JP2005514063A - イヌ免疫グロブリン可変ドメイン、イヌ化抗体、ならびにそれらを作製および使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0005] イヌμ鎖の配列。
[0008] 本明細書に記載したすべての出版物(例えば、特許文書および科学的学術論文)はその全文を本願明細書に援用する。
カール エー ケー ボーレバエック(Carl A.K.Borrebaeck)編、「Antibody Engineering:A practcal Guide.」ダブリュー エイチ フリーマン アンド カンパニー(W.H.Freeman and Company)、1992年 ワッサーマン(Wasserman)およびカプラ(Capra)、Biochem.、第16巻、3160ページ(1977年) ワッサーマン(Wasserman)およびカプラ(Capra)、Immunochem.、第15巻、303ページ(1978年) タンら(Tang et al.)、Vet.Immunology Immunopathology 第80巻、259ページ(2001年)
[0010] 本発明はまた、本明細書に開示されるイヌ可変領域と、イヌ科の動物以外(好ましくは、マウスまたはイヌ)由来の抗体から得た抗原に特異的なCDRと、からなるイヌ化抗体を提供する。
第1の態様では、本発明は、非イヌ抗体由来の1つまたは複数のCDRを含むキメラのイヌ可変ドメインポリペプチドからなる。
[0022] 一実施形態では、本発明は、非イヌ抗体由来の1つまたは複数のCDRを含むキメラのイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドを提供する。本発明によるキメラのイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドは、以下の配列:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
[0023] 本発明のイヌ重鎖可変ドメインは、以下の配列からなる化合物であることが好ましい:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、Fr1は
3.H58ファミリー種
[0024] より好ましい実施形態では、本発明のキメラ重鎖可変領域は以下の配列からなる化合物である:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、Fr1、Fr2、Fr3およびFr4は以下の組合せ:
4.H74重鎖可変ドメイン属
[0025] 本発明のイヌの群のH74重鎖可変ドメインポリペプチドは以下の配列からなる化合物である:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
5.H74重鎖可変ドメイン亜属
[0026] 本発明のイヌ重鎖可変ドメインは、以下の配列からなる化合物であることが好ましい:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
6.H74重鎖可変ドメイン種
[0027] より好ましい実施形態では、本発明のキメラ重鎖可変領域は以下の配列からなる化合物である:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、Fr1、Fr2、Fr3およびFr4は以下の組合せ:
8.H103重鎖可変ドメイン亜属
[0029] 別の実施形態では、本発明は、以下の配列からなる段落[0028]に
記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
9.H103重鎖可変ドメイン種
[0030] 別の実施形態では、本発明は、以下の配列からなる段落[0028]に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
10.その他の重鎖可変ドメイン
[0031] 別の実施形態では、本発明は以下の配列からなる:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、Fr1、Fr2、Fr3およびFr4は表Nその他のHに示される重鎖可変配列のフレームワーク領域から選択されるフレームワーク領域である)。表Nその他のH中のポリペプチドのフレームワーク配列は、一般に認められた広く入手可能な多数の配列アラインメント・プログラムのいずれかを用いて、既知のヒト可変ドメイン配列のいずれかの対応するフレームワーク配列とアラインする配列として、当業者によって容易に、かつ、慣例的に決定可能である。
[0032] 本発明のキメラのイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチドは以下の配列からなる化合物である:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
[0033] 本発明のイヌλ軽鎖可変ドメインは、以下の配列からなる化合物であることが好ましい:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
Fr1は
13.第2群の軽鎖可変ドメイン種
[0034] 本発明のイヌλ軽鎖可変ドメインは以下の配列からなる化合物であることが好ましい:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、Fr1、Fr2、Fr3およびFr4は以下の組合せ:
14.第1群の軽鎖可変ドメイン属
[0035] 本発明のキメラのイヌ群第1群軽鎖可変ドメインポリペプチドは以下の配列からなる化合物である:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
[0036] 本発明のキメラのイヌ群第1群軽鎖可変ドメインポリペプチドは以下の配列からなる化合物である:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
Fr1は
16.第1群の軽鎖可変ドメイン種
[0037] 本発明のイヌ第1群軽鎖可変ドメインは以下の配列からなる化合物であることが好ましい:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、Fr1、Fr2、Fr3およびFr4は以下の組合せ:
17.第3群の軽鎖可変ドメイン属
[0038] 本発明のキメラのイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチドは、以下の配列からなる化合物である:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
