JP6757309B2 - 免疫調節 - Google Patents

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Description

本発明は、炎症性障害を正に調節することができる微生物であって、治療に使用してもよく、又は予防医学に使用してもよい微生物に関する。
バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）には、インビトロ及びインビボで強力な抗炎症効果がある（Kelly et al.Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA.Nat Immunol.2004 Jan;5(1):104-12）。これは、ＮＦ−κＢの分子
シグナル伝達経路を調節する（Kelly et al, Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA.Nat Immunol.2004 Jan;5(1):104-12）。詳細には、これは、核内の重要な遺伝子へのＮＦ−κＢの活性成分（ＲｅｌＡ）の結合を停止させることによって、炎症促進性経路の活性化を防止する（Kelly et al, Supra 2004）。Ｂ．テタイオタオミクロン（B. thetaiotaomicron）の全ゲノムは、２００３年にGordonグループ（ワシントン大学医学部（Washington University School of Medicine）、米国）によって配列が決定され、注釈が付けられた［Xu et al, A genomic view of the human-Bacteroides thetaiotaomicron symbiosis.Science.2003 Mar 28;299(5615):2074-6］。
Kelly et al.Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA.Nat Immunol.2004 Jan;5(1):104-12 Xu et al, A genomic view of the human-Bacteroides thetaiotaomicron symbiosis.Science.2003 Mar 28;299(5615):2074-6
本発明は、炎症性障害に対して目覚ましい効力があるバクテロイデス・テタイオタオミクロン（ＢＴ，Bacteroides thetaiotaomicron）株の発見に基づく。したがって、ＢＴ株は、炎症性障害及び／又は自己免疫障害及び／又はアレルギー障害に対する治療薬として又は予防医学において有用である。
本発明の第１の態様によれば、ＮＣＩＭＢ受託番号４２３４１として寄託されたバクテロイデス・テタイオタオミクロン、又はその派生物がある。
本発明の第２の態様によれば、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロンと、栄養的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む栄養補給剤がある。
本発明の第３の態様によれば、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロンを含む家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物がある。
本発明の第４の態様によれば、対象の組織若しくは器官の炎症を調節するのに使用するための、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物。
本発明の第５の態様によれば、対象の障害の処置及び／又は予防に使用するためのものであり、前記障害が炎症性障害及び／又は自己免疫障害である、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物。
本発明の第６の態様によれば、対象の結腸の乱れを低減させるのに使用するためのものであり、好ましくは前記対象がＩＢＤを有する、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物。
本発明の第７の態様によれば、対象の１つの細胞又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の炎症促進性遺伝子の発現を低減させるのに使用するための、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物。
本発明の第８の態様によれば、消化管又は消化管の一部分における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のパーセンテージを増加させるのに使用するための、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物。
本発明の第９の態様によれば、請求項４又は５に記載の医薬組成物を製造する方法であって、前記バクテロイデス・テタイオタオミクロンを薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合するステップを含み、前記方法において前記バクテロイデス・テタイオタオミクロンがカプセル化されてもよい、方法。
本発明の第１０の態様によれば、対象の組織又は器官の炎症を調節する方法であって、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物を前記対象に投与するステップを含む方法。
本発明の第１１の態様によれば、対象の炎症性障害及び／又は自己免疫障害を処置及び／又は予防する方法であって、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物を前記対象に投与するステップを含む方法。
本発明の第１２の態様によれば、対象の結腸の乱れを低減させる方法であって、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物を前記対象に投与するステップを含み、好ましくは前記対象がＩＢＤを有する、方法。
本発明の第１３の態様によれば、対象の１つの細胞又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の炎症促進性遺伝子の発現を低減させる方法であって、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物を前記対象に投与するステップを含む方法。
本発明の第１４の態様によれば、消化管又は消化管の一部分における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のパーセンテージを増加させる方法であって、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物を前記対象に投与するステップを含む方法。
本発明の第１５の態様によれば、対象の組織又は器官の炎症を調節する薬物を製造するための、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物。
本発明の第１６の態様によれば、対象の炎症性障害及び／又は自己免疫障害を処置及び／又は予防する薬物を製造するための、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物。
本発明の第１７の態様によれば、対象の結腸の乱れを低減させる薬物を製造するためのものであり、好ましくは前記対象がＩＢＤを有する、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物。
本発明の第１８の態様によれば、対象の１つの細胞又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の炎症促進性遺伝子の発現を低減させる薬物を製造するための、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物。
