependent cellular pathogenesis)(ADCP)を含む群から選択される。特定の実施形態において、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列は、C1qに対する重鎖の結合を阻害し、これにより、補体カスケードおよび補体依存性細胞障害(CDC)の誘導が妨げられる。
特定の実施形態において、イヌの治療処置は、癌性または悪性状態の治療に関連する。
本発明のさらなる態様は、イヌ対象における癌性または悪性状態の治療に用いる医薬の調製における、抗体、融合タンパク質または結合性断片がその標的抗原に結合するときに重鎖のアミノ酸配列が下流免疫系エフェクター機能の活性化を媒介する、配列番号9、配列番号10または配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメインを含む抗体、融合タンパク質またはその結合性断片の使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、イヌ対象における癌性または悪性状態の治療または予防の方法であって、
癌性または悪性状態の治療における特定の機能を有する標的抗原に特異的に結合する抗体、融合タンパク質またはその結合性断片であって、配列番号9、配列番号10または配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有し、下流免疫系エフェクター機能を活性化する、抗体、融合タンパク質またはその結合性断片を準備するステップと、
治療有効量の抗体、融合タンパク質または結合性断片をそのような治療を必要とするイヌ対象に投与するステップと
を含む、方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明の前述の方法は、本発明の抗体の有効性を増強かつ/または補完し得る少なくとも1つのさらなる薬剤を併用投与するステップをさらに含む。
本発明の前述の態様の特定の実施形態において、下流免疫系エフェクター機能は、補体依存性細胞障害(CDC)、抗体依存性細胞媒介性細胞障害(ADCC)および抗体依存性細胞病原性(ADCP)を含む群から選択される。具体的な実施形態において、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列は、C1qに対する重鎖の結合をもたらし、これにより、補体カスケードおよび補体依存性細胞障害(CDC)の誘導が妨げられる。特定の実施形態において、重鎖定常ドメインは、Fc受容体に対する結合をもたらし、これが、ひいてはADCPおよび/またはADCC免疫応答を媒介し得る。
特定の実施形態において、前記抗体、融合タンパク質または結合性断片は、配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有する。特定の実施形態において、前記抗体、融合タンパク質または結合性断片は、配列番号6、配列番号12および配列番号15からなる群から選択される重鎖定常ドメインを有する。
本発明のさらなる態様は、イヌにおける疼痛および/または炎症に関連する状態の治療用の医薬の調製における、抗体、融合タンパク質または結合性断片がその標的抗原に結合するときにC1qに結合しない重鎖定常ドメインを含み、プロテインAクロマトグラフィーを用いて精製することができる、抗体、融合タンパク質または結合性断片の使用を提供する。
特定の実施形態において、前記抗体、融合タンパク質または結合性断片は、配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有する。特定の実施形態において、前記抗体、融合タンパク質または結合性断片は、配列番号6、配列番号12および配列番号15からなる群から選択される重鎖定常ドメインを有する。
抗体がその標的抗原に結合するときにC1qに結合しない重鎖定常ドメインを含み、プロテインAクロマトグラフィーを用いて精製することができる、抗体、融合タンパク質または結合性断片を準備するステップと、
治療有効量の抗体、融合タンパク質またはその結合性断片をイヌ対象に投与するステップと
を含む、方法を提供する。
特定の実施形態において、前記抗体、融合タンパク質または結合性断片は、配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有する。特定の実施形態において、前記抗体、融合タンパク質または結合性断片は、配列番号6、配列番号12および配列番号15からなる群から選択される重鎖定常ドメインを有する。
本発明のさらなる態様は、標的抗原への特異的結合が要求され、抗体、融合タンパク質またはその結合性断片へのC1q補体の結合および関連する補体依存性細胞障害によって特徴付けられる免疫応答が望ましい、状態の治療に用いる医薬の調製における、配列番号9のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプB(HCB、caIgG−B)、配列番号10のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプC(HCC、caIgG−C)または配列番号14のアミノ酸配列を有する脱グリコシルイヌ免疫グロブリン重鎖アイソタイプC(HCC、caIgG−C)を含む、前記抗体、融合タンパク質またはその結合性断片の使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、イヌ対象における癌性状態の治療の方法であって、
腫瘍特異抗原に対する結合特異性を有し、配列番号9のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプB(HCB、caIgG−B)、配列番号10のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプC(HCC、caIgG−C)または配列番号14のアミノ酸配列を有する脱グリコシルイヌ免疫グロブリン重鎖アイソタイプC(HCC、caIgG−C)をさらに含む、免疫グロブリン、融合タンパク質またはその結合性断片を準備するステップと、
治療有効量の免疫グロブリン、融合タンパク質または結合性断片を、それを必要とするイヌ対象に投与するステップと
を含む、方法を提供する。
