KR20210076012A - 박테리아 균주를 포함하는 조성물 - Google Patents

Abstract

피험자의 미생물총 다양성을 감소시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 방법에 사용하기 위한, 박테로이데스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물이 제공된다.

Description

박테리아 균주를 포함하는 조성물

본 발명은 포유동물 소화관으로부터 단리된 박테리아 균주를 포함하는 조성물 및 질환 치료에 이러한 조성물의 용도의 분야에 있다.

인간의 장은 자궁에서 무균 상태로 여겨지지만, 출생 직후 다양한 모성 및 환경 미생물에 노출된다. 그 후, 미생물 군집화 및 계승의 역동적인 기간이 발생하는데, 이는 전달 방식, 환경, 식이 및 숙주 유전자형과 같은 요인의 영향을 받으며, 이는 모두 특히 어린 시절 동안 장내 미생물총의 구성에 영향을 미친다. 그 후, 미생물총은 안정화되고, 성인처럼 된다 [1]. 인간의 장내 미생물총에는 박테로이데테스(Bacteroidetes) 및 퍼미큐테스(Firmicutes)의 두 가지 주요 박테리아 분열 (파일라(phyla))에 의해 풍부하게 지배되는 1500개가 넘는 상이한 계통형이 포함되어 있다 [2]. 인간 장의 박테리아 군집화로 인해 발생하는 성공적인 공생 관계는 다양한 대사, 구조, 보호 및 기타 유익한 기능을 가져왔다. 집락화된 장의 강화된 대사 활동은 숙주에게 중요한 영양원을 제공하고 추가적인 건강상의 이점을 제공하는 부산물의 방출로 인해 달리 소화가 불가능한 식이 성분이 분해되도록 한다. 유사하게, 장내 미생물총의 면역학적 중요성은 잘 인지되어 있으며, 공생 박테리아의 도입에 따라 기능적으로 재구성되는 면역계가 손상된 무균 동물에서 예시된다 [3-5].

미생물총 구성의 극적인 변화는 염증성 장 질환 (IBD)과 같은 위장 장애에서 문서화되었다. 예를 들어, 클로스트리듐(Clostridium) 클러스터 XIVa 박테리아의 수준은 IBD 피험자에서 감소한 반면 이 . 콜라이(E. coli)의 수는 증가하며, 이는 장내 공생체와 유해균(pathobiont)의 균형에 변화가 있음을 시사한다 [6-9, 16].

특정 박테리아 균주가 동물의 장에 미칠 수 있는 잠재적인 긍정적 효과를 인식함으로써 다양한 질환의 치료에 사용하기 위해 다양한 균주가 제안되었다 (참고: 예를 들어, [10-13]). 주로 락토바실러스(Lactobacillus) 및 비피도박테리 움(Bifidobacterium) 균주를 포함한 많은 균주가 다양한 장 질환 치료에 사용하기 위해 제안되었다 (검토는 [14] 참고, [15] 참고).

다양한 박테리아 균주와 다양한 질환 사이의 관계, 및 특정 박테리아 균주가 장과 전신 수준 및 임의의 특정 유형의 질환에 미치는 정확한 영향은 제대로 특성화되지 않았고 현재까지의 결과는 가변적이며, 답변을 제공하는 것보다 더 많은 질문을 제기한다 [16].

문헌에서 '군집붕괴(dysbiosis)'라는 용어는 미생물군집의 유해한 변동을 포괄적으로 정의하는 데 사용되었지만, '군집붕괴'를 구성하는 것과 구성하지 않는 것에 대한 보편적인 정의는 없다. 미생물군집의 교란을 평가하기 위한 보다 정확하고 검증 가능한 측정 기준은 '미생물총 다양성'이다. 다양성의 손실은 또한 샤논 다양성 지수(Shannon Diversity Index)의 감소로 측정된다. 당업자가 알고 있는 바와 같이, 샤논 다양성 지수는 미생물군집에 존재하는 종의 풍부도 (즉, 존재하는 다른 OTU 집단의 변화) 및 균일성 (즉, 미생물군집에 존재하는 다른 OTU 집단이 수치적으로 얼마나 유사한지) 모두를 설명한다. 집단 내 '건강한' 또는 '정상적인' 미생물군집의 풍부도 또는 균일성의 상당한 차이는 군집붕괴와 같다.

비만, 염증성 장 질환 (IBD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 제2형 당뇨병 및 보다 허약한 노인에 대한 최근 연구에서 미생물총 다양성 감소가 보고된다 [20]. 특히 참고문헌 [17] 및 [18]에서는 감소된 미생물총 다양성이 IBD와 강력하게 연관되어 있음을 교시하고, 참고문헌 [17]에서는 미생물총 다양성의 증가가 IBD에 치료 효과가 있다고 결론내린 연구를 추가로 요약한다.

그러나 장내 박테리아가 집락화에 저항하기 때문에 건강한 미생물총을 재확립하는 것은 어려울 수 있다. 이것은 미생물총의 다양성을 증가시켜 건강하지 못한 피험자의 미생물총을 치료하고자 할 때 난관이 된다 [19]. 수반되는 미생물 대사 기능의 손실은 이러한 병리 생리학의 증상에 기여하는 요인으로 간주된다. 미생물총이 안정된 건강한 성인과 달리, IBD, IBS로 고통받는 피험자 및 허약한 노인 피험자와 같은 건강하지 못한 피험자의 미생물총은 불안정하다 [16, 20].

감소된 미생물총 다양성 및/또는 균일성을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 치료를 가능하게 하기 위해 장내 박테리아의 프로파일 영향이 긍정적으로 변형되어야 한다는 요건이 있다.

본 발명자들은 피험자에서 장내 미생물총 다양성을 증가시키거나 유지함으로써 질환 및 장애를 치료 및 예방하기 위한 새로운 치료법을 개발했다. 특히, 본 발명자들은 박테로이데스(Bacteroides) 속의 박테리아 균주가 피험자의 원위 장에서 다른 유형의 박테리아의 다양성 및/또는 균일성을 증가시키거나 유지하는 데 효과적일 수 있음을 예기치 않게 확인하였다.

실시예에서 설명된 바와 같이, 박테로이데스 테타이오타오마이크 론(Bacteroides thetaiotaomicron) 종 유래 유기체로 치료된 IBD 환자 집단은 미생물군집 다양성 및 균일성에서 통계적으로 유의한 증가를 경험했다. 추가로, 실시예는 박테로이데스 테타이오타오마이크론을 포함하는 조성물을 사용한 치료가 연구 과정 동안 IBD 피험자에서 미생물총의 안정성을 증가시켰음을 보여준다.

따라서, 제1 구현예에서, 본 발명은 미생물총 다양성을 증가시키거나 유지하는 방법에 사용하기 위한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 유사하게, 박테로이데스 테타이오타오마이크론 종의 박테리아 균주를 사용하는 것을 포함하는, 피험자에서 미생물총 다양성을 증가시키거나 유지하는 방법이 또한 제공된다. 바람직하게는, 피험자는 감소된 미생물총 다양성 및/또는 안정성을 갖는다.

용어 "미생물총 다양성의 증가 또는 유지"는 피험자의 미생물총에서 상이한 박테리아 유형의 수 및/또는 상이한 박테리아 유형의 균일성을 증가시키거나 유지하는 것을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 일부 구현예에서, 미생물총 다양성은 증가된다. 일부 구현예에서, 미생물총에서 상이한 박테리아 속의 수는 증가된다. 일부 구현예에서, 미생물총에서 상이한 박테리아 종의 수는 증가된다. 일부 구현예에서, 미생물총에서 상이한 박테리아 균주의 수는 증가된다. 일부 구현예에서, 미생물총 다양성은 유지된다. 일부 구현예에서, 미생물총에서 상이한 박테리아 속의 수는 유지된다. 일부 구현예에서, 미생물총에서 상이한 박테리아 종의 수는 유지된다. 일부 구현예에서, 미생물총에서 상이한 박테리아 균주의 수는 유지된다. 일부 구현예에서, 미생물총에서 속, 종 및 균주의 수는 증가되거나 유지된다.

미생물총 다양성의 증가는 비-아세트산생성 박테리아에 대한 것일 수 있다. 이는 또한 아세트산생성 및 비-아세트산생성 박테리아 모두에 대한 것일 수 있다. 이러한 박테리아는 당 업계에 잘 알려져 있다. 간단히 말해서, 아세트산생성 박테리아는 혐기성 호흡 또는 발효의 최종 산물로서 아세테이트를 생산한다.

일부 구현예에서, 미생물총 다양성의 손실, 증가 또는 유지는 전형적으로 16S rRNA 앰플리콘 시퀀싱 방법에 의해 결정되는, 샘플에서 서열-기반 박테리아 분류 또는 조작 분류 단위 (Operational Taxonomic Unit; OTU) 수에서 각각 측정 가능한 감소, 증가 또는 유지에 의해 정량화될 수 있다. 일부 구현예에서, 다양성의 손실은 샤논 다양성 지수의 감소로 측정될 수 있다. 반대로, 일부 구현예에서, 다양성의 증가는 샤논 다양성 지수의 증가로 측정될 수 있다. 유사하게, 일부 구현예에서, 다양성의 유지는 샤논 다양성 지수의 동일한 결과에 의해 측정될 수 있다.

일부 구현예에서, 상이한 박테리아 유형의 균일성은 증가된다. 일부 구현예에서, 미생물총에서 상이한 박테리아 유형의 상대적인 풍부도는 본 발명의 조성물의 투여 후에 더욱 균등해진다.

본 발명자들은 또한 장내 미생물총의 안정성을 유도하여 질환 및 장애를 치료 및 예방하기 위한 새로운 치료법을 개발했다. 특히, 본 발명자들은 박테로이데스 속의 박테리아 균주가 장내 미생물총의 안정성을 유도한다는 것을 확인했다. "안정성 유도"는 미생물총 다양성이 안정적으로 유지되고, 미생물총 내 다른 속의 상대적인 수가 안정적으로 유지됨을 의미한다. 따라서 상대 수치가 10% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만으로 변동할 수 있다.

장내 미생물총의 안정성은 IBS 및 IBD를 포함한 여러 질환 및 장애가 미생물총의 안정성 감소를 특징으로 하기 때문에 중요하다. 실시예에서 설명된 바와 같이, 박테로이데스 테타이오타오마이크론을 포함하는 조성물의 경구 투여는 대변에서 미생물총의 안정성을 유도한다. 따라서, 추가 구현예에서, 본 발명은 피험자에서 미생물총의 안정성을 유도하는 방법에 사용하기 위한 박테로이데스 테타이오타오마이크 론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 유사하게, 박테로이데스 테 타이오타오마이크론 종의 박테리아 균주를 사용하는 것을 포함하는, 피험자에서 미생물총의 안정성을 유도하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구현예에서, 피험자의 미생물총에서 상이한 박테리아 종의 상대적인 수는, 예를 들어, 미생물총 다양성의 감소를 특징으로 하는 질환 또는 장애로 진단된 피험자에서 본 발명의 조성물로 치료 또는 예방 후에 보다 안정해진다. 일부 구현예에서, 피험자의 미생물총에서 상이한 박테리아 속의 상대적인 수는, 예를 들어, 미생물총의 다양성 감소를 특징으로 하는 질환 또는 장애로 진단된 피험자에서 본 발명의 조성물로 치료 또는 예방 후에 보다 안정해진다. 피험자 미생물총의 안정성은 서로 다른 두 시점에 피험자의 미생물군집을 비교하여 평가될 수 있다. 미생물군집에 차이가 있는 경우, 이는 존재하는 질환 또는 장애를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 서로 다른 두 시점은 적어도 3일 간격 (예를 들어, 적어도 1주, 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년 간격)이다. 일부 구현예에서, 서로 다른 두 시점은 3일 내지 7일 간격, 1주 내지 2주 간격, 2주 내지 4주 간격, 4주 내지 8주 간격, 8주 내지 24주 간격, 24주 내지 40주 간격, 40주 내지 52주 간격 또는 52주 초과의 간격이다. 일부 구현예에서, 두 번 초과의 상이한 시점, 예를 들어, 3, 4, 5 또는 5번 초과 시점이 사용된다. 예를 들어, 상기 제시된 바와 같이, 다양한 시점 사이에서 적절한 간격이 선택된다.

박테리아 균주는 박테로이데스 테타이오타오마이크론일 수 있고, 바람직하게는 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 균주이다. 이 균주는 2014년 12월 3일에 국제 공인 기탁 기관(international depositary authority)인 NCIMB, Ltd. (스코틀랜드, AB21 9YA, 애버딘 퍼거슨 빌딩)에 기탁되었다.

본 발명에 사용하기 위한 추가 박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주는 표준 균주 ATCC　29148이다. 이러한 균주에 대한 16S rRNA 유전자 서열은 서열 번호 2로 개시되어 있다. 본 발명에 사용하기 위한 추가의 바람직한 박테로이데스 테타이 오타오마이크론 균주는 EP1448995에 기재된 균주이다. 박테로이데스 테타이오타오마 이크론 균주 WAL 2926의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 수탁 번호는 M58763(본원에 서열 번호:3으로 개시됨)이다. 다른 적합한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주는 서열 번호 4 내지 12의 16S rRNA 서열을 갖는다.