本発明の第１９の態様によれば、消化管又は消化管の一部分における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のパーセンテージを増加させる薬物を製造するたるための、請求項１に記載のバクテロイデス・テタイオタオミクロン、請求項２若しくは３に記載の組成物、請求項４若しくは５に記載の医薬組成物、請求項６若しくは７に記載の栄養補給剤、又は請求項８若しくは９に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物。
本発明を添付の図面に関連して説明する。
ＤＳＳ誘導大腸炎モデルにおけるＢ．テタイオタオミクロンＢＴ２０１３株でのＴｒｅｇ細胞の拡張による大腸炎の減弱を示す図である。 Ｂ．テタイオタオミクロンＢＴ２０１３株が、通常飼育マウスのＴｒｅｇ細胞に影響を及ぼさないが、Ｔｅｆｆ細胞には影響を及ぼすことを示す図である。 Ｂ．テタイオタオミクロンを毎日摂取していた又はしていなかった、ＤＳＳを投与したマウスの（ａ）回腸及び（ｂ）盲腸におけるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ，myeloperoxidase）活性を示す図である。 ＤＳＳ（ａ）又はＤＳＳ及びＢ．テタイオタオミクロン（ｂ）を投与した雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの上行結腸における病理組織診断を示す図である。 ＤＳＳ誘導大腸炎中に、Ｂ．テタイオタオミクロンＥ１及びＢＴ２０１３株を定着させたマウスからの上行結腸についての平均病理組織診断の組織スコアを示す図である。 Ｂ．テタイオタオミクロンＥ１、Ｅ２及びＢＴ２０１３株で処置したマウスの上行結腸における炎症促進性遺伝子（ＩＬ−１β及びＩＬ−６）及び抗炎症性遺伝子（ＩＬ−１０）の発現を示す図である。 ＰＭＡと培地又は細菌細胞Ｅ１、Ｅ２及びＢＴ２０１３とによりインキュベートした、Ｃａｃｏ−２細胞におけるＩＬ−８の発現を示す図である。
本発明は、ＢＴ株ＢＴ２０１３には対照ＢＴ株と比較してより強力な抗炎症効果があるという知見に基づく。
ＢＴ株ＢＴ２０１３は、NCIMB社、Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, UK, AB21 9YAのNational Collections of Industrial, Food and Marine Bacteria（ＮＣＩＭＢ）に、２０１４年１２月３日に受託番号４２３４１で寄託された。ブダペスト条約の条項に従って寄託を行った。この寄託は、GT Biologics社（Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland）が行った。GT Biologics社は
、その後、その社名を4D Pharma Research社に変更した。
派生物
本発明は、寄託株の派生物を包含する。用語「派生物」は、娘株（子孫）又は原種から培養された（サブクローニングされた）株であって、しかし生物活性を負に変更することなく何らかの点で改変（例えば遺伝子レベルで）されている株を含み、すなわち、派生株は、原種ＢＴ２０１３株と少なくとも同じ免疫調節活性を有することになる。
生物型
ＢＴ２０１３株のゲノム配列を配列番号１に提供する。
受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１で寄託された細菌の生物型である細菌株も、炎症性障害及び／又は自己免疫障害及び／又はアレルギー障害の処置又は予防に有効であると予想される。生物型は、同じ又は非常に類似している生理的及び生化学的特徴を有する近縁株である。
ある特定の実施形態において、本発明において使用するための細菌株は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１で寄託された細菌の１６ｓ ｒＲＮＡ配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％同一である１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。
あるいは、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１で寄託された細菌の生物型である株であって、本発明における使用に好適な株は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１で寄託された細菌についての他のヌクレオチド配列のシークエンシングによって同定することができる。例えば、実質的に、全ゲノムは、その全ゲノムの少なくとも８０％にわたって（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％若しくは９９％にわたって、又はその全ゲノムにわたって）少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％の配列同一性を有しうる。生物型株の同定に使用するための他の好適な配列としては、ｈｓｐ６０又は反復配列、例えばＢＯＸ、ＥＲＩＣ、（ＧＴＧ）５若しくはＲＥＰを挙げることができる（Masco et al.(2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563）。生物型株は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１で寄託された細菌の対応する配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％の配列同一性を有する配列を有しうる。
ある特定の実施形態では、本発明において使用するための細菌株は、配列番号１との配列同一性を有するゲノムを有する。好ましい実施形態では、本発明において使用するための細菌株は、配列番号１の少なくとも６０％（例えば、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）にわたって配列番号１と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性）を有するゲノムを有する。例えば、本発明において使用するための細菌株は、配列番号１の７０％にわたって配列番号１と少なくとも９０％の配列同一性、又は配列番号１の８０％にわたって配列番号１と少なくとも９０％の配列同一性、又は配列番号１の９０％にわたって配列番号１と少なくとも９０％の配列同一性、又は配列番号１の１００％にわたって配列番号１と少なくとも９０％の配列同一性、又は配列番号１の７０％にわたって配列番号１と少なくとも９５％の配列同一性、又は配列番号１の８０％にわたって配列番号１と少なくとも９５％の配列同一性、又は配列番号１の９０％にわたって配列番号１と少なくとも９５％の配列同一性、又は配列番号１の１００％にわたって配列番号１と少なくとも９５％の配列同一性、又は配列番号１の７０％にわたって配列番号１と少なくとも９８％の配列同一性、又は配列番号１の８０％にわたって配列番号１と少なくとも９８％の配列同一性、又は配列番号１の９０％にわたって配列番号１と少なくとも９８％の配列同一性、又は配列番号１の１００％にわたって配列番号１と少なくとも９８％の配列同一性を有するゲノムを有しうる。
あるいは、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１で寄託された細菌の生物型である株であって、本発明における使用に好適な株は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１寄託物及び制限断片分析並びに／又はＰＣＲ分析の使用、例えば、蛍光増幅断片長多型（ＦＡＦＬＰ，fluorescent amplified fragment length polymorphism）及び反復ＤＮＡエレメント（ｒｅｐ）−ＰＣＲフィンガープリンティング、又はタンパク質プロファイリング、又は部分的な１６Ｓ若しくは２３ｓ ｒＤＮＡシークエンシングの使用によって、同定することができる。