[0039] 本発明のイヌλ軽鎖可変ドメインは、以下の配列からなる化合物であることが好ましい:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
Fr1は
19.第3群の軽鎖可変ドメイン種
[0040] 本発明のイヌ群3軽鎖可変ドメインは、以下の配列からなる化合物であることが好ましい:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、Fr1、Fr2、Fr3およびFr4は以下の組合せ:
[0042] 本発明のイヌκ軽鎖可変ドメインは、以下の配列からなる化合物であることが好ましい:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、
Fr1は
22.κ軽鎖可変ドメイン種
[0043] 本発明のイヌκ軽鎖可変ドメインは、以下の配列からなる化合物であることが好ましい:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、Fr1、Fr2、Fr3およびFr4は以下の組合せ:
23.その他のλ軽鎖可変ドメイン
[0044] 別の実施形態では、本発明は以下の配列からなる:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、Fr1、Fr2、Fr3およびFr4は、表Nλに示された重鎖可変配列のフレームワーク領域から選択されるフレームワーク領域である)。表Nλ中のポリペプチドのフレームワーク配列は、一般に認められ広く入手可能である多数の配列アラインメント・プログラムのいずれかを用いて、既知のヒト可変ドメイン配列のいずれかの対応するフレームワーク配列とアラインする配列として、当業者によって容易に、かつ、慣例的に決定可能である。
[0045] 本明細書では、CDR1、CDR2、およびCDR3は、ある実施形態ではイヌCDRであり、別の実施形態では同一の非イヌ抗体に由来する非イヌCDRであるようなCDRである。2つのCDRが同一の非イヌ抗体由来であり、かつ、第3のCDR(好ましくはCDR1)がイヌCDRであることが好ましい。各位置で好ましいアミノ酸は、太字および下線で示されるものである。本発明のキメラのイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドは、イヌ抗血清と免疫学的に反応性でない。
a)C’2C’3C’4C’5C’6C’7C’8C’9C’10C’11であって、
a)C’’1C’’2C’’3C’’4C’’5C’’6C’’7C’’8C’’9C’’10C’’11C’’12C’’13C’’14C’’15C’’16C’’17であって、
d)IDPEDGTTSYAQKFQGおよびIDPEDDTTGYAQKFQGからなる群から選択される、
e)C’’1C’’2C’’3C’’4C’’5C’’6C’’7C’’8C’’9C’’10C’’11C’’12C’’13C’’14C’’15C’’16であって、
a)C’’’1C’’’2C’’’3C’’’4C’’’5C’’’6C’’’7C’’’8C’’’9C’’’10C’’’11C’’’12C’’’13C’’’14C’’’15C’’’16C’’’17C’’’18C’’’19C’’’20であって、
c)GGSRPFNAFG、KWRYYGSQD、DIWDFDおよびYIYGYAAYLDからなる群から選択される、
d)NSDおよびLYRSNYLLDからなる群から選択される、または
e)マウス15A2抗体CDR3、FYYGRYYAMDYである。
a)C’1C’2C’3C’4C’5C’6C’7C’8C’9C’10C’11C’12C’13であって、
[0051] 好ましい実施形態では、軽鎖のCDR3は、以下の通りである:
a)C’’’1C’’’2C’’’3C’’’4C’’’5C’’’6C’’’7C’
’’8C’’’9C’’’10C’’’11C’’’12
[0052] 度数分布表およびCDR同定に用いる選択方法は、ウェブ上のカバット(Kabat)データベースを用いるものである。度数分布表を得るためには、http://immuno.bme.nwu.edu/に行き、「検索および解析ツール(searching and analysis tools)」下の「変動(variability)」ツールを用いて、作表したデータをカバット(kabat)データベースで得ることが可能である。(デフォルトの変動プロット(variability plot)の代わりに)「分布(distribution)」表、すなわち与えられたドメイン中の各位置について所与
の位置における各アミノ酸の度数分布の表を選択する。カバット イー エー(Kabat,E.A.)、ウー ティー ティー(Wu,T.T.)、ペリー エイチ エム(Perry,H.M.)、ゴッテスマン ケー エス(Gottesman,K.S.)、フォエラー シー(Foeller,C.)、1991年、「免疫学的に興味深い蛋白質の配列(Sequences of Proteins of Immunological Interests)、第5版」、米国厚生省国立衛生研究所[米国メリーランド州ベテスダ所在](NIH出版物第91−3242号)参照。
[0053] 本発明のポリペプチドはまた、1つまたは複数のフレームワーク領域中の1個または複数のアミノ酸をヒト配列の対応する(すなわち、同一位置の)アミノ酸に置換することによって改変された、前記に開示した配列のうちの1つを備えたポリペプチドを含む。ヒト配列由来のアミノ酸は種々の公的に入手可能なデータベースに見られる。段落[0052]参照。
a)ワッサーマン(Wasserman)およびカプラ(Capra)、Biochem.第16巻、3160ページ(1977)
いるための1つまたは複数のCDRを備えた非イヌ抗体の三次元分子モデルを作製する既知の方法を使用し得る。各モデルについて、CDRの周囲3オングストローム・シェルおよび6オングストローム・シェル内のアミノ酸を決定する。3および6オングストローム・シェル内に見られるアミノ酸は、標的抗原に対する親和性を向上させる可能性が強い。次いで、6、好ましくは3オングストローム・シェル内のアミノ酸に相当するイヌ抗体フレームワーク領域の1個または複数のアミノ酸を、対応する非イヌ抗体のアミノ酸に、任意選択で「復帰突然変異」させる。
配列、または(b)本明細書に明確に開示されたポリペプチド配列の対応する配列と95、96、97、98または99%相同な、フレームワーク配列およびCDR1およびCDR2である配列であるか、前記(a)または(b)の配列をその中に含む配列からもなる。