したがって、本発明のさらなる態様において、標的抗原に特異的に結合させるためにイヌに治療的に投与することができる組換え抗体、融合タンパク質またはその結合性断片であって、抗体または融合タンパク質の定常ドメインがC1q補体に結合せず、定常ドメインの重鎖が、配列番号8のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプA(HCA、caIgG−A)、配列番号11のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプD(HCD、caIgG−D)または配列番号13のアミノ酸配列を有する脱グリコシルイヌ免疫グロブリン重鎖アイソタイプB(HCB*、caIgG−B)を含む、組換え抗体、融合タンパク質またはその結合性断片を提供する。
腫瘍特異抗原に対する結合特異性を有し、配列番号8のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプA(HCA、caIgG−A)、配列番号11のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプD(HCD、caIgG−D)または配列番号13のアミノ酸配列を有する脱グリコシルイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプB(HCB*、caIgG−B)をさらに含む免疫グロブリン、融合タンパク質またはその結合性断片を準備するステップと、
治療有効量の免疫グロブリン、融合タンパク質または結合性断片を、それを必要とするイヌ対象に投与するステップと
を含む、方法を提供する。
特定の実施形態において、CDC活性を欠く状態での抗体の構築のためにデザインされた脱グリコシル化定常ドメインは、配列番号6のアミノ酸配列を有するアラニン置換脱グリコシル化重鎖HCB(HCB*と表す)である。本発明のさらなる態様において、HCA、HCBまたはHCDの重鎖HCA、HCDまたはCDC不活性脱グリコシル化形(HCA*、HCB*またはHCD*:配列番号12、配列番号13および配列番号15)を組み込んでいる抗体は、イヌ成長因子、ホルモン、サイトカイン、ケモカインまたは補体カスケードの成分などの他の可溶性メディエーターに対して誘導される。特定の実施形態において、重鎖HCA、HCDまたはHCB*を組み込んでいる抗体は、CDCを誘導せずに、イヌにおけるイヌNGFの生物学的活性を中和する目的のためにイヌ神経成長因子(NGF)に対して誘導される。
特定のさらなる実施形態において、本発明の前述の態様の抗体または融合タンパク質の定常ドメインにおける少なくとも1つの残基は、当残基のグリコシル化を防ぐために置換するか、または欠失させることができる。本発明のさらなる態様において、イヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインは、サイトカンもしくはケモカイン受容体または他の貫膜タンパク質(例えば、TNF受容体)の細胞外ドメインに全部または一部融合させることができ、そのために、イヌ細胞外ドメイン−免疫グロブリン重鎖融合タンパク質がCDCを活性化しないことが望ましい場合(例えば、TNF受容体Fc融合タンパク質が可溶性TNFの中和のためにデザインされている場合)には、イヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインの全体または断片が群HCA、HCDまたはHCB*から選択され、また逆に、イヌ細胞外ドメイン−免疫グロブリン重鎖融合タンパク質が望ましい場合(例えば、TNF受容体Fc融合タンパク質が膜結合性TNF保有炎症性細胞を死滅させるようにデザインされている場合)には、イヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインが群HCB、HCCまたはHCC*から選択される。
さらに、イヌ化抗体は、イヌに存在する任意の他のエピトープとの交差反応性を示さないこと、さらにイヌに投与したときに本発明の抗体に対する中和抗体が発生しないことが好ましい。
いくつかの実施形態において、本発明は、併用療法に用いる異なる結合特異性を有する他の抗体に連結または結合した本発明の抗体または結合性断片を含む多特異性または多価抗体を提供する。多特異性抗体は、第1のエピトープに特異的な少なくとも1つの抗体または結合性断片、および抗原上に存在する別のエピトープに、または異なる抗原に特異的な少なくとも1つの結合部位を含む。多価抗体は、同じエピトープに対する結合特異性を有する抗体または抗体の結合性断片を含む。したがって、特定の実施形態において、本発明は、本発明の抗体の、4つ以上のFv領域またはFab領域を含む抗体融合タンパク質に及ぶ。特定のさらなる実施形態において、本発明は、本発明による抗体またはその結合性断片が第2の標的に対する結合特異性を有する第2の抗体またはその結合性断片に連結されていて、前記標的が第1の抗原でない、二重特異性抗体に及ぶ。そのような多価、二重特異性または多特異性抗体は、当業者に周知であると思われる様々な組換え法により調製することができる。
様々なさらなる態様において、本発明は、本発明のいずれかの前述の態様による抗体、融合タンパク質またはその結合性断片を含む組成物に及ぶ。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも1つの鎮痛薬、NSAID、オピオイド、コルチコステロイドまたはステロイドをさらに含み得る。
様々なさらなる態様において、本発明は、本発明の抗体、融合タンパク質または抗体の結合性断片をコードする単離核酸に及ぶ。したがって、本発明のさらなる態様は、本発明の前述の態様のいずれかによる抗体、融合タンパク質または抗原結合性断片をコードする単離核酸を提供する。特定の実施形態において、単離核酸は、それに作動可能に連結した1つまたは複数の調節配列をさらにコードする。