ある特定の実施形態において、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１で寄託された細菌の生物型である株であって、本発明における使用に好適な株は、例えば、Sau3AI制限酵素を使用した増幅リボソームＤＮＡ制限分析（ＡＲＤＲＡ，amplified ribosomal DNA restriction analysis）によって分析したとき（例示的方法及びガイダンスについては、例えば、Srutkova et al.(2011) J. Microbiol.Methods, 87(1):10-6を参照されたい）、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１で寄託された細菌と同じパターンを与える株である。あるいは、生物型株は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１で寄託された細菌と同じ炭水化物発酵パターンを有する株として同定される。
受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１で寄託された細菌の生物型である細菌株であって、本発明の組成物及び方法において有用である細菌株は、いかなる適切な方法又は戦略を使用して同定してもよい。例えば、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３４１で寄託された細菌と同様の増殖パターン、代謝のタイプ及び／又は表面抗原を有する細菌株は、本発明において有用でありうる。生物型株は、ＮＣＩＭＢ ４２３４１株と同等の免疫調節活性を有することになる。例えば、生物型株は、ＤＳＳ誘導大腸炎モデルに対して同等の効果を惹起し、また、Ｔｒｅｇレベル、ＭＰＯ酵素活性、炎症関連遺伝子発現及び結腸病理組織診断において、機能アッセイ（functional assay）において示される効果と同様の効果を惹起することになり、このことは、機能アッセイに関して説明するプロトコルを使用することによって同定することができる。
障害
バクテロイデス・テタイオタオミクロンＢＴ２０１３株は、対象の障害であって、炎症性障害及び／又は自己免疫障害である障害の処置及び／又は予防に使用することができる。
一実施形態において、障害は、消化管、消化管の一部分、肝臓、肝臓細胞、免疫細胞、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞、内皮細胞、線維芽細胞、膵臓、及び／又は膵臓細胞（例えば、ランゲルハンス島）に影響を及ぼす。
消化管の部分（section）（すなわち、一部（part））の例としては、食道、胃及び腸
（例えば、小腸（例えば十二指腸、空腸及び回腸）及び／又は大腸（例えば、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸及びＳ状結腸））が挙げられる。
上皮細胞の例としては、腸上皮細胞が挙げられる。免疫細胞の例としては、樹状細胞、単球／マクロファージ、Ｔ細胞及び好中球が挙げられる。
一実施形態において、障害は、以下の１及び２からなる群から選択される：
１．過敏性腸症候群（ＩＢＳ，irritable bowel syndrome）、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、壊死性腸炎、回腸嚢炎、セリアック病、多発性硬化症（脳）、Ｉ型糖尿病、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、慢性活動性肝炎、心筋症、ぶどう膜炎及び鼻炎などの器官関連障害。
２．関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、多発性硬化症、円形脱毛症、サルコイドーシス、多発性筋炎及びこれらの組合せなどの全身性障害。
一態様において、障害は腸に影響を及ぼす。
一態様において、障害は炎症性障害である。例えば、障害は、クローン病などの炎症性腸障害（ＩＢＤ，inflammatory bowel disorder）である。
一態様において、障害は自己免疫障害である。例えば、自己免疫障害は、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、アレルギー（セリアック病を含む）、アトピー性皮膚炎及び鼻炎からなる群から選択される。
対象
一実施形態において、対象は単胃動物である。
単胃動物の例としては、家禽、ヒト、ラット、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ及びウサギが挙げられる。
別の実施形態において、対象は、単胃哺乳動物などの哺乳動物である。
単胃哺乳動物の例としては、雑食動物（例えば、ヒト、ラット及びブタ）、肉食動物（例えば、イヌ及びネコ）、及び草食動物（例えば、ウマ及びウサギ）が挙げられる。
好ましくは、対象はヒトである。
一態様において、対象は、炎症性腸障害（ＩＢＤ）、大腸炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、セリアック病、アトピー性皮膚炎、鼻炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、クローン病、機能性ディスペプシア、アトピー性疾患、壊死性腸炎、非アルコール性脂肪肝疾患、胃腸感染症及びこれらの組合せからなる群から選択される障害を有する。例えば、対象は、ＩＢＤを有する。
調節／制御
用語「調節」及び「制御」は、本明細書において同義的に使用される場合がある。
一実施形態において、Ｂ．テタイオタオミクロンＢＴ２０１３株は、対象の細胞、組織又は器官の炎症を調節するために使用される。
一実施形態において、用語「調節」は、増加及び／又は誘導及び／又は促進及び／又は活性化を指す。代替の実施形態において、用語「調節」は、減少及び／又は低減及び／又は阻害を指す。
一実施形態において、用語「制御」は、上方制御を指す。代替の実施形態において、用語「制御」は、下方制御を指す。
一実施形態において、本明細書に記載のＢ．テタイオタオミクロンＢＴ２０１３株は、細胞、組織又は器官の炎症を低減させる。例えば、消化管、消化管（例えば、腸）の一部分（すなわち、一部）、肝臓、肝臓細胞、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞、内皮細胞、線維芽細胞、膵臓、及び／又は膵臓細胞（例えば、ランゲルハンス島）の炎症を低減させる。
一例では、消化管又はその一部（例えば、腸）の炎症を低減させる。
別の例では、組織又は器官の免疫細胞による炎症を低減させる。
別の例では、組織又は器官の上皮細胞による炎症を低減させる。
用語「炎症」は、本明細書において使用する場合、次のものの１つ又は２つ以上を指す：免疫系の過剰反応によって誘発される炎症過程に起因する、発赤、腫脹、疼痛、圧痛、発熱、及び細胞、組織又は器官の機能障害。
一実施形態において、対象において炎症を起こしている細胞の数は、本明細書に記載のポリペプチド又はポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載のＢＴ２０１３株を対象に投与する前の対象において炎症を起こしている細胞の数と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％少ない。
一実施形態において、対象において炎症を起こしている組織又は器官の量は、ＢＴ２０１３株の投与後、ＢＴ２０１３株を対象に投与する前の対象において炎症を起こしている組織又は器官の量と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％少ない。
一実施形態において、ＢＴ２０１３株は、組織又は器官の上皮細胞による炎症を低減させる。
例えば、上皮細胞は、消化管又はその一部（例えば、腸）の上皮細胞である。
理論によって拘束されることを望むものではないが、ＢＴ２０１３株は、対象におけるＴ細胞（例えば、Ｔｒｅｇと呼ばれることもある制御性Ｔ細胞）の産生を増加させる。Ｔｒｅｇ数のこの増加は、炎症、自己免疫及びアレルギー／アトピー状態を駆動する、他のエフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆとも呼ばれる）、例えばＴｈ１、Ｔｈ１７及びＴｈ２、の効果に対抗することができる。クローン病及び潰瘍性大腸炎では、Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇ細胞のバランスが失われる。
