BR112017012299B1 - Bacterioide thetaiotaomicron, seu uso, composição, suplemento nutricional, gênero alimentício, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar e processo para produção destes - Google Patents

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Abstract

BACTERIOIDE THETAIOTAOMICRON, SEU USO, COMPOSIÇÃO, SUPLEMENTO NUTRICIONAL, GÊNERO ALIMENTÍCIO, PRODUTO ALIMENTAR, SUPLEMENTO DIETÉTICO OU ADITIVO ALIMENTAR E PROCESSO PARA PRODUÇÃO DESTES.A presente invenção refere-se a uma cepa de Bacteroides thetaiotaomicron e seus derivados, e o uso de dita cepa ou derivados no tratamento de distúrbios inflamatórios, autoimunes e alérgicos. A invenção também fornece composições farmacêuticas, suplementos nutricionais, gêneros alimentícios, produtos alimentares, suplementos dietéticos e aditivos alimentares compreendendo dita cepa ou derivados.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a microrganismos que são capazes de modular positivamente os distúrbios inflamatórios e que podem ser utilizados em terapia ou na medicina preventiva.
Antecedentes da Invenção
[002] Bacteroides thetaiotaomicron possui potentes efeitos anti- inflamatórios in vitro e in vivo (Kelly et al. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004 Jan;5(1):104- 12). Ele modula as vias de sinalização molecular de NF-KB (Kelly et al, Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004 Jan;5(1):104-12). Em particular, ele interrompe a ligação do componente ativo (RelA) de NF-kB aos genes essenciais no núcleo, impedindo assim a ativação das vias pró-inflamatórias (Kelly et al, Supra 2004). O genoma completo de B. thetaiotaomicron foi sequenciado e anotado pelo Gordon Group (Washington University School of Medicine, USA) em 2003 [Xu et al, A genomic view of the human-Bacteroides thetaiotaomicron symbiosis. Science. 2003 Mar 28;299(5615):2074-6].
Sumário da Invenção
[003] A presente invenção baseia-se na descoberta de uma cepa de Bacteroides thetaiotaomicron (BT) que possui eficácia surpreendente contra distúrbios inflamatórios. Consequentemente, a cepa de BT é útil como um terapêutico ou na medicina preventiva contra distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios autoimunes e/ou distúrbios alérgicos.
[004] De acordo com um primeiro aspecto da invenção, existe um Bacteroides thetaiotaomicron depositado como o Número de Acesso NCIMB 42341, ou um derivado deste.
[005] De acordo com um segundo aspecto da invenção, existe um suplemento nutricional que compreende um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, e um excipiente, veículo ou diluente aceitável de forma nutritiva.
[006] De acordo com um terceiro aspecto da invenção, existe um gênero alimentício, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar compreendendo um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1.
[007] De acordo com um quarto aspecto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9, para uso na modulação da inflamação de um tecido ou de um órgão em um indivíduo.
[008] De acordo com um quinto aspecto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9, para uso no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio em um indivíduo; em que dito distúrbio é um distúrbio inflamatório e/ou um distúrbio autoimune.
[009] De acordo com um sexto aspecto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar de acordo com a reivindicação 8 ou 9 para uso na redução da ruptura no cólon de um indivíduo, de preferência dito indivíduo possui IBD.
[0010] De acordo com um sétimo aspecto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar de acordo com a reivindicação 8 ou 9 para uso na redução da expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios em uma célula ou células de um indivíduo.
[0011] De acordo com um oitavo aspecto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9 para uso no aumento da porcentagem de células T reguladoras (Tregs) no canal alimentar ou uma seção do canal alimentar.
[0012] De acordo com um nono aspecto da invenção, um processo para a produção de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 ou 5, dito processo compreendendo misturar dito Bacteroides thetaiotaomicron com um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que dito Bacteroides thetaiotaomicron é opcionalmente encapsulado em dito processo.
[0013] De acordo com um décimo aspecto da invenção, um método para modular a inflamação de um tecido ou um órgão em um indivíduo em que dito método compreende a administração ao indivíduo de um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9.
[0014] De acordo com um décimo primeiro aspecto da invenção, um método para tratar e/ou prevenir um distúrbio inflamatório e/ou um distúrbio autoimune em um indivíduo, em que dito método compreende a administração ao indivíduo de um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9.
[0015] De acordo com um décimo segundo aspecto da invenção, um método para reduzir a ruptura do cólon de um indivíduo, em que dito método compreende a administração ao indivíduo de um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar de acordo com a reivindicação 8 ou 9, de preferência em que o indivíduo tenha IBD.
[0016] De acordo com um décimo terceiro aspecto da invenção, um método para reduzir a expressão de um ou mais genes pró- inflamatórios em uma célula ou células de um indivíduo, em que dito método compreende a administração ao indivíduo de um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9.
[0017] De acordo com um décimo quarto aspecto da invenção, um método para aumentar a porcentagem de células T reguladoras (Tregs) no canal alimentar ou em uma seção do canal alimentar, em que dito método compreende a administração ao indivíduo de um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício alimento, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9.
[0018] De acordo com um décimo quinto aspecto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9, para a fabricação de um medicamento para a modulação da inflamação de um tecido ou um órgão em um indivíduo.
[0019] De acordo com um décimo sexto aspecto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9, para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio inflamatório e/ou um distúrbio autoimune em um indivíduo.
[0020] De acordo com um décimo sétimo aspecto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9 para a fabricação de um medicamento para reduzir a ruptura do cólon de um indivíduo, de preferência em que o indivíduo possui IBD.
[0021] De acordo com um décimo oitavo aspecto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9 para a fabricação de um medicamento para reduzir a expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios em uma célula ou células de um indivíduo.
[0022] De acordo com um décimo nono aspecto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido de acordo com a reivindicação 1, uma composição como definida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, uma composição farmacêutica como definida de acordo com a reivindicação 4 ou 5, um suplemento nutricional como definido de acordo com a reivindicação 6 ou 7 ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar como definido de acordo com a reivindicação 8 ou 9 para a fabricação de um medicamento para aumentar a porcentagem de células T reguladoras (Tregs) no canal alimentar ou em uma seção do canal alimentar.
Breve Descrição das Figuras
[0023] A invenção é descrita com referência às figuras anexas, em que: a Figura 1 ilustra a atenuação da colite por meio da expansão de células Treg com a cepa de B. thetaiotaomicron BT2013 em um modelo de colite induzida por DSS; a Figura 2 ilustra que a cepa de B. thetaiotaomicron BT2013 não influencia as células Treg, mas influencia as células Teff, em camundongos convencionais; a Figura 3 ilustra a atividade da mieloperoxidase (MPO) no íleo (a) e no ceco (b) de camundongos dosados com DSS com ou sem ingestão diária de B. thetaiotaomicron; a Figura 4 ilustra a histopatologia no cólon ascendente de camundongos C57Bl/6 do sexo feminino dosados com DSS (a) ou DSS e B. thetaiotaomicron (b); a Figura 5 ilustra as pontuações médias do tecido histopatológico com relação ao cólon ascendente de camundongos colonizados com cepas de B. thetaiotaomicron E1 e BT2013 durante a colite induzida por DSS; a Figura 6 ilustra a expressão de genes proinflamatórios (IL-1β e IL-6) e do gene anti-inflamatório (IL-10) no cólon ascendente de camundongos tratados com cepas de B. thetaiotaomicron E1, E2 e BT2013; a Figura 7 ilustra a expressão de IL-8 nas células Caco-2 incubadas com PMA e células do meio ou bacterianas E1, E2 e BT2013.
