BR112021006660A2 - composições compreendendo cepas bacterianas - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO CEPAS BACTERIANAS. A presente invenção refere-se a composições compreendendo uma cepa bacteriana do gênero Bacteroides, para uso em um método para aumentar a diversidade da microbiota e/ou induzir estabilidade da microbiota de um indivíduo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO CEPAS BACTERIANAS".

CAMPO TÉCNICO

[001] Esta invenção está no campo das composições compreendendo cepas bacterianas isoladas do trato digestivo de mamíferos e o uso destas composições no tratamento de doenças.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] O intestino humano é considerado estéril in utero, mas é exposto a uma ampla variedade de micróbios maternos e ambientais imediatamente após o nascimento. A partir daí, ocorre um período dinâmico de colonização e sucessão microbiana, que é influenciado por fatores como tipo de parto, ambiente, dieta e genótipo do hospedeiro, os quais impactam a composição da microbiota intestinal, particularmente no início da vida. Posteriormente, a microbiota se estabiliza e se torna semelhante a um tipo adulto [1]. A microbiota intestinal humana contém mais de 1500 diferentes filotipos dominados em níveis de abundância por duas grandes divisões bacterianas (filos), os Bacteroidetes e os Firmicutes [2]. As relações simbióticas bem- sucedidas que surgiram da colonização bacteriana do intestino humano produziram uma ampla variedade de funções metabólicas, estruturais, protetoras e outras funções benéficas. As atividades metabólicas aprimoradas do intestino colonizado garantiram que componentes dietéticos de outra forma indigeríveis sejam degradados com a liberação de subprodutos, fornecendo uma importante fonte de nutrientes para o hospedeiro e benefícios adicionais para a saúde. Da mesma forma, a importância imunológica da microbiota intestinal é bem reconhecida e é exemplificada em animais livres de germes que têm um sistema imunológico debilitado que é funcionalmente reconstituído após a introdução de bactérias comensais [3-5].

[003] Mudanças dramáticas na composição da microbiota foram documentadas em distúrbios gastrointestinais, como doença inflamatória intestinal (DII). Por exemplo, os níveis da bactéria Clostridium do agrupamento XIVa são reduzidos em pacientes com DII, enquanto os números de E. coli aumentam, sugerindo uma mudança no equilíbrio de simbiontes e patobiontes dentro do intestino [6-9, Erro! Indicador não definido.].

[004] Em reconhecimento do efeito positivo potencial que certas cepas bacterianas podem ter no intestino animal, várias cepas têm sido propostas para uso no tratamento de várias doenças (ver, por exemplo, [10-13]). Uma série de cepas, incluindo principalmente as cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium, foram propostas para uso no tratamento de vários distúrbios intestinais (ver [14] para uma revisão e ver [15]).

[005] A relação entre diferentes cepas bacterianas e diferentes doenças, e os efeitos precisos de determinadas cepas bacterianas no intestino e a um nível sistêmico e em quaisquer determinados tipos de doenças, são mal caracterizadas e os resultados até o momento são variáveis e levam a mais perguntas do que respostas. [16].

[006] Embora o termo "disbiose" tenha sido usado na literatura para definir genericamente flutuações deletérias no microbioma, não existe uma definição universal do que constitui ou não "disbiose". Uma métrica mais precisa e verificável para avaliar perturbações no microbioma é a "diversidade da microbiota". A perda de diversidade também é medida por reduções no Índice de Diversidade de Shannon. Como aqueles versados na técnica estarão cientes, o Índice de Diversidade de Shannon é responsável por tanto a abundância (ou seja, mudanças nas populações de diferentes OTUs presentes) quanto uniformidade (ou seja, quão numericamente semelhantes são as populações de diferentes OTUs presentes no microbioma) de espécies presentes no microbioma. Uma variação significativa em tanto abundância quanto uniformidade do microbioma "saudável" ou "normal" em uma população equivale a disbiose.

[007] Diversidade reduzida da microbiota é relatada em estudos recentes de obesidade, doença inflamatória intestinal (DII), síndrome do intestino irritável (SII), diabetes tipo 2 e idosos mais frágeis [Erro! Indicador não definido.]. Em particular, as referências [17] e [18] ensinam que uma diversidade reduzida da microbiota está fortemente associada com DII e a referência [Erro! Indicador não definido.] ainda resume os estudos que concluem que o aumento da diversidade da microbiota tem efeitos curativos sobre as DIIs.

[008] Restabelecer a microbiota saudável pode ser difícil, entretanto, pois as bactérias no intestino são resistentes à colonização. Isso representa um desafio ao tentar tratar a microbiota de indivíduos não saudáveis, aumentando a diversidade da microbiota [19]. A perda concomitante da função metabólica microbiana é considerada um fator contribuinte para os sintomas dessas fisiopatologias. Em contraste com adultos saudáveis nos quais a microbiota é estável, a microbiota de indivíduos não saudáveis, tais como aqueles que sofrem de DII, SII e indivíduos idosos frágeis, é instável [Erro! Indicador não definido., 20].

[009] Há um requisito para que os efeitos do perfil das bactérias intestinais sejam modificados positivamente para permitir o tratamento de doenças ou condições caracterizadas por diversidade e/ou uniformidade reduzida da microbiota.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] Os inventores desenvolveram novas terapias para tratar e prevenir doenças e distúrbios, aumentando ou mantendo a diversidade da microbiota intestinal em um indivíduo. Em particular, os inventores identificaram inesperadamente que as cepas bacterianas do gênero Bacteroides podem ser eficazes para aumentar ou manter a diversidade e/ou a uniformidade de diferentes tipos de bactérias no cólon distal de um indivíduo.