一実施形態において、対象におけるＴ細胞の産生は、本明細書に記載のポリペプチド又はポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、ＢＴ２０１３株を対象に投与する前の対象におけるＴ細胞の数と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％若しくは５０％多いＴ細胞、又は１００％以上に多いＴ細胞が存在するように増加する。
腸バリアの完全性
一実施形態において、ＢＴ２０１３株は、対象の腸バリアの完全性（integrity）を向
上させるために使用される。
用語「腸バリアの完全性を向上させる」は、本明細書において使用する場合、対象の腸から他の細胞に伝播する微生物の数及び／又はタイプが、ＢＴ２０１３株の投与後、本明細書に記載のＢＴ２０１３株の投与前の対象の腸から他の細胞に伝播する微生物の数及び／又はタイプと比較して低減されることを指す。
一実施形態において、対象の腸から他の細胞に伝播する微生物の数は、ＢＴ２０１３株の投与後、対象投与の腸から他の細胞に伝播する微生物の数と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％少ない。
一実施形態において、ＢＴ２０１３株の投与後には対象の腸から他の細胞に伝播する微生物の、投与前の対象の腸から他の細胞に伝播する微生物のタイプと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％又は２０％少ないタイプが存在する。
腸の乱れ
一実施形態において、ＢＴ２０１３株は、対象（例えば、ＩＢＤを有する対象）の腸（例えば、大腸）の乱れを低減させるために使用される。
用語「対象の腸の乱れ」は、本明細書において使用する場合、粘膜上皮の完全性に対する影響及び／又は上皮の杯細胞の数に対する影響及び／又は粘膜固有層に浸潤する免疫細胞の数に対する影響を指す。
一実施形態において、ＢＴ２０１３株は、粘膜上皮の完全性の乱れを低減させる若しくは予防する、及び／又は上皮の杯細胞の数の低減を低減させる若しくは予防する、及び／又は粘膜固有層への免疫細胞の浸潤を低減させる若しくは予防する。
一実施形態において、粘膜上皮の完全性の乱れの低減は、ＢＴ２０１３株の投与後に腸管腔から腸細胞に移行する細菌の数の、投与前の対象の腸管腔から腸細胞に移行する細菌の数と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％又は２０％の低減である。
一実施形態において、上皮の杯細胞の数の低減は、ＢＴ２０１３株の投与後の対象における上皮の杯細胞の数の、投与前の対象の上皮における杯細胞の数と比較して、少なくとも２％、５％、１０％、１５％又は２０％の低減である。
一実施形態において、免疫細胞の粘膜固有層への浸潤の低減は、一定期間（例えば、２４時間）にわたって、ＢＴ２０１３株の投与後に粘膜固有層細胞内に移行する免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の数の、投与前の対象の粘膜固有層内に移行する免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の数と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％又は３０％の低減があるような、低減である。
炎症促進性遺伝子及びバリア完全性遺伝子
一実施形態において、ＢＴ２０１３株は、対象の１つの細胞又は複数の細胞における１つ若しくは２つ以上の炎症促進性遺伝子及び／又は１つ若しくは２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現を制御するために使用される。
一実施形態において、用語「制御する」は、１つ又は２つ以上の炎症促進性遺伝子の発現の上方制御を指す。代替の実施形態において、用語「制御する」は、１つ又は２つ以上の炎症促進性遺伝子の発現の下方制御を指す。
一実施形態において、ＢＴ２０１３株は、対象の１つの細胞又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の炎症促進性遺伝子の発現を下方制御する。
用語「炎症促進性遺伝子」は、本明細書において使用する場合、発現されたときに炎症を促進する遺伝子を指す。炎症促進性遺伝子の例としては、限定されないが、ＩＬ１−β、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１７、ＩＬ２１、ＩＬ２２、ＩＬ２３、ＩＬ２７、ＩＦＮ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３及びＴＮＦ−αをコードする遺伝子が挙げられる。
一実施形態において、炎症促進性遺伝子は、ＩＬ１−β、ＩＬ６及びＩＬ８からなる群から選択される。
一実施形態において、１つ又は２つ以上の炎症促進性遺伝子の発現レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）は、そのレベルが、ＢＴ２０１３株の投与後、投与前の対象のそのレベルと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％低くなるように低減される（すなわち、下方制御される）。
用語「バリア完全性遺伝子」は、本明細書において使用する場合、発現されたとき、バリアの修復及び微生物のバリア横断の防止などの腸のバリア機能に関与する遺伝子を指す。バリア完全性遺伝子の例としては、Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ、Ｓｉ、Ｄｅｆａ２４、Ｈｓｄ１１ｂ２、Ｈｓｄ１７ｂ２及びＮｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａをコードする遺伝子が挙げられる。
一実施形態において、用語「制御する」は、１つ又は２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現の上方制御を指す。代替の実施形態において、用語「制御する」は、１つ又は２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現の下方制御を指す。
一実施形態において、ＢＴ２０１３株は、対象の１つの細胞又は複数の細胞におけるバリア完全性遺伝子の発現を上方制御する。
一実施形態において、バリア完全性遺伝子は、Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ、Ｓｉ、Ｄｅｆａ２４、Ｈｓｄ１１ｂ２、Ｈｓｄ１７ｂ２及びＮｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａからなる群から選択される。
一実施形態において、１つ又は２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）は、そのレベルが、ＢＴ２０１３株の投与後、投与前の対象のそのレベルと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％高くなるように増加する（すなわち、上方制御される）。
消化管
消化管部は、食道、胃及び腸（例えば、小腸（例えば十二指腸、空腸及び回腸）及び／又は大腸（例えば盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸及びＳ状結腸））を含む。
本明細書では、用語「大腸」は、用語「結腸」と同義的に使用される場合がある。
一実施形態において、ＢＴ２０１３株は、対象の消化管の健康を向上させるために使用される。
用語「消化管の健康を向上させる」は、本明細書において使用する場合、消化管若しくはその一部における炎症レベルを低減させること、及び／又は腸管微生物叢を改善することを指す。
一実施形態において、消化管における炎症のレベルは、ＢＴ２０１３株の投与後、投与前の対象の消化管における炎症のレベルと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％低い。