Descrição Detalhada da Invenção
[0024] A presente invenção baseia-se na descoberta de que a cepa de BT BT2013 possui efeitos anti-inflamatórios mais potentes em comparação com as cepas de BT de controle.
[0025] A cepa de BT BT2013 foi depositado sob o Accession number 42341 em 03 de dezembro de 2014 na National Collections of Industrial, Food and Marine Bacteria (NCIMB) em NCIMB Ltd, Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, UK, AB21 9YA. O depósito foi feito nos termos do Budapest Treaty. O depósito foi feito pela GT Biologics Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland). A GT Biologics Ltd. Subsequentemente alterou seu nome para a 4D Pharma Research Limited. Derivado
[0026] A presente invenção abrange os derivados da cepa depositada. O termo "derivado" inclui cepas filhas (progênies) ou manchas cultivadas (sub-clonadas) do original, mas modificadas de alguma forma (incluindo no nível genético), sem alterar negativamente a atividade biológica, isto é, a cepa derivada terá pelo menos a mesma atividade moduladora imune que a cepa BT2013 original. Biótipos
[0027] Uma sequência de genoma para a cepa BT2013 é fornecida na SEQ ID NO: 1.
[0028] As cepas bacterianas que são biótipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 também são esperadas de serem eficazes para o tratamento ou prevenção de distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios autoimunes e/ou distúrbios alérgicos. Um biótipo é uma cepa estritamente relacionada que possui as mesmas características fisiológicas e bioquímicas ou muito similares.
[0029] Em certas modalidades, a cepa bacteriana para uso na invenção possui uma sequência de rRNA de 16s que é pelo menos 95%, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % ou 99,9 % idêntica com a sequência de rRNA de 16s da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341.
[0030] Alternativamente, as cepas que são biótipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e que são adequadas para uso na invenção podem ser identificadas pelo sequenciamento de outras sequências de nucleotídeo para a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341. Por exemplo, substancialmente o genoma inteiro pode ser sequenciado e uma cepa de biótipo para uso na invenção pode ter pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% de identidade de sequência sobre pelo menos 80 % de seu genoma inteiro (por exemplo, pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99%, ou sobre o seu genoma inteiro). Outras seqüências adequadas para uso na identificação de cepas de biótipo podem incluir hsp60 ou seqüências repetitivas tais como BOX, ERIC, (GTG)5, ou REP (Masco et al. (2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563). As cepas de biótipo podem ter sequências com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% de identidade de sequência com a sequência correspondente da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341.
[0031] Em certas modalidades, a cepa bacteriana para uso na invenção possui um genoma com identidade de sequência para SEQ ID NO: 1. Nas modalidades preferidas, a cepa bacteriana para uso na invenção possui um genoma com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100 % de identidade de sequência) com a SEQ ID NO: 1 sobre pelo menos 60 % (por exemplo, pelo menos 65 %, 70 %, 75 %, 80%, 85 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 %) de SEQ ID NO: 1. Por exemplo, a cepa bacteriana para uso na invenção pode ter um genoma com pelo menos 90% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 70% da SEQ ID NO: 1 ou pelo menos 90 % de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 80 % da SEQ ID NO: 1, ou pelo menos 90% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 90% de SEQ ID NO: 1, ou pelo menos 90 % de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 100% da SEQ ID NO: 1, ou pelo menos 95 % de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 70% da SEQ ID NO: 1, ou pelo menos 95 % de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 80% da SEQ ID NO: 1, ou pelo menos 95 % de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 90 % da SEQ ID NO: 1, ou pelo menos 95% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 100 % da SEQ ID NO: 1, ou pelo menos 98 % de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 70 % da SEQ ID NO: 1, ou pelo menos 98 % de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 80 % da SEQ ID NO:1, ou pelo menos 98 % de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 90 % da SEQ ID NO: 1, ou pelo menos 98 % de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 sobre 100 % da SEQ ID NO: 1.
[0032] Alternativamente, as cepas que são biótipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e que são adequadas para uso na invenção podem ser identificadas através do uso da análise de fragmento de depósito e restrição e/ou análise de PCR do número de acesso NCIMB 42341, por exemplo, mediante o uso de polimorfismo de comprimento do fragmento amplificado fluorescente (FAFLP) e impressões digitais da (rep)-PCR do elemento de DNA repetitivo, ou perfil de proteínas, ou sequenciamento parcial de rDNA 16s ou 23s.
[0033] Em certas modalidades, as cepas que são biótipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e que são adequadas para uso na invenção são cepas que fornecem o mesmo padrão que a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 quando analisada pela análise de restrição de DNA ribossômico amplificado (ARDRA), por exemplo, quando se utiliza a enzima de restrição Sau3AI (para métodos exemplares e orientação vêr, por exemplo, Srütková et al. (2011) J. Microbiol. Methods, 87(1):10-6). Alternativamente, as cepas de biótipos são identificadas como cepas que possuem os mesmos padrões de fermentação de carboidrato como a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341.
[0034] As cepas bacterianas que são biótipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e que são úteis nas composições e métodos da invenção podem ser identificadas utilizando qualquer método ou estratégia apropriada. Por exemplo, as cepas bacterianas que possuem padrões de crescimento, tipo metabólico e/ou antígenos de superfície semelhantes para a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 podem ser úteis na invenção. Uma cepa de biótipo terá atividade moduladora imune comparável à cepa NCIMB 42341. Por exemplo, uma cepa de biótipo extrairá efeitos comparáveis nos modelos de colite induzidos por DSS e efeitos comparáveis nos níveis de Treg, atividade enzimática MPO, expressão genética associada com a inflamação e histopatologia do cólon com os efeitos mostrados nos Ensaios Funcionais, que podem ser identificados através do uso dos protocolos descritos nos Ensaios Funcionais.
Distúrbios
[0035] A cepa de Bacteroides thetaiotaomicron BT2013 pode ser utilizada para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio em um indivíduo, em que dito distúrbio é um distúrbio inflamatório e/ou um distúrbio autoimune.
[0036] Em uma modalidade, o distúrbio afeta o canal alimentar, uma seção do canal alimentar, o fígado, as células do fígado, células imunes, células epiteliais, células epidérmicas, células neuronais, células endoteliais, fibroblastos, pâncreas e/ou células pancreáticas (tais como as ilhotas de Langerhans).
[0037] Exemplos de seções (isto é, partes) do canal alimentar incluem o esôfago, o estômago e o intestino (tal como o intestino delgado (por exemplo, o duodeno, o jejuno e o íleo) e/ou o intestino grosso (por exemplo, o ceco, o cólon ascendente, o cólon reverso, o cólon descendente e o cólon sigmóide)).
[0038] Exemplos de células epiteliais incluem as células epiteliais intestinais. Exemplos de células imunes incluem células dendríticas, monócitos/macrófagos, células T e neutrófilos.
[0039] Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado do grupo que consiste de: 1. Distúrbios associados a órgãos tais como síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória intestinal, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerativa, enterocolite necrosante, pouchitis, doença celíaca, esclerose múltipla (cérebro), diabetes tipo I, síndrome de Goodpasture, tireoidite de Hashimoto, hepatite ativa crônica, cardiomiopatia, uveíte e rinite. 2. Distúrbios sistêmicos tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, psoríase, dermatite atópica, vitiligo, esclerose múltipla, alopecia areata, sarcoidose, polimiosite e suas combinações.
[0040] Em um aspecto, o distúrbio afeta o intestino.