1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
2)中性親水性:Cys、Ser、Thr;
3)酸性:Asp、Glu;
4)塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;
5)鎖の方向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;および
6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
例えば、非保存的置換としては、これらのクラスのうちの1つのあるメンバーを、別のクラスのメンバーと交換することが挙げられる。
ロパシー指数の重要性は、当技術分野では広く理解されている(カイトら(Kyte et al.)、1982、J.Mol.Biol.第157巻:105〜31ページ)。特定のアミノ酸を、類似のハイドロパシー指数またはスコアを有する別のアミノ酸と置換してもよく、依然として同様の生物活性を保持するということが知られている。ハイドロパシー指数に基づいて交換を行う際には、ハイドロパシー指数が±2内にあるアミノ酸の置換が好ましく、±1内のものが特に好ましく、±0.5内のものがさらに特に好ましい。
[0077] イヌIgEに対して結合親和性を有する十分にイヌ化された重鎖可変ドメインの、以下の配列:
(物質の核酸組成)
[0079] 第2の態様では、本発明はイヌ可変ドメインをコードする核酸からなる。核酸配列を示す表(NH58、NH74、Nその他のH、NG2、NG1、NG3、N
κおよびNλ)では、下線を引いた核酸配列は分泌リーダー配列をコードする。表NH58、NH74、Nその他のH、NG2、NG1、NG3、NκおよびNλ中の核酸配列は、段落[0022]〜[0044]のH58、H74、G2、G1、G3およびκファミリーのポリペプチドにそれぞれ対応する。分泌リーダー配列を含む、あるいは含まない、表NH58、NH74、Nその他のH、NG2、NG1、NG3、NκおよびNλの核酸によってコードされるポリペプチドもまた、本発明の実施形態である。本発明の核酸は、分泌リーダーをコードする配列を含む、あるいは含まない、表NH58、NH74、Nその他のH、NG2、NG1、NG3、NκおよびNλ中の配列を含む。表Nその他のHおよびNλは、開示された核酸配列によってコードされるポリペプチドを含む。分泌リーダー配列を含む、または含まないこれらのポリペプチドもまた、本発明の実施形態である。
[0082] 本発明のこの態様の1実施形態では、核酸は、表NH58(下記)中の核酸からなる。これらの配列は、段落[0024]に開示されたVHポリペプチドをコードする。
[0084] 本発明のこの態様の別の実施形態では、核酸は表NH74(下記)中の核酸からなる。これらの配列は、段落[0027]に開示されたVHポリペプチドをコードする。
[0086] 本発明のこの態様の別の実施形態では、核酸は表Nその他のH(下記)中の核酸からなる。
[0087] 本発明のこの態様の別の実施形態では、核酸は表NG2(下記)中の核酸からなる。これらの配列は、段落[0034]に開示された第2群のλ軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする。
[0089] 本発明のこの態様の別の実施形態では、核酸は表NG1(下記)中の核酸からなる。これらの配列は、段落[0037]に開示された第1群の軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする。
[0091] 本発明のこの態様の別の実施形態では、核酸は表NG2(下記)中の核酸からなる。これらの配列は、段落[0040]に開示された第2群の軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする。
[0093] 本発明のこの態様の別の実施形態では、核酸は表Nκ(下記)中の核酸からなる。これらの配列は、段落[0043]に開示されたκ軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする。この核酸の配列は、遺伝暗号を用いて日常的に決定可能である。
この態様の核酸は、GCGコドン(H3ポリペプチドの15位でAをコードするH3ヌクレオチド配列のアミノ酸106〜108)が、H4の15位にアミノ酸Gをコードするコドンである(かつH4ヌクレオチド配列のアミノ酸106〜108からなる)GGGと置き換わっている表NH58のH3核酸配列からなるであろう。
[0097] 別の態様では、本発明は、イヌ生体サンプルから単離することによるイヌ可変ドメイン核酸の作製方法からなる。哺乳類免疫グロブリン間の相同性が大きいことを考慮して、イヌ可変ドメイン核酸配列を単離するための本発明者らの最初の試みでは、ヒトおよびマウス可変ドメイン配列に基づいた縮重プライマーを用いた。イヌ可変ドメイン核酸配列はそれまで知られていなかったので、このアプローチを採用した。本発明者らは驚くべきことに、5’プライマーを使用しイヌ定常ドメイン配列における反応を3’末端でアンカーすると、軽鎖ではすべての反応が失敗し、重鎖の増幅も極めて低率(21の可能性ある陽性反応のうちの1陽性反応のみ)でしか成功しないということを発見した。哺乳類免疫グロブリン間の著しい相同性のため、この問題は予測不可能であった。したがって、別のアプローチが必要であり、該アプローチは本発明のこの態様の方法からなる。
エム エー(Inis M.A.)、ゲルファンド ディー エイチ(Gelfand
D.H.)、スニンスキー ジェイ ジェイ(Sninsky J.J.)およびホワイト ティー ジェイ(White,T.J.)編)28ページ、サンディエゴ所在のアカデミック・プレス(Academic Press));ロー イー(Loh,E.)(1991)Methods 2、11;およびフローマン エム エー(Frohman,M.A.)(1993)「Rapid Amplification of Complementary DNA Ends for Generation of Full-Length Complementary DNAs:Thermal RACE 」、Methods in
Enzymology 第218巻:340〜356ページ。