일부 구현예에서, 미생물총 다양성, 균일성 및/또는 미생물총의 안정성은 피험자의 대변 샘플에서의 미생물총 다양성, 균일성 및/또는 안정성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 미생물총 다양성, 균일성 및/또는 미생물총의 안정성은 피험자의 원위 장에서의 미생물총 다양성 및/또는 안정성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 미생물총 다양성, 균일성 및/또는 미생물총의 안정성은 피험자의 위장관에서의 미생물총 다양성, 균일성 및/또는 안정성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 미생물총 다양성, 균일성 및/또는 미생물총의 안정성은 맹장에서의 미생물총 다양성, 균일성 및/또는 안정성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 미생물총 다양성, 균일성 및/또는 미생물총의 안정성은 결장에서의 미생물총 다양성, 균일성 및/또는 안정성을 지칭한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 건강한 피험자 또는 건강한 피험자 집단의 미생물총 다양성에 비해 감소된 수준의 미생물총 다양성과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 질환은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, IBS, IBD (예컨대 크론병 및 궤양성 대장염) [21], 암 (예를 들어 결장직장암, 또는 예를 들어 화학요법을 포함한 암 치료를 병행하여 미생물총 다양성의 감소가 관찰되는 다른 암), 비만 [22], 자폐증, 알레르기, 셀리악병, 감염성 질환, 및 이식편대숙주질환 등 [23]을 포함한다. 본 발명은 이러한 질환의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 IBD, 특히 크론병 또는 암의 치료에 사용하기 위한 것이다. 이러한 상태는 미생물총 다양성 및/또는 안정성 감소와 관련될 수 있지만, 환자는 미생물군집 다양성/안정성이 영향을 받지 않더라도 이로부터 고통받을 수 있기 때문에 이는 이러한 질환의 고유한 특징이 아니다. 숙련가는 이러한 상태 중 어느 것을 앓고 있는 환자가 아래 더 자세히 설명된 바와 같이 건강한 개체 또는 건강한 개체 집단의 수준에 비해 감소된 미생물총 다양성 및/또는 안정성을 갖는지를 쉽게 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명의 구현예에서, 본원에 논의된 하나 이상의 질환으로 진단될 수 있는 치료될 피험자는 감소된 미생물총 다양성 및/또는 안정성을 갖는다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물을 사용한 치료 또는 예방 결과, 미생물총 다양성, 균일성 및/또는 안정성이 건강한 개체 또는 건강한 개체 집단에 존재하는 수준에 상응하거나 그 이상 수준으로 증가한다. 이 맥락에서 건강한 개체는 미생물군집 다양성의 감소와 관련된 질환을 앓지 않는 사람일 수 있다. 건강한 개체는 질환의 발병 또는 진단 이전에 치료를 받은 피험자일 수 있으며; 본 발명의 조성물의 투여는 미생물군집의 다양성, 균일성 또는 안정성을 이전의 질병 전 수준으로 되돌아가게 할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물을 사용한 치료 또는 예방 결과, 미생물총 다양성, 균일성 및/또는 안정성이 건강한 개체 집단에 존재하는 수준에 상응하거나 그 이상 수준으로 증가한다.

미생물군집 다양성의 변화가 건강한 개체 또는 건강한 개체 집단을 참조로 하여 결정되는 본 발명의 구현예에서, 건강한 개체(들)는 피험자와 동일한 지리적 영역에 거주하고(예를 들어, 반경 200 km 이내, 반경 100 km 또는 반경 50 km 이내 거주), 피험자와 유사한/동일한 연령이고/이거나 피험자와 유사한/동일한 인종이다. 유사하게, 본 발명은 또한 건강한 개체 또는 건강한 개체 집단의 미생물총 다양성에 비해 감소된 미생물총 다양성 수준과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 박테로이데스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

건강한 개체의 미생물총 다양성 수준은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 당 업계에 알려진 방법을 사용하여 숙련가에 의해 결정될 수 있다 (예를 들어, 참고문헌 [24] 참조).

일부 구현예에서, 피험자는 각각 건강한 유아 또는 소아(또는 이들의 집단)에 비해 미생물총 다양성이 감소된 유아 또는 소아이다. 나중에 미생물총 다양성 감소와 관련된 질환이 발생하는 일부 소아는 1주령 영아로 대변 미생물총 다양성 감소를 나타내는 것으로 관찰되었다 [25]. 따라서, 일부 구현예에서, 유아는 1주령 미만, 2주령 미만, 1월령 미만, 2월령 미만 또는 4월령 미만이다. 일부 구현예에서, 피험자는 질식 분만(vaginal birth)을 통해 분만하지 않은 유아이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 피험자는 제왕 절개로 분만한 유아이다. 허약한 노인 피험자에서도 미생물총 다양성 감소가 보고되었다. 따라서, 일부 구현예에서, 피험자는 노인 피험자, 예를 들어, 허약한 노인 피험자이다. 일부 구현예에서, 피험자는 65세 이상 (예를 들어 나이 70세 이상, 75세 이상, 80세 이상, 85세 이상 또는 90세 이상)이다 [20]. 피험자는 청소년일 수도 있다. 예를 들어, 피험자는 10세 내지 19세일 수 있다.

건강한 인간 개체는 미생물총에 대략 101개의 상이한 박테리아 종과 195개의 상이한 박테리아 균주를 갖는 것으로 추정되었다 [26]. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 조성물은 미생물총에 101개 미만의 상이한 박테리아 종 (예를 들어 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 또는 70개 미만의 박테리아 종) 및/또는 195개 미만의 상이한 균주 (예를 들어 194, 193, 192, 191, 190, 189, 188, 187, 186, 185, 183, 180, 175, 170, 165, 160, 150, 140개 미만의 박테리아 균주)를 갖는 피험자를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 미생물총 다양성을 80개 초과의 박테리아 종 (예를 들어, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100개 초과의 박테리아 종) 또는 101개의 박테리아 종으로 증가시킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 미생물총 다양성을 90개 초과의 박테리아 종으로 증가시킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 미생물총 다양성을 95개 초과의 박테리아 종으로 증가시킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 미생물총 다양성을 97개 초과의 박테리아 종으로 증가시킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 미생물총 다양성을 99개 초과의 박테리아 종으로 증가시킨다. 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 미생물총 다양성을 160개 초과의 박테리아 균주 (예를 들어, 165, 170, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193 또는 194개 초과의 박테리아 종) 또는 195개의 박테리아 균주로 증가시킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 미생물총 다양성을 175개 초과의 박테리아 균주로 증가시킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 미생물총 다양성을 185개 초과의 박테리아 균주로 증가시킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 미생물총 다양성을 190개 초과의 박테리아 균주로 증가시킨다.

일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 적어도 하나의 박테리아 속 (예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 박테리아 속)까지 미생물총 다양성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 적어도 하나의 박테리아 종 (예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17 또는 20개의 박테리아 종)까지 미생물총 다양성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 적어도 하나의 박테리아 균주 (예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20 또는 25개의 박테리아 균주)까지 미생물총 다양성을 증가시킨다.

일부 구현예에서, 본 발명은 건강한 피험자에서 미생물총의 안정성 (또는 건강한 피험자 집단)과 비교하여 미생물총의 안정성 감소와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. "미생물총의 안정성 감소"는 미생물총 다양성이 안정적으로 유지되지 않고, 또한 미생물총 내 다른 속의 상대적인 수가 건강한 피험자 또는 건강한 피험자 집단에서 관찰된 안정성만큼 안정적으로 유지되지 않음을 의미한다. 일부 구현예에서, 미생물총의 안정성을 유도하면 건강한 피험자 또는 건강한 피험자 집단에 존재하는 것과 유사한 수준으로 안정성이 유도된다. 일부 구현예에서, 미생물총의 안정성을 유도하면 건강한 피험자 또는 건강한 피험자 집단에 존재하는 것과 동일한 수준으로 안정성이 유도된다.

유사하게, 본 발명은 미생물총의 안정성 감소와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 박테로이데스 테타이오타오 마이크론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 질환 또는 장애의 병인은 미생물총의 안정성 감소를 특징으로 한다. 이러한 질환 및 장애의 예로는 IBS, IBD, 당뇨병 (예를 들어, 2형 당뇨병), 알레르기 질환, 자가면역 질환 및 대사 질환/장애가 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 미생물총의 안정성 감소와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 미생물총의 안정성을 유도하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 IBS, IBD, 당뇨병 (예를 들어 2형 당뇨병), 알레르기 질환, 자가면역 질환 및 대사 질환/장애로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 IBS 또는 IBD이다. 일부 구현예에서, 상기 질환 또는 장애 크론병이다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 IBS 또는 IBD (특히 크론병)의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 박테로이데스 테타이오타오 마이크론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 미생물총의 안정성을 유도하는 것을 포함한다. 이러한 구현예에서, 상기 조성물은 미생물총 다양성 및/또는 안정성이 감소된 피험자에게 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명은 건강한 피험자 또는 건강한 피험자 집단의 미생물총 다양성 수준에 비해 감소된 수준의 미생물총 다양성 및/또는 균일성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 피험자를 감소된 수준의 미생물총 다양성을 갖는 것으로 진단하고, 이어서 감소된 다양성 수준이 존재하는 것으로 밝혀지면, 박테로이데스 테타이오타오마이크론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 건강한 피험자에서의 미생물총 안정성에 비해 감소된 미생물총 안정성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 피험자를 감소된 미생물총 안정성을 갖는 것으로 진단하고, 이어서 감소된 안정성이 존재하는 것으로 밝혀지면, 박테로이데스 테타이오타오마이크 론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.

박테로이데스 테타이오타오마이크론 종과 밀접하게 관련된 균주도 사용될 수 있다. 이러한 박테리아 균주는 박테로이데스 테타이오타오마이크론의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열 번호: 1-12 중 어느 하나, 바람직하게는 서열 번호: 1과 적어도 95%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열 번호:1의 16s rRNA 서열을 갖는다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물 내 박테리아 균주는 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용이다. 본 발명의 균주의 경구 투여는 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 데 효과적일 수 있다. 또한, 경구 투여는 피험자 및 실무자에게 편리하며 장으로의 전달 및/또는 장의 부분 또는 전체 집락화를 가능하게 한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동결건조된 박테리아 균주를 포함한다. 동결건조는 박테리아의 전달을 허용하는 안정한 조성물을 제조하기 위한 효과적이고 편리한 기술이며, 실시예에서 효과적인 조성물을 제공하는 것으로 나타났다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 식품을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 박테로이데스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하여 미생물총 다양성 감소 및/또는 미생물총 안정성 감소와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

도 1: 관찰된 종 및 샤논 다양성 지표(Shannon Diversity Metrics)를 사용한 미생물총 다양성에 미치는 테타닉스(Thetanix) 치료의 영향
도 2: 미생물총 균일성에 미치는 테타닉스의 영향

박테리아 균주

본 발명의 조성물은 박테로이데스 속의 박테리아 균주를 포함한다. 실시예는 이 속의 박테리아가 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 데 유용하다는 것을 보여준다. 바람직한 박테리아 균주는 박테로이데스 테 타이오타오마이크론 종, 특히 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테리아이다.

박테로이데스는 그람-음성, 편성 혐기성 박테리아의 속이다. 박테로이데스 종은 비 내생포자-형성 간균이며, 종에 따라 운동성이거나 비운동성일 수 있다.

박테로이데스 테타이오타오마이크론은 1912년에 바실러스 테타이오타오마이크 론(Bacillus thetaiotaomicron)이라는 이름으로 처음 기재되었고, 1919년에 박테로이데스 속으로 옮겨졌다. 이는 원래 성인 인간의 대변에서 단리되었다. 박테로이데 스 테타이오타오마이크론은 중요한 핵 전사 인자인 활성화된 B 세포의 핵 카파-경쇄-인핸서 (NK-B)의 RelA 서브유닛의 핵 외수송을 촉발하여 하류 전-염증 유전자의 전사, 및 인터루킨 (IL)-9 및 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)를 포함하는 염증 인자의 합성을 제한한다.

실시예에서 시험된 균주와 밀접하게 관련된 박테리아 균주는 또한 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 데 효과적일 것으로 예상된다. 특정 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 박테로이데스 테타이오타오마이크론의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열 번호:1과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열 번호:1의 서열을 갖는 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 박테로이데스 속에 속한다.

수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테리아의 생물형인 박테리아 균주는 또한 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 데 효과적일 것으로 예상된다. 생물형은 생리학적 및 생화학적 특성이 동일하거나 매우 유사한 밀접하게 관련된 균주이다.

수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테리아의 생물형이고, 본 발명에 사용하기에 적합한 균주는 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테리아에 대해 다른 뉴클레오티드 서열을 시퀀싱함으로써 식별될 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 전체 게놈이 시퀀싱될 수 있으며, 본 발명에 사용하기 위한 생물형 균주는 전체 균주의 적어도 80%에 걸쳐 (예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99%에 걸쳐 또는 전체 게놈에 걸쳐) 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 생물형 균주는 게놈의 적어도 98%에 걸쳐 적어도 98% 서열 동일성을 갖거나 게놈의 99%에 걸쳐 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 생물형 균주를 식별하는 데 사용하기 위한 다른 적합한 서열은 hsp60 또는 반복 서열 예컨대 BOX, ERIC, (GTG)₅, 또는 REP 또는 [27]을 포함할 수 있다. 생물형 균주는 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테리아의 상응하는 서열과 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 생물형 균주는 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주의 상응하는 서열에 대해 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가지며, 서열 번호:1과 적어도 99% 동일한 (예를 들어 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 동일한) 16S rRNA 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 생물형 균주는 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주의 상응하는 서열과 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가지며, 서열 번호:1의 16S rRNA 서열을 갖는다.

대안적으로, 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁되고 본 발명에 사용하기에 적합한 박테리아의 생물형인 균주는 수탁 번호 NCIMB 42341 기탁, 및 제한 단편 분석 및/또는 PCR 분석, 예를 들어 형광 증폭 단편 길이 다형성 (FAFLP) 및 반복 DNA 요소 (rep)-PCR 핑거프린트법, 또는 단백질 프로파일링, 또는 부분 16S 또는 23s rDNA 시퀀싱을 사용하여 식별될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 기술은 다른 박테로 이데스 테타이오타오마이크론 균주를 식별하는 데 사용될 수 있다.

특정 구현예에서, 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁되고 본 발명에 사용하기에 적합한 박테리아의 생물형인 균주는 예를 들어 Sau3AI 제한 효소를 사용하여 증폭된 리보솜 DNA 제한 분석 (ARDRA)으로 분석될 때 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테리아와 동일한 패턴을 제공하는 균주이다 (예시적인 방법 및 지침은, 예를 들어 [28] 참조). 대안으로, 생물형 균주는 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테리아와 동일한 탄수화물 발효 패턴을 갖는 균주로 식별된다.