[0041] Em um aspecto, o distúrbio é um distúrbio inflamatório. Por exemplo, o distúrbio é um distúrbio inflamatório do intestino (IBD) tal como a doença de Crohn.
[0042] Em um aspecto, o distúrbio é um distúrbio autoimune. Por exemplo, o distúrbio autoimune é selecionado do grupo que consiste em colite ulcerativa, pouchitis, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, diabetes tipo I, alergias (incluindo a doença celíaca), dermatite atópica e rinite. Indivíduo
[0043] Em uma modalidade, o indivíduo é um animal monogástrico.
[0044] Exemplos de animais monogástricos incluem aves, seres humanos, ratos, porcos, cachorros, gatos, cavalos e coelhos.
[0045] Em outra modalidade, o indivíduo é um mamífero tal como um mamífero monogástrico.
[0046] Exemplos de mamíferos monogástricos incluem omnívoros (como seres humanos, ratos e porcos), carnívoros (tais como cães e gatos) e herbívoros (tais como cavalos e coelhos).
[0047] De preferência, o indivíduo é um ser humano.
[0048] Em um aspecto, o indivíduo possui um distúrbio que é selecionado do grupo que consiste de distúrbio intestinal inflamatório (IBD), colite, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, diabetes tipo I, doença celíaca, dermatite atópica, rinite, síndrome do intestino irritável (IBS), colite ulcerativa, pouchitis, doença de Crohn, dispepsia funcional, doenças atópicas, enterocolite necrotizante, doença hepática gordurosa não alcoólica, infecção gastrointestinal e suas combinações. Por exemplo, o indivíduo tem IBD.
Modulação/regulação
[0049] Os termos "modulação" e "regulação" podem ser aqui utilizados de modo trocável.
[0050] Em uma modalidade a cepa de B. thetaiotaomicron BT2013 é utilizada para modular a inflamação de uma célula, um tecido ou um órgão em um indivíduo.
[0051] Em uma modalidade, o termo "modulação" refere-se a um aumento e/ou indução e/ou promoção e/ou ativação. Em uma modalidade alternativa, o termo "modulação" refere-se a uma diminuição e/ou redução e/ou inibição.
[0052] Em uma modalidade, o termo "regulação" refere-se a uma supra-regulação. Em uma modalidade alternativa, o termo "regulação" refere-se a uma infrarregulação.
[0053] Em uma modalidade, a cepa de B. thetaiotaomicron BT2013 como aqui descrita reduz a inflamação de uma célula, um tecido ou um órgão. Por exemplo, a inflamação do canal alimentar, uma seção (isto é, parte) do canal alimentar (tal como o intestino), o fígado, as células hepáticas, as células epiteliais, as células epidérmicas, as células neuronais, as células endoteliais, fibroblastos, pâncreas e/ou as células pancreáticas (tais como as ilhotas de Langerhans) é reduzida.
[0054] Em um exemplo, a inflamação do canal alimentar ou parte deste (tal como o intestino) é reduzida.
[0055] Em outro exemplo, a inflamação por células imunes do tecido ou do órgão é reduzida.
[0056] Em outro exemplo, a inflamação por células epiteliais do tecido ou do órgão é reduzida.
[0057] O termo "inflamação" como aqui utilizado, refere-se a um ou mais dos seguintes: vermelhidão, inchaço, dor, sensibilidade, calor e função perturbada de uma célula, tecido ou órgão devido a um processo inflamatório desencadeado pela reação excessiva do sistema imune.
[0058] Em uma modalidade, o número de células que estão inflamadas em um indivíduo é de pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 % ou 50% menor após a administração do polipeptídeo ou polinucleotídeo ou célula hospedeira como aqui descrita quando comparado com os números de células que estão inflamadas em um indivíduo antes que a cepa BT2013 como aqui descrita seja administrada ao indivíduo.
[0059] Em uma modalidade, a quantidade de um tecido ou órgão que está inflamado em um indivíduo é de pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% menos após a administração da cepa BT2013 quando comparada com a quantidade de tecido ou órgão que está inflamado em um indivíduo antes que a cepa BT2013 seja administrada ao indivíduo.
[0060] Em uma modalidade, a cepa BT2013 reduz a inflamação através das células epiteliais do tecido ou do órgão.
[0061] Por exemplo, as células epiteliais são células epiteliais do canal alimentar ou parte dele (tal como o intestino).
[0062] Sem querer ser limitado pela teoria, a cepa BT2013 aumenta a produção de células T (tais como as células T reguladoras que também podem ser referidas como Tregs) em um indivíduo. Este aumento nos números de Treg pode combater os efeitos de outras células T efetoras (também conhecidas como Teffs), tais como Th1, Th17 e Th2, que geram inflamação, autoimunidade e condições alérgicas/atópicas. Na doença de Crohn e na colite ulcerativa o equilíbrio das células Teff/Treg é perdido.
[0063] Em uma modalidade, a produção de células T em um indivíduo é aumentada de tal modo que existem pelo menos 10%, 30%, 40% ou 50% mais células T ou mais do que 100% mais células T após a administração do polipeptídeo ou polinucleotídeo ou célula hospedeira como aqui descrita, quando comparado com o número de células T no indivíduo antes que a cepa BT2013 seja administrada ao indivíduo. Integridade da barreira intestinal
[0064] Em uma modalidade, a cepa BT2013 é utilizada para melhorar a integridade da barreira intestinal em um indivíduo.
[0065] O termo "melhora da integridade da barreira intestinal" como aqui utilizado refere-se a uma redução nos números e/ou tipos de microorganismos que se espalham do intestino para outras células em um indivíduo após a administração da cepa BT2013 em comparação com os números e/ou tipos de microorganismos que se espalham do intestino para outras células em um indivíduo antes da administração da cepa BT2013 como aqui descrito.
[0066] Em uma modalidade, o número de microorganismos que se espalham do intestino para outras células em um indivíduo é pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% inferior após a administração da cepa BT2013 quando comparado com o número de microrganismos que se espalham do intestino para outras células em uma administração ao indivíduo.
[0067] Em uma modalidade, existem pelo menos 5%, 10%, 15% ou 20% menos tipos de microorganismos que se espalham do intestino para outras células em um indivíduo após a administração da cepa BT2013 em comparação com os tipos de microorganismos que se espalham do intestino para outras células em um indivíduo antes da administração.
Ruptura do intestino
[0068] Em uma modalidade a cepa BT2013 é utilizada para reduzir a ruptura do intestino (por exemplo, intestino grosso) de um indivíduo (tal como um indivíduo com IBD).
[0069] O termo "ruptura do intestino de um indivíduo" como aqui utilizado refere-se a uma afecção sobre a integridade do epitélio da mucosa e/ou a uma afecção sobre o número de células caliciformes no epitélio e/ou a uma afecção no número de células imunes que infiltram a própria lâmina.
[0070] Em uma modalidade, a cepa BT2013 reduz ou impede a ruptura na integridade do epitélio da mucosa e/ou reduz ou previne a redução no número de células caliciformes no epitélio e/ou reduz ou impede a infiltração de células imunes na própria lâmina.
[0071] Em uma modalidade, uma redução na ruptura da integridade do epitélio da mucosa é uma redução de pelo menos 5 %, 10 %, 15% ou 20% no número de bactérias que passam do lúmen intestinal para dentro das células intestinais após a administração da cepa BT2013 quando comparado com o número de bactérias que passam do lúmen intestinal para dentro das células intestinais em um indivíduo antes da administração.