本発明のさらなる態様は、本発明の前述の態様の宿主細胞を培養して、細胞に抗体を発現させるステップを含む、本発明の抗体または融合タンパク質を製造する方法を提供する。本発明のさらなる態様は、適切な宿主細胞中で本発明の抗体の軽鎖および/または重鎖を発現する本発明の前述の態様の1つもしくは複数のポリヌクレオチド/核酸またはベクターを発現させるステップと、宿主細胞中で一緒に、または異なる宿主細胞中で別個に発現させることができる発現ポリペプチドを回収するステップと、抗体を単離するステップとを含む、本発明の抗体または融合タンパク質を製造する方法を提供する。本発明のさらなる態様は、配列番号8〜配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有する抗体または融合タンパク質をコードする有効量のポリヌクレオチドをイヌに投与するステップを含む、イヌにおける疼痛を治療、改善または抑制する方法を提供する。
望ましくない免疫エフェクター活性がない状態で標的の中和が望ましいイヌ抗体の場合において、本発明者は、CDC活性を欠いているイヌ重鎖の天然アイソフォームもブドウ球菌属プロテインAに対してあったとしても非常に不十分に結合し、したがって、抗体のこの一般的な精製の方法を製造に用いることができないことを驚くべきことに発見した。本発明者は、代替精製戦略の使用による、また製造中のグリコシル化を防ぐための重鎖の変異による、この制約を克服する3つの方法を述べる。これらの方法により調製される精製抗体は、本発明者により製造され、望ましくない免疫原性を伴わずにイヌにおいてin vivoで安全かつ有効であるという望ましい特性を有することが示された。
本発明のさらなる態様は、供給源混合物からのイヌ由来免疫グロブリンまたは配列番号8のアミノ酸配列を有するアイソタイプAのイヌ重鎖定常ドメイン(HCA、caIgG−A)もしくは配列番号11のアミノ酸配列を有するアイソタイプDのイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメイン(HCD、caIgG−D)を含む免疫グロブリンもしくは融合タンパク質の精製の方法であって、
(i)標的免疫グロブリンまたは融合タンパク質を含む供給源混合物を準備するステップと、
(ii)供給源混合物を陰イオン交換クロマトグラフィーにかけるステップと、
(iii)供給源混合物を疎水性相互作用クロマトグラフィーにかけるステップと、
(iv)供給源混合物をサイズ排除クロマトグラフィーにかけるステップと
を含む、方法を提供する。
特定の実施形態において、該方法は、リン酸緩衝生理食塩水で緩衝液を交換するステップを含む。一般的に該方法により、高い純度および生物活性のものに分画されている精製抗体が得られる。
本発明の様々なさらなる態様において、イヌの治療処置に用いる、本明細書に明示した方法のいずれかに従って製造されるイヌもしくはイヌ由来抗体または融合タンパク質を提供する。様々なさらなる態様において、イヌにおける免疫媒介性状態または疼痛に関連する状態を治療するのに用いる医薬の調製における抗イヌNGF抗体の使用を提供する。
(i)標的免疫グロブリンを含む供給源混合物を準備するステップと、
(ii)供給源混合物をカプトアドヒア(captoadhere)アフィニティークロマトグラフィーにかけるステップと、
(iii)供給源混合物を陰イオン交換クロマトグラフィーにかけるステップと
を含む、方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、イヌの治療に用いる本発明の前述の態様の精製方法により生産される抗体または融合タンパク質に及ぶ。
したがって、明らかに、どのイヌアイソタイプがイヌにおける抗体療法のデザインおよび使用に適するのかを予測する能力は、極めて望ましく、有用である。
4種の異なるイヌ免疫グロブリンGアイソタイプが記載されている(caIgG−A(イヌ免疫グロブリンGアイソタイプA)、caIgG−B、caIgG−CおよびcaIgG−D− Tang et al., 2001)。簡単にするために(かつ異なる抗体の構造の区別および軽鎖成分との区別を可能にするために)、重鎖定常ドメインを本明細書でHCA(caIgG−A)、HCB(caIgG−B)、HCC(caIgG−C)およびHCD(caIgG−D)と呼ぶ。
抗NGF抗体の望ましいHCAおよびHCDアイソフォームを精製する工程において、治療用タンパク質の大規模精製をもたらすためにプロテインAアフィニティーカラムクロマトグラフィーの形で産業において製造規模で用いられるリガンドであるプロテインAにいずれも結合しなかったというさらなる驚くべき発見が本発明者によりなされた。図5に小規模でのプロテインAアフィニティークロマトグラフィーによる抗NGF抗体のHCA、HCB、HCCおよびHCDアイソフォームの相対的回収を示す。したがって、HCAまたはHCDアイソフォームを精製するために他の方法が必要であった。その理由は、これらは、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製することができなかったからである。広範な実験の後に、本発明者は、caN−HCA−kLC抗体構築物またはHCAもしくはHCD重鎖アイソタイプを有する他のイヌ抗体を精製するために用いることができた2つの代替法(本明細書で方法Iおよび方法IIと呼ぶ)を驚くべきことに特定した。
抗体の精製のさらなる探索において、本発明者は、脱グリコシルHCB*アイソタイプ抗NGF抗体が、HCBアイソタイプと同様に、プロテインAに依然として結合することでき、したがって、CDC活性の欠如およびプロテインAクロマトグラフィーによる精製という望ましい特性を有することを驚くべきことに見いだした。
望まれていないCDC活性を有さないようにデザインされている本発明の抗体がイヌに投与して安全であることを示すために、高度に精製した抗NGF HCAアイソタイプ抗体を静脈内注射により3匹のイヌに注射した(施設内動物倫理委員会(CRL、Ireland)による事前の承認の後に)。図8に獣医により観察された行動変化の欠如に加えて、3匹のイヌがHCAアイソタイプ抗体の注射(単回2mg/kg投与)の後に体重変化または発熱を示さなかったことを示す。
すべての実験は、施設内動物倫理委員会(CRL、Ireland)の事前の承認により実施した。約24時間後に始まり、イヌが一時的に跛行になる原因になる自己消散性炎症を発生させるためにビーグル犬の1本の後肢の足蹠にカオリンを注射した(=−1日目)。このモデルにおいて、カオリンに対する初期炎症反応が沈静化すると、イヌは、約1〜2週間の期間にわたって徐々に跛行が少なくなり、その後、完全な回復を示す。