본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 다른 박테로이데스 종, 예컨대 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테리아의 생물형은 임의의 적절한 방법 또는 전략을 사용하여 식별될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 사용하기 위한 균주는 확장 검정에서 시험하기 위해 박테리아를 배양하고 래트에 투여함으로써 식별될 수 있다. 특히, 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테리아와 유사한 성장 패턴, 대사 유형 및/또는 표면 항원을 갖는 박테리아 균주가 본 발명에 유용할 수 있다. 유용한 균주는 NCIMB 42341 균주와 비슷한 미생물총 조절 활성을 가질 것이다. 특히, 생물형 균주는 실시예에 나타난 효과와 미생물총에서 비슷한 효과를 이끌어 낼 것이다.

본 발명의 특히 바람직한 균주는 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주이다. 이것은 실시예에서 시험된 예시적인 균주이며, 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 데 효과적인 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 특히 본원에 기재된 질환 및 장애를 위한 치료법에 사용하기 위한 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마 이크론 균주 또는 이의 유도체의 세포, 예컨대 단리된 세포를 제공한다.

균주의 유도체는 딸 균주(자손) 또는 원래 균주로부터 배양된 (서브클로닝된) 균주일 수 있다. 본 발명의 균주의 유도체는 생물학적 활성을 제거하지 않고 예를 들어 유전적 수준에서 변형될 수 있다. 특히, 본 발명의 유도체 균주는 치료적으로 활성이다. 파생 균주는 원래 균주와 비슷한 미생물총 조절 활성을 가질 것이다. 특히, 파생 균주는 실시예에 나타난 효과와 미생물총에서 비슷한 효과를 이끌어 낼 것이며, 이는 실시예에 기재된 배양 및 투여 프로토콜을 사용하여 식별될 수 있다. NCIMB 42341 균주의 유도체는 일반적으로 NCIMB 42341 균주의 생체형일 것이다.

수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주의 세포에 대한 언급은 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 균주와 동일한 안전성 및 치료 효능 특성을 갖는 임의의 세포를 포함하며, 이러한 세포는 본 발명에 포함된다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 생존 가능하고 장을 부분적으로 또는 전체적으로 집락화할 수 있다.

치료 용도

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 미생물총 다양성, 균일성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 데 사용하기 위한 것이다. 미생물총의 다양성 또는 균일성 감소 및/또는 미생물총의 안정성 감소는 상기 논의된 바와 같이 수많은 병리학적 질환 및 장애와 관련되며, 실시예는 본 발명의 조성물이 미생물총 다양성 및 균일성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 데 효과적일 수 있음을 보여준다. 따라서, 본 발명의 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 질환 또는 장애는 바람직하게는 건강한 피험자의 미생물총 다양성 및/또는 균일성에 비해 감소된 미생물총 다양성 및/또는 균일성 수준과 관련된 질환 또는 장애 및/또는 미생물총의 안정성 감소와 관련된 질환 또는 장애이다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 건강한 피험자의 미생물총 다양성에 비해 감소된 미생물총 다양성 및/또는 균일성의 수준과 관련될 수 있고, 또한 미생물총 안정성 감소와도 관련될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 IBS, IBD (크론병 포함), 선택적으로 동시 항암 요법 예컨대 화학요법을 받는 환자에서의 암 (결장직장암 포함), 비만, 2형 당뇨병, 하나 이상의 감염성 질환, 하나 이상의 알레르기 질환, 하나 이상의 자가면역 질환 및 하나 이상의 대사 질환/장애로부터 선택된 질환 또는 장애로 진단된 환자에서 미생물총 다양성, 균일성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 데 사용하기 위한 것이다. 다른 질환 및 장애로 진단된 환자에서 미생물총 다양성, 균일성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하기 위한 본 발명의 조성물의 사용이 또한 고려된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 IBS 또는 IBD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 IBS의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 IBD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 알레르기 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 선택적으로 동시 항암 요법을 받은 환자에서 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 비만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 감염성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 대사 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 상기 치료 또는 예방은 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 피험자에서 미생물총의 안정성을 유도하는 것을 포함한다. 바람직하게는 치료되는 질환은 크론병이다.

특정 구현예에서, 하나 이상의 감염성 질환은 바이러스성, 박테리아성 또는 진균성 질환으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 알레르기 질환은 천식이다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 대사 질환/장애는 당뇨병, 예를 들어 2형 당뇨병, 및 비만으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 자가면역 질환은 다발성 경화증 및 류마티스 관절염으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 미생물총에서 미생물총 다양성을 증가시켜 IBS, IBD (크론병 포함), 비만, 2형 당뇨병, 하나 이상의 감염성 질환, 하나 이상의 알레르기 질환, 하나 이상의 자가면역 질환 또는 하나 이상의 대사 질환/장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 미생물총의 안정성을 유도하여 IBS 또는 IBD를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 미생물총의 안정성을 유도하여 IBD를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 IBD, IBS, 비만, 2형 당뇨병, 하나 이상의 감염성 질환, 하나 이상의 알레르기 질환, 하나 이상의 자가면역 질환 또는 하나 이상의 대사 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 피험자에서 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 IBS, IBD, 비만, 2형 당뇨병, 하나 이상의 감염성 질환, 하나 이상의 알레르기 질환, 하나 이상의 자가면역 질환 및 하나 이상의 대사 질환/장애로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 박테로이데스 테타이오타오마이크론 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, IBS, IBD, 비만, 2형 당뇨병, 하나 이상의 감염성 질환, 하나 이상의 알레르기 질환, 하나 이상의 자가면역 질환 및 하나 이상의 대사 질환/장애로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테리아를 포함하고, IBD, IBS, 비만, 2형 당뇨병, 하나 이상의 감염성 질환, 하나 이상의 알레르기 질환, 하나 이상의 자가면역 질환 또는 하나 이상의 대사 질환/장애의 치료에서 피험자의 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 데 사용하기 위한 것이다. 더 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테리아를 포함하고, 미생물총 다양성 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하여 IBD, IBS, 비만, 2형 당뇨병, 하나 이상의 감염성 질환, 하나 이상의 알레르기 질환, 하나 이상의 자가면역 질환 또는 하나 이상의 대사 질환/장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다.

일부 구현예에서, 질환 또는 장애의 병인은 장에 영향을 미친다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애의 병인은 장에 영향을 미치지 않는다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애의 병인은 장에 국한되지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 장 이외의 부위에서 발생한다. 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 장 및 또한 장 이외의 부위에서 발생한다. 특정 구현예에서, 질환 또는 장애는 전신성이다.

특정 구현예에서, 상기 조성물은, 예를 들어, 건강한 피험자 또는 건강한 피험자 집단과 비교할 때 감소된 수준의 미생물총 다양성을 나타내거나 나타낼 것으로 예상되는 피험자에게 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 조성물은 미생물총에 101개 미만의 상이한 박테리아 종 (예를 들어, 100, 99, 98, 97, 96, 95, 93, 90, 85, 80, 75 또는 70개 미만의 박테리아 종) 및/또는 195개 미만의 상이한 균주 (예를 들어, 193, 190, 187, 185, 183, 180, 175, 170, 165, 160, 150, 140개 미만의 박테리아 균주)를 갖는 피험자를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 조성물은 건강한 피험자 또는 건강한 피험자 집단에 비해 장내 미생물총에서 적어도 하나의 박테리아 속 (예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 박테리아 속)이 더 적은 피험자를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 감소된 수준의 미생물총 다양성을 갖는 것으로 피험자를 진단하는 단계를 포함하고, 이어서 감소된 수준의 다양성이 존재하는 것으로 밝혀지면, 피험자를 본 발명에 따른 조성물로 치료한다.

특정 구현예에서, 상기 조성물은 미생물총의 안정성 감소를 나타내거나 나타낼 것으로 예상되는 피험자에게 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은, 예를 들어, 건강한 피험자 또는 건강한 피험자 집단에 비해 미생물총에서 감소된 안정성을 나타내거나 나타낼 것으로 예상되는 피험자에게 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 미생물총에서 감소된 안정성을 갖는 것으로 피험자를 진단하는 단계를 포함하고, 이어서 감소된 안정성이 존재하는 것으로 밝혀지면, 피험자를 본 발명에 따른 조성물로 치료한다.

특정 구현예에서, 피험자는 유아이다. 특정 구현예에서, 피험자는 소아이다. 특정 구현예에서, 피험자는 성인이다. 피험자는 청소년, 예를 들어, 10세 내지 19세 피험자일 수 있다.

특정 구현예에서, 피험자는 건강한 피험자이다. 예를 들어, 상기 조성물이 질환 또는 장애를 예방하기 위해 사용되는 일부 구현예에서, 피험자는 건강한 피험자, 선택적으로 미생물총 다양성 감소를 특징으로 하는 질환 또는 장애가 발생할 위험이 있는 것으로 식별된 피험자이다.

특정 구현예에서, 피험자는 항암 치료, 예를 들어 화학요법을 이전에 받았거나, 받고 있거나, 받을 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 항암 치료 후, 함께 또는 전에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

특정 구현예에서, 피험자는 항생제 치료를 이전에 받았거나, 받고 있거나, 받을 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 항생제 치료 후, 함께 또는 전에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물 및 하나 이상의 항생제는 개별, 동시 또는 순차적 투여를 위한 것일 수 있다.

치료 또는 예방은, 예를 들어, 증상의 중증도 완화 또는 악화 빈도 또는 피험자에게 문제가 되는 유인 범위 감소를 지칭할 수 있다.

미생물총 내 박테리아는 실시예에서 사용된 qPCR 기술과 같은 표준 기술을 사용하여 피험자의 대변에서 검출될 수 있다.

투여 방식

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 박테리아 균주로 전달되고/되거나 장의 부분 또는 전체 집락화를 가능하게 하기 위해 위장관에 투여되어야 한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 경구로 투여되지만, 직장, 비강내 또는 협측 또는 설하 경로를 통해 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 폼, 스프레이 또는 겔로 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 좌약, 예컨대 직장 좌약, 예를 들어 테오브로마 오일 (코코아 버터), 합성 경질 지방 (예를 들어 서포사이어(suppocire), 위텝솔(witepsol)), 글리세로-젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 비누 글리세린 조성물의 형태로 투여될 수있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 관, 예컨대 비위관(nasogastric tube), 구위관(orogastric tube), 위관, 공장루관 (jejunostomy tube; J 관), 경피적 내시경 위조루술 (PEG), 또는 포트, 예컨대 위, 공장에 대한 접근을 제공하는 흉벽 포트 및 기타 적절한 접근 포트를 통해 위장관에 투여된다.

본 발명의 조성물은 1회 투여될 수 있거나, 치료 요법의 일부로서 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 매일 투여된다. 이 예는 매일 투여가 성공적인 전달과 임상적 이점을 제공함을 보여준다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 장기간 동안, 예컨대 적어도 1주, 2주, 1개월, 2개월, 6개월 또는 1년 동안, 정기적으로, 예컨대 매일, 격일마다 또는 매주 투여된다.

본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 치료는 피험자의 장내 미생물총의 평가를 수반한다. 본 발명의 균주의 전달 및/또는 본 발명의 균주로의 부분 또는 전체 집락화가 달성되지 않아 효능이 관찰되지 않는다면 치료를 반복할 수 있거나, 전달 및/또는 부분 또는 전체 집락화가 성공적이고 효능이 관찰되면 치료가 중단될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 태내 및/또는 출산 후 소아에서 발생하는 미생물총의 다양성 수준 감소 및/또는 미생물총의 안정성 감소를 방지하기 위해 임신한 동물, 예를 들어 인간과 같은 포유동물에게 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 건강한 피험자에 비해 감소된 미생물총 다양성 및/또는 감소된 미생물총 안정성 또는 건강한 피험자에 비해 감소된 미생물총 다양성 및/또는 감소된 미생물총 안정성과 관련된 질환 또는 장애로 진단되거나 건강한 피험자에 비해 미생물총 다양성이 감소하고/하거나 미생물총 안정성이 감소할 위험이 있는 것으로 식별된 피험자에게 투여될 수 있다. 상기 조성물은 또한 건강한 피험자에 비해 감소된 미생물총 다양성 및/또는 건강한 피험자에서 감소된 미생물총 안정성의 발생을 방지하기 위한 예방적 조치로서 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 비정상적인 장내 미생물총을 갖는 것으로 식별된 피험자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 피험자는 박테로이데스, 특히 박테로이데스 테타 이오타오마이크론에 의한 집락화가 감소하거나 부재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 영양 보충제와 같은 식품으로 투여될 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 조성물은 인간을 치료하기 위한 것이지만, 가금류, 돼지, 고양이, 개, 말 또는 토끼와 같은 단위 포유동물을 포함하는 동물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 동물의 성장 및 성능을 향상시키는 데 유용할 수 있다. 동물에게 투여되는 경우, 구강 위관 영양법을 사용할 수 있다.

조성물

일반적으로, 본 발명의 조성물은 박테리아를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 동결-건조 형태로 제형화된다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 본 발명의 박테리아 균주를 포함하는 과립 또는 젤라틴 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 동결건조된 박테리아를 포함한다. 박테리아의 동결건조는 잘 확립된 절차이며, 관련 지침은, 예를 들어, 참고문헌 [29-31]에서 확인할 수 있다. 실시예에서는 동결건조물 조성물이 특히 효과적임을 보여준다.

대안적으로, 본 발명의 조성물은 살아있는 활성 박테리아 배양물을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 불활성화되지 않았으며, 예를 들어, 열-불활성화되지 않았다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 사멸되지 않았으며, 예를 들어, 열-사멸되지 않았다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 약화되지 않았으며, 예를 들어, 열-약화되지 않았다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 사멸, 불활성화 및/또는 약화되지 않았다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 살아있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 생존 가능하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 장을 부분적으로 또는 전체적으로 집락화할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 생존 가능하고, 장을 부분적으로 또는 전체적으로 집락화할 수 있다.