[0072] Em uma modalidade, uma redução no número de células caliciformes no epitélio é uma redução de pelo menos 2%, 5%, 10%, 15% ou 20% nos números de células caliciformes no epitélio de um indivíduo após a administração da cepa BT2013 quando comparado com o número de células caliciformes no epitélio de um indivíduo antes da administração.
[0073] Em uma modalidade, a redução na infiltração de células imunes na própria lâmina é tal que durante um período de tempo fixo (tal como 24 horas) existe uma redução de pelo menos 5%, 10%, 15%, 20% ou 30% No número de células imunes (por exemplo, células T) que atravessam as células da própria lâmina após a administração da cepa BT2013 em comparação com o número de células imunes (por exemplo, células T) que cruzam a própria lâmina em um indivíduo antes da administração. Genes pró-inflamatórios e genes de integridade da barreira
[0074] Em uma modalidade, a cepa BT2013 é utilizada para regular a expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios e/ou um ou mais genes de integridade da barreira em uma célula ou células de um indivíduo.
[0075] Em uma modalidade, o termo "regular" refere-se a uma supra-regulação na expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios. Em uma modalidade alternativa, o termo "regular" refere-se a uma infrarregulação na expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios.
[0076] Em uma modalidade, a cepa BT2013 infrarregula a expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios em uma célula ou células de um indivíduo.
[0077] O termo "gene pró-inflamatório" como aqui utilizado refere- se a um gene que, quando expresso, promove a inflamação. Exemplos de genes pró-inflamatórios incluem genes que codificam, mas não são limitados a IL1-β, IL4, IL5, IL6, IL8, IL12, IL13, IL17, IL21, IL22, IL23, IL27, IFN, CCL2, CCL3, CCL5, CCL20, CXCL5, CXCL10, CXCL12, CXCL13 e TNF-α.
[0078] Em uma modalidade, o gene pró-inflamatório é selecionado do grupo que consiste em IL1-β, IL6 e IL8.
[0079] Em uma modalidade, o nível de expressão (por exemplo, o nível de mRNA) de um ou mais genes pró-inflamatórios é diminuído (isto é, infrarregulado) de tal modo que o nível seja pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% menor após a administração da cepa BT2013 quando comparado com o nível no indivíduo antes da administração.
[0080] O termo "genes de integridade da barreira" como aqui utilizado refere-se a um gene que, quando expresso, possui um papel na função da barreira do intestino tal como o reparo da barreira e a prevenção de microrganismos que atravessam a barreira. Exemplos de genes de integridade da barreira incluem genes que codificam Retnlg|Retnlb, Si, Defa24, Hsd11b2, Hsd17b2 e Nr1d1|Thra.
[0081] Em uma modalidade, o termo "regular" refere-se a uma supra-regulação na expressão de um ou mais genes de integridade da barreira. Em uma modalidade alternativa, o termo "regular" refere-se a uma infrarregulação na expressão de um ou mais genes de integridade da barreira.
[0082] Em uma modalidade, a cepa BT2013 supra-regula a expressão de genes de integridade da barreira em uma célula ou células de um indivíduo.
[0083] Em uma modalidade, o gene de integridade da barreira é selecionado do grupo que consiste de Retnlg|Retnlb, Si, Defa24, Hsd11b2, Hsd17b2 e Nr1d1|Thra.
[0084] Em uma modalidade, o nível de expressão (por exemplo, nível de mRNA) de um ou mais genes de integridade da barreira é aumentado (isto é, suprarregulado) de tal modo que o nível seja pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% mais elevado após a administração da cepa BT2013 quando comparado com o nível no indivíduo antes da administração. Canal alimentar
[0085] As partes do canal alimentar incluem o esôfago, o estômago e o intestino (tal como o intestino delgado (por exemplo, o duodeno, o jejuno e o íleo) e/ou o intestino grosso (por exemplo, o ceco, o cólon ascendente, o cólon transverso, o cólon descendente e o cólon sigmóide)).
[0086] Aqui, o termo "intestino grosso" pode ser utilizado de modo trocável com o termo "cólon".
[0087] Em uma modalidade, a cepa BT2013 é utilizada para melhorar a saúde do canal alimentar em um indivíduo.
[0088] O termo "melhorar a saúde do canal alimentar" como aqui utilizado, refere-se à redução do nível de inflamação no canal alimentar ou parte destes e/ou melhorar a microbiota intestinal.
[0089] Em uma modalidade, o nível de inflamação no canal alimentar é pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% mais baixo após a administração da cepa BT2013 quando comparado com o nível de inflamação no canal alimentar de um indivíduo antes da administração.
[0090] Em uma modalidade, a cepa BT2013 é utilizada para melhorar a microbiota intestinal em um indivíduo.
[0091] O termo "microbiota intestinal" como aqui utilizado refere-se aos microrganismos que vivem no trato digestivo dos animais hospedeiros. Estes microorganismos desempenham uma ampla variedade de funções metabólicas, estruturais, protetoras e outras beneficiárias.
[0092] Como aqui utilizado, o termo "melhora da microbiota intestinal" refere-se ao aumento do número e/ou do tipo de microrganismos desejáveis presentes no intestino de um indivíduo (por exemplo, o hospedeiro) e/ou ao aumento da atividade de ditos microrganismos desejáveis em termos de funções metabólicas, estruturais, protetoras e outras beneficiárias. O termo "melhora da microbiota intestinal" também pode referir-se à diminuição do número e/ou do tipo de microrganismos indesejáveis presentes no intestino de um indivíduo (por exemplo, o hospedeiro) e/ou à diminuição da atividade de ditos microrganismos indesejáveis em termos de suas funções metabólicas, estruturais, protetoras e outras beneficiárias.
[0093] Os microrganismos que são desejáveis no intestino de um hospedeiro são aqueles microrganismos que possuem uma função protetora e beneficiária. As bactérias firmicutes e bacteroidetes são exemplos de microrganismos desejáveis no intestino de um hospedeiro.
[0094] Os microrganismos que são indesejáveis no intestino de um hospedeiro são aqueles microrganismos que podem interferir com as funções metabólicas, estruturais, protetoras e outras beneficiárias dos microrganismos desejáveis no intestino que possuem uma função protetora e beneficiária. Além disso, ou alternativamente, os microorganismos indesejáveis são aqueles que provocam, por exemplo, inflamação e/ou diarréia. E. coli é um exemplo de um microorganismo indesejável no intestino de um hospedeiro.
[0095] Por exemplo, uma alteração no equilíbrio da microbiota entre o microorganismo desejável (tal como bactérias firicutes e bacteroidetes) e microorganismos indesejáveis (tais como E. coli: ETEC, EPEC, EIEC, EHEC e EAEC) dentro do intestino pode ocorrer em indivíduos com a doença inflamatório do intestino (IBD) uma vez que a cepa DC2013 foi administrada ao indivíduo.
[0096] Em uma modalidade, o número de microorganismos desejáveis (tais como bactérias firmicutes e bacteroidetes) presentes no intestino de um indivíduo (por exemplo, o hospedeiro), é aumentado de tal modo que o número de microorganismos seja pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% mais elevado, ou maior do que 100% mais elevado após a administração da cepa BT2013 em comparação com o nível no indivíduo antes da administração. Além disso, ou alternativamente, os tipos de microrganismos desejáveis (tais como firicutes e bacteroidetes) presentes no intestino de um indivíduo (por exemplo, o hospedeiro), são aumentados de tal modo que haja pelo menos 2%, 5%, 10% ou 15% mais tipos de microorganismos após a administração da cepa BT2013 em comparação com os tipos no indivíduo antes da administração.