[0011] Conforme descrito nos exemplos, uma população de pacientes com DII tratada com um organismo da espécie Bacteroides thetaiotaomicron experimentou um aumento estatisticamente significativo em sua diversidade e uniformidade de microbioma. Além disso, os exemplos mostram que o tratamento com composições compreendendo Bacteroides thetaiotaomicron aumentou a estabilidade da microbiota em indivíduos com DII ao longo de todo o estudo.

[0012] Portanto, em uma primeira modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron, para uso em um método para aumentar ou manter a diversidade da microbiota. Da mesma forma, também é fornecido um método para aumentar ou manter a diversidade da microbiota em um indivíduo que compreende o uso de uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron. Preferencialmente, o indivíduo tem diversidade e/ou estabilidade da microbiota reduzida.

[0013] O termo "aumentar ou manter a diversidade da microbiota" é usado neste documento como o sentido de aumentar ou manter o número de diferentes tipos de bactérias e/ou a uniformidade dos diferentes tipos de bactérias na microbiota de um indivíduo. Em algumas modalidades, a diversidade da microbiota é aumentada. Em algumas modalidades, o número de diferentes gêneros de bactérias na microbiota é aumentado. Em algumas modalidades, o número de diferentes espécies de bactérias na microbiota é aumentado. Em algumas modalidades, o número de diferentes cepas de bactérias na microbiota é aumentado. Em algumas modalidades, a diversidade da microbiota é mantida. Em algumas modalidades, o número de diferentes gêneros de bactérias na microbiota é mantido. Em algumas modalidades, o número de diferentes espécies de bactérias na microbiota é mantido. Em algumas modalidades, o número de diferentes cepas de bactérias na microbiota é mantido. Em algumas modalidades, o número de gêneros, espécies e cepas na microbiota é aumentado ou mantido.

[0014] O aumento na diversidade da microbiota pode ser para bactérias não acetogênicas. Pode também ser tanto para bactérias acetogênicas quanto não acetogênicas. Essas bactérias são bem conhecidas na técnica. Resumidamente, as bactérias acetogênicas produzem acetato como um produto final da respiração ou fermentação anaeróbica.

[0015] Em algumas modalidades, a perda, aumento ou manutenção da diversidade da microbiota pode ser quantificada por uma redução, aumento ou manutenção mensurável, respectivamente, no número de classificações bacterianas baseadas em sequência ou Unidades Taxonômicas Operacionais (OTUs) em uma amostra, tipicamente determinadas por métodos de sequenciamento de amplicon de rRNA 16S. Em algumas modalidades, a perda de diversidade pode ser medida por reduções no Índice de Diversidade de Shannon. Por outro lado, em algumas modalidades, um aumento da diversidade pode ser medido por um aumento no Índice de Diversidade de Shannon. Da mesma forma, em algumas modalidades, a manutenção da diversidade pode ser medida pelo mesmo resultado no Índice de Diversidade de Shannon.

[0016] Em algumas modalidades, a uniformidade dos diferentes tipos de bactérias é aumentada. Em algumas modalidades, a abundância relativa dos diferentes tipos de bactérias na microbiota se torna mais uniforme após administração de uma composição da invenção.

[0017] Os inventores também desenvolveram novas terapias para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios, induzindo estabilidade da microbiota intestinal. Em particular, os inventores identificaram que as cepas bacterianas do gênero Bacteroides induzem a estabilidade da microbiota intestinal. Por "induzir estabilidade" entende-se que a diversidade da microbiota permanece estável e também os números relativos dos diferentes gêneros na microbiota permanecem estáveis. Assim, os números relativos podem flutuar em menos de 10%, menos de 8%, menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2% ou menos de 1%.

[0018] A estabilidade da microbiota intestinal é importante, pois várias doenças e distúrbios, incluindo SII e DII, são caracterizados pela redução da estabilidade da microbiota. Conforme descrito nos exemplos, a administração oral de composições compreendendo Bacteroides thetaiotaomicron induz estabilidade da microbiota nas fezes. Portanto, em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron, para utilização em um método para induzir a estabilidade da microbiota em um indivíduo. Da mesma forma, também é fornecido um método para induzir a estabilidade da microbiota em um indivíduo que compreende o uso de uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron.

[0019] Em algumas modalidades, os números relativos das diferentes espécies bacterianas na microbiota de um indivíduo se tornam mais estáveis após tratamento ou prevenção com uma composição da invenção, por exemplo em um indivíduo diagnosticado com uma doença ou distúrbio caracterizado por uma redução na diversidade da microbiota. Em algumas modalidades, os números relativos dos diferentes gêneros bacterianos na microbiota de um indivíduo se tornam mais estáveis após tratamento ou prevenção com uma composição da invenção, por exemplo em um indivíduo diagnosticado com uma doença ou distúrbio caracterizado por uma redução na diversidade da microbiota. A estabilidade da microbiota de um indivíduo pode ser avaliada comparando o microbioma do indivíduo em dois momentos diferentes. Se houver uma diferença no microbioma, isso pode ser indicativo da presença de uma doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, os dois momentos diferentes são pelo menos três dias de intervalo (por exemplo, pelo menos uma semana, duas semanas, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos de intervalo). Em algumas modalidades, os dois momentos diferentes têm 3-7 dias de intervalo, uma-duas semanas de intervalo, 2-4 semanas de intervalo, 4- 8 semanas de intervalo, 8-24 semanas de intervalo, 24-40 semanas de intervalo, 40-52 semanas de intervalo ou mais de 52 semanas de intervalo. Em algumas modalidades, são utilizados mais do que dois momentos diferentes, por exemplo, três, quatro, cinco ou mais do que cinco momentos. Intervalos adequados são escolhidos entre os vários momentos, por exemplo, conforme estabelecido acima.

[0020] A cepa bacteriana pode ser Bacteroides thetaiotaomicron e é preferencialmente a cepa depositada sob o número de acesso NCIMB

42341. Essa cepa foi depositada junto da autoridade internacional de depósitos NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Escócia) em 3 de dezembro de 2014.