l et al.)、Immunogenetics 1995年、第41巻(5)、282〜6ページ;タングら(Tang et al.)Vet Immunol Immunopathol 2001年8月10日、第80巻(3〜4)、259〜70ページ;ワッサーマンら(Wasserman et al.)、Science 第200巻(4346)、1159〜1161ページ(1978);米国特許第5,593,861号、同第5,852,183号、特開平09−169795号公報(1997年6月30日公開)(日立化成工業株式会社);特開平04−040894号公報(1992年2月12日公開)(財団法人化学及血清療法研究所(Chemo Sero Therapeut Res Inst));特開平03−123489号公報(1991年5月27日公開)(財団法人化学及血清療法研究所(Chemo Sero Therapeut Res Inst));特開平03−083579号公報(1991年4月9日公開)(財団法人化学及血清療法研究所(Chemo Sero Therapeut Res Inst));ワッサーマンら(Wasserman et al.)、Biochemistry 第16巻(14)、3160〜3168ページ(1977);マックンバーら(McCumber et al.)、Mol.Immunol.第16巻(8)、565〜570ページ(1979)。
[00100] 本発明は、ドナー免疫グロブリン由来の1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)と、イヌ免疫グロブリン由来のフレームワーク領域とを通常備えたイヌ化免疫グロブリン鎖の新規調製方法を提供する。イヌ化は、イヌ免疫グロブリンの1つまたは複数のCDRを非イヌ供給源由来のCDRに置き換えることによって達成される。本発明のこの態様によれば、非イヌCDRは、完全イヌ免疫グロブリン中の対応するCDR(またはその結合断片)と直接置換可能であり、またはCDR遺伝子座を含有する免疫グロブリン断片(例えば、可変ドメイン)中に置換により組み込み、その後置換した断片を完全な免疫グロブリンまたはその結合断片(結合性を有する断片)にしてもよい。
a.アクセプター免疫グロブリンのイヌフレームワーク領域中のアミノ酸が、その位置では稀であり、かつ、ドナー免疫グロブリン中の対応するアミノ酸がイヌ免疫グロブリン配列中のその位置では一般的であるような位置、
b.アミノ酸がCDRのうちの1つと直接隣接している位置、
c.アミノ酸が、三次元免疫グロブリンモデルにおいてCDRから約6オングストローム内にあり、かつ抗原またはドナーもしくはイヌ化免疫グロブリンのCDRと相互作用し得ると予想される位置、または
d.アクセプター免疫グロブリンのイヌフレームワーク領域中のアミノ酸が、ドナー免疫グロブリンの対応するアミノ酸とは異なっている位置。
[00110] イヌ化抗体およびその結合断片は、生体サンプル中の抗原の存在を検出するためのin vitroアッセイにも有用である。
[00111] イヌλおよびイヌκ軽鎖可変ドメインcDNAならびにIgGH可変ドメインcDNAを、イヌ末梢血リンパ球(PBL)から単離したmRNAから合成した。V−D−J組換え済みであり機能的分子をコードする、B細胞由来の可変ドメインcDNAを標的とした。
10コンピテント細胞(インビトロゲン)を用い、製造業者のプロトコールにしたがってクローニングした。プラスミドDNAは、5mlのLB(Luria’s Broth)培地中37℃で一晩培養して増殖させたシングルコロニーから単離し、次いで、Qiaspin Mini 単離キット(キアゲン(QIAGEN))を用い、製造業者のプロトコールに従って単離した。バージニア大学の配列決定施設で、ABI PRISMシーケンサー・モデル377バージョン3.3を用いてプラスミド挿入部分の自動配列決定を行った。
[00118] テール付加PCR反応を用いて、CDR移植に適していると考えられる可変ドメインを、適当な定常ドメイン(λまたはIgGH)に融合し、一過性COS細胞発現系における発現について調べた。
CR2.1 TOPOクローンを用いて重鎖可変ドメインをPCR増幅した。別のPCR反応では、IgGHDE94定常ドメイン(米国特許第5,593,861号)を、RK275:5’−TCCACCACGGCGCCCTCGGTおよびRK186 5’−GGGTCTAGAGCCCTTTCATTTACCCGGAGAATGを用いて増幅した。これらの反応の産物は、アガロースゲル電気泳動を用いた大きさの確認と、続いてゲル精製することによって検証した。
[00123] 機能的可変ドメインのDNAクローンは、一過性COS細胞発現系においてIgGH鎖の効率的な分泌に依存するスクリーニングを用いて同定した。COS細胞をDNAなし(偽トランスフェクション)、Hxのみ(1μgのHx発現ベクター)、HxLx(各1μgのHxおよびLx発現ベクター)またはHx1C9L(1μgのHx
発現ベクターおよび1μgの1C9κ軽鎖をコードする発現ベクター)でトランスフェクションした。48時間および72時間でDNAおよび細胞培養上清を回収した。次いで、組織培養上清を、実施例4に記載したようにELISAでIgGについてアッセイした。
[00130] IgGH発現についてアッセイするために、96ウェルImmulon(登録商標)4プレート(サーモ・ラボ・システムス(Thermo Lab Sys
tems)、フィンランド国ヘルシンキ所在)でELISAアッセイを実施した。本研究では一貫して4種の異なる種類のELISAアッセイを実施した。IgGH濃度、IgE結合、IgEミモトープ結合の測定、および可溶性IgEの中和アッセイである。
Inc.)、米国メイン州ウェストブルック所在)で1:5000希釈した抗イヌFcセイヨウワサビ・ペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲート(ジャクソン・イミノロジカルズ(Jackon Immunologicals))100μlを各ウェルに加え、室温で1時間インキュベートした。TBS 0.1%Tween20で5回洗浄した後、結合しているウサギ抗イヌHRPコンジュゲートの存在を、TMB基質(イデックス・ラボズ社(IDEXX Labs Inc.))を添加して10分間発色させてから停止溶液(100μl/ウェル、イデックス・ラボズ社(IDEXX Labs Inc.))を添加することによって検出した。SOFTmax(登録商標)Proソフトウェアを用いて650nmで吸光度を読み取り、標準曲線をプロットし、データを解析した。IgG発現活性の活性は、組換えc15A2の希釈標準物質、ならびにトランスフェクション対照物の活性と比較することによって評価した。