[0097] Em uma modalidade, o número de microrganismos indesejáveis (tais como E. coli ETEC, EPEC, EIEC, EHEC e EAEC) presentes no intestino de um indivíduo (por exemplo, o hospedeiro), é diminuído de tal modo que o número de microorganismos seja pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% menor após a administração da cepa BT2013 quando comparado com o nível no indivíduo antes da administração. Além disso, ou alternativamente, os tipos de microorganismos indesejáveis (tais como E. coli ETEC, EPEC, EIEC, EHEC e EAEC) presentes no intestino de um indivíduo (por exemplo, o hospedeiro), são diminuídos de tal modo que haja pelo menos 1%, 2%, 5% ou 10% menos tipos de microorganismos indesejáveis após a administração da cepa BT2013 quando comparado com os tipos no indivíduo antes da administração.
Encapsulamento
[0098] Em uma modalidade, a cepa de B. thetaiotaomicron BT2013 é encapsulada.
[0099] Em uma outra modalidade, uma composição farmacêutica compreendendo a cepa BT2013 é encapsulada.
[00100] Em outra modalidade, um suplemento nutricional que compreende a cepa BT2013 é encapsulado.
[00101] Em uma outra modalidade, um gênero alimentício, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar como aqui descrito é encapsulado.
[00102] O termo "encapsulado" como aqui utilizado, refere-se a um meio para proteger a cepa BT2013 de um ambiente incompatível através da separação física para que possa ser liberada no sítio alvo (por exemplo, o intestino) sem degradação ou degradação significativa, de modo que a cepa BT2013 possa ter um efeito sobre o sítio alvo. Um exemplo é uma cápsula entérica revestida ou uma cápsula entericamente resistente.
[00103] Mesmo quando o objetivo do encapsulamento for o isolamento da cepa de seus arredores, o revestimento ou a estrutura protetora deve ser rompida no momento da ação desejada. A ruptura do revestimento ou estrutura protetora é tipicamente efetuada através da aplicação de estímulos químicos e físicos tais como pressão, ataque enzimático, reação química e desintegração física.
[00104] Por exemplo, o encapsulamento garante que a cepa possa ser ingerida de modo que os microrganismos possam ser liberados no sítio alvo (por exemplo, o intestino) em uma quantidade que seja eficaz para produzir um efeito no sítio alvo.
Composição farmacêutica
[00105] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica compreende microorganismos da cepa BT2013 e opcionalmente um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00106] A composição farmacêutica pode ser qualquer composição farmacêutica. Em um aspecto, a composição farmacêutica deve ser administrada por via oral, por via enteral ou por via retal. Por exemplo, a composição pode ser uma composição comestível. "Comestível" significa um material que é aprovado para consumo humano ou animal.
[00107] As composições farmacêuticas podem ser para uso humano ou animal na medicina humana e veterinária.
[00108] Exemplos de tais excipientes adequados para as várias formas diferentes de composições farmacêuticas aqui descritas podem ser encontrados no “Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller.
[00109] Os veículos ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos na técnica farmacêutica e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).
[00110] Exemplos de veículos adequados incluem lactose, amido, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e outros mais.
[00111] Exemplos de diluentes adequados incluem um ou mais de: água, etanol, glicerol, propileno glicol e glicerina, e suas combinações.
[00112] A escolha do veículo, excipiente ou diluente farmacêutico pode ser selecionada em relação à via de administração planejada e à prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas podem compreender como veículo, excipiente ou diluente, ou além destes, qualquer aglutinante, lubrificante, agente de suspensão, agente de revestimento, agente solubilizante adequado.
[00113] Exemplos de aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose, lactose anidra, lactose de fluxo livre, beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetil celulose e polietilenoglicol.
[00114] Exemplos de lubrificantes adequados incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e outros mais.
[00115] Conservantes, estabilizantes, corantes e até agentes aromatizantes podem ser fornecidos na composição farmacêutica. Exemplos de conservantes incluem benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres do ácido p-hidroxibenzóico. Os antioxidantes e os agentes de suspensão também podem ser utilizados.
[00116] Em um aspecto, os microrganismos da composição farmacêutica de cepa BT2013 são encapsulados.
[00117] O produto farmacêutico pode estar na forma de uma solução ou como um sólido - dependendo do uso e/ou do modo de aplicação e/ou do modo de administração.
[00118] Como aqui utilizado, o termo "medicamento" abrange medicamentos para uso tanto humano quanto animal na medicina humana e veterinária. Além disso, o termo "medicamento" como aqui utilizado significa qualquer substância que forneça um efeito terapêutico e/ou benéfico. O termo "medicamento" como aqui utilizado não é necessariamente limitado às substâncias que necessitam de aprovação de comercialização, mas pode incluir substâncias que podem ser utilizadas em cosméticos, nutracêuticos, alimentos (incluindo alimentos e bebidas, por exemplo), culturas probióticas, suplementos nutricionais e remédios naturais. Além disso, o termo "medicamento" como aqui utilizado abrange um produto concebido para incorporação em ração para animais, por exemplo, alimentação para animais e/ou alimentos para animais de estimação. Suplementos nutricionais
[00119] Os veículos, diluentes e excipientes aceitáveis de forma nutritiva incluem aqueles adequados para consumo humano ou animal e que são utilizados como padrão na indústria de alimentos. Os veículos, diluentes e excipientes tipicamente de forma nutritiva aceitáveis serão familiares para técnicos versados na técnica.
[00120] Em uma modalidade, um suplemento nutricional compreende microorganismos da cepa BT2013 ou uma célula hospedeira compreendendo um vetor de expressão que compreende dita sequência de polinucleotídeo e um excipiente, veículo ou diluente nutricional aceitável.
[00121] Em um exemplo, os microorganismos da cepa BT2013 são encapsulados.
Gêneros Alimentícios/produtos
[00122] Um outro aspecto da invenção refere-se aos gêneros alimentícios, produtos alimentares, suplementos dietéticos e aditivos alimentares que compreendem microorganismos da cepa BT2013.
[00123] Os termos "gênero alimentício", "produto alimentar", "aditivo alimentar" e "suplemento dietético" como aqui utilizados destinam-se a cobrir todos os produtos consumíveis que podem ser sólidos, coagulados ou líquidos.
[00124] O termo "produto alimentar" é utilizado em um sentido amplo - e cobre alimentos para seres humanos, assim como alimentos para animais (ou seja, um alimento). Em um aspecto, o produto alimentar é para consumo humano. Exemplos de produtos alimentares incluem produtos lácteos (tais como leite, queijo, bebidas que compreendem proteína do soro de leite, bebidas lácteas, bebidas de bactérias do ácido lático, iogurte, iogurte para beber), produtos de panificação, bebidas e pós para bebidas.
[00125] O "gênero alimentício", "produto alimentar", "aditivo alimentar" e "suplemento dietético" podem estar na forma de uma solução ou como um sólido - dependendo do uso e/ou do modo de aplicação e/ou do modo de administração.
[00126] Como aqui utilizado, o termo "suplemento dietético" inclui uma formulação que é ou pode ser adicionada a um produto alimentar ou gênero alimentício como um suplemento nutricional. O termo "suplemento dietético" como aqui utilizado também se refere às formulações que podem ser utilizadas em níveis baixos em uma ampla variedade de produtos que requerem formação de gel, texturização, estabilização, suspensão, formação de película e estruturação, retenção de suculência e sensação bucal melhorada, sem adicionar viscosidade.