[0021] Outras cepas de Bacteroides thetaiotaomicron para uso na invenção é a cepa do tipo ATCC 29148. As sequências do gene rRNA 16S para estas cepas são divulgadas como SEQ ID Nºs 2. Uma outra cepa preferencial de Bacteroides thetaiotaomicron para uso na invenção é a cepa descrita em EP1448995. O número de acesso para a sequência do gene rRNA 16S da cepa Bacteroides thetaiotaomicron WAL 2926 é M58763 (divulgado neste documento como SEQ ID Nº:3). Outras cepas adequadas de Bacteroides thetaiotaomicron têm as sequências de rRNA 16S de SEQ ID Nºs 4-12.

[0022] Em algumas modalidades, a diversidade da microbiota,

uniformidade e/ou a estabilidade da microbiota se referem à diversidade, uniformidade e/ou à estabilidade da microbiota em uma amostra de fezes do indivíduo. Em algumas modalidades, a diversidade da microbiota, uniformidade e/ou a estabilidade da microbiota se referem à diversidade da microbiota e/ou à estabilidade no cólon distal do indivíduo. Em algumas modalidades, a diversidade da microbiota, uniformidade e/ou a estabilidade da microbiota se referem à diversidade da microbiota, uniformidade e/ou à estabilidade no trato gastrointestinal do indivíduo. Em algumas modalidades, a diversidade da microbiota, uniformidade e/ou a estabilidade da microbiota se referem à diversidade da microbiota, uniformidade e/ou à estabilidade no ceco. Em algumas modalidades, a diversidade da microbiota, uniformidade e/ou a estabilidade da microbiota se referem à diversidade da microbiota, uniformidade e/ou à estabilidade no cólon.

[0023] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron, para utilização em um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado a um nível de diversidade da microbiota que é reduzido em relação à diversidade da microbiota de um indivíduo saudável ou uma população de indivíduos saudáveis. Tais doenças são bem conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, SII, DII (tal como doença de Crohn e colite ulcerativa) [21], câncer (por exemplo, câncer colorretal ou outros cânceres, por exemplo, em que uma redução na diversidade da microbiota é observada com tratamento concomitante de terapia de câncer, incluindo quimioterapia), obesidade [22], autismo, alergia, doença celíaca, doenças infecciosas e doença do enxerto contra o hospedeiro, entre outras [23]. A invenção é útil para o tratamento dessas doenças. Preferencialmente, as composições da invenção são para uso no tratamento de DII, em particular doença de Crohn ou câncer. Embora essas condições possam estar associadas à diversidade e/ou estabilidade reduzida da microbiota, este não é um recurso inerente dessas doenças, pois os pacientes podem sofrer delas mesmo que sua diversidade/estabilidade do microbioma não seja afetada. Uma pessoa versada na técnica pode facilmente determinar se um paciente que sofre de qualquer uma dessas condições tem diversidade e/ou estabilidade reduzida da microbiota em relação aos níveis de um indivíduo saudável ou de uma população de indivíduos saudáveis, conforme explicado em mais detalhes abaixo. Assim, nas modalidades da invenção, o indivíduo a ser tratado, que pode ser diagnosticado com uma ou mais das doenças discutidas neste documento, tem diversidade e/ou estabilidade reduzida da microbiota.

[0024] Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção utilizando uma composição da invenção resulta na diversidade, uniformidade e/ou estabilidade da microbiota aumentando para os níveis correspondentes ou maiores do que aqueles presentes em um indivíduo saudável ou uma população de indivíduos saudáveis. Um indivíduo saudável, neste contexto, pode ser alguém que não sofre de uma doença associada a reduções na diversidade do microbioma. Um indivíduo saudável pode ser o indivíduo sendo tratado antes do início ou diagnóstico de sua doença; a administração das composições da invenção pode fazer com que a diversidade, uniformidade ou estabilidade do seu microbioma reverta aos seus níveis anteriores à doença.

[0025] Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção utilizando uma composição da invenção resulta na diversidade, uniformidade e/ou estabilidade da microbiota aumentando para os níveis correspondentes ou maiores do que aqueles presentes em uma população de indivíduos saudáveis.

[0026] Em modalidades da invenção em que as mudanças na diversidade do microbioma são determinadas com referência a um indivíduo saudável ou uma população de indivíduos saudáveis, o(s) indivíduo(s) saudável(is) é/são residente(s) na mesma região geográfica (por exemplo, reside em um raio de 200 km, dentro de um raio de 100 km, ou dentro de um raio de 50 km) que o indivíduo, tem uma idade semelhante/igual à do indivíduo e/ou é de uma raça semelhante/igual ao indivíduo. Do mesmo modo, a invenção também fornece um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado a um nível de diversidade da microbiota que é reduzido em relação à diversidade da microbiota de um indivíduo saudável ou população de indivíduos saudáveis em que o método compreende administrar uma composição compreendendo uma cepa bacteriana do gênero Bacteroides.

[0027] Os níveis de diversidade da microbiota em um indivíduo saudável são bem conhecidos na técnica e podem ser determinados por uma pessoa versada na técnica utilizando métodos conhecidos na técnica (ver, por exemplo, referência [24]).

[0028] Em algumas modalidades, o indivíduo é um bebê ou criança com uma diversidade da microbiota reduzida em comparação a um bebê ou criança saudável (ou população dos mesmos), respectivamente. Foi observado que algumas crianças que desenvolvem uma doença associada a uma diversidade reduzida da microbiota posteriormente na vida têm uma diversidade reduzida da microbiota fecal como bebês de uma semana de idade [25]. Assim, em algumas modalidades, o bebê tem menos de uma semana de idade, tem menos de duas semanas de idade, tem menos de um mês de idade, tem menos de dois meses de idade ou tem menos de quatro meses de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo é um bebê que não nasceu por parto vaginal. Por exemplo, em algumas modalidades, o indivíduo é um bebê que nasceu por cesariana. Diversidade reduzida da microbiota também foi relatada em idosos frágeis. Em algumas modalidades, portanto, o indivíduo é um indivíduo idoso, por exemplo, um indivíduo idoso frágil. Em algumas modalidades, o indivíduo tem 65 ou mais anos de idade (por exemplo, 70 ou mais, 75 ou mais, 80 ou mais, 85 ou mais ou 90 ou mais anos de idade) [Erro! Indicador não definido.]. O indivíduo também pode ser um adolescente. Por exemplo, o indivíduo pode ter entre 10 e 19 anos de idade.