一実施形態において、ＢＴ２０１３株は、対象の腸管微生物叢を改善するために使用される。
用語「腸管微生物叢」は、本明細書において使用する場合、宿主動物の消化管内に生息する微生物を指す。これらの微生物は、多種多様な代謝機能、構造機能、保護機能及び他の有益な機能を果す。
本明細書において使用する場合、用語「腸管微生物叢を改善する」は、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましい微生物の数及び／若しくはタイプを増加させること、並びに／又は前記望ましい微生物の代謝機能、構造機能、保護機能及び他の有益な機能の点での活性を増加させることを指す。用語「腸管微生物叢を改善する」は、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましくない微生物の数及び／若しくはタイプを減少させること、並びに／又は前記望ましくない微生物の代謝機能、構造機能、保護機能及び他の有益な機能の点での活性を減少させることを指しうる。
宿主の腸内の望ましい微生物は、保護及び有益な機能を有する微生物である。ファーミキューテス門（Firmicutes）及びバクテロイデス門（bacteroidetes）細菌が宿主の腸内
の望ましい微生物の例である。
宿主の腸内の望ましくない微生物は、保護及び有益な機能を有する、腸内の望ましい微生物の代謝機能、構造機能、保護機能及び他の有益な機能に干渉しうる微生物である。加えて又は代替的に、望ましくない微生物は、例えば炎症及び／又は下痢を引き起こすものである。大腸菌（E. coli）が宿主の腸内の望ましくない微生物の例である。
例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ，inflammatory bowel disease）を有する対象において、該対象にＢＴ２０１３株を投与してしまえば、腸内の望ましい微生物（例えば、ファーミキューテス門及びバクテロイデス門細菌）と望ましくない微生物（例えば、大腸菌：ＥＴＥＣ、ＥＰＥＣ、ＥＩＥＣ、ＥＨＥＣ及びＥＡＥＣ）との微生物叢バランスの変化が起こりうる。
一実施形態において、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましい微生物（例えば、ファーミキューテス門及びバクテロイデス門細菌）の数は、微生物の数が、ＢＴ２０１３株の投与後、投与前の対象におけるレベルと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％若しくは５０％多く、又は１００％を超えて多くなるように増加する。加えて、又は代替的に、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましい微生物（例えば、ファーミキューテス門及びバクテロイデス門）のタイプは、ＢＴ２０１３株の投与後、投与前の対象におけるタイプと比較して少なくとも２％、５％、１０％又は１５％多い微生物タイプが存在するように増加する。
一実施形態では、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましくない微生物（例えば、大腸菌ＥＴＥＣ、ＥＰＥＣ、ＥＩＥＣ、ＥＨＥＣ及びＥＡＥＣ）の数は、微生物の数が、ＢＴ２０１３株の投与後、投与前の対象におけるレベルと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％少なくなるように減少する。加えて、又は代替的に、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましくない微生物（例えば、大腸菌ＥＴＥＣ、ＥＰＥＣ、ＥＩＥＣ、ＥＨＥＣ及びＥＡＥＣ）のタイプは、ＢＴ２０１３株の投与後、投与前の対象におけるタイプと比較して少なくとも１％、２％、５％又は１０％少ない望ましくない微生物タイプが存在するように減少する。
カプセル化
一実施形態において、Ｂ．テタイオタオミクロンＢＴ２０１３株はカプセル化されている。
さらなる実施形態において、ＢＴ２０１３株を含む医薬組成物はカプセル化されている。
別の実施形態において、ＢＴ２０１３株を含む栄養補給剤はカプセル化されている。
さらなる実施形態において、本明細書に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物はカプセル化されている。
用語「カプセル化されている」は、本明細書において使用する場合、適合できない環境からＢＴ２０１３株を物理的分離によって保護し、したがって、ＢＴ２０１３株が標的部位に対して影響を及ぼすことができるように、分解又は有意な分解なくＢＴ２０１３株を標的部位（例えば、腸）に送達することができる手段を指す。例は、腸溶性カプセル又は腸内耐性カプセルである。
カプセル化の目的がその環境からの株の単離であるときでも、保護コーティング又は剤皮は、所望の作用時に破断されなければならない。保護コーティング又は剤皮の破断は、典型的に、圧力、酵素攻撃、化学反応及び物理的崩壊などの化学的及び物理的刺激の作用によって起こる。
例えば、カプセル化は、標的部位（例えば、腸）に、該標的部位で効果を発揮するのに有効である量の微生物を送達することができるように、株を摂取することができるようにする。
医薬組成物
一実施形態において、医薬組成物は、ＢＴ２０１３株の微生物を含み、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含んでいてもよい。
医薬組成物は、いずれの医薬組成物であってもよい。一態様では、医薬組成物は、経口、経腸又は直腸投与されると予想される。例えば、組成物は、食用組成物であってもよい。「食用」は、ヒト又は動物の摂取用に承認されている物質を意味する。
医薬組成物は、人間及び獣医学におけるヒト又は動物の使用のためのものでありうる。
本明細書に記載する医薬組成物の様々な異なる形態のためのそのような好適な賦形剤の例は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerで見つけることができるだろう。
治療上の使用に許容される担体又は希釈剤は製薬技術分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。
好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。
好適な希釈剤の例としては、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール及びグリセリンのうちの１つ又は２つ以上、並びにこれらの組合せが挙げられる。
医薬担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、所期の投与経路及び標準的薬務に留意して選択されうる。医薬組成物は、担体、賦形剤若しくは希釈剤として、又は担体、賦形剤若しくは希釈剤に加えて、任意の好適な結合剤、滑沢剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含んでもよい。
好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース、無水ラクトース、フリーフローラクトース、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。
好適な滑沢剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
保存薬、安定剤、色素及びさらには着香剤を医薬組成物に供給してもよい。保存薬の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁剤を使用してもよい。
一態様において、ＢＴ２０１３株医薬組成物の微生物はカプセル化されている。
医薬は、用途及び／又は利用方法及び／又は投与方法に応じて、溶液の形態であってもよいし、又は固形物として存在していてもよい。