澄化した細胞培養上清の段階希釈液を調製し、希釈したIgE(最終濃度50ng)と1:1混合した(最終体積200μl)。室温で1時間インキュベートした後、この混合物を高親和性IgE受容体プレートに加えた。1時間インキュベートした後、プレートをTBS 0.1% Tween20で5回洗浄した。結合している抗体を検出するために、コンジュゲート希釈液(イデックス・ラボズ社(IDEXX Labs Inc.))で2μg/mlに希釈した、HRPとコンジュゲートしている抗IgEモノクローナル抗体100μlを、各ウェルに加え、室温で1時間インキュベートした。TBS 0.1%Tween20で5回洗浄した後、結合している抗IgE HRPコンジュゲートの存在を、TMB基質(イデックス・ラボズ社(IDEXX Labs Inc.))を添加して10分間発色させてから停止溶液(100μl/ウェル、イデックス・ラボズ社(IDEXX Labs Inc.))を添加することによって検出した。
[00135] マウス15A2の相補性決定領域(CDR)を、可変ドメインについてカバット(Kabat)のナンバリング・システムを用いて、ならびにCDRが同定されている他のマウス可変ドメインに対する相同性アラインメントを用いて同定した。
TOPO(登録商標)にクローニングした。個々のクローンを、前記のようにIgGH鎖の機能的分泌についてスクリーニングし、陽性の単離物を、記載したようにそのDNAを配列決定した。
[00140] ホモロジー・モデリングを用いて、イヌフレームワーク領域から、15A2マウス配列へ復帰突然変異させ得るアミノ酸を同定した。ブルックヘブン(Brookhaven)タンパク質データ・バンク(PDB)ファイルの操作、モデル構築、モデル改良および部位特異的突然変異誘発のための特定のアミノ酸の予測には、分子モデリング/画像プログラムDEEP VIEWを用いた(http://www.expasy.ch/spdbv/mainpage.htm で入手可能)。ゲクス エヌ(Guex,N.)およびピーチ エム シー(Peitsch,M.C.)(1997)「スイスモデルとスイスビューア:タンパク質モデル比較のための一環境(SWISS-MODEL and the Swiss-PdbViewer:An environment for comparative protein modeling )」、Electrophoresis 第18巻、2714〜2723ページ。DEEP VIEWは以前はSwiss−PdbViewerと
して知られていた。
同時発現させると、IgE結合およびIgE受容体競合において第2群−1と比べて著しい増強が観察された(図7参照)。
[00150] 本発明者らは、in vivoでイヌIgEを標的とする作用を得るために、キメラ抗IgEモノクローナル抗体を作製した。キメラ抗体c15A2は、マウス抗IgEモノクローナル抗体(15A2)由来の定常ドメインと、イヌ抗IgE可変ドメインと、からなるものであった。c15A2は、IgEのサブドメイン3と結合し、肥満細胞および好塩基球上の高親和性IgE受容体と結合するのを阻害するが、高親和性IgE受容体と結合しているイヌIgEとは結合しない。c15A2キメラ抗体を、IgEと高親和性受容体との結合を阻害する能力について、マウス抗IgEモノクローナル抗体15A2と比較したところ、同様に効果的であるとわかった。
b)IgE受容体結合を抑制すること、
c)肥満細胞の脱顆粒を抑制すること、
d)好塩基球および肥満細胞でのIgE受容体の発現を減少させること、
e)IgE合成をダウンレギュレーションすること、および
f)ブタクサで感作されたイヌにおいて皮膚試験反応性をなくすこと
が示された。
a)c15a2抗IgE抗体で処置されたイヌでは、約6カ月間、遊離IgEおよび全血清IgEレベルがなくなること、
b)ブタクサに対する皮膚試験感受性がc15A2処置後になくなること、
c)処置したイヌでは、最大6カ月間、新規IgEを合成する能力がなくなること、および
d)循環血中の好塩基球でIgE受容体の発現がダウンレギュレーションされること
を観察した。
[00157] イヌ化モノクローナル抗体15A2は、種々の方式でイヌに投与可能でありIgEレベルの低下を引き起こすことが可能である。
[00158] 「遊離」IgE −遊離IgEとは、高親和性IgE受容体と結合可能な血清中のIgEと定義する。このアッセイは、マウスmAb15A2を固相上で用いる。イヌ血清の段階希釈物を、コンジュゲート・ディリージェント(diligent)IDEXX6680で調製し、15A2プレートで1時間インキュベートする。プレートを洗浄した後、αイヌHRPコンジュゲートを用いてIgEを検出する。
[00160] 試験物質の用量計算には、IgE濃度と、体重に基づくイヌの推定血液体積とを取り入れる。次式:
μg/ml IgE(遊離)×Kg×0.06=血清中の遊離IgE(mgs)
(式中、
μg/ml IgE(遊離)は前記のElisaによって求め、
Kg=イヌの体重(キログラム)であり、
0.06=イヌの血液体積を推定するための定数である)
を用いる。
Claims (102)
- 以下の配列:
Frl−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、Fr1、Fr2、Fr3およびFr4は、表Nその他のHに示される重鎖可変配列のフレームワーク領域から選択されるフレームワーク領域である)
からなる請求項7に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチド。 - CDRがすべてイヌ抗体由来である、請求項1〜10のいずれか一項に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチド。
- CDRがすべて同一の非イヌ抗体由来である、請求項1〜10のいずれか一項に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチド。
- 2つのCDRが同一の非イヌ抗体由来であり、第3のCDRがイヌCDRである、請求項1〜10のいずれか一項に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチド。
- 前記イヌCDRがCDR1である、請求項13に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチド。
- CDR1が
a)C’2C’3C’4C’5C’6C’7C’8C’9C’10C’11であって、
b)次の
c)C’1C’2C’3C’4C’5C’6C’7C’8C’9C’10であって、
d)GYTFTDYYMHおよびGYIFIDQYMHからなる群から選択される、
e)C’1C’2C’3C’4C’5C’6C’7C’8C’9C’10であって、