[0029] Estima-se que um indivíduo humano saudável tenha aproximadamente 101 espécies bacterianas diferentes e 195 cepas bacterianas diferentes em sua microbiota [26]. Consequentemente, em algumas modalidades, a composição é para uso no tratamento de um indivíduo com menos de 101 espécies bacterianas diferentes (por exemplo, menos de 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 ou 70 espécies bacterianas) e/ou menos de 195 cepas diferentes (por exemplo, menos de 194, 193, 192, 191, 190, 189, 188, 187, 186, 185, 183, 180, 175, 170, 165, 160, 150, 140 cepas bacterianas) na sua microbiota. Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota para mais de 80 espécies bacterianas (por exemplo, mais de 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 espécies bacterianas) ou para 101 espécies bacterianas. Por exemplo, em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota para mais de 90 espécies bacterianas. Por exemplo, em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota para mais de 95 espécies bacterianas. Por exemplo, em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota para mais de 97 espécies bacterianas. Por exemplo, em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota para mais de 99 espécies bacterianas. Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota para mais de 160 cepas bacterianas (por exemplo, mais de 165, 170, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193 ou 194 espécies bacterianas) ou para 195 cepas bacterianas. Por exemplo, em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota para mais de 175 cepas bacterianas. Por exemplo, em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota para mais de 185 cepas bacterianas. Por exemplo, em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota para mais de 190 cepas bacterianas.

[0030] Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota em pelo menos um gênero bacteriano (por exemplo, pelo menos dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez gêneros bacterianos). Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota em pelo menos uma espécie bacteriana (por exemplo, pelo menos dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, 12, 15, 17 ou 20 espécies bacterianas). Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção resulta no aumento da diversidade da microbiota em pelo menos uma cepa bacteriana (por exemplo, pelo menos duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, 12, 15, 17, 20 ou 25 cepas bacterianas).

[0031] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron, para utilização em um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado a uma estabilidade reduzida da microbiota em comparação à estabilidade da microbiota em um indivíduo saudável (ou em comparação a uma população de indivíduos saudáveis). Por "estabilidade reduzida da microbiota" entende-se que a diversidade da microbiota não permanece tão estável e também os números relativos dos diferentes gêneros na microbiota não permanecem tão estáveis quanto a estabilidade observada em um indivíduo saudável ou em uma população de indivíduos saudáveis. Em algumas modalidades, a indução da estabilidade da microbiota resulta na estabilidade sendo induzida a um nível semelhante ao que está presente em um indivíduo saudável, ou em uma população de indivíduos saudáveis. Em algumas modalidades, a indução da estabilidade da microbiota resulta na indução da estabilidade ao mesmo nível que está presente num indivíduo saudável, ou numa população de indivíduos saudáveis.

[0032] Do mesmo modo, a invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado à estabilidade reduzida da microbiota em que o método compreende a administração de uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron. Por exemplo, a patogênese de algumas doenças ou distúrbios é caracterizada pela estabilidade reduzida da microbiota. Exemplos de tais doenças e distúrbios são SII, DII, diabetes (por exemplo, diabetes tipo 2), doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças/distúrbios metabólicos. Consequentemente, em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron, para utilização em um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado a uma estabilidade reduzida da microbiota, em que o tratamento ou prevenção compreende a indução da estabilidade da microbiota. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é selecionado dentre SII, DII, diabetes (por exemplo, diabetes tipo 2), doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças/distúrbios metabólicos. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é SII ou DII. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é a doença de Crohn. Consequentemente, em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron, para uso em um método para tratamento ou prevenção de SII ou DII (em particular a doença de Crohn), em que o tratamento ou prevenção compreende induzir a estabilidade do microbiota. Em tais modalidades, a composição pode ser administrada a um indivíduo com diversidade e/ou estabilidade reduzida da microbiota.

[0033] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado a um nível de diversidade e/ou uniformidade da microbiota que é reduzido em relação à diversidade da microbiota de um indivíduo saudável ou população de indivíduos saudáveis em que o método compreende diagnosticar um indivíduo como tendo um nível reduzido de diversidade da microbiota e, em seguida, se a presença de um nível reduzido de diversidade for constatada, administrar uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron ao indivíduo.

[0034] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado com estabilidade reduzida da microbiota em relação à estabilidade da microbiota em um indivíduo saudável em que o método compreende diagnosticar um indivíduo como tendo uma estabilidade reduzida da microbiota e, em seguida, se a presença de uma estabilidade reduzida for constatada, administrar uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron ao indivíduo.

[0035] Cepas intimamente relacionadas à espécie Bacteroides thetaiotaomicron também podem ser utilizadas. Essas cepas bacterianas podem ter uma sequência de rRNA 16s que é pelo menos

95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de rRNA 16s de uma cepa bacteriana de Bacteroides thetaiotaomicron. Preferencialmente, a cepa bacteriana tem uma sequência de rRNA 16s que é pelo menos 95%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica a qualquer uma das SEQ ID Nºs:1-12, preferencialmente à SEQ ID Nº:

1. Preferencialmente, a cepa bacteriana tem a sequência de rRNA 16s de SEQ ID Nº:1. Mais preferencialmente, a cepa bacteriana na composição é a cepa Bacteroides thetaiotaomicron depositada sob o número de acesso NCIMB 42341.