일부 구현예에서, 상기 조성물은 살아있는 박테리아 균주와 사멸된 박테리아 균주의 혼합물을 포함한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 박테리아 균주를 장으로 전달할 수 있도록 캡슐화된다. 캡슐화는, 예를 들어, pH 변화에 의해 유발될 수 있는 화학적 또는 물리적 자극 예컨대 압력, 효소 활성 또는 물리적 분해에 의한 파열을 통해 표적 위치에 전달될 때까지 조성물이 분해되지 않도록 보호한다. 임의의 적절한 캡슐화 방법을 사용할 수 있다. 예시적인 캡슐화 기술은 다공성 매트릭스 내에 포획, 고체 담체 표면에 부착 또는 흡착, 응집 또는 가교제에 의한 자가-응집, 및 미세다공성 막 또는 마이크로캡슐 뒤의 기계적 봉쇄를 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데 유용할 수 있는 캡슐화에 대한 지침은, 예를 들어, 참고문헌 [32] 및 [33]에서 확인할 수 있다.

상기 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 정제, 캡슐 또는 분말 형태일 수 있다. 블라우티아(Blautia)는 혐기성 세균이기 때문에 캡슐화된 제품이 바람직하다. 산소 스캐빈저 및 프리바이오틱 기질로서 기타 성분 (예를 들어 비타민 C)을 포함하여 생체내 전달 및/또는 부분적 또는 전체 집락화 및 생존을 개선할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 우유 또는 유청 기반 발효 유제품과 같은 식품 또는 영양 제품으로서 또는 의약품으로서 경구 투여될 수 있다.

상기 조성물은 프로바이오틱으로 제형화될 수 있다.

본 발명의 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 박테리아 균주를 포함한다. 치료적 유효량의 박테리아 균주는 피험자에게 유익한 효과를 발휘하기에 충분하다. 치료적 유효량의 박테리아 균주는 피험자의 장으로의 전달 및/또는 부분적 또는 전체 집락화를 초래하기에 충분할 수 있다.

예를 들어, 성인 인간에 대한 박테리아의 적합한 1일 용량은 약 1 x 10³ 내지 약 1 x 10¹¹ 집락 형성 단위 (CFU); 예를 들어, 약 1 x 10⁷ 내지 약 1 x 10¹⁰ CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁷ 내지 약 1 x 10¹¹ CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁸ 내지 약 1 x 10¹⁰ CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁸ 내지 약 1 x 10¹¹ CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁶ 내지 약 1 x 10¹⁰ CFU일 수 있다.

특정 구현예에서, 박테리아의 용량은 1일 적어도 10⁹개 세포, 예컨대 1일 적어도 10¹⁰개, 적어도 10¹¹개, 또는 적어도 10¹²개 세포이다.

특정 구현예에서, 상기 조성물은 상기 조성물의 중량에 대해 약 1 x 10⁶ 내지 약 1 x 10¹¹ CFU/g; 예를 들어, 약 1 x 10⁸ 내지 약 1 x 10¹⁰ CFU/g의 양으로 박테리아 균주를 함유한다. 상기 용량은, 예를 들어, 1 g, 3 g, 5 g, 및 10 g일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 약 1 x 10⁶ 내지 약 1 x 10^9.5의 양으로 박테리아 균주를 함유한다.

통상적으로, 본 발명의 조성물과 같은 프로바이오틱은 선택적으로 적어도 하나의 적합한 프리바이오틱 화합물과 조합된다. 프리바이오틱 화합물은 일반적으로 올리고당 또는 다당류와 같은 소화 불가능한 탄수화물, 또는 상부 소화관에서 분해되거나 흡수되지 않는 당 알코올이다. 알려진 프리바이오틱에는 이눌린 및 트랜스갈락토-올리고당과 같은 상용 제품이 포함된다.

특정 구현예에서, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 전체 조성물 중량에 대해 약 1 내지 약 30 중량% (예를 들어, 5 내지 20 중량%)의 양으로 프리바이오틱 화합물을 포함한다. 탄수화물은 프럭토-올리고당 (또는 FOS), 단쇄 프럭토-올리고당, 이눌린, 이소말트-올리고당, 펙틴, 자일로-올리고당 (또는 XOS), 키토산-올리고당 (또는 COS), 베타-글루칸, 경작 가능한 검 변형 및 저항성 전분, 폴리덱스트로오스, D-타가토오스, 아카시아 섬유, 캐롭, 귀리 및 감귤류 섬유로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일 측면에서, 프리바이오틱은 단쇄 프럭토-올리고당 (이하 FOSs-c.c로 본원에 간략히 표시됨)이고; 상기 FOSs-c.c.는 일반적으로 비트 당의 전환에 의해 얻어지고 3개의 포도당 분자가 결합된 사카로오스 분자를 포함하는 소화 가능한 탄수화물이 아니다.

본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다. 이러한 적합한 부형제의 예는 참고문헌 [34]에서 찾을 수 있다. 치료 용도로 허용되는 담체 또는 희석제는 제약 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 참고문헌 [35]에 기재되어 있다. 적합한 담체의 예는 락토오스, 전분, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 적합한 희석제의 예는 에탄올, 글리세롤 및 물을 포함한다. 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행과 관련하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제로서 또는 이에 추가하여 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)를 포함할 수 있다. 적합한 결합제의 예는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 포도당, 무수 락토오스, 자유-유동 락토오스, 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 윤활제의 예는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 보존제, 안정제, 염료 및 심지어 향미제가 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 예는 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 시스테인 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 포함한다. 항산화제 및 현탁제를 사용할 수도 있다. 적합한 담체의 추가 예는 사카로오스이다. 보존제의 추가 예는 시스테인이다.

본 발명의 조성물은 식품으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 식품은 영양 보충제에서와 같이 본 발명의 치료 효과에 더하여 영양적 이점을 제공할 수 있다. 유사하게, 식품은 본 발명의 조성물의 맛을 향상시키거나 약제학적 조성물보다는 일반적인 식품 항목과 더 유사하여 조성물을 소비하기에 더 매력적으로 만들도록 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 우유-기반 제품으로 제형화된다. 용어 "우유-기반 제품"은 다양한 지방 함량을 갖는 임의의 액체 또는 반고체 우유- 또는 유청-기반 제품을 의미한다. 우유-기반 제품은, 예를 들어, 소유, 산양유, 양유, 탈지유, 전유, 가공 없이 분유 및 유청으로부터 재배합된 우유, 또는 가공품, 예컨대 요거트, 응유, 커드, 신 우유(sour milk), 신 전유(sour whole milk), 버터 우유 및 기타 신 우유 제품일 수 있다. 또 다른 중요한 그룹에는 우유 음료, 예컨대 유청 음료, 발효유, 연유, 유아 또는 영아용 우유; 항료 첨가 우유, 아이스크림; 사탕과 같은 우유-함유 식품이 포함된다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 단일 박테리아 균주 또는 종을 함유하고, 임의의 다른 박테리아 균주 또는 종을 함유하지 않는다. 이러한 조성물은 단지 최소한의 또는 생물학적으로 무관한 양의 다른 박테리아 균주 또는 종을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 다른 종의 유기체가 실질적으로 없는 배양물 또는 동결건조물일 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 박테로이데스 속의 하나 이상의 박테리아 균주를 포함하고, 임의의 다른 박테리아 속을 함유하지 않거나, 단지 최소한의 또는 생물학적으로 무관한 양의 또 다른 속의 박테리아를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 단일 종의 박테로이데스, 바람직하게는 박테로이데스 테타 이오타오마이크론을 포함하고, 임의의 다른 박테리아 종을 함유하지 않거나, 단지 최소한의 또는 생물학적으로 무관한 양의 또 다른 종의 박테리아를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 박테로이데스, 예를 들어, 박테로이데스 테타이오 타오마이크론 NCIMB 42341의 단일 균주를 포함하며, 임의의 다른 박테리아 균주 또는 종을 함유하지 않거나, 단지 최소한의 또는 생물학적으로 무관한 양의 또 다른 균주 또는 종의 박테리아를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 초과의 박테리아 균주 또는 종을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내에서 유래된 하나 초과의 균주 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45개 초과의 균주)를 포함하며, 선택적으로, 임의의 다른 종 유래 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내에서 유래된 50개 미만의 균주 (예를 들어, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3개 미만의 균주)를 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 종 유래 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내에서 유래된 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, 또는 31-50개의 균주를 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 종 유래 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속 내에서 유래된 하나 초과의 종 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 또는 40개 초과의 종)을 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 속 유래 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속 내에서 유래된 50개 미만의 종 (예를 들어, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3개 미만의 종)를 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 속 유래 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속 내에서 유래된 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, 또는 31-50개의 종을 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 속 유래 박테리아를 함유하지 않는다. 본 발명은 전술한 것의 임의의 조합을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 조성물은 미생물 컨소시엄(microbial consortium)을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 조성물은 박테로이데스 박테리아 균주, 예를 들어, 박테로이데스 테타이오타오마이크론 박테리아 균주를 미생물 컨소시엄의 일부로 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 박테로이데스 박테리아 균주는 장에서 생체내에서 공생적으로 살 수 있는 다른 속 유래 하나 이상의 (예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20개) 다른 박테리아 균주와 조합하여 존재한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 조성물은 다른 속 유래 박테리아 균주와 조합된 박테 로이데스 테타이오타오마이크론의 박테리아 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 단일 유기체, 예를 들어 인간의 대변 샘플에서 얻은 2개 이상의 박테리아 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 자연에서 함께 발견되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 적어도 2가지 상이한 유기체의 대변 샘플에서 얻은 박테리아 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 2가지 상이한 유기체는 동일한 종, 예를 들어, 2명의 다른 인간에서 유래한다. 일부 구현예에서, 2가지 상이한 유기체는 유아 인간 및 성인 인간이다. 일부 구현예에서, 2가지 상이한 유기체는 인간 및 비-인간 포유동물이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 또한 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주와 동일한 안전성 및 치료 효능 특성을 갖지만, 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주가 아니거나 박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주가 아닌 박테리아 균주를 포함한다.

본 발명의 조성물이 하나 초과의 박테리아 균주, 종 또는 속을 포함하는 일부 구현예에서, 개별 박테리아 균주, 종 또는 속은 개별, 동시 또는 순차적 투여를 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 하나 초과의 박테리아 균주, 종 또는 속 모두를 포함할 수 있거나, 박테리아 균주, 종 또는 속은 개별적으로 저장되고, 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 초과의 박테리아 균주, 종 또는 속은 따로따로 저장되지만, 사용 전에 함께 혼합된다.

일부 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 인간 성인 대변에서 얻어진다. 본 발명의 조성물이 하나 초과의 박테리아 균주를 포함하는 일부 구현예에서, 모든 박테리아 균주는 인간 성인 대변에서 얻거나 다른 박테리아 균주가 존재하는 경우 이는 최소한의 양으로만 존재한다. 일부 구현예에서, 박테리아는 인간 성인 대변에서 얻어지고 본 발명의 조성물에 사용된 후 배양되었을 수 있다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 박테로이데스 박테리아 균주 (예를 들어 박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주)는 본 발명의 조성물에서 유일한 치료 활성제(들)이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물 내의 박테리아 균주(들)는 본 발명의 조성물 내의 유일한 치료 활성제(들)이다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 마케팅 승인이 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기 박테리아 균주가 동결건조된 상기 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 박테리아 균주가 분무 건조되는 상기 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 박테리아 균주가 동결건조되거나 분무 건조되고 살아있는 상기 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 박테리아 균주가 동결건조 또는 분무 건조되고 생존 가능한 상기 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 박테리아 균주가 동결건조되거나 분무 건조되고, 장을 부분적으로 또는 전체적으로 집락화할 수 있는 상기 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 박테리아 균주가 동결건조되거나 분무 건조되고 생존 가능하고, 장을 부분적으로 또는 전체적으로 집락화할 수 있는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 경우에, 동결건조 또는 분무 건조된 박테리아 균주는 투여 전에 재구성된다. 일부 경우에, 재구성은 본원에 기재된 희석제의 사용에 의한 것이다.

본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 사용된 박테리아 균주; 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고; 여기서 상기 박테리아 균주는 피험자에서 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하고/하거나 이를 필요로 하는 피험자에게 투여될 때 미생물총 다양성 감소 및/또는 미생물총 안정성 감소와 관련된 장애를 치료하기에 충분한 양이고, 미생물총 다양성과 관련된 장애는, 예를 들어, IBS, IBD, 암, 비만, 2형 당뇨병, 하나 이상의 감염성 질환, 하나 이상의 알레르기 질환, 하나 이상의 자가면역 질환 또는 하나 이상의 대사 질환/장애로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 박테리아 균주의 양이 상기 조성물의 중량에 대해 그램당 약 1 Х 10³ 내지 약 1 Х 10¹¹ 집락 형성 단위인, 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 1 g, 3 g, 5 g 또는 10 g의 용량으로 투여되는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 경구, 직장, 피하, 비강, 협측 및 설하로 구성된 군에서 선택된 방법으로 투여되는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 락토오스, 전분, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨 및 소르비톨로 구성된 군에서 선택된 담체를 포함하는, 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 에탄올, 글리세롤 및 물로 구성된 군에서 선택된 희석제를 포함하는, 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 전분, 젤라틴, 포도당, 무수 락토오스, 자유-유동 락토오스, 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및 염화나트륨으로 구성된 군에서 선택된 부형제를 포함하는, 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 보존제, 항산화제 및 안정제 중 적어도 하나를 추가로 포함하는, 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르로 구성된 군에서 선택된 보존제를 포함하는, 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기 박테리아 균주가 동결건조된 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기 조성물이 약 4℃ 또는 약 25℃에서 밀봉된 용기에 저장되고, 용기가 50% 상대 습도를 갖는 대기에 배치될 때, 집락 형성 단위로 측정된 박테리아 균주의 적어도 80%는 적어도 약 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 2.5년 또는 3년의 기간 후에도 남아 있는, 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 조성물을 포함하는 밀봉된 용기로 제공된다. 일부 구현예에서, 밀봉된 용기는 사세 또는 병이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 조성물을 포함하는 주사기로 제공된다.