f)GSVTDIHYWSおよびGSVNSGYYWSからなる群から選択される、または
g)マウス15A2抗体CDR1、SGYSFTDYFMNである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチド。 - CDR2が
a)C’’1C’’2C’’3C’’4C’’5C’’6C’’7C’’8C’’9C’’10C’’11C’’12C’’13C’’14C’’15C’’16C’’17であって、
b)次の
c)C’’1C’’2C’’3C’’4C’’5C’’6C’’7C’’8C’’9C’’10C’’11C’’12C’’13C’’14C’’15C’’16であって、
d)IDPEDGTTSYAQKFQGおよびIDPEDDTTGYAQKFQGからなる群から選択される、
e)C’’1C’’2C’’3C’’4C’’5C’’6C’’7C’’8C’’9C’’10C’’11C’’12C’’13C’’14C’’15C’’16であって、
f)YWRGGTNHNPAFQERIおよびYWSGTTHYNPTFQGRIからなる群から選択される、または
g)マウス15A2抗体CDR2、RINPFNGDPFYNQKFKGである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチド。 - CDR3が
a)C’’’1C’’’2C’’’3C’’’4C’’’5C’’’6C’’’7C’’’8C’’’9C’’’10C’’’11C’’’12C’’’13C’’’14C’’’15C’’’16C’’’17C’’’18C’’’19C’’’20であって、
b)次の
c)GGSRPFNAFG、KWRYYGSQD、DIWDFDおよびYIYGYAAYLDからなる群から選択される、
d)NSDおよびLYRSNYLLDからなる群から選択される、または
e)マウス15A2抗体CDR3、FYYGRYYAMDYである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチド。 - CDR1がマウス15A2抗体CDR1、SGYSFTDYFMNであり、かつ/または
CDR2がマウス15A2抗体CDR2、RINPFNGDPFYNQKFKGであり、かつ/または
CDR3がマウス15A2抗体CDR3、FYYGRYYAMDYである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチド。 - 請求項1〜10および19のいずれか一項に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであることを特徴とする核酸。
- 請求項11に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであることを特徴とする核酸。
- 請求項12に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであることを特徴とする核酸。
- 請求項13に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドン
であることを特徴とする核酸。 - 請求項14に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであることを特徴とする核酸。
- 請求項15に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであることを特徴とする核酸。
- 請求項16に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであることを特徴とする核酸。
- 請求項17に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであることを特徴とする核酸。
- 請求項18に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであることを特徴とする核酸。
- イヌ重鎖可変ドメインをコードする核酸であって、(a)表NH58中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、および(b)1つまたは複数の保存的ヌクレオチド置換を含む、表NH58中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、から選択されるフレームワークをコードする配列からなる核酸。
- イヌ重鎖可変ドメインをコードする核酸であって、(a)表NH74中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、および(b)1つまたは複数の保存的ヌクレオチド置換を含む、表NH74中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、から選択されるフレームワークをコードする配列からなる核酸。
- イヌ重鎖可変ドメインをコードする核酸であって、(a)表Nその他のH中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、および(b)1つまたは複数の保存的ヌクレオチド置換を含む、表Nその他のH中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、から選択されるフレームワークをコードする配列からなる核酸。
- 以下の配列:
Fr1−CDR1−Fr2−CDR2−Fr3−CDR3−Fr4
(配列中、Fr1、Fr2、Fr3およびFr4は、表Nλに示された重鎖可変配列のフレームワーク領域から選択されるフレームワーク領域である)
からなるイヌ軽鎖可変ドメイン。 - CDRがすべてイヌ抗体由来である、請求項32〜44のいずれか一項に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチド。
- CDRがすべて同一の非イヌ抗体由来である、請求項32〜44のいずれか一項に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチド。
- 2つのCDRが同一の非イヌ抗体由来であり、第3のCDRがイヌCDRである、請求項32〜44のいずれか一項に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチド。
- イヌCDRがCDR1である、請求項47に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチド。
- CDR1が