[0036] Em certas modalidades, a composição da invenção é para administração oral. A administração oral das cepas da invenção pode ser eficaz para aumentar a diversidade da microbiota e/ou induzir a estabilidade da microbiota. Além disso, a administração oral é conveniente para indivíduos e profissionais e permite a distribuição para e/ou colonização parcial ou total do intestino.

[0037] Em certas modalidades, a composição da invenção compreende um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0038] Em certas modalidades, a composição da invenção compreende uma cepa bacteriana que foi liofilizada. A liofilização é uma técnica eficaz e conveniente para preparar composições estáveis que permitem a distribuição de bactérias, e que mostrou-se fornecer composições eficazes nos exemplos.

[0039] Em certas modalidades, a invenção fornece um produto alimentício compreendendo a composição conforme descrito acima.

[0040] Em certas modalidades, a invenção fornece uma composição de vacina compreendendo a composição como descrita acima.

[0041] Adicionalmente, a invenção fornece um método para aumentar a diversidade da microbiota e/ou induzir a estabilidade da microbiota e, desse modo, tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados a uma diversidade reduzida da microbiota e/ou a uma estabilidade reduzida da microbiota, compreendendo a administração de uma composição compreendendo uma cepa bacteriana do gênero Bacteroides.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0042] Figura 1: Efeito do tratamento com Thetanix na diversidade da microbiota usando Espécies Observadas e Índice de Diversidade de Shannon.

[0043] Figura 2: Efeito de Thetanix na uniformidade da microbiota.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO Cepas bacterianas

[0044] As composições da invenção compreendem uma cepa bacteriana do gênero Bacteroides. Os exemplos demonstram que as bactérias deste gênero são úteis para aumentar a diversidade da microbiota e/ou induzir a estabilidade da microbiota. As cepas bacterianas preferenciais são da espécie Bacteroides thetaiotaomicron, particularmente a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB

42341.

[0045] Bacteroides é um gênero de bactérias gram-negativas anaeróbias obrigatórias. As espécies de Bacteroides são bacilos não formadores de endosporos e podem ser tanto móveis quanto não móveis, dependendo da espécie.

[0046] Bacteroides thetaiotaomicron foi descrito pela primeira vez em 1912 sob o nome de Bacillus thetaiotaomicron e mudou-se para o gênero Bacteroides em 1919. Ele foi originalmente isolado de fezes de humanos adultos. Bacteroides thetaiotaomicron desencadeia a exportação nuclear da subunidade RelA do potencializador de cadeia leve kappa nuclear de células B ativadas (NK-B), um importante fator de transcrição nuclear, desse modo limitando a transcrição de genes pró-

inflamatórios a jusante e a síntese de fatores inflamatórios, incluindo interleucina (IL)-9 e fator de necrose tumoral alfa (TNFα).

[0047] Cepas bacterianas intimamente relacionadas com a cepa testada nos exemplos também devem ser eficazes para aumentar a diversidade da microbiota e/ou induzir a estabilidade da microbiota. Em certas modalidades, a cepa bacteriana para uso na invenção tem uma sequência de rRNA 16s que é pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de rRNA 16s de uma cepa bacteriana de Bacteroides thetaiotaomicron. Preferencialmente, a cepa bacteriana para uso na invenção tem uma sequência de rRNA 16s que é pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à SEQ ID Nº:1. Preferencial, a cepa bacteriana para uso na invenção tem uma sequência de rRNA 16s que possui a sequência de SEQ ID Nº:1. Preferencialmente, a cepa bacteriana para uso na invenção pertence ao gênero Bacteroides.

[0048] As cepas bacterianas que são biotipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 também devem ser eficazes para aumentar a diversidade da microbiota e/ou induzir a estabilidade da microbiota. Um biotipo é uma cepa intimamente relacionada que tem as mesmas características ou características fisiológicas e bioquímicas muito semelhantes.

[0049] As cepas que são biotipos de uma bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e que são adequadas para uso na invenção podem ser identificadas sequenciando outras sequências nucleotídicas para a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341. Por exemplo, substancialmente todo o genoma pode ser sequenciado e uma cepa de biotipo para uso na invenção pode ter pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% de identidade de sequência ao longo de pelo menos 80% de todo o seu genoma (por exemplo, ao longo de pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou em todo o seu genoma). Por exemplo, em algumas modalidades, uma cepa de biotipo tem pelo menos 98% de identidade de sequência ao longo de pelo menos 98% do seu genoma ou pelo menos 99% de identidade de sequência ao longo de 99% do seu genoma. Outras sequências adequadas para uso na identificação de cepas de biotipo podem incluir hsp60 ou sequências repetitivas tais como BOX, ERIC, (GTG) 5, REP ou [27]. As cepas de biotipo podem ter sequências com pelo menos 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% de identidade de sequência com a sequência correspondente de uma bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341. Em algumas modalidades, uma cepa de biotipo tem uma sequência com pelo menos 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% de identidade de sequência com a sequência correspondente da cepa Bacteroides thetaiotaomicron depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e compreende uma sequência de rRNA 16S que é pelo menos 99% idêntica (por exemplo, pelo menos 99,5% ou pelo menos 99,9% idêntica) à SEQ ID Nº:1. Em algumas modalidades, uma cepa de biotipo tem uma sequência com pelo menos 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% de identidade de sequência com a sequência correspondente da cepa Bacteroides thetaiotaomicron depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e tem a sequência de rRNA 16S da SEQ ID Nº:1.