3匹のイヌの群に200μg/kg体重の抗イヌ(HCAアイソタイプ)NGFモノクローナル抗体または溶媒対照としてのリン酸緩衝生理食塩水を静脈内注射した(=0日目)。イヌを視覚採点法により7日間にわたり跛行について評価した(スコア0、無跛行(完全な体重支持);スコア1、軽度の跛行(完全な体重支持はないが、十分に歩行している);スコア2、中等度の跛行(わずかに体重を支持し、十分な歩行はできない);スコア3、重度の跛行(無体重支持))。観察は、どのイヌがどの注射を受けたかについて盲検化した。
総合すると、本発明者により記述された結果は、CDC不活性のHCAアイソタイプを用いて構築された精製イヌ抗体が、イヌにおいて安全かつ有効であり、望ましい長い半減期を有することを示すものである。
本明細書で言及したすべての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の記述した実施形態の様々な修正形態および変形形態は、本発明の範囲から逸脱することなく当業者に明らかである。本発明を特定の好ましい実施形態に関連して記述したが、請求した本発明をそのような特定の実施形態に必要以上に限定すべきでないことを理解すべきである。実際、当業者に明らかである本発明を実施する記載された形態の様々な修正は、本発明の範囲内にあるものとする。
別途定義しない限り、本明細書で用いたすべての技術および科学用語は、本発明の分野の技術者によって一般的に理解される意味を有する。用語の意味および適用範囲は、明確であるべきであるが、多義性がある場合、本明細書に示す定義が辞書または外部定義に優先する。
本明細書を通して、文脈上他の状態が要求されない限り、用語「含む(comprise)」もしくは「包含する(include)」、または「含む(comprises)」もしくは「含むこと(comprising)」、「包含する(includes)」もしくは「包含すること(including)」などの変形形態は、記載された整数または整数の群の包含を意味するが、他の整数または整数の群の除外は意味しないと理解される。
本明細書で定義したように、「疼痛」という用語は、実際もしくは潜在的組織損傷に伴う、またはそのような損傷に関して表現される不愉快な感覚的および精神的経験を意味する。
さらなる例において、イヌは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症または癌性もしくは悪性状態などの関連症状の結果としての顕著または慢性疼痛を経験している可能性がある。
「相補性決定領域(CDR)」という用語は、本明細書で用いているように、Kabatら(Kabat, E.A.,Wu, T.T., Perry, H., Gottesman, K. and Foeller, C. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. NIH Publication No. 91-3242)によって概説されたように天然免疫グロブリン結合部位の天然Fv領域の結合親和性と特異性とを合わせて定めるアミノ酸配列を意味する。「フレームワーク領域(FR)」という用語は、本明細書で用いているように、CDRsの間に介在しているアミノ酸配列を意味する。抗体のこれらの部分は、CDRsを適切な配向に保持する役割を果たす(CDRsが抗原に結合することを可能にする)。
「キメラ抗体」という用語は、本明細書で用いているように、一般的に異なる種のものである、2つの異なる抗体に由来する配列を含む抗体を意味する。最も一般的には、キメラ抗体は、標的エピトープに特異的に結合するドナー種(donor specifies)に由来する可変ドメインおよび抗体を投与すべき標的種から得られた抗体に由来する定常ドメインを含む。
「同一性」または「配列同一性」という用語は、本明細書で用いているように、整列配列における特定のアミノ酸残基の位置において、アミノ酸残基が整列配列間で同じであることを意味する。「類似性」または「配列類似性」という用語は、本明細書で用いているように、整列配列における任意の特定の位置において、アミノ酸残基が配列間で類似した種類のものであることを示す。例えば、ロイシンは、イソロイシンまたはバリン残基に置換することができる。これは、保存的置換と呼ばれることがある。好ましくは、本発明のアミノ酸配列がそれに含まれているアミノ酸残基のいずれかの保存的置換により修飾される場合、これらの変化は、非修飾抗体と比較したとき、得られる抗体の結合特異性または機能的活性に影響を及ぼさない。
「対応する位置」という用語は、本明細書で用いているように、2つの配列の間の最大の配列同一性を可能にするように2つの配列を整列させた場合に、第1の配列における指定されたアミノ酸残基に対応する位置における第2の配列に存在するアミノ酸残基が、第1の配列における位置と同じ位置である第2の配列における位置を指すものであることを意味する。対応する位置におけるアミノ酸残基は、同じKabat番号付けを有する。
「ポリペプチド」、「ペプチド」または「タンパク質」という用語は、隣接する残基のアルファアミノ基とカルボキシ基との間のペプチド結合により互いに連結された線状の一連のアミノ酸残基を示すために本明細書において同義で用いる。アミノ酸残基は、通常天然「L」異性体の形である。しかし、「D」異性体における残基は、所望の機能特性がポリペプチドにより保持されている限り、任意のL−アミノ酸残基に置換することができる。
「に特異的に結合する」という語句は、タンパク質の異種集団に存在する特定のタンパク質または標的への抗体の結合を意味する。したがって、特定のイムノアッセイ条件で存在する場合、抗体は、特定のタンパク質、この場合、イヌNGFに結合し、試料中に存在する他のタンパク質に有意な量で結合しない。
各種のイヌアイソタイプを有する抗イヌNGF抗体のデザインおよび製造