本明細書において使用する場合、用語「薬物」は、人間及び獣医学におけるヒト及び動物両方の使用のための薬物を包含する。加えて、用語「薬物」は、本明細書において使用する場合、治療及び／又は有益効果をもたらす任意の物質を意味する。用語「薬物」は、本明細書において使用する場合、販売承認を必要とする物質に必ずしも限定されず、化粧品、栄養強化食品、食品（例えば、飼料及び飲料を含む）、プロバイオティック培養物、栄養補給剤及び自然療法薬に使用することができる物質を含むことができる。加えて、用語「薬物」は、本明細書において使用する場合、動物用飼料、例えば家畜用飼料及び／又はペットフードに組み込むために設計された製品を包含する。
栄養補給剤
栄養的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤は、ヒト又は動物の摂取に好適なものであって、食品産業において標準的なものとして使用されているものを含む。典型的な栄養的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られているであろう。
一実施形態において、栄養補給剤は、ＢＴ２０１３株の微生物、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞と、栄養的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む。
一例では、ＢＴ２０１３株の微生物はカプセル化されている。
家畜飼料／製品
本発明のさらなる態様は、ＢＴ２０１３株の微生物を含む、家畜飼料、食品、栄養補助食品及び食品添加物に関する。
用語「家畜飼料」、「食品」、「食品添加物」及び「栄養補助食品」は、本明細書において使用する場合、固体、ゼリー又は液体でありうる、あらゆる摂取可能な製品を包含することを意図したものである。
用語「食品」は、広い意味で使用されており、ヒト用の食品はもちろん、動物用の食品（すなわち飼料）も包含する。一態様において、食品は、ヒトの摂取用のものである。食品の例としては、乳製品（例えば、ミルク、チーズ、乳清タンパク質を含む飲料、ミルクドリンク、乳酸菌ドリンク、ヨーグルト、飲むヨーグルト）、ベーカリー製品、飲料、及び粉末飲料が挙げられる。
「家畜飼料」、「食品」、「食品添加物」及び「栄養補助食品」は、用途及び／又は利用方法及び／又は投与方法に応じて、溶液の形態であることもあり、又は固形物として存在することもある。
本明細書において使用する場合、用語「栄養補助食品」は、食品又は家畜飼料に栄養補給剤として添加される、又は添加することができる、配合物を含む。用語「栄養補助食品」は、本明細書において使用する場合、ゲル化、食感付与、安定化、懸濁化、膜形成及び構造化、多汁性の保持、及び食感向上を必要とする多種多様な製品に、粘度を増すことなく、低レベルで使用することができる配合物も指す。
好適な食品としては、例えば、機能性食品、食品組成物、ペットフード、家畜用飼料、健康食品、家畜飼料などを挙げることができる。一態様において、食品は健康食品である。
本明細書において使用する場合、用語「機能性食品」は、栄養効果を提供できることに加えて、摂取者にさらなる有益効果をもたらすこともできる食品を意味する。したがって、機能性食品は、単なる栄養効果以外に、特定の機能、例えば、医学的又は生理的な利益を食品に付与する成分又は原料（例えば、本明細書に記載するもの）が組み込まれた通常の食品である。
本発明に利用できる特定の食品の例としては、ヒト用のミルクベースの製品、そのままですぐに食べられるデザート、例えばミルク若しくは水で再溶解するための粉末、チョコレートミルクドリンク、麦芽ドリンク、そのままですぐに食べられる料理、インスタント料理若しくはドリンク、又はペット若しくは家畜向けの完全食若しくは部分食に相当する食品組成物が挙げられる。
一態様において、本発明による家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、ヒト、ペット又は家畜、例えば単胃動物向けである。家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ及び家禽からなる群から選択される動物向けであることもある。さらなる実施形態において、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、成体種、特に、成人向けである。
用語「ミルクベースの製品」は、本明細書において使用する場合、様々な脂肪含有量を有する、任意の液体又は半固体のミルク又は乳清に基づく製品を意味する。ミルクベースの製品は、例えば、牛乳、山羊乳、羊乳、スキムミルク、全乳、粉乳からの還元牛乳、及び一切加工されていない乳清、又は加工製品、例えばヨーグルト、凝乳、カード、酸性乳、酸性全乳、バターミルク及び他の酸性乳製品でありうる。もう１つの重要な群は、ミルク飲料、例えば、乳清飲料、発酵乳、コンデンスミルク、幼児又は乳児用ミルク、フレーバーミルク、アイスクリーム、ミルク含有食品、例えば甘い菓子類を含む。
本発明の家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、フードサプリメントであってもよいし、又はそれに添加されてもよく、フードサプリメントは、本明細書では栄養補助食品、栄養補給剤又は食品添加物とも呼ばれる。
本発明による家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、動物の栄養（例えば、ブタの栄養）に、特に、離乳早期及び成長肥育期に使用してもよい。家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、例えば飼料転換効率増加によって、免疫機能を強化する、感染性疾患を低減させる及び予防する、微生物叢組成を有益に変更する並びに動物の成長及び能力を向上させると予想される。
一実施形態において、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物はカプセル化されている。
生きた生物学的療法製品
ＢＴ２０１３株の微生物は、生きた生物学的療法製品（ＬＢＰ）に又はＬＢＰとして使用することもできる。
一態様において、ＬＢＰは、代謝活性の、すなわち生きている及び／若しくは凍結乾燥された、又は生存不可能に熱殺滅された、放射線照射された若しくは溶解された細菌の経口投与可能な組成物である。ＬＢＰは、他の原料を含有してもよい。ＬＢＰは、経口的に、すなわち錠剤、カプセル又は粉末の形態で投与することができる。ＬＢＰは、他の細菌種、例えば、細菌種Ｒ．ホミニス（R. hominis）をさらに含んでもよい。Ｒ．ホミニスは嫌気性菌であるので、Ｒ．ホミニスにはカプセル化製品が好都合である。他の原料（例えば、ビタミンＣなど）を脱酸素剤及び基質として含めてもよい（例えば、これらは、インビボでの定着及び生存率を向上させる）。あるいは、本発明のＬＢＰを、食品若しくは栄養製品、例えばミルク若しくは乳清ベースの発酵乳製品として、又は医薬製品として経口投与してもよい。
ＬＢＰ中の細菌の好適な１日用量は、約１×１０３〜約１×１０１２コロニー形成単位（ＣＦＵ）、例えば、約１×１０７〜約１×１０１０ＣＦＵ、別の例では約１×１０６〜約１×１０１０ＣＦＵである。
一態様において、ＬＢＰは、細菌種及び／又はそれらの細胞成分を、組成物の重量に対して約１×１０６〜約１×１０１２ＣＦＵ／ｇ、例えば約１×１０８〜約１×１０１０ＣＦＵ／ｇで、活性成分として含有する。典型的に、ＬＢＰは、少なくとも１つの好適なプレバイオティック化合物と併用されていてもよい。プレバイオティックは、通常は、上部消化管内で分解も吸収もされない非消化性炭水化物、例えば、オリゴ糖若しくは多糖、又は糖アルコールである。公知のプレバイオティクスには、イヌリン及びトランスガラクトオリゴ糖などの商品が含まれる。
一態様において、本明細書のＬＢＰは、組成物全重量に対して、約１〜約３０重量％（例えば、５〜２０重量％）の量でプレバイオティックを含む。炭水化物は、フラクトオリゴ糖（すなわち、ＦＯＳ，fructo-oligosaccharide）、短鎖フラクトオリゴ糖、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ペクチン、キシロオリゴ糖（すなわち、ＸＯＳ，xylo-oligosaccharide）、キトサンオリゴ糖（すなわち、ＣＯＳ，chitosan-oligosaccharide）、ベータ−グルカン、アラビアゴム、加工及び難消化性デンプン、ポリデキストロース、Ｄ−タガトース、アカシア繊維、イナゴマメ、エンバク並びに柑橘繊維からなる群から選択することができる。一態様において、プレバイオティックスは、短鎖フラクトオリゴ糖（簡単にするために本明細書では以降ＦＯＳｓ−ｃ．ｃと示す）であり、前記ＦＯＳｓ−ｃ．ｃ．は、可消化性炭水化物ではなく、一般にテンサイ糖の転化によって得られ、３つのグルコース分子が結合しているサッカロース分子を含む。