[0050] Alternativamente, as cepas que são biotipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e que são adequadas para uso na invenção podem ser identificadas usando o número de acesso NCIMB 42341 e análise de fragmentos de restrição e depósito e/ou análise de PCR, por exemplo, usando polimorfismo de comprimento de fragmento amplificado fluorescente (FAFLP) e impressão digital repetitiva do elemento de DNA (rep)-PCR ou perfil de proteínas ou sequenciamento parcial de rDNA 16S ou 23s. Em modalidades preferenciais, tais técnicas podem ser usadas para identificar outras cepas de Bacteroides thetaiotaomicron.

[0051] Em certas modalidades, as cepas que são biotipos de uma bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e que são adequadas para uso na invenção são cepas que fornecem o mesmo padrão que a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 quando analisadas por análise de restrição de DNA ribossomal amplificado (ARDRA), por exemplo, ao usar a enzima de restrição Sau3AI (para obter métodos e orientações exemplificativos, por exemplo, [28]). Alternativamente, as cepas de biotipo são identificadas como cepas que possuem os mesmos padrões de fermentação de carboidratos que uma bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341.

[0052] Outras espécies de Bacteroides que são úteis nas composições e métodos da invenção, tais como biotipos de uma bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341, podem ser identificadas usando qualquer método ou estratégia apropriada. Por exemplo, as cepas para uso na invenção podem ser identificadas por cultura de bactérias e administração a ratos para teste no ensaio de distensão. Particularmente, as cepas bacterianas que têm padrões de crescimento, tipo metabólico e/ou antígenos de superfície semelhantes à bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 podem ser úteis na invenção. Uma cepa útil terá atividade modulatória da microbiota comparável à cepa NCIMB 42341. Particularmente, uma cepa de biotipo provocará efeitos comparáveis na microbiota aos efeitos mostrados nos Exemplos.

[0053] Uma cepa particularmente preferencial da invenção é a cepa Bacteroides thetaiotaomicron depositada sob o número de acesso NCIMB 42341. Esta é a cepa exemplificativa testada nos exemplos e mostrou ser eficaz para aumentar a diversidade da microbiota e/ou induzir a estabilidade da microbiota. Portanto, a invenção fornece uma célula, tal como uma célula isolada, da cepa Bacteroides thetaiotaomicron depositada sob o número de acessão NCIMB 42341, ou um derivado da mesma, para uso em terapia, em particular para as doenças e distúrbios descritos neste documento.

[0054] Um derivado da cepa da invenção pode ser uma cepa filha (progênie) ou uma cepa cultivada (subclonada) da original. Um derivado de uma cepa da invenção pode ser modificado, por exemplo, no nível genético, sem ablação da atividade biológica. Particularmente, uma cepa derivada da invenção está terapeuticamente ativa. Uma cepa derivada terá atividade modulatória da microbiota comparável à cepa original. Particularmente, uma cepa derivada provocará efeitos comparáveis na microbiota aos efeitos mostrados nos Exemplos, que podem ser identificados usando os protocolos de cultura e administração descritos nos Exemplos. Um derivado da cepa NCIMB 42341 será geralmente um biotipo da cepa NCIMB 42341.

[0055] As referências às células da cepa de Bacteroides thetaiotaomicron depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 englobam quaisquer células que tenham as mesmas características de segurança e eficácia terapêutica que as cepas depositadas sob o número de acesso NCIMB 42341 e essas células são englobadas pela invenção.

[0056] Nas modalidades preferenciais, as cepas bacterianas nas composições da invenção são viáveis e capazes de colonizar parcial ou totalmente o intestino. Usos Terapêuticos

[0057] Em certas modalidades, as composições da invenção são utilizadas para aumentar a diversidade e uniformidade da microbiota e/ou induzir a estabilidade da microbiota. A diversidade ou uniformidade reduzida da microbiota e/ou a estabilidade reduzida da microbiota estão associadas a inúmeras doenças e distúrbios patológicos, conforme discutido acima, e os exemplos demonstram que as composições da invenção podem ser eficazes para aumentar a diversidade e uniformidade da microbiota e/ou induzir a estabilidade da microbiota. Consequentemente, a doença ou distúrbio a ser tratado ou prevenido utilizando uma composição da invenção é preferencialmente uma doença ou distúrbio associado a um nível de diversidade e/ou uniformidade da microbiota que é reduzido em relação à diversidade e/ou uniformidade da microbiota de um indivíduo saudável e/ou uma doença ou distúrbio que está associado à redução da estabilidade da microbiota. Assim, em algumas modalidades, a doença ou distúrbio pode estar associado a um nível de diversidade e/ou uniformidade da microbiota que está reduzido em relação à diversidade da microbiota de um indivíduo saudável e também estar associado à estabilidade reduzida da microbiota.

[0058] Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no aumento da diversidade e uniformidade da microbiota e/ou indução da estabilidade da microbiota em pacientes diagnosticados com uma doença ou distúrbio selecionado dentre SII, DII (incluindo doença de Crohn), câncer (incluindo câncer colorretal) opcionalmente em pacientes que recebem terapias anticâncer concomitantes, tais como quimioterapia, obesidade, diabetes tipo 2, uma ou mais doenças infecciosas, uma ou mais doenças alérgicas, uma ou mais doenças autoimunes e uma ou mais doenças/distúrbios metabólicos. A utilização das composições da invenção para aumentar a diversidade e uniformidade da microbiota e/ou induzir a estabilidade da microbiota em pacientes diagnosticados com outras doenças e distúrbios também está prevista. Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de SII ou DII. Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção da SII. Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de DII. Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de uma ou mais doenças alérgicas. Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção do câncer, opcionalmente em pacientes administrados com terapia anticâncer concomitante. Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção da obesidade. Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de uma ou mais doenças infecciosas. Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de uma ou mais doenças autoimunes. Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de uma ou mais doenças/distúrbios metabólicos. Preferencialmente, o tratamento ou prevenção compreende o aumento da diversidade da microbiota e/ou a indução da estabilidade da microbiota no indivíduo. Preferencialmente, a doença que é tratada é a doença de Crohn.