a)C’1C’2C’3C’4C’5C’6C’7C’8C’9C’10C’11C’12C’13であって、
b)次の
c)C’1C’2C’3C’4C’5C’6C’7C’8C’9C’10C’11C’12C’13であって、
d)次の
e)C’1C’2C’3C’4C’5C’6C’7C’8C’9C’10C’11C’12C’13C’14であって、
f)次の
請求項32〜44のいずれか一項に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチド。 - CDR3が
a)C’’’1C’’’2C’’’3C’’’4C’’’5C’’’6C’’’7C’’’8C’’’9C’’’10C’’’11C’’’12
b)次の
c)C’’’1C’’’2C’’’3C’’’4C’’’5C’’’6C’’’7C’’’8C’’’9C’’’10C’’’11C’’’12であって、
d)次の
e)C’’’1C’’’2C’’’3C’’’4C’’’5C’’’6C’’’7C’’’8C’’’9C’’’10C’’’11C’’’12であって、
f)次の
請求項32〜44のいずれか一項に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチド。 - 請求項32〜44のいずれか一項に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであり得る核酸。
- 請求項45に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであり得る核酸。
- 請求項46に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであり得る核酸。
- 請求項47に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであり得る核酸。
- 請求項48に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであり得る核酸。
- 請求項49に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであり得る核酸。
- 請求項50に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであり得る核酸。
- 請求項51に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各
コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであり得る核酸。 - 請求項52に記載のイヌ軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする核酸であって、各コドンが、該ポリペプチドの対応するアミノ酸をコードする遺伝暗号のいずれかのコドンであり得る核酸。
- イヌ軽鎖可変ドメインをコードする核酸であって、(a)表NG1中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、および(b)1つまたは複数の保存的ヌクレオチド置換を含む、表NG1中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、から選択されるフレームワークをコードする配列からなる核酸。
- イヌ軽鎖可変ドメインをコードする核酸であって、(a)表NG2中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、および(b)1つまたは複数の保存的ヌクレオチド置換を含む、表NG2中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、から選択されるフレームワークをコードする配列からなる核酸。
- イヌ軽鎖可変ドメインをコードする核酸であって、(a)表NG3中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、および(b)1つまたは複数の保存的ヌクレオチド置換を含む、表NG3中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、から選択されるフレームワークをコードする配列からなる核酸。
- イヌ軽鎖可変ドメインをコードする核酸であって、(a)表Nκ中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、および(b)1つまたは複数の保存的ヌクレオチド置換を含む、表Nκ中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、から選択されるフレームワークをコードする配列からなる核酸。
- イヌ軽鎖可変ドメインをコードする核酸であって、(a)表Nλ中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、および(b)1つまたは複数の保存的ヌクレオチド置換を含む、表Nλ中の核酸のうちの1つの、フレームワークをコードする核酸配列、から選択されるフレームワークをコードする配列からなる核酸。
- 請求項1〜10および請求項19のいずれか一項に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項11に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項12に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項13に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項14に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項15に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項16に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項17に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項18に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項32〜44および請求項52のいずれか一項に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項45に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項46に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項47に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項48に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項49に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項50に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項51に記載のイヌ重鎖可変ドメインポリペプチドからなる重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、からなる抗体。