投与
本発明の医薬組成物、栄養補給剤、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、頬側又は舌下投与経路に適応することができる。
一態様において、本発明の医薬組成物、栄養補給剤、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、経口、直腸、膣、非経口、鼻、頬側又は舌下投与経路に適応する。
さらなる態様において、本発明の医薬組成物、栄養補給剤、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、経口投与に適応する。
経口投与には、圧縮錠剤、ピル、錠剤、カプセル（gellule）、ドロップ及びカプセル
が特に使用される。
他の投与形態は、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内注射することができ、滅菌溶液又は滅菌可能な溶液から調製される、溶液又はエマルジョンを含む。本発明の医薬組成物は、座剤、ペッサリー及び懸濁液の形態であってもよい。医薬組成物、栄養補給剤、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物を、単位剤形で、すなわち、単位用量、又は単位用量の多若しくは小単位、を含有する個別部分の形態で、配合してもよい。
投薬量
当業者は、対象に投与するためのＢＴ２０１３株の適切な投薬量を、過度の実験を伴わずに容易に決定することができる。通常は、医師は、個々の患者に最も好適であろう実際の投薬量を決定することになり、これは、利用される株の活性、その株の代謝安定性及び作用長、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法及び回数、排泄率、薬の組合せ、特定の状態の重症度並びに個体が受けている治療を含む様々な因子に依存することになる。本明細書において開示する投薬量は、平均的な場合の例となるものである。もちろん、より高い又はより低い投薬量範囲がふさわしい個々の事例もありえ、そのような事例は本発明の範囲内である。
併用
一態様において、ＢＴ２０１３株の微生物は、１つ又は２つ以上の他の活性薬剤と併用で投与される。そのような場合、ＢＴ２０１３株の微生物を１つ又は２つ以上の他の活性薬剤と連続的に、同時に又は逐次的に投与してもよい。
機能アッセイ：
インビボモデル
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（６週齢）を使用して、ＤＳＳ誘導大腸炎中のＢ．テタイオタオミクロンＥ１、Ｅ２及びＢＴ２０１３株の治療効果を評価した。ＤＳＳでの処置前にマウスに前記Ｂ．テタイオタオミクロン株のうちの１つの株を定着させた。動物を安楽死させ、腸組織の検体採取を行った。フローサイトメトリーによる免疫学的分析及び酵素ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の酵素活性測定のために小腸を採取した。上行結腸を等分して、組織学的分析のために中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ，neutral buffered formalin；Sigma-Aldrich社）に、又は分子分析のためにＲＮＡｌａｔｅｒ（Ambion社）に移した。
小腸粘膜固有層におけるＴ細胞集団のフローサイトメトリー分析を行った（図１及び図２）。ＤＳＳのみ及びＢ．テタイオタオミクロン処置は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８−集団の総パーセンテージに影響を与えなかった。ＤＳＳのみ及びＢ．テタイオタオミクロンによる影響を受けた集団は、Ｔｒｅｇ（ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋＊及びＦＲ４ｈｉＣＤ２５＋＊）及びＴｅｆｆ細胞（ＦＲ４ｌｏＣＤ２５＋＊）であった（図１及び２）。ＤＳＳのみと比較して、Ｂ．テタイオタオミクロンＢＴ２０１３株で処置したマウスではＴｒｅｇのパーセンテージが増加した。Ｅ１Ｗ株はＴｒｅｇに対していかなる効果もないようであった。（図１）。ＴｒｅｇにおけるＢＴ２０１３の効果は、ＤＳＳと併用処置したマウスでのみ明らかであった。この株は、未処置マウスのＴｒｅｇに対して効果がなかったが、Ｔｅｆｆ細胞集団に影響を与えた（図２）。
回腸及び盲腸におけるＭＰＯの酵素活性を判定した（図３ａ及び３ｂ）。ＭＰＯは、好中球性顆粒球のアズール親和性顆粒に貯蔵されている炎症促進性酵素である。ＭＰＯは、炎症、特に、好中球動員及び蓄積の指標として使用される。ＤＳＳのみと比較して、Ｂ．テタイオタオミクロン／ＤＳＳで処置したマウスからの回腸又は盲腸組織試料において検出された、より低いＭＰＯ活性レベルは、好中球動員の低減と、その結果として炎症の低減を示す。
上行結腸の組織学的分析を行った（図４及び５並びに表１）。病理組織学的グレーディングスキームは、以下に要約するようなBerg et al 1996の基準に基づくものであった：
０＝浅い陰窩、浸潤性炎症細胞全く又は殆どなし、上皮インタクト、杯細胞にムチンが満たされているように見える。すなわち病態なし。
１＝陰窩は若干の上皮細胞過形成を示すことがあり、多少のびまん性浸潤性炎症細胞が陰窩間に見られることがあり、内腔上皮はインタクトに見え、杯細胞はムチンがやや枯渇しているように見える場合がある。
２＝陰窩はより深く見え、上皮過形成の明確な証拠あり、杯細胞からムチンの枯渇、浸潤性炎症細胞明白、及び粘膜下層に浸潤物は見られないが、事実上、多巣性でありうる。
３＝病変は、グレード２で見られるものより、広い粘膜領域を侵した、及び／又は高頻度であった。病変は粘膜下層を侵さなかった。内腔上皮細胞は小さいびらんを示した。病変は経壁的ではなかった。
４＝陰窩上皮がびらんしているように見える。膿瘍が存在することもある。内腔上皮細胞が不規則に見え、完全に失われていることもある。経壁浸潤物が認められ、これは、多くの場合、内腔への上皮細胞の完全喪失を伴っていた。
ＤＳＳ誘導大腸炎の結果としての結腸の乱れは、Ｂ．テタイオタオミクロンＥ１、Ｅ２及びＢＴ２０１３株でのマウスの処置によって有意に低減された。上行結腸における炎症関連遺伝子の発現は、Ｂ．テタイオタオミクロンを定着させたマウスでは、ＤＳＳのみで処置したマウスと比較して低減された。Ｅ１及びＢＴ２０１３株は、Ｅ２株と比較してＩＬ１Ｂ及びＩＬ６炎症性遺伝子発現を大きく低減させた。（図６）


インビトロモデル
ＰＭＡ曝露後に腸上皮細胞において誘導された炎症性遺伝子インターロイキン−８の発現は、Ｂ．テタイオタオミクロンＥ１、Ｅ２及びＢＴ２０１３株の存在下で調節された（図７）
ＢＴ２０１３株ゲノムのシークエンシング
迅速な断片化及びシークエンシングアダプターでのタグ付けのためにＮｅｘｔｅｒａ ＸＴライブラリーを使用する、ＭｉＳｅｑ（ｖ２ ｎａｎｏ ２×２５０ｂｐ）でのシークエンシングにＢＴ２０１３株からのＤＮＡ試料を付して、合計４６０５１２０の読み出し（１１１５６１５９２７塩基）を得た。
データ分析を下に要約する：
ａ．ｂｏｗｔｉｅ２（２．２．２）を使用する参照配列（ＮＣ＿００４６６３及びＮＣ＿００４７０３）へのマッピング
ｂ．偽陽性を回避するためにコンセンサスコールを実行する、ＶａｒＳｃａｎ（２．３．７）及びＳＮＶｅｒ（０．５．３）を使用するＳＮＶ及び小さいＩｎＤｅｌの呼び出し
ｃ．参照ｇｆｆを使用する多様性の注釈
ｄ．ｐｉｎｄｅｌ（０．２．５ａ３）を使用する、より大きいＩｎＤｅｌの呼び出し
ｅ．ＳＯＡＰｄｅｎｏｖｏ（２．０４）を使用する、マッピングされていない読み出しのデノボアセンブリ
ｆ．アセンブルされたコンティグのＮＣＢＩ ｎｔデータベースに対するブラスト