イヌNGFに対する抗体(caN抗体と呼ぶ)をデザインし、HCA(配列番号1)、HCB(配列番号2)、HCC(配列番号3)またはHCD(配列番号4)から選択される重鎖定常ドメイン(CH2およびCH3)に連結した同一可変重ドメイン(VH)を用いて構築した。可変軽鎖(VL)は、イヌカッパ定常ドメイン(配列番号5)に連結した。コドンの最適選択および完全な化学遺伝子合成ならびに哺乳類細胞発現ベクターpcDNA3.1+へのクローニングにより、組み合せたアミノ酸配列を哺乳類細胞中で発現可能な形に変換した。具体的には、デザインしたアミノ酸を合成によるcDNAの発現可能な形に構築し、哺乳類細胞発現ベクターpcDNA3.1(+)にクローニングした。全抗体配列は、イヌ化可変ドメイン配列をC末端イヌ定常重または定常軽鎖配列と組み合せることにより生成させた。イヌ化aD11 VHドメインを4つの重鎖アイソタイプHCA、HCB、HCCおよびHCD(配列番号1〜配列番号4)のそれぞれと、またイヌ化aD11 VLドメインをイヌカッパ軽鎖定常ドメイン(配列番号5)と組み合せた。コドンの最適選択および完全な化学遺伝子合成ならびに哺乳類細胞発現ベクターpcDNA3.1+へのクローニングにより、組み合せたアミノ酸配列を哺乳類細胞中で発現可能な形に変換した。
抗体上清をELISAアッセイによりNGF結合(図1A)について、TF−1細胞増殖阻害アッセイによりNGF中和(図1B)について試験した。図1でわかるように、4種のアイソタイプがこれらのアッセイにおいて互いに同等の活性を有していた。すなわち、それらはすべて、イヌNGFに特異的に結合した。
NGF捕捉イヌ化抗体により誘導される補体沈着
次いで、4つの抗体含有上清を、NGFに結合したときに補体に結合するそれらの能力について補体C1q ELISAを用いて評価した。プレートを100μl/ウエルの5μg/mlマウスNGFで被覆し、5%BSA/PBSでブロックした。被覆ウエルを、PBS/1%BSA(100μl/ウエル)で希釈した組換えイヌ化抗NGF IgGアイソタイプを含む細胞培養上清とともに室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄し、0.5mM MgCl2、2mM CaCl2、0.05%Tween−20、0.1%ゼラチンおよび0.5%BSAを含むベロナール緩衝生理食塩水で1/100に希釈した100μl/ウエルのヒト血清とともに室温で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをPBS/1%BSAで1/800に希釈の100μlのヒツジ抗C1q−HRP(Serotec)とともにインキュベートした。洗浄後、プレートを100μl TMB基質の添加により発色させた。すべての補体C1q結合をA450マイナス熱不活性化補体バックグラウンドとして表した。100μlの2N H2SO4の添加により発色を停止させ、450nmで吸光度を読み取った。
HCBおよびHCC重鎖アイソタイプを有する抗イヌNGFモノクローナル抗体のNFG捕捉N−グリコシル化および脱グリコシル変異体の補体結合性
HCBおよびHCC重鎖アイソタイプを用いた抗イヌNGFモノクローナル抗体のN−グリコシル化および脱グリコシル変異体のNGFへの結合性の比較を行った。配列番号5および配列番号2(HCB)、配列番号5および配列番号6(HCB*)、配列番号5および配列番号3(HCC)または配列番号5および配列番号7(HCC*)により表示される軽鎖および重鎖対をコードする発現ベクターをCHO細胞にコトランスフェクトし、上清を結合ELISAによりマウスNGFと比較した。結果を図3に示す。左側パネルにHCB重鎖(HCB)、脱グリコシルHCB重鎖(HCB*)、HCC重鎖(HCC)または脱グリコシルHCC重鎖(HCC*)を用いて構築した抗NGF MAbsの発現のELISAによる検出を示す。−白抜きバーは、未希釈の上清を示し、陰影付きバーは、1/10希釈の上清を示し、Cは、未希釈陰性対照上清を示す。NGFへの同等の結合が認められた。
CHO細胞トランスフェクタント上清を、例2で述べたC1q ELISAアッセイを用いて補体を動員する能力について試験した。結果を図3の右側パネルに示す。総合すると、図3における結果は、補体C1qを動員する能力がB型重鎖におけるN結合グリコシル化部位の除去(HCB*)により無効にされ、C型重鎖における同様の変異(HCC*)により減弱したことを示している。
他の抗原:VEGFおよびCD20に対するイヌ重鎖定常ドメインを有する抗体の製造ならびにそれらの補体への結合
異なるイヌ重鎖アイソタイプが補体への示差的結合を有するという驚くべき結果を考慮して、例1で述べたのと同じ方法を用いてCHO細胞中で発現させたイヌ重鎖定常ドメインを用いて、抗VEGFおよび抗CD20抗体を同様に構築した。補体ELISAにおけるこれらの抗体上清からのアッセイ結果を図4に示す。結果を、それらの同族抗原への結合後に補体を動員するそれらの能力について上述の抗NGF抗体と比較した。
HCA、HCDおよびHCB*アイソタイプは、CDC不活性抗体のデザインに最も有用であるが、本発明者はまた、驚くべきことにHCB(caIgG−B)およびHCC(caIgG−C)アイソタイプのイヌ抗体がCDC活性抗体のデザインに有用であることを確認した。そのような抗体は、例えば、癌治療における破壊のために細胞を標的とする場合に有用である。CD20、HER2およびEGFRを含む、CDC活性抗体を用いて標的化される多くのヒト腫瘍抗原が存在する。したがって、HCBおよびHCCアイソタイプを用いて構築されるイヌ抗体は、イヌにおいて併用を有する。
CHO細胞中の発現の後の抗NGFモノクローナル抗体の精製
HCAおよびHCDアイソタイプのイヌNGFモノクローナル抗体は、補体への結合の望ましい欠如を有する(図2)が、フドウ球菌属プロテインAに弱く結合する(図5)ので、代替精製法を開発した(図6)。抗イヌNGFモノクローナル抗体(重鎖アイソタイプHCAを用いて構築した)をCHO細胞中で発現させ、広範な実験の後に、2つの代替精製法によってイヌ抗NGF抗体を高純度(図6A、6Dに示すように、>89%モノマーIgGピーク)に分画することができたことが驚くべきことに見いだされた。
いずれかの方法により精製された抗NGFモノクローナル抗体の主ピークは、約150kDaの分子量に対応する。SDS−PAGEおよびELISA(図7)の比較により、方法IおよびIIによって同様の純度および生物活性を有する抗体調製物が得られることがわかる。これらの方法によって得られた精製抗NGFモノクローナル抗体をTF−1 NGF中和アッセイ(図1に記載した)で試験したところ、高い効力を有することが示された(IC50 13pM抗NGF中和37pM NGF;示さず)。
抗イヌNGFモノクローナル抗体はイヌに安全に静脈内投与することができ、発熱を引き起こさない