[0059] Em certas modalidades, a uma ou mais doença infecciosa é selecionada dentre uma doença viral, bacteriana ou fúngica. Em certas modalidades, a uma ou mais doença alérgica é asma. Em certas modalidades, a uma ou mais doença/distúrbio metabólico é selecionado dentre diabetes, por exemplo, diabetes tipo 2, e obesidade. Em certas modalidades, a uma ou mais doença autoimune é selecionada dentre esclerose múltipla e artrite reumatoide.

[0060] Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de SII, DII (incluindo doença de Crohn), obesidade, diabetes tipo 2, uma ou mais doenças infecciosas, uma ou mais doenças alérgicas, uma ou mais doenças autoimunes ou uma ou mais doenças/distúrbios metabólicos ao aumentar a diversidade da microbiota na microbiota. Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de SII ou DII ao induzir a estabilidade da microbiota. Em certas modalidades, as composições da invenção são para uso no tratamento ou prevenção da DII ao induzir a estabilidade da microbiota.

[0061] Em modalidades preferenciais, a invenção fornece uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron, para uso no tratamento ou prevenção de DII, SII, obesidade, diabetes tipo 2, uma ou mais doenças infecciosas, uma ou mais doenças alérgicas, uma ou mais doenças autoimunes ou uma ou mais doenças/distúrbios metabólicos, em que o tratamento ou prevenção compreende aumentar a diversidade da microbiota e/ou induzir a estabilidade da microbiota no indivíduo.

[0062] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio selecionado dentre SII, DII, obesidade, diabetes do tipo 2, uma ou mais doenças infecciosas, uma ou mais doenças alérgicas, uma ou mais doenças autoimunes e uma ou mais doenças/distúrbios metabólicos. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio selecionado dentre SII, DII, obesidade, diabetes tipo 2, uma ou mais doenças infecciosas, uma ou mais doenças alérgicas, uma ou mais doenças autoimunes e uma ou mais doenças/distúrbios metabólicos, compreendendo a administração de uma composição compreendendo uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron.

[0063] Em modalidades preferenciais, as composições da invenção compreendem a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e são para uso no aumento da diversidade da microbiota e/ou indução da estabilidade da microbiota no indivíduo no tratamento de DII,

SII, obesidade, diabetes tipo 2, uma ou mais doenças infecciosas, uma ou mais doenças alérgicas, uma ou mais doenças autoimunes ou uma ou mais doenças/distúrbios metabólicos. Em outras modalidades preferenciais adicionais, as composições da invenção compreendem a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e são para uso no tratamento ou prevenção de DII, SII, obesidade, diabetes tipo 2, uma ou mais doenças infecciosas, uma ou mais doenças alérgicas, uma ou mais doenças autoimunes ou uma ou mais doenças/distúrbios metabólicos ao aumentar a diversidade da microbiota e/ou induzir a estabilidade da microbiota.

[0064] Em algumas modalidades, a patogênese da doença ou distúrbio afeta o intestino. Em algumas modalidades, a patogênese da doença ou distúrbio não afeta o intestino. Em algumas modalidades, a patogênese da doença ou distúrbio não está localizada no intestino. Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção ocorre em um sítio diferente do intestino. Em algumas modalidades, o tratamento ou a prevenção ocorre no intestino e também em um sítio diferente do intestino. Em certas modalidades, a doença ou distúrbio é sistêmico.

[0065] Em certas modalidades, as composições são para uso em indivíduos que exibem, ou que se espera que exibam, níveis reduzidos de diversidade da microbiota, por exemplo, quando comparados a um indivíduo saudável, ou uma população de indivíduos saudáveis. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição é para uso no tratamento de um indivíduo com menos de 101 espécies bacterianas diferentes (por exemplo, menos de 100, 99, 98, 97, 96, 95, 93, 90, 85, 80, 75 ou 70 espécies bacterianas) e/ou menos de 195 cepas diferentes (por exemplo, menos de 193, 190, 187, 185, 183, 180, 175, 170, 165, 160, 150, 140 cepas bacterianas) na sua microbiota. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição é para uso no tratamento de um indivíduo que tem pelo menos um gênero bacteriano (por exemplo, pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 gêneros bacterianos) a menos em sua microbiota intestinal em comparação a um indivíduo saudável ou em comparação a uma população de indivíduos saudáveis. Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção compreende uma etapa de diagnosticar um indivíduo como possuindo um nível reduzido da diversidade de microbiota e depois se for constatada a presença de um nível reduzido de diversidade, o indivíduo é então tratado com uma composição de acordo com a invenção.

[0066] Em certas modalidades, as composições são para utilização em indivíduos que exibem, ou que se espera que exibam, estabilidade reduzida da microbiota. Em certas modalidades, as composições são para uso em indivíduos que exibem, ou que se espera que exibam, estabilidade reduzida em sua microbiota, por exemplo, quando comparados a um indivíduo saudável, ou uma população de indivíduos saudáveis. Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção compreende uma etapa de diagnosticar um indivíduo como possuindo uma estabilidade reduzida em sua microbiota e depois se for constatada a presença de uma estabilidade reduzida, o indivíduo é então tratado com uma composição de acordo com a invenção.

[0067] Em certas modalidades, o indivíduo é um bebê. Em certas modalidades, o indivíduo é uma criança. Em certas modalidades, o indivíduo é um adulto. O indivíduo pode ser um adolescente, por exemplo, um indivíduo com idade entre 10 e 19 anos.

[0068] Em certas modalidades, o indivíduo é um indivíduo saudável. Por exemplo, em algumas modalidades em que a composição é utilizada para prevenir uma doença ou distúrbio, o indivíduo é um indivíduo saudável, opcionalmente identificado como estando sob risco de desenvolver uma doença ou distúrbio caracterizado por uma redução na diversidade da microbiota.