[00127] Os produtos alimentares adequados podem incluir, por exemplo, produtos alimentares funcionais, composições de alimento, alimentos para animais de estimação, alimentos para animais, alimentos saudáveis, gêneros alimentícios, e outros mais. Em um aspecto, o produto alimentar é um alimento saudável.
[00128] Como aqui utilizado, o termo "produto alimentar funcional" significa alimento que é capaz de fornecer não só um efeito nutricional, mas também é capaz de liberar um efeito benéfico adicional ao consumidor. Consequentemente, os alimentos funcionais são alimentos comuns que possuem componentes ou ingredientes (tais como aqueles aqui descritos) neles incorporados que conferem ao alimento uma funcionalidade específica - por exemplo, benefício médico ou fisiológico - diferente de um efeito puramente nutricional.
[00129] Exemplos de produtos alimentares específicos que são aplicáveis na presente invenção incluem produtos à base de leite, sobremesas prontas para comer, pós para reconstituição com, por exemplo, leite ou água, bebidas com leite achocolatado, bebidas de malte, pratos prontos para comer, pratos ou bebidas instantâneas para seres humanos ou composições alimentares que representem uma dieta completa ou parcial destinada a animais de estimação ou animais de criação.
[00130] Em um aspecto, o gênero alimentício, o produto alimentar, o suplemento dietético ou o aditivo alimentar de acordo com a presente invenção se destina aos seres humanos, animais de estimação ou animais de criação tais como animais monogástricos. O gênero alimentício, o produto alimentar, o suplemento dietético ou o aditivo alimentar pode ser destinado a animais selecionados do grupo que consiste de cães, gatos, porcos, cavalos ou aves domésticas. Em uma outra modalidade, o produto alimentar, o suplemento dietético ou o aditivo alimentar destina-se às espécies adultas, em particular seres humanos adultos.
[00131] O termo "produto à base de leite" como aqui utilizado significa qualquer produto à base de leite ou soro de leite líquido ou semi-sólido tendo um teor de gordura variável. O produto à base de leite pode ser, por exemplo, leite de vaca, leite de cabra, leite de ovelha, leite desnatado, leite integral, leite recomposto de leite em pó e soro de leite sem qualquer processamento, ou um produto processado, tal como iogurte, leite coalhado, coalhada, leite azedo, leite integral azedo, creme de leite e outros produtos lácteos azedos. Outro grupo importante inclui bebidas lácteas, tais como bebidas de soro de leite, leites fermentados, leite condensado, leites para crianças ou para bebês; leite aromatizado, sorvete; alimentos contendo leite tais como doces.
[00132] Os gêneros alimentícios, produtos alimentares, suplementos dietéticos ou aditivos alimentares da presente invenção podem ser - ou podem ser adicionados a - suplementos alimentares, também referidos aqui como suplementos dietéticos ou nutricionais ou aditivos alimentares.
[00133] Os gêneros alimentícios, produtos alimentares, suplementos dietéticos ou aditivos alimentares de acordo com a invenção também podem ser utilizados na nutrição animal (por exemplo, na nutrição de porcos), particularmente no período de desmame precoce e no período de engorda crescente. Os gêneros alimentícios, os produtos alimentares, os suplementos dietéticos ou os aditivos alimentares são previstos de intensificar a função imunológica, reduzir e prevenir as doenças infecciosas, alterar beneficamente a composição da microbiota e melhorar o crescimento e o desempenho dos animais, por exemplo, através de uma maior eficiência de conversão alimentar.
[00134] Em uma modalidade o gênero alimentício, o produto alimentar, o suplemento dietético ou o aditivo alimentar é encapsulado. Produto bioterapêutico vivo
[00135] Os microorganismos da cepa BT2013 podem ser utilizados em ou como um produto bioterapêutico vivo (LBP).
[00136] Em um aspecto, o LBP é uma composição administrável por via oral de bactérias metabolicamente ativas, isto é, vivas e/ou liofilizadas, ou neutralizadas pelo calor não viáveis, irradiadas ou submetidas à lise. O LBP pode conter outros ingredientes. O LBP pode ser administrado por via oral, isto é, na forma de um comprimido, cápsula ou pó. O LBP pode adicionalmente compreender outras espécies bacterianas, por exemplo, as espécies bacterianas R. hominis. Os produtos encapsulados são favorecidos para R. hominis, visto que ele é um anaeróbio. Outros ingredientes (tais como a vitamina C, por exemplo) podem ser incluídos como descontaminantes de oxigênio e substratos (já que estes melhoram a colonização e a sobrevivência in vivo). Alternativamente, o LBP da invenção pode ser administrado por via oral como um produto alimentar ou nutricional tal como o produto lácteo fermentado à base de leite ou soro de leite, ou como um produto farmacêutico.
[00137] Uma dose diária adequada das bactérias no LBP é de cerca de 1 x 103 a cerca de 1 x 1012 unidades formadoras de colônias (CFU); por exemplo, de cerca de 1 x 107 a cerca de 1 x 1010 CFU; em outro exemplo de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1010 CFU.
[00138] Em um aspecto, o LBP contém as espécies bacterianas e/ou seus componentes celulares, como ingredientes ativos, em uma quantidade de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1012 CFU/g, em relação ao peso da composição; por exemplo, de cerca de 1 x 108 a cerca de 1 x 1010 CFU/g. Tipicamente, um LBP é opcionalmente combinado com pelo menos um composto pré-biótico adequado. Um pré-biótico é geralmente um carboidrato não digerível tal como um oligo- ou polissacarídeo, ou um álcool de açúcar, que não é degradado ou absorvido no trato digestivo superior. Os pré-bióticos conhecidos incluem produtos comerciais tais como inulina e oligossacarídeos de transgalacto.
[00139] Em um aspecto, o LBP da presente descrição inclui um pré- biótico em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 30% em peso, em relação ao peso total da composição (por exemplo, de 5 a 20% em peso). Os carboidratos podem ser selecionados do grupo que consiste de: fructo- oligossacarídeos (ou FOS), fructo- oligossacarídeos de cadeia curta, inulina, isomalto-oligossacarídeos, pectinas, xilo- oligossacarídeos (ou XOS), quitosano-oligossacarídeos (ou COS), beta-glucanos, amidos modificados e resistentes à goma processável, polidextrose, D-tagatose, fibras de acácia, alfarroba, aveia e fibras cítricas. Em um aspecto, os pré-bióticos são os fructo-oligossacarídeos de cadeia curta (por simplicidade mostrado mais abaixo como FOSs- c.c); dito FOSs-c.c. Não são carboidratos digeríveis, geralmente obtidos pela conversão do açúcar de beterraba e incluindo uma molécula de sacarose à qual três moléculas de glicose são ligadas. Administração
[00140] As composições farmacêuticas, os suplementos nutricionais, os gêneros alimentícios, os produtos alimentares, os suplementos dietéticos ou os aditivos alimentares da presente invenção podem ser adaptados para as vias de administração oral, retal, vaginal, parenteral, intramuscular, intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intrabrônquica, subcutânea, intradérmica, intravenosa, nasal, bucal ou sublingual.
[00141] Em um aspecto, as composições farmacêuticas, os suplementos nutricionais, os gêneros alimentícios, os produtos alimentares, os suplementos dietéticos ou os aditivos alimentares da presente invenção são adaptados para as vias de administração oral, retal, vaginal, parenteral, nasal, bucal ou sublingual.