イヌHCA型重鎖を含む発現ベクターに由来する抗イヌNGFモノクローナル抗体をCHO細胞中で発現させ、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーの組合せにより精製し(方法I、図6AおよびB)、緩衝液をリン酸緩衝生理食塩水に交換した。抗体を2mg/kg体重でビーグル犬に静脈内注射し、獣医による目視検査により毒性の徴候、体重、体温および血漿生化学の変化について評価した。図8に体重および体温の測定を示す。これらまたは測定した血漿生化学分析対象(ナトリウム、カリウム、塩素、カルシウム、塩酸塩、尿素、クレアチニン、グルコース、コレステロール、ビリルビン、アラニン、トランスアミナーゼ、アルカリフォスファターゼ、アミラーゼ、リパーゼ、総蛋白またはアルブミンを含む:示さず)に変化は認められなかった。
in vivoでの抗イヌ(HCAアイソタイプ)NGFモノクローナル抗体の血漿薬物動態は長い血清半減期および免疫原性の欠如を示す
イヌHCA型重鎖を発現する発現ベクターに由来する抗イヌNGFモノクローナル抗体をCHO細胞中で発現させ、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーの組合せにより精製し、緩衝液をリン酸緩衝生理食塩水に交換した(方法I、図6AおよびB)。抗体を2mg/kg体重でビーグル犬に静脈内注射し、血漿試料を次の2週間にわたり種々の時点に採取した。希釈血漿試料を、標的としてのNGFおよび抗イヌポリクローナル抗体−西洋ワサビペルオキシダーゼ二次試薬を用いたELISAにより、また図1に従って発色させて、抗イヌNGF抗体濃度について評価した。結果を図9に示す。測定された血漿濃度は、2相の動態と一致し、約33時間の組織分布(アルファ)相半減期と驚くべきことに約9日の長い消失(ベータ)相を示した。
in vivoで炎症性疼痛を低減する抗イヌNGFモノクローナル抗体の効果
抗体療法:
イヌHCA型重鎖を含む発現ベクターに由来する抗イヌNGFモノクローナル抗体をCHO細胞中で発現させ、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーの組合せにより精製し(方法I)、緩衝液をリン酸緩衝生理食塩水に交換した。
すべての実験は、施設内倫理委員会(CRL、Ireland)の事前の承認により実施した。約24時間後に始まり、イヌが一時的に跛行になる原因になる自己消散性炎症を発生させるためにビーグル犬の1本の後肢の足蹠にカオリンを注射した(=−1日目)。このモデルにおいて、カオリンに対する初期炎症反応が沈静化すると、イヌは、約1〜2週間の期間にわたって徐々に跛行が少なくなり、その後、完全な回復を示す。
3匹のイヌの群に200μg/kg体重の抗イヌNGFモノクローナル抗体または溶媒対照としてのリン酸緩衝生理食塩水を静脈内注射した(=0日目)。イヌを視覚採点法により7日間にわたり跛行について評価した(スコア0、無跛行(完全な体重支持);スコア1、軽度の跛行(完全な体重支持はないが、十分に歩行している);スコア2、中等度の跛行(わずかに体重を支持し、十分な歩行はできない);スコア3、重度の跛行(無体重支持))。観察は、どのイヌがどの注射を受けたかについて盲検化した。
Claims (48)
- イヌの治療処置に用いる抗体、融合タンパク質またはその結合性断片であって、前記抗体、融合タンパク質または結合性断片が配列番号8、配列番号11または配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有し、重鎖のアミノ酸配列が、抗体、融合タンパク質または結合性断片がその標的抗原に結合するときに下流免疫系エフェクター機能の活性化を最小限にする、抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- イヌの治療処置が疼痛もしくは炎症またはそれに関連する状態の治療に関連する、請求項1に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- イヌの治療処置が関節炎または関節炎状態の治療に関連する、請求項2に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- 疼痛が神経障害性疼痛、腫瘍痛、慢性関節リウマチに関連する、または起因する疼痛、変形性関節症に関連する、または起因する疼痛、炎症に関連する、または起因する疼痛および掻痒症に関連する、または起因する疼痛からなる群から選択される、請求項2に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- 下流免疫系エフェクター機能が補体依存性細胞障害、抗体依存性細胞媒介性細胞障害および抗体依存性細胞病原性からなる群から選択される、請求項1から4までのいずれか1項に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- 標的抗原がサイトカイン、ケモカイン、成長因子、細胞表面受容体、ウイルスおよび補体カスケードの成分からなる群から選択される、請求項1から5までのいずれか1項に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- イヌ対象における疼痛または炎症の治療に用いる医薬の調製における、抗体、融合タンパク質または結合性断片がその標的抗原に結合するときに重鎖のアミノ酸配列が下流免疫系エフェクター機能の活性化を最小限にする、配列番号8、配列番号11または配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメインを含む抗体もしくは融合タンパク質またはその結合性断片の使用。
- 疼痛が神経障害性疼痛、腫瘍痛、慢性関節リウマチに関連する、または起因する疼痛、変形性関節症に関連する、または起因する疼痛、炎症に関連する、または起因する疼痛および掻痒症に関連する、または起因する疼痛からなる群から選択される、請求項7に記載の使用。
- 下流免疫系エフェクター機能が補体依存性細胞障害、抗体依存性細胞媒介性細胞障害および抗体依存性細胞病原性からなる群から選択される、請求項7または8に記載の使用。
- 標的抗原がサイトカイン、ケモカイン、成長因子、細胞表面受容体、ウイルスおよび補体カスケードの成分からなる群から選択される、請求項7から9までのいずれか1項に記載の使用。
- それを必要とするイヌ対象における疼痛または炎症を治療、抑制または改善する方法であって、