본 발명의 조성물은, 일부 구현예에서, 약제학적 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 정제 또는 캡슐로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 캡슐은 젤라틴 캡슐 ("겔-캡")이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여된다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼킴, 및/또는 화합물이 입에서 직접 혈류로 들어가는 협측, 설측 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.

경구 투여에 적합한 약제학적 제형은 고체 플러그, 고체 미세입자, 반고체 및 액체 (다상 또는 분산 시스템 포함) 예컨대 정제; 다중 입자 또는 나노 입자, 액체 (예를 들어 수용액), 에멀젼 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지 (액체-충전 포함); 츄(chew); 겔; 빠르게 분산되는 투여형; 필름; 배주(ovule); 스프레이; 및 협측/점막 접착 패치를 포함한다.

일부 구현예에서 약제학적 제형은 장용 제형, 즉 경구 투여에 의해 본 발명의 조성물을 장으로 전달하기에 적합한 위-내성 제형 (예를 들어, 위 pH에 내성)이다. 장용 제형은 박테리아 또는 조성물의 또 다른 성분이 산에 민감할 때, 예를 들어 위 조건하에 분해되기 쉬울 때 특히 유용할 수 있다.

일부 구현예에서, 장용 제형은 장용 코팅물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 제형은 장용-코팅된 투여형이다. 예를 들어, 상기 제형은 장용-코팅 정제 또는 장용-코팅 캡슐 등일 수 있다. 장용 코팅물은 통상적인 장용 코팅물, 예를 들어, 경구 전달을 위한 정제, 캡슐 등에 통상적인 코팅물일 수 있다. 상기 제형은 필름 코팅물, 예를 들어, 장용성 폴리머, 예를 들어 산-불용성 폴리머의 박막 층을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 장용 제형은 본질적으로 장용, 예를 들어 장용 코팅물이 필요 없는 위-내성이다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 제형은 장용 코팅물을 포함하지 않는 장용 제형이다. 일부 구현예에서, 상기 제형은 열겔화(thermogelling) 물질로 만들어진 캡슐이다. 일부 구현예에서, 열겔화 물질은 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)와 같은 셀룰로오스 물질이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 임의의 필름 형성 폴리머를 함유하지 않는 쉘을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 쉘을 포함하고, 쉘은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하고, 어떠한 필름 형성 폴리머도 포함하지 않는다 (예를 들어 [36] 참조). 일부 구현예에서, 상기 제형은 본질적으로 장용 캡슐 (예를 들어, 캡슈겔(Capsugel)의 Vcaps®)이다.

일부 구현예에서, 상기 제형은 연질 캡슐이다. 연질 캡슐은 캡슐 쉘에 존재하는 연화제, 예를 들어, 글리세롤, 소르비톨, 말티톨 및 폴리에틸렌 글리콜의 첨가로 인해, 소정의 탄력성과 유연도를 가질 수 있는 캡슐이다. 예를 들어, 젤라틴 또는 전분을 바탕으로 연질 캡슐을 제조할 수 있다. 젤라틴-기반 연질 캡슐은 다양한 공급업체에서 시판 중이다. 예를 들어, 경구 또는 직장과 같은 투여 방법에 따라, 연질 캡슐은 다양한 모양을 가질 수 있으며, 예를 들어, 원형, 타원형, 직사각형 또는 어뢰(torpedo) 모양일 수 있다. 연질 캡슐은, 예를 들어, 셰러(Scherer) 공정, 아코겔(Accogel) 공정 또는 액적 또는 취입 공정과 같은 통상적인 공정에 의해 제조될 수 있다.

배양 방법

본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는, 예를 들어, 참고문헌 [37-39]에 상세히 설명된 바와 같이 표준 미생물학 기술을 사용하여 배양될 수 있다.

배양에 사용되는 고체 또는 액체 배지는 YCFA 한천 또는 YCFA 배지일 수 있다. YCFA 배지는 (100 ml당, 근사치): 카시톤(Casitone) (1.0 g), 효모 추출물 (0.25 g), NaHCO₃ (0.4 g), 시스테인 (0.1 g), K₂HPO₄ (0.045 g), KH₂PO₄ (0.045 g), NaCl (0.09 g), (NH₄)₂SO₄ (0.09 g), MgSO₄ · 7H₂O (0.009 g), CaCl₂ (0.009 g), 레자주린 (0.1 mg), 헤민 (1 mg), 비오틴 (1 μg), 코발라민 (1 μg), p-아미노벤조산 (3 μg), 엽산 (5 μg) 및 피리독사민 (15 μg)을 포함할 수 있다.

백신 조성물에 사용하기 위한 박테리아 균주

본 발명자들은 본 발명의 박테리아 균주가 건강한 피험자의 미생물총 다양성에 비해 (또는 건강한 피험자 집단의 미생물총 다양성에 비해) 감소된 미생물총 다양성 수준과 관련된 질환 또는 장애 및/또는 건강한 피험자에 비해 (또는 건강한 피험자 집단에 비해) 미생물총의 안정성 감소와 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 유용하다는 것을 확인했다. 이것은 본 발명의 박테리아 균주가 숙주 면역계에 미치는 영향의 결과일 가능성이 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 또한 백신 조성물로 투여될 때 이러한 질환 또는 장애를 예방하는 데 유용할 수 있다. 이러한 백신은 B.　 테타이오타오마이크론 항원을 포함한다. 이러한 특정 구현예에서, 본 발명의 박테리아 균주는 생존 가능하다. 이러한 특정 구현예에서, 본 발명의 박테리아 균주는 장을 부분적으로 또는 전체적으로 집락화할 수 있다. 이러한 특정 구현예에서, 본 발명의 박테리아 균주는 생존 가능하고 장을 부분적으로 또는 전체적으로 집락화할 수 있다. 이러한 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 박테리아 균주는 사멸, 불활성화 또는 약화될 수 있다. 이러한 특정 구현예에서, 상기 조성물은 백신 보조제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 피하 주사와 같은 주사를 통한 투여를 위한 것이다.

일반

본 발명의 실행은, 달리 지시되지 않는 한, 당 업계의 기술 내에서 화학, 생화학, 분자 생물학, 면역학 및 약리학의 통상적인 방법을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 자세히 설명되어 있다. 예를 들어, 참고문헌 [40] 및 [41-47] 등을 참조한다.

용어 "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)"뿐만 아니라 "구성되는(consisting)"을 포함하며, 예를 들어 X를 "포함하는" 조성물은 X로만 구성될 수 있거나, 예를 들어 X + Y와 같은 추가 내용이 포함될 수 있다.

수치 값 x와 관련된 용어 "약"은 선택적이며, 예를 들어, x±10%를 의미한다.

"실질적으로"라는 단어는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어 Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, "실질적으로"라는 단어는 본 발명의 정의에서 생략할 수 있다.

두 뉴클레오티드 서열 사이의 백분율 서열 동일성에 대한 언급은, 정렬될 때, 뉴클레오티드의 백분율이 두 서열을 비교할 때 동일하다는 것을 의미한다. 이러한 정렬 및 상동성 백분율 또는 서열 동일성은 당 업계에 공지된 소프트웨어 프로그램, 예를 들어 참조문헌 [48]의 섹션 7.7.18에 기재된 것을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직한 정렬은 갭 오픈 페널티(gap open penalty)가 12이고, 갭 확장 페널티(gap extension penalty)가 2이고, BLOSUM 매트릭스가 62인 아핀 갭 검색(affine gap search)을 사용하는 스미스-워터맨(Smith-Waterman) 상동성 검색 알고리즘에 의해 결정된다. 스미스-워터맨 상동성 검색 알고리즘은 참고문헌 [49]에 개시되어 있다.

구체적으로 언급되지 않는 한, 수많은 단계를 포함하는 공정 또는 방법은 상기 방법의 시작 또는 끝에 추가 단계를 포함하거나 추가 중간 단계를 포함할 수 있습니다. 또한, 적절한 경우, 단계를 조합하거나, 생략하거나, 대안적 순서로 수행할 수 있다.

본 발명의 다양한 구현예가 본원에 설명된다. 추가 구현예를 제공하기 위해, 각각의 구현예에서 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특히, 본원에서 적합하거나, 통상적이거나 바람직한 것으로 강조된 구현예는 서로 조합될 수 있다 (서로 배타적인 경우 제외).

발명을 수행하는 방식

실시예 1 - 미생물총 다양성에 미치는 테타닉스의 영향

테타닉스는 박테리아 박테로이데스 테타이오타오마이크론 (B. 테타)을 활성 성분으로 함유하는 생 바이오치료제(biotherapeutic)이다. 이는 동결건조되고, 경구 투여용 위-내성 캡슐로 제형화된다. 각각의 캡슐에는 10^7.73±1.43 집락 형성 단위 (CFU)가 포함되어 잇다.

전반적인 연구 설계

이 연구는 크론병을 앓고 있는 16세 내지 18세 피험자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다중 투여 연구였다. 연구에 적합한 피험자는 적절한 위장병 클리닉의 환자 목록에서 식별되었다.

환자는 클리닉에서 0일 (D0)에 첫 번째 용량을 복용하고, 다음 13번의 용량을 집에서 복용하고, 15번째 용량을 클리닉에서 복용하는 7.5일에 걸친 매일 투약을 받았다. 피험자는 7.5일 투약 기간 동안 12시간마다 식사 1시간 전에 1회 용량의 B. 테타 또는 위약을 받았다.

대변 샘플은 D0, D1, D7 및 D56에 수집되었다. 이 샘플을 B. 테타 및 기타 미생물군집의 일반적인 구성 요소에 대해 정량적 중합효소 연쇄 반응 (PCR)으로 분석하였다.

결과

미생물총 다양성에 대한 처리의 효과는 샘플당 관찰된 종의 수 (풍부함)와 분류군 수 (풍부함) 및 각 샘플 내 상대적 풍부도 (균일성)를 나타내는 샤논 다양성 지수를 사용하여 평가되었다. 테타닉스 치료가 미생물총 다양성에 미치는 영향은 도 1에 나와 있으며, 이는 연구 시점 (D0, D7 및 D56) 사이에 샤논 다양성의 유의한 차이를 보여준다. 유사하게, 미생물총 균일성은 도 2에 도시된 바와 같이, 연구 시점 전반에 걸쳐 중요한 것으로 밝혀졌다.

결론

B. 테타는 연구에서 잘 허용되었다. 심각한 부작용, 사망 또는 치료 후 연구를 중단한 피험자는 없었다. B. 테타가 이러한 파라미터에 미치는 악영향을 시사하는 혈액학, 임상 화학, 활력 징후 또는 신체 검사의 경향은 없었다.

이 연구는 소규모 집단을 대상으로 수행되었지만, 테타닉스는 미생물총의 다양성과 균일성을 증가시킬 수 있는 제제로서의 가능성을 보여준다. 질환과 미생물총 다양성 손실 사이의 연관성을 고려할 때, 테타닉스는 미생물군집 다양성 감소와 관련된 크론병과 같은 상태를 치료할 것으로 예상할 수 있다.

또한, 연구 과정에서 테타닉스가 투여된 몇몇 환자에서 대변 칼프로텍틴 수치의 현저한 변화가 관찰되었으며, 이는 크론병에서 테타닉스 치료의 효능을 나타낸다.

본 발명은 예로서만 상기에서 설명되었으며, 청구범위의 범위 내에 있는 추가 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

서열

서열 번호:1 (박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주 NCIMB 42341 16S 리보솜 RNA 유전자)

cttttacaat gaagagtttg atcctggctc aggatgaacg ctagctacag gcttaacaca 60

tgcaagtcga ggggcagcat ttcagtttgc ttgcaaactg gagatggcga ccggcgcacg 120

ggtgagtaac acgtatccaa cctgccgata actcggggat agcctttcga aagaaagatt 180

aatacccgat ggtataatca gaccgcatgg tttgattatt aaagaatttc ggttatcgat 240

ggggatgcgt tccattaggc agttggtgag gtaacggctc accaaacctt cgatggatag 300

gggttctgag aggaaggtcc cccacattgg aactgagaca cggtccaaac tcctacggga 360

ggcagcagtg aggaatattg gtcaatgggc gcaggcctga accagccaag tagcgtgaag 420

gatgactgcc ctatgggttg taaacttctt ttatatggga ataaagtttt ccacgtgtgg 480

aattttgtat gtaccatatg aataaggatc ggctaactcc gtgccagcag ccgcggtaat 540

acggaggatc cgagcgttat ccggatttat tgggtttaaa gggagcgtag gtggacagtt 600

aagtcagttg tgaaagtttg cggctcaacc gtaaaattgc agttgatact ggctgtcttg 660

agtacagtag aggtgggcgg aattcgtggt gtagcggtga aatgcttaga tatcacgaag 720

aactccgatt gcgaaggcag ctcactggac tgcaactgac actgatgctc gaaagtgtgg 780

gtatcaaaca ggattagata ccctggtagt ccacacagta aacgatgaat actcgctgtt 840

tgcgatatac agtaagcggc caagcgaaag cattaagtat tccacctggg gagtacgccg 900

gcaacggtga aactcaaagg aattgacggg ggcccgcaca agcggaggaa catgtggttt 960

aattcgatga tacgcgagga accttacccg ggcttaaatt gcatttgaat atattggaaa 1020

cagtatagcc gtaaggcaaa tgtgaaggtg ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga 1080

ggtgtcggct taagtgccat aacgagcgca acccttatct ttagttacta acaggtcatg 1140

ctgaggactc tagagagact gccgtcgtaa gatgtgagga aggtggggat gacgtcaaat 1200

cagcacggcc cttacgtccg gggctacaca cgtgttacaa tggggggtac agaaggcagc 1260

tacctggtga caggatgcta atcccaaaag cctctctcag ttcggatcga agtctgcaac 1320

ccgacttcgt gaagctggat tcgctagtaa tcgcgcatca gccatggcgc ggtgaatacg 1380

ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcaa gccatgaaag ccgggggtac ctgaagtacg 1440