[00142] Em um outro aspecto, as composições farmacêuticas, os suplementos nutricionais, os gêneros alimentícios, os produtos alimentares, os suplementos dietéticos ou os aditivos alimentares da presente invenção são adaptados para a administração oral.
[00143] Para a administração oral, uso particular é feito de comprimidos compactos, pílulas, comprimidos, cápsulas, gotas e cápsulas.
[00144] Outras formas de administração compreendem soluções ou emulsões que podem ser injetadas por via intravenosa, por via intraarterial, por via intratecal, por via subcutânea, por via intradérmica, por via intraperitoneal ou por via intramuscular, e que são preparadas a partir de soluções estéreis ou esterilizáveis. As composições farmacêuticas da presente invenção também podem estar na forma de supositórios, pessários e suspensões. As composições farmacêuticas, os suplementos nutricionais, gêneros alimentícios, produtos alimentares, suplementos dietéticos ou aditivos alimentares podem ser formulados na forma de dosagem unitária, isto é, na forma de porções discretas contendo uma dose unitária, ou uma dose múltipla ou subunidade de uma dose unitária. Dosagem
[00145] Uma pessoa de habilidade prática na técnica pode facilmente determinar uma quantidade de dosagem apropriada da cepa BT2013 para administrar a um indivíduo sem experimentação indevida. Tipicamente, um médico determinará a dosagem real que será mais adequada para um paciente individual e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade da cepa empregada, a estabilidade metabólica e o comprimento de ação dessa cepa, a idade, o peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de medicamentos, a gravidade da condição específica, e o indivíduo submetido à terapia. As dosagens aqui divulgadas são exemplares do caso comum. Naturalmente pode haver casos individuais onde faixas de dosagem mais elevadas ou mais baixas são destaques, e tais estão dentro do escopo desta invenção. Combinações
[00146] Em um aspecto, os microrganismos da cepa BT2013 são administrados em combinação com um ou mais de outros agentes ativos. Em tais casos, os microrganismos da cepa BT2013 podem ser administrados consecutiva, simultânea ou sequencialmente com um ou mais de outros agentes ativos.
Ensaios funcionais Modelo In Vivo
[00147] Camundongos C57BL/6 (6 semanas de idade) foram utilizados para avaliar o efeito terapêutico das cepas de B. thetaiotaomicron E1, E2 e BT2013 durante a colite induzida por DSS. Os camundongos foram colonizados com uma das cepas de B. thetaiotaomicron antes do tratamento com DSS. Os animais foram submetidos a eutanásia e a amostragem do tecido intestinal foi executada. O intestino delgado foi coletado para análise imunológica por citometria de fluxo e medidas de atividade enzimática da enzima mieloperoxidase (MPO). O cólon ascendente foi dividido em partes iguais e transferido para formalina tamponada neutra (NBF; Sigma- Aldrich) para análise histológica ou RNAlater (Ambion) para análise molecular.
[00148] A análise de citometria de fluxo das populações de células T na lâmina própria do intestino delgado foi realizada (figura 1 e figura 2). O DSS isoladamente e o tratamento com B. thetaiotaomicron não afetaram a porcentagem total da população CD3 + CD4 + CD8. As populações influenciadas apenas por DSS e B. thetaiotaomicron foram as células Tregs (CD25+FoxP3+* e FR4hiCD25+*) e Teff (FR4loCD25+*) (figure 1 e 2). A porcentagem de Tregs aumentou em camundongos tratados com a cepa de B. thetaiotaomicron BT2013 em comparação com DSS isoladamente. A cepa E1W não pareceu ter qualquer efeito sobre Tregs. (figura 1). Os efeitos do BT2013 em Tregs só foram evidentes no co-tratamento de camundongos com DSS. A cepa não teve nenhum efeito sobre Tregs em camundongos não tratados, mas influenciou a população de células Teff (Figura 2).
[00149] A atividade enzimática de MPO no íleo e no ceco foi determinada (Figura 3a e 3b). MPO é uma enzima pro-inflamatória armazenada nos grânulos azurofílicos de granulócitos neutrófilos. A MPO é utilizada como um indicador de inflamação, especificamente no recrutamento e acúmulo de neutrófilos. Os níveis mais baixos de atividade de MPO detectados em amostras de tecido do íleo ou ceco dos camundongos tratados com B. thetaiotaomicron/DSS em comparação com DSS isoladamente indicam uma redução no recrutamento de neutrófilos e, portanto, uma redução na inflamação.
[00150] A análise histológica do cólon ascendente foi realizada (Figuras 4 e 5 e Tabela 1). O esquema de classificação de histopatologia baseou-se nos critérios de Berg et al 1996, conforme resumido: 0 = criptas superficiais, nenhuma ou poucas células inflamatórias infiltrantes, epitélio intacto, as células caliciformes aparecem carregadas de mucina. Isto é, nenhuma patologia. 1 = as criptas podem apresentar uma ligeira hiperplasia de células epiteliais, algumas células inflamatórias infiltrantes difusas podem ser vistas entre as criptas, o epitélio luminal parece intacto, as células caliciformes podem aparecer um pouco destituídas de mucina. 2 = as criptas parecem mais profundas com evidências distintas de hiperplasia epitelial, depleção de mucina de células caliciformes, células inflamatórias infiltrantes evidentes e podem ser de natureza multifocal, embora os infiltrados não sejam vistos na submucosa. 3 = as lesões envolveram uma área maior da mucosa e/ou eram mais frequentes do que aquelas observadas no grau 2. As lesões não envolveram a submucosa. As células epiteliais luminal apresentaram pequenas erosões. As lesões não são transmurais. 4 = o epitélio da cripta aparece erodido. Abcessos podem estar presentes. As células epiteliais luminais parecem irregulares, às vezes com perda completa. O infiltrado transmural é observado - isso geralmente foi associado com a perda completa de células epiteliais no lúmen.
[00151] A ruptura do cólon como um resultado da colite induzida por DSS foi significativamente reduzida pelo tratamento de camundongos com cepas de B. thetaiotaomicron E1, E2 e BT2013. A expressão de genes associados à inflamação no cólon ascendente foi reduzida em camundongos colonizados com B. thetaiotaomicron em comparação com camundongos tratados com DSS isoladamente. As cepas E1 e BT2013 grandemente reduziram a expressão de genes inflamatórios IL1B e IL6 em comparação com a cepa E2. (Figura 6). Tabela 1
Figure img0001
[00152] A expressão do gene inflamatório interleucina-8 induzida nas células epiteliais do intestino após exposição à PMA foi modulada na presença de cepas de B. thetaiotaomicron E1, E2 e BT2013 (Figura 7). Sequenciamento do genoma da cepa BT2013
[00153] Uma amostra de DNA da cepa BT2013 foi submetida ao sequenciamento em MiSeq (v2 nano 2x250bp) utilizando uma biblioteca Nextera XT para fragmentação rápida e marcação com adaptadores de seqüenciamento, para fornecer um total de 4605120 leituras (1115615927 bases).