疼痛または炎症の治療または予防における特定の機能を有する標的抗原に特異的に結合する抗体もしくは融合タンパク質またはその結合性断片であって、配列番号8、配列番号11または配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有し、下流免疫系エフェクター機能を活性化しない、抗体もしくは融合タンパク質またはその結合性断片を準備するステップと、
治療有効量の抗体、融合タンパク質または結合性断片をイヌ対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 疼痛が神経障害性疼痛、腫瘍痛、慢性関節リウマチに関連する、または起因する疼痛、変形性関節症に関連する、または起因する疼痛、炎症に関連する、または起因する疼痛および掻痒症に関連する、または起因する疼痛からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 下流免疫系エフェクター機能が補体依存性細胞障害、抗体依存性細胞媒介性細胞障害および抗体依存性細胞病原性からなる群から選択される、請求項11または12に記載の方法。
- 標的抗原がサイトカイン、ケモカイン、成長因子、細胞表面受容体、ウイルスおよび補体カスケードの成分からなる群から選択される、請求項11から13までのいずれか1項に記載の方法。
- 鎮痛薬、NSAID、オピオイド、コルチコステロイドおよびステロイドからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる薬剤を併用投与するステップをさらに含む、請求項11から14までのいずれか1項に記載の方法。
- イヌの治療処置に用いる抗体、融合タンパク質またはその結合性断片であって、前記抗体、融合タンパク質または結合性断片が配列番号9、配列番号10または配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有し、重鎖のアミノ酸配列が、抗体、融合タンパク質または結合性断片がその標的抗原に結合するときに下流免疫系エフェクター機能の活性化を媒介する、抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- 治療処置が癌性または悪性状態の治療に関連する、請求項16に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- 下流免疫系エフェクター機能が補体依存性細胞障害、抗体依存性細胞媒介性細胞障害および抗体依存性細胞病原性からなる群から選択される、請求項16に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- 標的抗原が癌特異抗原である、請求項16から18までのいずれか1項に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- 癌特異抗原がサイトカイン、ケモカイン、成長因子、細胞表面受容体、ウイルスおよび補体カスケードの成分からなる群から選択される、請求項19に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- 癌特異抗原がタンパク質CD2、CD4、CD8、CD20、EGFR、VEGFRおよびHER2からなる群から選択される、請求項19に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- イヌ対象における癌性または悪性状態の治療に用いる医薬の調製における、抗体、融合タンパク質または結合性断片がその標的抗原に結合するときに重鎖のアミノ酸配列が下流免疫系エフェクター機能の活性化を媒介する、配列番号9、配列番号10または配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメインを含む抗体、融合タンパク質またはその結合性断片の使用。
- 下流免疫系エフェクター機能が補体依存性細胞障害、抗体依存性細胞媒介性細胞障害および抗体依存性細胞病原性からなる群から選択される、請求項22に記載の使用。
- 標的抗原が癌特異抗原である、請求項22または23に記載の使用。
- 癌特異抗原がサイトカイン、ケモカイン、成長因子、細胞表面受容体、ウイルスおよび補体カスケードの成分からなる群から選択される、請求項24に記載の使用。
- 癌特異抗原がタンパク質CD2、CD4、CD8、CD20、EGFR、VEGFRおよびHER2からなる群から選択される、請求項24に記載の使用。
- イヌ対象における癌性または悪性状態の治療または予防の方法であって、
癌性または悪性状態の治療における特定の機能を有する標的抗原に特異的に結合する抗体もしくは融合タンパク質またはその結合性断片であって、配列番号9、配列番号10または配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有し、下流免疫系エフェクター機能を活性化する、抗体もしくは融合タンパク質またはその結合性断片を準備するステップと、
治療有効量の抗体、融合タンパク質または結合性断片をそのような治療を必要とするイヌ対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 下流免疫系エフェクター機能が補体依存性細胞障害、抗体依存性細胞媒介性細胞障害および抗体依存性細胞病原性からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 標的抗原が癌特異抗原である、請求項27または28に記載の方法。
- 癌特異抗原がサイトカイン、ケモカイン、成長因子、細胞表面受容体、ウイルスおよび補体カスケードの成分からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 癌特異抗原がタンパク質CD2、CD4、CD8、CD20、EGFR、VEGFRおよびHER2からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- イヌにおける状態の治療に用いる抗体、融合タンパク質またはその結合性断片であって、その標的抗原に結合するときにC1qに結合しない重鎖定常ドメインを有し、プロテインAクロマトグラフィーを用いて精製することができる、抗体、融合タンパク質またはその結合性断片。