taaccgcaag gagcgtccta gggtaaaact ggtaattggg gc 1482

서열 번호: 2 (박테로이데스 테타이오타오마이크론 (ATCC 29148) 16S rRNA)

cantgaagag tttgatcctg gctcaggatn aacgctagct acaggcttaa cacatgcaag 60

tcgaggggca gcatttcnnt ttgcttgcaa actnnagatg gcgaccggcg cacgggtgag 120

taacacgtat ccaacctgcc gataactcgg ggatagcctt tcgaaagaaa gattaatacc 180

cgatggcata atcanaccgc atggtcttat tattaaagaa tttcggttat cgatggggat 240

gcgttccatt aggcagttgg tgaggtaacg gctcacnaaa ccttcgatgg ataggggttc 300

tgagaggaag gtcccccaca ttggaactga gacacggtcc naactcctac gggaggcagc 360

agtgaggaat attggtcaat gggcgcaggc ctnaaccagc caagtagcgt gaaggatgac 420

tgccctatgg gttgtaaact nctnttatat gggaataaag tnttccacgt gtggaatttt 480

gtatgtacca tatgaataag gatcggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg tnatacggag 540

gatccgagcg ttatccggat ttattgggtt taaagggagc gtaggtggac agttaagtca 600

gttgtgaaag tttgcggctc aaccgtaaaa ttgcagttga tactggctgt cttgagtaca 660

gtagaggtgg gcggaattcg tggtgtagcg gtgaaatgct tagatatcac gaagaactcc 720

gattgcgaag gcagctcact ggactgcaac tgacactgat gctcgaaagt gtgggtatca 780

aacaggatta gataccctgg tagtccacac agtaaacgat gaatactcgc tgtttgcgat 840

atacagtaag cggccaagcg aaagcattaa gtattccacc tggggagtac gccggcaacg 900

gtgaaactca aaggaattga cgggggcccg cacaagcgga ggaacatgtg gtttaattcg 960

atgatacgcg aggaacctta cccgggctta aattgcattt gaataatctg gaaacaggtt 1020

agccgcaagg caaatgtgaa ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc 1080

ggcttaagtg ccataacgag cgcaaccctt atctttagtt actaacaggt catgctgagg 1140

actctagaga gactgccgtc gtaagatgtg aggaaggtgg ggatgacgtc aaatcagcac 1200

ggcccttacg tccggggcta cacacgtgtt acaatggggg gtacagaagg cagctacctg 1260

gtgacaggat gctnatccca aaagcctctc tcagttcgga tcgaagtctg caacccgact 1320

tcgtgaagct ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg 1380

ggccttgtac acaccgcccg tcaanccatg anagccgggg gtacctgaag tacgtaaccg 1440

caaggagcgt cctagggtaa aactggtaat tgggg 1475

서열 번호: 3 (박테로이데스 테타이오타오마이크론 균주 WAL 2926 (M58763) 16S rRNA)

cttntacaat gaagagtttg atcctggctc aggatnaacg ctagctacag gcttaacaca 60

tgcaagtcna ggggcagcat ttcagtttgc ttgcaaactg gagatggcga ccggcgcacg 120

ggtgagtaac acgtatccaa cctgccgata actcggggat agcctttcga aagaaagatt 180

aatacccnat ggtataatca gaccgcatng tcttrttatt aaagaatttc ggttatcgat 240

ggggatgcgt tccattaggc agttggtgag gtaacggctc acnnaacctt cgatggatag 300

gggttctgag aggaaggtcc cccacattgg aactgagaca cggtccaaac tcctacggga 360

ggcagcagtg aggaatattg gtcaatgggc gcaggcctga accagccaag tagcgtgaag 420

gatgactgcc ctatgggttg taaacttctt ttatatggga ataaagtttt ccacgtgtgg 480

aattttgtat gtaccatatg aataaggatc ggctaactcc gtgccagcag ccncgntnat 540

acggagnatc cgagcgttat ccggatttat tgggtttaaa gggagcgtag gtggacagtt 600

aagtcagttg tgaaagtttg cggctcaacc gtaaaattgc agttgatact ggctgtcttg 660

agtacagtag aggtgggcgg aattcgtggt gtagcggtga aatgcttaga tatcacgaag 720

aactccgatt gcgaaggcag ctcactggac tgcaactgac actgatgctc gaaagtgtgg 780

gtatcaaaca ggattagata ccctggtagt ccacacagta aacgatgaat actcgctgtt 840

tgcgatatac agtaagcggc caagcgaaag cattaagtat tccacctggg gagtacgccg 900

gcaacggtga aactcaaagg aattgacggg ggccngcaca agcggaggaa catgtggttt 960

aattcgatga tacgcgagga accttacccg ggcttaaatt gcatttgaat atattggaaa 1020

cagtatagcc gyaaggcaaa tgtgaaggtg ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga 1080

ggtgtcggct taagtgccat aacgagcgca acccttatct ttagttacta acaggtcatg 1140

ctgaggactc tagagagact gccgtcgtaa gatgtgagga aggtggggat gacgtcaaat 1200

cagcacngcc cntacgtccg gggctacaca cgtgttacaa tggggggtac agaaggcagc 1260

tacctggtga caggatgcta atcccaaaag cctctctcag ttcggatcga agtctgcaac 1320

ccgacttcgt gaagctggat tcgctagtaa tcgcgcatca gccatggcgc ggtgaatacg 1380

ttcccgggcn ttgtacacac cgcccgtcaa gccatgaaag ccgggggtac ctgaagtacg 1440

taaccgcaag gagcgtccta gggtaaaact ggtaattggg gc 1482

서열 번호:4 (16S rRNA - BT-A에 대한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 유전자)

gttttcccta ggacgctcct tgcggttacg tacttcaggt acccccggct ttcatggctt 60

gacgggcggt gtgtacaagg cccgggaacg tattcaccgc gccatggctg atgcgcgatt 120

actagcgaat ccagcttcac gaagtcgggt tgcagacttc gatccgaact gagagaggct 180

tttgggatta gcatcctgtc accaggtagc tgccttctgt accccccatt gtaacacgtg 240

tgtagccccg gacgtaaggg ccgtgctgat ttgacgtcat ccccaccttc ctcacatctt 300

acgacggcag tctctctaga gtcctcagca tgacctgtta gtaactaaag ataagggttg 360

cgctcgttat ggcacttaag ccgacacctc acggcacgag ctgacgacaa ccatgcagca 420

ccttcacatt tgccttacgg ctatactgtt tccaatatat tcaaatgcaa tttaagcccg 480

ggtaaggttc ctcgcgtatc atcgaattaa accacatgtt cctccgcttg tgcgggcccc 540

cgtcaattcc tttgagtttc accgttgccg gcgtactccc caggtggaat acttaatgct 600

ttcgcttggc cgcttactgt atatcgcaaa cagcgagtat tcatcgttta ctgtgtggac 660

taccagggta tctaatcctg tttgataccc acactttcga gcatcagtgt cagttgcagt 720

ccagtgagct gccttcgcaa tcggagttct tcgtgatatc taagcatttc accgctacac 780

cacgaattcc gcccacctct actgtactca agacagccag tatcaactgc aattttacgg 840

ttgagccgca aactttcaca actgacttaa ctgtccacct acgctccctt taaacccaat 900

aaatccggat aacgctcgga tcctccgtat taccgcggct gctggcacgg agttagccga 960

tccttattca tatggtacat acaaaattcc acacgtggaa aactttattc ccatataaaa 1020

gaagtttaca acccataggg cagtcatcct tcacgctact tggctggttc aggcctgcgc 1080

ccattgacca atattcctca ctgctgcctc ccgtaggagt ttggaccgtg tctcagttcc 1140

antgtggggg accttcctct cagaacccct atccatcgaa ggtttggtga gccgttacct 1200

caccaactgc ctaatggaac gcatccccat cgataaccga aattctttaa taacaagacc 1260

atgcggtcta attataccat cggatattaa tctttctttc gaaaggctat ccccgagtta 1320

tcggcaggtt ggatacgtgt tactcacccg tgcgccggtc gccatcttca gttgcaagca 1380

aactgaaatg ctgcccctcg acttgcatgg taagcc 1416

서열 번호:5 (16S rRNA - BT-B에 대한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 유전자)

gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg ggcggtgtgt 60

acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120

cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180

cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240

taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300

tctagagtcc tcagcataac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360

cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420

ttgcgactaa cctgtttcca gattattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480

cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540

agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600

tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660

atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720

tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780

acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840

ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900

ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960

gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020

atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc ctgcgcccat tgaccaatat 1080

tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140

tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc aactgcctaa 1200

tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc ggtctaatta 1260

taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg caggttggat 1320

acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tctccagttt gcaagcaaac tgaaatgctg 1380

cccctcgact gca 1393

서열 번호:6 (16S rRNA - BT-C에 대한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 유전자)

gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg ggcggtgtgt 60

acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120

cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180

cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240

taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300

tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360

cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420

ttacggctat actgtttcca gtatattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480

cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540

agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600

tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660

atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720

tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780

acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840

ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900

ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960

gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020

atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc ctgcgcccat tgaccaatat 1080

tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140

tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc aactgcctaa 1200

tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc ggtctgatta 1260

taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg caggttggat 1320

acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tctccagttt gcaagcaaac tgaaatgctg 1380

cccctcgact gca 1393

서열 번호:7 (16S rRNA - BT-D에 대한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 유전자)

gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg ggcggtgtgt 60

acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120

cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180

cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240

taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300

tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360

cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420

ttacggctat actgtttcca gtatattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480

cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540

agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600

tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660

atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720

tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780

acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840

ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900

ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960

gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020

atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc ctgcgcccat tgaccaatat 1080

tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140

tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc aactgcctaa 1200

tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc ggtctgatta 1260

taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg caggtggata 1320

cgtgttactc acccgtgcgc cggtcgccat ctccagtttg caagcaaact gaaatgctgc 1380

ccctcgactg catg 1394

서열 번호:8 (16S rRNA - BT-E에 대한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 유전자)

gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg ggcggtgtgt 60

acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120

cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180

cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240

taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300

tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360

cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420

ttacggctat actgtttcca gtatattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480

cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540

agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600

tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660

atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720

tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780

acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840

ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900

ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960

gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020

atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc ctgcgcccat tgaccaatat 1080

tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140

tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc aactgcctaa 1200

tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc ggtctgatta 1260

taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg caggttggat 1320

acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tctccagttt gcaagcaaac tgaaatgctg 1380

cccctcgact gcatg 1395

서열 번호:9 (16S rRNA - BT-F에 대한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 유전자)

gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg ggcggtgtgt 60

acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120

cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180

cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240

taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300

tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360

cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420

ttacggctat actgtttcca gtatattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480

cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540

agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600

tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660

atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720

tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780

acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840

ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900

ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960

gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020

atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc ctgcgcccat tgaccaatat 1080

tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140

tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc aactgcctaa 1200

tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc ggtctgatta 1260

taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg caggtaggat 1320

acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tctccagttt gcaagcaaac tgaaatgctg 1380

cccctcgact gcatg 1395

서열 번호:10 (16S rRNA - BT-G에 대한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 유전자)

tttactagga cgctcttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg 60

ggcggtgtgt acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta 120

gcgaatccag cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg 180

ggattagcat cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta 240

gccccggacg taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga 300

cggcagtctc tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct 360

cgttatggca cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt 420

cacatttgcc ttacggctat actgtttcca gtatattcaa atgcaattta agcccgggta 480

aggttcctcg cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc 540

aattcctttg agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg 600

cttggccgct tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc 660

agggtatcta atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag 720

tgagctgcct tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg 780

aattccgccc acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga 840

gccgcaaact ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat 900

ccggataacg ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct 960

tattcatatg gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag 1020

tttacaaccc atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc ctgcgcccat 1080

tgaccaatat tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg 1140

tgggggacct tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc 1200

aactgcctaa tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc 1260

ggtctgatta taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg 1320

caggttggat acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tctccagttg caagcaaact 1380

gaaatgctgc ccctcgactg catgtgtagc cg 1412

서열 번호:11 (16S rRNA - BT-H에 대한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 유전자)

ggacgctcct tgcggttacg tacttcaggt acccccggct ttcatggctt gacgggcggt 60

gtgtacaagg cccgggaacg tattcaccgc gccatggctg atgcgcgatt actagcgaat 120

ccagcttcac gaagtcgggt tgcagacttc gatccgaact gagagaggct tttgggatta 180

gcatcctgtc accaggtagc tgccttctgt accccccatt gtaacacgtg tgtagccccg 240

gacgtaaggg ccgtgctgat ttgacgtcat ccccaccttc ctcacatctt acgacggcag 300

tctctctaga gtcctcagca tgacctgtta gtaactaaag ataagggttg cgctcgttat 360

ggcacttaag ccgacacctc acggcacgag ctgacgacaa ccatgcagca ccttcacatt 420

tgccttacgg ctatactgtt tccagtatat tcaaatgcaa tttaagcccg ggtaaggttc 480

ctcgcgtatc atcgaattaa accacatgtt cctccgcttg tgcgggcccc cgtcaattcc 540

tttgagtttc accgttgccg gcgtactccc caggtggaat acttaatgct ttcgcttggc 600

cgcttactgt atatcgcaaa cagcgagtat tcatcgttta ctgtgtggac taccagggta 660

tctaatcctg tttgataccc acactttcga gcatcagtgt cagttgcagt ccagtgagct 720

gccttcgcaa tcggagttct tcgtgatatc taagcatttc accgctacac cacgaattcc 780

gcccacctct actgtactca agacagccag tatcaactgc aattttacgg ttgagccgca 840

aactttcaca actgacttaa ctgtccacct acgctccctt taaacccaat aaatccggat 900

aacgctcgga tcctccgtat taccgcggct gctggncacg gagttagccg atccttattc 960

atatggtaca tacaaaattc cacacgtgga aaactttatt cccatataaa agaagtttac 1020

aacccatagg gcagtcatcc ttcacgctac ttggctggtt caggcctgcg cccattgacc 1080

aatattcctc actgctgcct cccgtaggag tttggaccgt gtctcagttc caatgtgggg 1140

gaccttcctc tcagaacccc tatccatcga aggtttggtg agccgttacc tcaccaactg 1200

cctaatggaa cgcatcccca tcgataaccg aaattcttta ataacaagac catgcggtct 1260

gattatacca tcgggtatta atctttcttt cgaaaggcta tccccgagtt atcggcaggt 1320

tggatacgtg ttactcaccc gtgcgccggt cgccatctcc agtttgcaag caaactgaaa 1380

tgctgcccct cgactgca 1398

서열 번호:12 (16S rRNA - BT-I에 대한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 유전자)

gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg ggcggtgtgt 60

acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120

cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180

cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240

taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300

tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360

cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420

ttgcggctaa cctgtttcca gawtattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480

cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540

agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600

tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660

atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720

tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780

acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840

ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900

ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960

gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020

atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc tttcgtccat tgaccaatat 1080

tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140

tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc aactgcctaa 1200

tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc ggtctaatta 1260

taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg caggttggat 1320

acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tctccagttt gcaagcaaac tgaaatgctg 1380

cccctcgact gca 1393

References

[1] Spor et al. (2011) Nat Rev Microbiol. 9(4):279-90.