ｇ．サンプルの全読み出しの５０％へのサブサンプリング
ｈ．ＳＯＡＰｄｅｎｏｖｏ（２．０４）を使用する、サブサンプリングされた読み出しのデノボアセンブリ
ｂｏｗｔｉｅ２（２．２．２）を使用して配列を参照配列（ＮＣ＿００４６６３及びＮＣ＿００４７０３）にマッピングした。シークエンシング中に偽陽性を回避するためにＶａｒＳｃａｎ（２．３．７）及びＳＮＶｅｒ（０．５．３）を使用してヌクレオチド多様性並びに小さな挿入及び／又は欠失を同定し、参照配列を使用して多様性の注釈を付けた。ｐｉｎｄｅｌ（０．２．５ａ３）を使用して、大きい挿入及び欠失を同定した。ＳＯＡＰｄｅｎｏｖｏ（２．０４）を使用して、マッピングされていない読み出しのデノボアセンブリを行った。シークエンシング断片を再びアセンブルしてコンティグにし、該コンティグをＮＣＢＩヌクレオチオデータベースに対してブラストした。サンプルの全読み出しを５０％にサブサンプリングし、次いでＳＯＡＰｄｅｎｏｖｏ（２．０４）を使用してデノボアセンブリを行って、ＢＴ２０１３のデノボ配列アセンブリの連結バージョンを得た。
配列
配列番号１（ＢＴ２０１３のデノボ配列アセンブリの連結バージョン）−電子化した配列表を参照されたい。

Claims (20)

  1. 配列番号１と少なくとも９９．５％の配列同一性を有するゲノムＤＮＡを有するバクテロイデス・テタイオタオミクロン株を含む組成物であって、前記バクテロイデス・テタイオタオミクロン株が、ＮＣＩＭＢに受託番号４２３４１として寄託されたバクテロイデス・テタイオタオミクロンと同等の抗炎症効果を有し、かつ、ＮＣＩＭＢに受託番号４２３４１として寄託されたバクテロイデス・テタイオタオミクロンの派生株である、前記組成物。
  2. バクテロイデス・テタイオタオミクロン株が、ＤＳＳ誘導大腸炎モデル、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）レベル、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の酵素活性、炎症関連遺伝子発現、及び結腸病理組織診断において、ＮＣＩＭＢに受託番号４２３４１として寄託されたバクテロイデス・テタイオタオミクロンと同等の抗炎症効果を有する、請求項１に記載の組成物。
  3. バクテロイデス・テタイオタオミクロン株が、ＮＣＩＭＢに受託番号４２３４１として寄託されたバクテロイデス・テタイオタオミクロンと同等に、バクテロイデス・テタイオタオミクロン／ＤＳＳ処置マウス由来の小腸粘膜固有層組織試料においてＴｒｅｇ細胞のパーセンテージを増加させる、請求項１に記載の組成物。
  4. バクテロイデス・テタイオタオミクロン株が、ＮＣＩＭＢに受託番号４２３４１として寄託されたバクテロイデス・テタイオタオミクロンと同等に、バクテロイデス・テタイオタオミクロン／ＤＳＳ処置マウス由来の回腸又は盲腸組織試料においてＭＰＯ活性のレベルを低下させる、請求項１に記載の組成物。
  5. バクテロイデス・テタイオタオミクロン株が、ＮＣＩＭＢに受託番号４２３４１として寄託されたバクテロイデス・テタイオタオミクロンと同等に、バクテロイデス・テタイオタオミクロン／ＤＳＳ処置マウス由来の上行結腸組織試料の病理組織診断の組織スコアを低下させる、請求項１に記載の組成物。
  6. バクテロイデス・テタイオタオミクロン株が、ＮＣＩＭＢに受託番号４２３４１として寄託されたバクテロイデス・テタイオタオミクロンと同等に、バクテロイデス・テタイオタオミクロン／ＤＳＳ処置マウス由来の上行結腸組織試料においてＩＬ−１β及び／又はＩＬ−６の発現を低下させる、請求項１に記載の組成物。
  7. バクテロイデス・テタイオタオミクロン株が、ＮＣＩＭＢに受託番号４２３４１として寄託されたバクテロイデス・テタイオタオミクロンと同等に、バクテロイデス・テタイオタオミクロン／ＤＳＳ処置マウス由来の：
    ａ）小腸粘膜固有層組織試料においてＴｒｅｇ細胞のパーセンテージを増加させ；
    ｂ）回腸又は盲腸組織試料においてＭＰＯ活性のレベルを低下させ；
    ｃ）上行結腸組織試料において病理組織診断の組織スコアを低下させ；かつ
    ｄ）上行結腸組織試料においてＩＬ−１β及び／又はＩＬ−６の発現を低下させる；
    請求項１に記載の組成物。
  8. バクテロイデス・テタイオタオミクロン株が、カプセル化されている、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
  9. 薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤をさらに含む医薬組成物である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
  10. 炎症性障害及び／又は自己免疫障害及び／又はアレルギー障害の治療又は予防に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
  11. 障害が、消化管、消化管の一部分、及び／又は上皮細胞に影響を及ぼす、請求項１０に記載の組成物。
  12. 障害が、炎症性腸障害（ＩＢＤ）、大腸炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、セリアック病、アトピー性皮膚炎、鼻炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、クローン病、機能性ディスペプシア、アトピー性疾患、壊死性腸炎、非アルコール性脂肪肝疾患、胃腸感染症及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０又は１１に記載の組成物。
  13. 組織又は器官の炎症の低減に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
  14. バクテロイデス・テタイオタオミクロン株が組織又は器官の上皮細胞による炎症を低減させ、前記上皮細胞が消化管の上皮細胞であってよい、請求項１３に記載の組成物。
  15. 対象の結腸の乱れの低減に使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の組成物であって、前記対象がＩＢＤを有していてよい、前記組成物。
  16. バクテロイデス・テタイオタオミクロン株が、
    ａ）粘膜上皮の完全性の乱れを低減させる若しくは予防する；
    ｂ）前記上皮の杯細胞の数の低減を低減させる若しくは予防する；及び／又は、
    ｃ）免疫細胞の粘膜固有層への浸潤を低減させる若しくは予防する、
    請求項１５に記載の組成物。
  17. 対象の１つの細胞又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の炎症促進性遺伝子の発現を低減させるのに使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の組成物であって、
    前記炎症促進性遺伝子が、ＩＬ１−β、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１０、及びこれらの組合せからなる群から選択されてよく、及び／又は、
    前記細胞が、消化管細胞（例えば、上行結腸の細胞）又は上皮細胞（例えば、腸上皮細胞）である、前記組成物。
  18. 消化管又は消化管の一部分におけるＴｒｅｇのパーセンテージを増加させるのに使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の組成物であって、前記消化管の一部分が小腸粘膜固有層であってよい、前記組成物。
  19. 請求項８に記載の組成物を製造する方法であって、前記方法において、バクテロイデス・テタイオタオミクロン株を薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合するステップを含み、前記バクテロイデス・テタイオタオミクロン株がカプセル化されていてよい、前記方法。
  20. 請求項１〜９のいずれかに記載の組成物を含む、栄養補給剤、家畜飼料、食品、栄養補助食品、又は食品添加物。
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