[00154] A análise de dados está resumida abaixo: a. Mapeamento para a seqüência de referência (NC_004663 e NC_004703) utilizando bowtie2 (2.2.2) b. SNV e pequenas chamadas do InDel utilizando VarScan (2.3.7) e SNVer (0.5.3) que executam uma chamada de consenso para evitar falsos positivos c. Anotação das variações utilizando a referência gff d. Grandes chamadas InDel utilizando pindel (0.2.5a3) e. Conjunto de-novo das leituras não mapeadas utilizando SOAPdenovo (2.04) f. Explosão de conjuntos contíguos contra a base de dados NCBI nt g. Subamostragem de todas as leituras da amostra em 50% h. Conjunto De-novo sobre as leituras subexaminadas utilizando SOAPdenovo (2.04)
[00155] As seqüências foram mapeadas com a sequência de referência (NC_004663 e NC_004703) utilizando bowtie2 (2.2.2). As variações de nucleotídeo e pequenas inserções e/ou deleções foram identificadas utilizando VarScan (2.3.7) e SNVer (0.5.3) para evitar falsos positivos durante o seqüenciamento e as variações foram anotadas usando uma seqüência de referência. Grandes inserções e deleções foram identificadas usando pindel (0.2.5a3). As leituras não mapeadas foram montadas de novo utilizando SOAPdenovo (2.04). Os fragmentos de seqüenciamento foram remontados em contigs que foram submetidos a Blast contra o banco de dados de nucleotídeos NCBI. Todas as leituras da amostra foram subexaminadas em 50 % e foram então montadas de novo utilizando SOAPdenovo (2.04) para fornecer uma versão concatenada do conjunto de sequências de novo de BT2013. Sequências
[00156] SEQ ID NO: 1 (versão concatenada do conjunto de sequências de novo de BT2013) - ver a listagem de seqüências eletrônica.

Claims (13)

1. Bacterioide thetaiotaomicron, caracterizada pelo fato de que é depositada como Accession Number 42341 em NCIMB, ou um derivado deste, em que o referido Bacterioide thetaiotaomicron é encapsulado em uma cápsula com revestimento entérico ou uma cápsula com resistência entérica.
2. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma Bacteroides thetaiotaomicron depositada como Accession Number 42341 em NCIMB, ou um derivado deste, em que a referida composição é encapsulada em uma cápsula com revestimento entérico ou uma cápsula com resistência entérica.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma Bacteroides thetaiotaomicron depositada como Accession Number 42341 em NCIMB, ou um derivado deste, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que a referida composição farmacêutica é encapsulada em uma cápsula com revestimento entérico ou uma cápsula com resistência entérica.
4. Suplemento nutricional, caracterizado pelo fato de que compreende uma Bacteroides thetaiotaomicron depositada como Accession Number 42341 em NCIMB, ou um derivado deste, e um excipiente, veículo ou diluente aceitável de forma nutritiva, em que o referido suplemento nutricional é encapsulado em uma cápsula com revestimento entérico ou uma cápsula com resistência entérica.
5. Gênero alimentício, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar, caracterizado pelo fato de que compreende uma Bacteroides thetaiotaomicron depositada como Accession Number 42341 em NCIMB, ou um derivado deste, em que o referido gênero alimentício, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar é encapsulado em uma cápsula com revestimento entérico ou uma cápsula com resistência entérica.
6. Uso de uma Bacteroides thetaiotaomicron, como definida na reivindicação 1, uma composição como definida na reivindicação 2, uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 3, um suplemento nutricional, como definido na reivindicação 4, ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar, como definido na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para reduzir a inflamação de um tecido ou um órgão em um indivíduo.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a dita Bacteroides thetaiotaomicron reduz a inflamação através das células epiteliais do tecido ou do órgão, opcionalmente em que as ditas células epiteliais são células epiteliais do canal alimentar.
8. Uso de uma Bacteroides thetaiotaomicron, como definida na reivindicação 1, uma composição, como definida na reivindicação 2, uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 3, um suplemento nutricional como, definido na reivindicação 4, ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar, como definido na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio em um indivíduo; em que dito distúrbio é uma distúrbio inflamatório e/ou um distúrbio autoimune e/ou um distúrbio alérgico.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que: a) o dito distúrbio afeta o canal alimentar, uma seção do canal alimentar e/ou as células epiteliais; e/ou b) o dito distúrbio é selecionado do grupo que consiste de distúrbio inflamatório do intestino (IBD), colite, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, diabetes tipo I, doença celíaca, dermatite atópica, rinite, síndrome do intestino irritável (IBS), colite ulcerativa, pouchitis, doença de Crohn, dispepsia funcional, doenças atópicas, enterocolite necrotizante, doença hepática gordurosa não alcoólica, infecção gastrointestinal e suas combinações.
10. Uso de uma Bacteroides thetaiotaomicron, como definida na reivindicação 1, uma composição, como definida na reivindicação 2, uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 3, um suplemento nutricional, como definido na reivindicação 4, ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar, como definido na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para reduzir a ruptura do cólon de um indivíduo, de preferência, em que o dito indivíduo possui distúrbio inflamatório do intestino (IBD), opcionalmente em que a referida Bacteroides thetaiotaomicron, composição, composição farmacêutica, suplemento nutricional, gênero alimentício, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar reduz ou previne a ruptura da integridade do epitélio da mucosa e/ou reduz ou previne uma redução do número de células caliciformes no epitélio e/ou reduz ou previne a infiltração de células imunes na própria lâmina.
11. Uso de uma Bacteroides thetaiotaomicron, como definida na reivindicação 1, uma composição, como definida na reivindicação 2, uma composição farmacêutica, como definida a reivindicação 3, um suplemento nutricional, como definido na reivindicação 4, ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar, como definido na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para reduzir a expressão de um ou mais genes pró- inflamatórios em uma célula ou células de um indivíduo, opcionalmente em que os ditos genes pró-inflamatórios são selecionados do grupo que consiste de IL1-β, IL6, IL8, IL10 e suas combinações, e/ou em que a dita célula é uma célula do canal alimentar, tal como uma célula do cólon ascendente, ou uma célula epitelial,tal como uma célula epitelial do intestino.
12. Uso de uma Bacteroides thetaiotaomicron, como definida na reivindicação 1, uma composição, como definida na reivindicação 2, uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 3, um suplemento nutricional, como definido na reivindicação 4, ou um gênero alimentício, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar, como definido como definida na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para aumentar a percentagem de células T reguladoras (Tregs) no canal alimentar ou em uma seção do canal alimentar, opcionalmente em que a dita seção do canal alimentar é a própria lâmina do intestino delgado.
13. Processo para: a) a produção de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 3, o referido processo, caracterizado pelo fato de que compreende a mistura da referida Bacteroides thetaiotaomicron ou um derivado deste com um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que a referida composição farmacêutica é encapsulada em uma cápsula com revestimento entérico ou uma cápsula com resistência entérica no referido processo; b) a produção de um suplemento nutricional, como definido na reivindicação 4, o referido processo, caracterizado pelo fato de que compreende a mistura a referida Bacteroides thetaiotaomicron ou um derivado deste com um excipiente, veículo ou diluente nutricionalmente aceitável, em que o referido suplemento nutricional é encapsulado em uma cápsula com revestimento entérico ou uma cápsula com resistência entérica no referido processo; ou c) para a produção de um gênero alimentício, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar, como definido na reivindicação 5, o referido processo, caracterizado pelo fato de que compreende a mistura da referida Bacteroides thetaiotaomicron ou um derivado deste com um gênero alimentício, produto alimentar, suplemento dietético, aditivo alimentar ou seu ingrediente; em que o referido gênero alimentício, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar é encapsulado em uma cápsula com revestimento entérico ou uma cápsula com resistência entérica no referido processo.
BR112017012299-5A 2014-12-23 2015-12-22 Bacterioide thetaiotaomicron, seu uso, composição, suplemento nutricional, gênero alimentício, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar e processo para produção destes BR112017012299B1 (pt)

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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/12/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 8A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2754 DE 17-10-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.