[2] Tap et al. (2009), Environ Microbiol , 11(10):2574-84

[3] Macpherson et al. (2001) Microbes Infect. 3(12):1021-35

[4] Macpherson et al. (2002) Cell Mol Life Sci . 59(12):2088-96.

[5] Mazmanian et al. (2005) Cell 15;122(1):107-18.

[6] Frank et al. (2007) PNAS 104(34):13780-5.

[7] Scanlan et al. (2006) J Clin Microbiol. 44(11):3980-8.

[8] Kang et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(12):2034-42.

[9] Machiels et al. (2013) Gut. 63(8):1275-83.

[10] WO 2013/050792

[11] WO 03/046580

[12] WO 2013/008039

[13] WO 2014/167338

[14] Lee and Lee (2014) World J Gastroenterol . 20(27): 8886-8897.

[15] Xie et al. (2016) Journal Dairy Sci. 99:6913-6921

[16] YQ et al. (2016), J. Dig. Dis ., "Therapeutic Modulation of the Gut Microbiota in IBD - More Questions to Be Answered", Oct 15, 1751-2980, 12422, Epub ahead of print.

[17] Gong et al. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:6951091

[18] Ott and Schreiber Gut. 2006 Aug; 55(8): 1207.

[19] Lozupone (2012). Nature. 2012 September 13; 489 (7415): 220-230

[20] Claesson, et al. (2012) Nature, 488, 178-184.

[21] Hansen, et al., (2010), Curr. Opin. Gastroenterol., 26(6): 564-571.

[22] Turnbaugh et al. Nature, 457(7228): 480-484.

[23] Mosca et al. (2016) Front.Microbiol.7:455

[24] Faith et al. (2013), Science, 341(6141): 1237439

[25] Wang et al. (2009) ISME J. 3(8): 944-954.

[26] Faith et al. (2013), Science, 341(6141): 1237439

[27] Masco et al. (2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563.

[28]

et al. (2011) J. Microbiol . Methods, 87(1):10-6.

[29] Miyamoto-Shinohara et al. (2008) J. Gen. Appl . Microbiol ., 54, 9-24.

[30] Cryopreservation and Freeze-Drying Protocols, ed. by Day and McLellan, Humana Press.

[31] Leslie et al. (1995) Appl . Environ. Microbiol . 61, 3592-3597.

[32] Mitropoulou et al. (2013) J Nutr Metab. (2013) 716861.

[33] Kailasapathy et al. (2002) Curr Issues Intest Microbiol . 3(2):39-48.

[34] Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller

[35] Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)

[36] US 2016/0067188

[37] Handbook of Microbiological Media, Fourth Edition (2010) Ronald Atlas, CRC Press.

[38] Maintaining Cultures for Biotechnology and Industry (1996) Jennie C. Hunter-Cevera, Academic Press

[39] Strobel (2009) Methods Mol Biol. 581:247-61.

[40] Gennaro (2000) Remington : The Science and Practice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472.

[41] Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream et al., eds., 1998, Academic Press).

[42] Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.)

[43] Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds, 1986, Blackwell Scientific Publications)

[44] Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press).

[45] Handbook of Surface and Colloidal Chemistry (Birdi, K.S. ed., CRC Press, 1997)

[46] Ausubel et al. (eds) (2002) Short protocols in molecular biology, 5th edition (Current Protocols).

[47] PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag)

[48] Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Supplement 30

[49] Smith & Waterman (1981) Adv . Appl . Math. 2: 482-489.

SEQUENCE LISTING <110> 4D PHARMA RESEARCH LIMITED <120> COMPOSITIONS COMPRISING BACTERIAL STRAINS <130> P074041WO <140> <140> 2019-10-09 <150> EP18199455.9 <151> 2018-10-09 <160> 13 <170> SeqWin2010, version 1.0 <210> 1 <211> 1482 <212> DNA <213> Bacteroides thetaiotaomicron strain NCIMB 42341 <400> 1 cttttacaat gaagagtttg atcctggctc aggatgaacg ctagctacag gcttaacaca 60 tgcaagtcga ggggcagcat ttcagtttgc ttgcaaactg gagatggcga ccggcgcacg 120 ggtgagtaac acgtatccaa cctgccgata actcggggat agcctttcga aagaaagatt 180 aatacccgat ggtataatca gaccgcatgg tttgattatt aaagaatttc ggttatcgat 240 ggggatgcgt tccattaggc agttggtgag gtaacggctc accaaacctt cgatggatag 300 gggttctgag aggaaggtcc cccacattgg aactgagaca cggtccaaac tcctacggga 360 ggcagcagtg aggaatattg gtcaatgggc gcaggcctga accagccaag tagcgtgaag 420 gatgactgcc ctatgggttg taaacttctt ttatatggga ataaagtttt ccacgtgtgg 480 aattttgtat gtaccatatg aataaggatc ggctaactcc gtgccagcag ccgcggtaat 540 acggaggatc cgagcgttat ccggatttat tgggtttaaa gggagcgtag gtggacagtt 600 aagtcagttg tgaaagtttg cggctcaacc gtaaaattgc agttgatact ggctgtcttg 660 agtacagtag aggtgggcgg aattcgtggt gtagcggtga aatgcttaga tatcacgaag 720 aactccgatt gcgaaggcag ctcactggac tgcaactgac actgatgctc gaaagtgtgg 780 gtatcaaaca ggattagata ccctggtagt ccacacagta aacgatgaat actcgctgtt 840 tgcgatatac agtaagcggc caagcgaaag cattaagtat tccacctggg gagtacgccg 900 gcaacggtga aactcaaagg aattgacggg ggcccgcaca agcggaggaa catgtggttt 960 aattcgatga tacgcgagga accttacccg ggcttaaatt gcatttgaat atattggaaa 1020 cagtatagcc gtaaggcaaa tgtgaaggtg ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga 1080 ggtgtcggct taagtgccat aacgagcgca acccttatct ttagttacta acaggtcatg 1140 ctgaggactc tagagagact gccgtcgtaa gatgtgagga aggtggggat gacgtcaaat 1200 cagcacggcc cttacgtccg gggctacaca cgtgttacaa tggggggtac agaaggcagc 1260 tacctggtga caggatgcta atcccaaaag cctctctcag ttcggatcga agtctgcaac 1320 ccgacttcgt gaagctggat tcgctagtaa tcgcgcatca gccatggcgc ggtgaatacg 1380 ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcaa gccatgaaag ccgggggtac ctgaagtacg 1440 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agccgcaagg caaatgtgaa ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc 1080 ggcttaagtg ccataacgag cgcaaccctt atctttagtt actaacaggt catgctgagg 1140 actctagaga gactgccgtc gtaagatgtg aggaaggtgg ggatgacgtc aaatcagcac 1200 ggcccttacg tccggggcta cacacgtgtt acaatggggg gtacagaagg cagctacctg 1260 gtgacaggat gctnatccca aaagcctctc tcagttcgga tcgaagtctg caacccgact 1320 tcgtgaagct ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg 1380 ggccttgtac acaccgcccg tcaanccatg anagccgggg gtacctgaag tacgtaaccg 1440 caaggagcgt cctagggtaa aactggtaat tgggg 1475 <210> 3 <211> 1482 <212> DNA <213> Bacteroides thetaiotaomicron strain WAL 2926 (M58763) <220> <221> n <222> 4 <223> c, g, t or a <220> <221> n <222> 36 <223> c, g, t or a <220> <221> n <222> 69 <223> c, g, t or a <220> <221> n <222> 188 <223> c, g, t or a <220> <221> n <222> 209 <223> c, g, t or a <220> <221> r <222> 215 <223> g or a <220> <221> n <222> (283)...(284) <223> c, g, t or a <220> <221> n <222> 533 <223> c, g, t or a <220> <221> n <222> 536 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acactttcga gcatcagtgt cagttgcagt 720 ccagtgagct gccttcgcaa tcggagttct tcgtgatatc taagcatttc accgctacac 780 cacgaattcc gcccacctct actgtactca agacagccag tatcaactgc aattttacgg 840 ttgagccgca aactttcaca actgacttaa ctgtccacct acgctccctt taaacccaat 900 aaatccggat aacgctcgga tcctccgtat taccgcggct gctggcacgg agttagccga 960 tccttattca tatggtacat acaaaattcc acacgtggaa aactttattc ccatataaaa 1020 gaagtttaca acccataggg cagtcatcct tcacgctact tggctggttc aggcctgcgc 1080 ccattgacca atattcctca ctgctgcctc ccgtaggagt ttggaccgtg tctcagttcc 1140 antgtggggg accttcctct cagaacccct atccatcgaa ggtttggtga gccgttacct 1200 caccaactgc ctaatggaac gcatccccat cgataaccga aattctttaa taacaagacc 1260 atgcggtcta attataccat cggatattaa tctttctttc gaaaggctat ccccgagtta 1320 tcggcaggtt ggatacgtgt tactcacccg tgcgccggtc gccatcttca gttgcaagca 1380 aactgaaatg ctgcccctcg acttgcatgg taagcc 1416 <210> 5 <211> 1393 <212> DNA <213> Bacteroides thetaiotaomicron BT-B <400> 5 gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg 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ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960 gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020 atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc ctgcgcccat tgaccaatat 1080 tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140 tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc aactgcctaa 1200 tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc ggtctaatta 1260 taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg caggttggat 1320 acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tctccagttt gcaagcaaac tgaaatgctg 1380 cccctcgact gca 1393 <210> 6 <211> 1393 <212> DNA <213> Bacteroides thetaiotaomicron BT-C <400> 6 gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg ggcggtgtgt 60 acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120 cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180 cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240 taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300 tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360 cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420 ttacggctat actgtttcca gtatattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480 cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540 agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600 tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660 atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720 tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780 acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840 ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900 ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960 gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020 atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc ctgcgcccat tgaccaatat 1080 tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140 tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc aactgcctaa 1200 tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc ggtctgatta 1260 taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg caggttggat 1320 acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tctccagttt gcaagcaaac tgaaatgctg 1380 cccctcgact gca 1393 <210> 7 <211> 1394 <212> DNA <213> Bacteroides thetaiotaomicron strain BT-D <400> 7 gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg ggcggtgtgt 60 acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120 cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180 cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240 taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300 tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360 cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420 ttacggctat actgtttcca gtatattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480 cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540 agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600 tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660 atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720 tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780 acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840 ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900 ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960 gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020 atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc ctgcgcccat tgaccaatat 1080 tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140 tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc aactgcctaa 1200 tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc ggtctgatta 1260 taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg caggtggata 1320 cgtgttactc acccgtgcgc cggtcgccat ctccagtttg caagcaaact gaaatgctgc 1380 ccctcgactg catg 1394 <210> 8 <211> 1395 <212> DNA <213> Bacteroides thetaiotaomicron BT-E <400> 8 gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg ggcggtgtgt 60 acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120 cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180 cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240 taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300 tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360 cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420 ttacggctat actgtttcca gtatattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480 cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540 agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600 tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660 atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720 tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg 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gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180 cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240 taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300 tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360 cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420 ttacggctat actgtttcca gtatattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480 cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540 agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600 tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660 atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720 tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780 acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840 ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900 ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960 gtacatacaa aattccacac gtggaaaact 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tttgtatctt tatgtagaaa atattgcgta ttaactgtta atttcgaaaa 21900 atgatgtatc tttgcggctt tcaaaattgt aagtatagaa tttataatta aaatattagg 21960 tttcaaaagt ataaaggttt ttggttagtt gctctttctg gggtagcaga tattttatag 22020 taagttatat gcaaaaaaaa cagaaaaaag ttggaaatat tgattttttt tataaacaca 22080 cacacacaca cacacacaca cacacacgag tgtgtgtaga aacctatatt taagactttt 22140 caaggtaatt ctcctttctt ttttatcgtg ttccgttctt ttcgtttccg ctcaagagac 22200 acgggattcc gtgaaaatat atttccacaa gggtagaacg gaaatagatc tctctttacg 22260 ggataacagg cggtcgttag agaagatcag ccgccggata ttggaataca ggccggacac 22320 ggctttctct atctgcaaga ttatggtggt cggtgcggcg tcccccgagg ggagcatcga 22380 actgaacagg cgtttgtctg aactaagggc gaaacgtttg ttcgatcacg tgtgcggtta 22440 ctcgccgcta cccgacacgc tgaaaacgtc ggtattcgtg gggcgtgact ggaggggatt 22500 gctgcgtttg gtggagaatg atcccggaat gcccggtaaa tcggaaacgg tggagcttct 22560 gcaaggtatt gtttccgagg tggaagcaag tggaaacggg gagaacaaga taaatgaatt 22620 gaaacgcttg cggtacggca tcccatatcg gtacatgtat cggaatttgt ttccggatct 22680 tcgtgcatct tgtttgtata tttggtatga atcgaaacgg aagtcgttcc ctgccatgca 22740 ggttatctcc cacctgcatg atacattgta cttaccttgt aagctttctc cgttcggtgg 22800 agaaacgggc ggtttccagt ctggggaaaa acatgggcct ttttacatgg ccgtgaaaac 22860 gaacatgctt tatgatgcgt tgcttgtgcc gaatataggg gtggagtttt acgtcggaaa 22920 gaactggtcc ttggccggga attggatgta tgcctggtgg aaaagcgacc ggcaccataa 22980 ctactggcgg ctctatggcg gggatctgga agtgcgccgc tggtttggca ggaaagcgtc 23040 ggaaaaaccg cttgcagggc atcacatcgg tctctacggt cggatattca cctacgactt 23100 cgagaccggg gggacgggct acatgggcgg caagcctggc ggtacgcttt gggataagat 23160 gaactattcg gtaggtctgg agtatggtta ttcgctgccc gtcgcccgtc gtctgaatct 23220 ggatttcgtc atcggtgtgg gctattgggg tggagaatac cataaatatg cccctatcga 23280 cggccattat gtctggaagg agacccgacg gcgccactgg tttggtctca cggaggcgga 23340 gatttcgctc gtatggctct tgggccgtgg caactacaac gagaagaaag gaggcaggca 23400 gtgatactga tacgctttag tctggtgttc atatttttat ggatgggact gacggcttgt 23460 gagcataagg atttatgtta cgatcatccg cactttgcca cggtgcgggt 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ggagctgact gcttggaaag tttccgaaac 25200 agccaccaaa agcaagttgg aggccgataa tgcgaagcaa tgttatctgg agatcgcctg 25260 caaaatccgg cagtccggag cttatctgtt gggttcagca agcgaataca aaacaattta 25320 tgttccgttc ggagatacat gggaacaggg caagcgtcat atctacacgt tgattttcgg 25380 tggtggttat gatgatcagg gagaggctgt gttgaatccg atccagtttg atgcagagac 25440 aacaggctgg gttgatgcag ataaagacgt aaacgtccaa ccttaatcca aacgtttatt 25500 aatatcgtac ccgttggcag gttaaacata cgcaagatta accctgccaa cgggtttttt 25560 atagggaatc gcattttcaa tatacttttt gatgtgtagg ggtgcttttt gcgtaccttt 25620 ttcctggaga atttcttttg tggagtgttt gccctgtata ttcccgatac gctgttatag 25680 cagggaactg tttttatcca agtagtcaga tatagcctct tgcaataccg attttagcga 25740 atcgcctttg cggatcgcga tcagctttaa gttctggtga taggtttcgt ccatgacaaa 25800 attacaatgc acggttttcg ctttcttcgg cttttgagcc tctttttgcc cggccgtgga 25860 ttggatcagg ctgtctaatc ccccggtcag cccggccgac atactgtttt ttaaatcgtt 25920 cttctttgcc atatggttac tttatttctg ttagcagttc gttacataca ccctcgtagt 25980 cctctgcccc ggcagatttg 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gtttccgtct ttcggtacgt tttgtttctg taccggaatt aatcaaagat 26880 tagaataacc ataaatgttt ttatacgtta atcatacgta tgtatatatg tatatatttg 26940 tttttgagta tctttgtgtg ctataaataa aaaataaaag acatgagcac ttattcgtat 27000 aaaaatccga agtttataaa ttcccctaaa ggggtggttg aagttgtaga agtgatttat 27060 gacggcaaag atgatccggc ctattcactg gctattatta aatgggaaaa tacctataaa 27120 ttaggtattc gttggaacat cgcttatagt gaatgggacg attaccgcaa acagaacggg 27180 caagatgaat gtataggtaa tccacagtcg agaggtattc ccacctggtt tgttttgccc 27240 gatgatatga tgtttggtga gaagttcagc ggtgcgatgc agaggcttga tgaattaaga 27300 aaaggtaagt aagcaatgga acagggagaa atcatattat accagccgga tgaagcggtc 27360 aagttggaag tgaggttgga agatgaaacc gtttggctga cacaagaaca aatagccgac 27420 ttgttcggga ctaaaaggcc agctattacc aaacatttga acaacattta caaaagcggc 27480 gaacttgata tagatagcac atgttccatt ttggaacata tgggtaatga cggcaaacag 27540 agatatacta ctaaatatta taatcttgat gcgattctgt caataggata tcgggttaat 27600 agcaagaacg caaccctttt taggaaatgg gcgaatagtg tattaaagga ttatctttta 27660 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ctggaatgta gtatttacta cttttagtat tttagtatat 31020 tagtacgctt ttcttttgga ggatttgggc gttcccgtaa acggtcgggc tttccgcctc 31080 caagtcctcg cctaaaggct gtgggctttc cactgcaatc cctaacgcat gaatacaccc 31140 actcacccga ttaaggtagg ctatttccgg atagagccgt tcggtgaagc cagccggata 31200 aaagccgcct gacttttcac tgatcggcac aatccgggta ctccggtagc cgattgtcga 31260 acccggtttt aaaccccctt tcaggggaga gaggtatttt agtttttccg gcgtggccgc 31320 cttgcgttta ccttgaccgg ggtttttgtc tgcaaaggtc aaacgttttt ttccatatcc 31380 caagttgagc cgcaagcggc ttttagaaaa aatctccagc ctggctaaag ccaggtagta 31440 tttttcctaa aaaacttgtg ctatggaaaa aaacgtttgg ggtgttctca tacaaaaacc 31500 cctcggaact caaggtaaac gcaagatgac cacaccgaca gccccgaaaa accaaaatga 31560 ggttgtcttg atacaaaaac atcggaatct taggcatccg caaggttttt tgggggggag 31620 agggtgcgag gtggggagtt tactatcgga aaaaatcagg tagtaaatac taaatttagt 31680 atatactaaa atactacttt ttcatataat tatctgataa atagttagtt aaatgttgtt 31740 taaatacttg catatctcaa ataaaagtgc tatattagag gtatagaaaa agagataaca 31800 acctttagaa ctggctcacc caccaggata aagaacgggg gacgtagtta tgaaaactga 31860 ttatttcgac aaggcagcgc aacagtttgc aaatttgatg atcgagaaga tccagcaggt 31920 agaggacaat tggcaaaagc cctggatcac cattgcggcg aatacacgca atttctttcc 31980 gcagaacctc acaggacgca ggtacaccgg aggcaacgcc tttttactcc ttttcctttg 32040 cgagaaattc cagtaccaga cacccgtatt tatgacattc aaccaggcga aagaggctgg 32100 gatctccgtg ctgaaaggat cgaaatcgtt tccggtctat tacttccttt tctacgtgta 32160 ccacaaggaa acacgcaaga aaataacctt tgaggaatac aaggcgttaa gccgggagca 32220 gcaacaggaa tacaacgtta taccgaccta taaatattac tcggtcttta acctggatca 32280 gaccaatttt tcggacgtga ggccggaaga atgggaagcg ttaagggaga agttcagagg 32340 gggacaggca gagcagcccg acgggacaac cggagaggcg caccccgaaa tagatgccat 32400 gctggaggcg aaaagctggt tttgcccgat acgggagcag caaggcgaca gggctttcta 32460 ttctccttta gccgattata tcgtagtgcc gcttcgctcg cagttcgtcg atatgcagag 32520 cttttacgaa acgcttctgc atgaaatggg acattccacg ggacacccca cccgattgaa 32580 ccgggatctt gcgcacccgt tcggatcaga ggaatacggc aaggaggaat taacggccga 32640 gttcgccgca gccctggcag gaatgttttt cgggatagcc gaacatatac gcactgaaaa 32700 cgccgcttat ctgaaaagct ggataaaggc gatccgggaa gaacccaagt tcattttaaa 32760 cgtactggcc gacgctatga aaattgtcaa gatgatagcc gggaaactgg atatctccgt 32820 agaaagcgag gaaacggccg cagatgaagc ggaacaggtg gcatgataca aggaagatcc 32880 cccgaaaggg ggacagcctt tcggggtgag ttctttttgg cactcgcccc aaaaagaacc 32940 aaaaaacgct ttgccgctac actccgtttc gctttcatag ctctgataat gcgttttttg 33000 attggataga tatatatttg tagataaaat aatgtaat 33038