- 請求項32〜52のいずれか一項に記載の軽鎖可変ドメインからさらになる、請求項67〜75のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項67〜83のいずれか一項に記載の抗体の断片であって、前記抗体が特異的に結合する抗原に特異的に結合する断片。
- イヌ可変ドメイン核酸配列を作製する方法であって、
a)イヌ生体サンプルを、イヌ定常領域配列に相補的な第1の遺伝子特異的アンチセンスプライマーと、第1の遺伝子特異的アンチセンスプライマーが相補的である配列の5’側のイヌ定常領域内の配列に相補的な第2の遺伝子特異的配列とを用いる5’RACE(Rapid Amplification of cDNA Ends)に供する工程、および
b)5’RACE増幅したイヌ可変ドメインを特徴とする配列を含む、工程a)の5’RACEによって生産された核酸を単離する工程
からなり、
該イヌ生体サンプルが少なくとも1つのイヌ免疫グロブリンをコードするポリ(A)+RNAを含むことを特徴とする方法。 - イヌ可変ドメイン核酸を作製する方法であって、
a)ドナー免疫グロブリンフレームワークまたは可変領域アミノ酸配列を、イヌ免疫グロブリンの収集物中の対応する配列と比較する工程と、
b)ドナー免疫グロブリン配列と少なくとも60%相同なイヌ免疫グロブリン(アクセプター免疫グロブリン)を、収集物から選択する工程と、
c)アクセプター免疫グロブリンの1つ、2つまたは3つのCDRを、ドナー免疫グロブリンの対応するCDRと置換する工程と
からなる方法。 - イヌ可変ドメイン核酸を作製する方法であって、アクセプターイヌ免疫グロブリンの少なくとも1つのフレームワークアミノ酸(第1のアミノ酸)を、ドナー免疫グロブリンの対応するアミノ酸(第2のアミノ酸)に置換することからなり、
a)第1のアミノ酸がその位置では稀であり、かつ、第2のアミノ酸がイヌ免疫グロブリン配列のその位置では一般的であるか稀である、
b)第1のアミノ酸がCDRと直接隣接している、
c)該アクセプター免疫グロブリンのアミノ酸または該ドナー免疫グロブリンの対応するアミノ酸が、三次元免疫グロブリンモデルにおいてCDRの約6Å以内にあると推定され、該免疫グロブリンが結合する抗原と相互作用するか、または対応するドナーもしくはアクセプター免疫グロブリンのCDRと相互作用する、あるいは
d)該アクセプター免疫グロブリンのイヌフレームワーク領域中のアミノ酸がドナー免疫グロブリンの対応するアミノ酸と異なっている、
ことを特徴とし、かつ
ドナーおよびアクセプター免疫グロブリンが互いに60%より高い相同性を有し、少なくとも1つの共通の抗原と結合することを特徴とする方法。 - 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項67〜83のいずれか一項に記載の免疫グロブリンから選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項1〜10および請求項19のいずれか一項に記載の重鎖可変ドメインからなる、請求項88に記載の方法。
- 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項1〜10および請求項19のいずれか一項に記載の重鎖可変ドメインからなる、請求項88に記載の方法。
- 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項11に記載の重鎖可変ドメインからなる、請求項88に記載の方法。
- 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項12に記載の重鎖可変ドメインからなる、請求項88に記載の方法。
- 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項13に記載の重鎖可変ドメインからなる、請求項88に記載の方法。
- 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項14に記載の重鎖可変ドメインからなる、請求項88に記載の方法。
- 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項15に記載の重鎖可変ドメインからなる、請求項88に記載の方法。
- 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項16に記載の重鎖可変ドメインからなる、請求項88に記載の方法。
- 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項17に記載の重鎖可変ドメインからなる、請求項88に記載の方法。
- 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項18に記載の重鎖可変ドメインからなる、請求項88に記載の方法。
- 前記アクセプターイヌ免疫グロブリンが、請求項32〜52のいずれか一項に記載の軽鎖可変ドメインからなる、請求項88〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項89〜100のいずれか一項に記載の方法にしたがって生産されるイヌ免疫グロブリン。
- IgE媒介性の疾患に罹患しているイヌを治療する方法であって、前記イヌに、前記疾患と関係している1つまたは複数の症状を軽減または排除するのに十分な量の請求項67〜85のいずれか一項に記載のイヌ化抗体またはその結合断片を投与することからなる方法。
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