- 抗体が配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有する、請求項32に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- 抗体が配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有する、請求項32に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- イヌにおける疼痛および/または炎症に関連する状態の治療用の医薬の調製における、抗体、融合タンパク質または結合性断片がその標的抗原に結合するときにC1qに結合しない重鎖定常ドメインを含み、プロテインAクロマトグラフィーを用いて精製することができる、抗体、融合タンパク質またはその結合性断片の使用。
- 抗体、融合タンパク質または結合性断片が配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有する、請求項35に記載の使用。
- 抗体、融合タンパク質または結合性断片が配列番号12、配列番号13および配列番号15からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有する、請求項35に記載の使用。
- それを必要とするイヌ対象における疼痛または炎症を治療、抑制または改善する方法であって、
抗体、融合タンパク質または結合性断片がその標的抗原に結合するときにC1qに結合しない重鎖定常ドメインを含み、プロテインAクロマトグラフィーを用いて精製することができる、抗体または融合タンパク質またはその結合性断片を準備するステップと、
治療有効量の抗体、融合タンパク質または結合性断片をイヌ対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 抗体、融合タンパク質または結合性断片が配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有する、請求項38に記載の方法。
- 抗体、融合タンパク質または結合性断片が配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有する、請求項38に記載の方法。
- 標的抗原に特異的に結合させるためにイヌに治療的に投与することができる組換え抗体もしくは融合タンパク質またはその結合性断片であって、抗体、融合タンパク質または結合性断片の定常ドメインがC1q補体に結合せず、定常ドメインの重鎖が、配列番号8のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプA、配列番号11のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプDまたは配列番号13のアミノ酸配列を有する脱グリコシルイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプBを含む、組換え抗体もしくは融合タンパク質またはその結合性断片。
- 抗体、融合タンパク質または結合性断片が配列番号6、配列番号12、配列番号13および配列番号15からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常ドメインを有する、請求項41に記載の組換え抗体、融合タンパク質または結合性断片。
- 標的抗原に特異的に結合させるためにイヌに治療的に投与することができ、組換え抗体、融合タンパク質またはその結合性断片へのC1q補体の結合および関連する補体依存性細胞障害によって特徴付けられる免疫応答をさらに媒介する組換え抗体もしくは融合タンパク質またはその結合性断片であって、抗体、融合タンパク質または結合性断片の重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプB、配列番号10のアミノ酸配列を有するイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインアイソタイプCまたは配列番号14のアミノ酸配列を有する脱グリコシルイヌ免疫グロブリン重鎖アイソタイプCを含む、抗体もしくは融合タンパク質またはその結合性断片。
- 請求項41から43までのいずれか1項に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項41から43までのいずれか1項に記載の抗体、融合タンパク質または結合性断片をコードする単離核酸、前記核酸を含む発現ベクターまたは前記発現ベクターを含む宿主細胞。
- 供給源混合物からのイヌ由来免疫グロブリンまたは配列番号8のアミノ酸配列を有するアイソタイプAのイヌ重鎖定常ドメインもしくは配列番号11のアミノ酸配列を有するアイソタイプDのイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインを含む免疫グロブリンもしくは融合タンパク質の精製の方法であって、
(i)標的免疫グロブリンまたは融合タンパク質を含む供給源混合物を準備するステップと、
(ii)供給源混合物を陰イオン交換クロマトグラフィーにかけるステップと、
(iii)供給源混合物を疎水性相互作用クロマトグラフィーにかけるステップと、
(iv)供給源混合物をサイズ排除クロマトグラフィーにかけるステップと
を含む、方法。 - 供給源混合物からのイヌ由来免疫グロブリンまたは配列番号8のアミノ酸配列を有するアイソタイプAのイヌ重鎖定常ドメインもしくは配列番号11のアミノ酸配列を有するアイソタイプDのイヌ免疫グロブリン重鎖定常ドメインを含む免疫グロブリンもしくは融合タンパク質の精製の方法であって、
(i)標的免疫グロブリンまたは融合タンパク質を含む供給源混合物を準備するステップと、
(ii)供給源混合物をカプトアドヒアアフィニティークロマトグラフィーにかけるステップと、
(iii)供給源混合物を陰イオン交換クロマトグラフィーにかけるステップと
を含む、方法。 - イヌの治療に用いる請求項46または47に記載の精製方法により生産される抗体または融合タンパク質。
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