Claims (39)

1. 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 피험자의 미생물총의 안정성을 유도하는 방법에 사용하기 위한, 박테로이데스 테타이오타오마이크론(Bacteroides thetaiotaomicron) 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
2. 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 피험자의 미생물총의 안정성을 유도하는 방법에 사용하기 위한, 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마이크론의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 피험자에서 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 건강한 피험자의 미생물총 다양성에 비해 감소된 미생물총 다양성 수준과 관련되고, 상기 치료 또는 예방은 상기 피험자의 미생물총 다양성을 증가시키는 것을 포함하는, 조성물.
4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자는 건강한 피험자에 비해 감소된 미생물총 다양성을 갖는, 조성물.
5. 청구항 4에 있어서, 상기 피험자는 미생물총에 99개 미만의 상이한 박테리아 종 및/또는 190개 미만의 상이한 박테리아 균주를 갖는, 조성물.
6. 청구항 1 또는 2에 있어서, 피험자에서 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위해, 상기 질환 또는 장애는 건강한 피험자에 비해 감소된 미생물총 안정성과 관련되고, 상기 치료 또는 예방은 상기 피험자에서 미생물총의 안정성을 유도하는 것을 포함하는, 조성물.
7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자는 건강한 피험자에 비해 감소된 미생물총 안정성을 갖는, 조성물.
8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 IBS, IBD, 비만, 2형 당뇨병, 하나 이상의 감염성 질환, 암, 하나 이상의 알레르기 질환, 하나 이상의 자가면역 질환 또는 하나 이상의 대사 질환/장애의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 것인, 조성물.
9. 청구항 8에 있어서, 상기 질환은 크론병인, 조성물.
10. 청구항 8에 있어서, 상기 질환은 천식인, 조성물.
11. 청구항 8에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증인, 조성물.
12. 청구항 8에 있어서, 상기 질환은 암인, 조성물.
13. 청구항 12에 있어서, 상기 피험자는 화학요법으로 동시에 치료되는, 조성물.
14. 청구항 1 내지 13에 있어서, 미생물총 다양성의 증가 및/또는 미생물총 안정성 유도는 비-아세트산생성 박테리아에 대한 것인, 조성물.
15. 청구항 1 내지 14에 있어서, 미생물총 다양성의 증가 및/또는 미생물총 안정성 유도는 아세트산생성 및 비-아세트산생성 박테리아 모두에 대한 것인, 조성물.
16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자는 제왕 절개로 분만한 유아인, 조성물.
17. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자는 허약한 노인 피험자인, 조성물.
18. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자는 10세 내지 19세인, 조성물.
19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자의 장에서 상기 미생물총 다양성이 증가되고/되거나 상기 미생물총 안정성이 유도되는, 조성물.
20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자의 원위 장에서 상기 미생물총 다양성이 증가되고/되거나 상기 미생물총 안정성이 유도되는, 조성물.
21. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물은 IBD로 진단된 피험자에서 미생물총 다양성을 증가시키고/시키거나 미생물총의 안정성을 유도하는 방법에 사용하기 위한 박테로이데스 테타이오타오마이크론 종의 박테리아 균주를 포함하는, 조성물.
22. 청구항 21에 있어서, 상기 IBD는 크론병인, 조성물.
23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 서열 번호: 1-12 중 어느 하나의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는, 조성물.
24. 청구항 23에 있어서, 상기 박테리아 균주는 서열 번호: 1 중 어느 하나의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는, 조성물.
25. 청구항 24에 있어서, 상기 박테리아 균주는 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마이크론 박테리아인, 조성물.
26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여를 위한 것인, 조성물.
27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 조성물.
28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 동결건조되는, 조성물.
29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 생존 가능한, 조성물.
30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 장을 부분적으로 또는 전체적으로 집락화할 수 있는, 조성물.
31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테로이데스 속 유래 단일 균주를 포함하는, 조성물.
32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 박테로이데스 속 유래 박테리아 균주를 포함하고, 임의의 다른 속 유래 박테리아를 포함하지 않으며, 이러한 다른 박테리아를 최소한의 양으로만 포함하는, 조성물.
33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 박테로이데스 테타 이오타오마이크론을 포함하고, 임의의 다른 종 유래 박테리아를 포함하지 않으며, 이러한 다른 박테리아를 최소한의 양으로만 포함하는, 조성물.
34. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 박테로이데스 테타이오타오마이크 론을 미생물 컨소시엄(microbial consortium)의 일부로 포함하는, 조성물.
35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 용도를 위한, 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 식품.
36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항의 용도를 위한, 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 백신 조성물.
37. 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마이크론의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에서 장내 미생물총 다양성을 증가 또는 유지하고/하거나 피험자에서 장내 미생물총의 안정성을 유도하는 방법.
38. IBS, IBD, 비만, 2형 당뇨병, 암, 하나 이상의 감염성 질환, 하나 이상의 알레르기 질환, 하나 이상의 자가면역 질환 및 하나 이상의 대사 질환/장애로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 감소된 수준의 장내 미생물총 다양성 및/또는 감소된 장내 미생물총 안정성을 갖는 것으로 피험자를 진단한 다음, 수탁 번호 NCIMB 42341로 기탁된 박테로이데스 테타이오타오마이크론의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
39. 청구항 37 또는 38에 있어서, 상기 박테리아 균주는 박테로이데스 테타이오타 오마이크론 종인, 방법.

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