[0069] Em certas modalidades, o indivíduo já recebeu, está recebendo ou receberá tratamento anticâncer, por exemplo, quimioterapia. Consequentemente, em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção compreende a administração da composição da invenção após, junto ou antes do tratamento anticâncer.

[0070] Em certas modalidades, o indivíduo recebeu anteriormente, está recebendo ou irá receber tratamento com antibiótico. Consequentemente, em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção compreende a administração da composição da invenção após, junto ou antes do tratamento com antibiótico. A composição da invenção e o um ou mais antibióticos podem ser destinados para administração separada, simultânea ou sequencial.

[0071] O tratamento ou a prevenção podem se referir, por exemplo, a uma atenuação da gravidade dos sintomas ou a uma redução na frequência de exacerbações ou na gama de desencadeantes que são um problema para o indivíduo.

[0072] Bactérias na microbiota podem ser detectadas nas fezes de um indivíduo, usando técnicas padrão, tais como as técnicas de qPCR usadas nos exemplos. Modos de Administração

[0073] Preferencialmente, as composições da invenção devem ser administradas no trato gastrointestinal para permitir a distribuição para e/ou a colonização parcial ou total do intestino com a cepa bacteriana da invenção. Geralmente, as composições da invenção são administradas oralmente, mas podem ser administradas por via retal, intranasal ou por via bucal ou sublingual.

[0074] Em certas modalidades, as composições da invenção podem ser administradas como uma espuma, tal como um spray ou um gel.

[0075] Em certas modalidades, as composições da invenção podem ser administradas como um supositório, tal como um supositório retal, por exemplo na forma de um óleo de teobroma (manteiga de cacau),

gordura dura sintética (por exemplo, suppocire, witepsol), glicerogelatina, polietilenoglicol ou composição de glicerina de sabão.

[0076] Em certas modalidades, a composição da invenção é liberada no trato gastrointestinal por meio de um tubo, tal como um tubo nasogástrico, tubo orogástrico, tubo gástrico, tubo de jejunostomia (tubo J), gastronomia endoscópica percutânea (PEG), ou uma porta, tal como uma porta de parede torácica que fornece acesso ao estômago, jejuno e outras portas de acesso adequadas.

[0077] As composições da invenção podem ser administradas uma vez, ou podem ser administradas sequencialmente como parte de um regime de tratamento. Em certas modalidades, as composições da invenção devem ser administradas diariamente. Os exemplos demonstram que a administração diária fornece uma distribuição bem- sucedida e benefícios clínicos.

[0078] Em certas modalidades, as composições da invenção são administradas regularmente, tal como diariamente, a cada dois dias ou semanalmente, por um período de tempo prolongado, tal como por pelo menos uma semana, duas semanas, um mês, dois meses, seis meses ou um ano.

[0079] Em certas modalidades da invenção, o tratamento de acordo com a invenção é acompanhado por avaliação da microbiota intestinal do paciente. O tratamento pode ser repetido se a distribuição e/ou colonização parcial ou total com a cepa da invenção não for alcançada, de modo que a eficácia não seja observada, ou o tratamento pode ser interrompido se a distribuição e/ou colonização parcial ou total for bem- sucedida e eficácia for observada.

[0080] Em certas modalidades, a composição da invenção pode ser administrada a um animal gestante, por exemplo um mamífero tal como um humano, a fim de evitar níveis reduzidos de diversidade na microbiota e/ou estabilidade reduzida da microbiota que se desenvolve no seu filho in utero e/ou depois de nascer.

[0081] As composições da invenção podem ser administradas a um indivíduo que foi diagnosticado com diversidade da microbiota reduzida em relação a um indivíduo saudável e/ou estabilidade reduzida da microbiota ou uma doença ou distúrbio associado com diversidade da microbiota reduzida em relação a um indivíduo saudável e/ou estabilidade reduzida da microbiota, ou que foi identificado como estando sob risco de redução na diversidade da microbiota em relação a um indivíduo saudável e/ou redução na estabilidade da microbiota. As composições também podem ser administradas como uma medida profilática para prevenir o desenvolvimento de uma diversidade da microbiota reduzida em relação a um indivíduo saudável e/ou estabilidade reduzida da microbiota num indivíduo saudável.

[0082] As composições da invenção podem ser administradas a um indivíduo que tenha sido identificado como tendo uma microbiota intestinal anormal. Por exemplo, o indivíduo pode ter colonização reduzida ou ausente por Bacteroides, e em particular Bacteroides thetaiotaomicron.

[0083] As composições da invenção podem ser administradas como um produto alimentício, tal como um suplemento nutricional.

[0084] Geralmente, as composições da invenção são para o tratamento de humanos, embora possam ser usadas para tratar animais incluindo mamíferos monogástricos tais como aves domésticas, porcos, gatos, cães, cavalos ou coelhos. As composições da invenção podem ser úteis para aprimorar o crescimento e desempenho dos animais. Se administrada a animais, a gavagem oral pode ser usada. Composições

[0085] Geralmente, a composição da invenção compreende bactérias. Nas modalidades preferenciais da invenção, a composição é formulada sob a forma liofilizada. Por exemplo, a composição da invenção pode compreender grânulos ou cápsulas de gelatina, por exemplo, cápsulas de gelatina duras, compreendendo uma cepa bacteriana da invenção.

[0086] Preferencialmente, a composição da invenção compreende bactérias liofilizadas. A liofilização de bactérias é um procedimento bem estabelecido e uma orientação relevante está disponível, por exemplo, nas referências [29-31]. Os exemplos demonstram que as composições de liofilizado são particularmente eficazes.

[0087] Alternativamente, a composição da invenção pode compreender uma cultura bacteriana ativa e viva.

[0088] Em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição da invenção não foi inativada, por exemplo, não foi inativada por calor. Em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição da invenção não foi morta, por exemplo, não foi morta por calor. Em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição da invenção não foi atenuada, por exemplo, não foi atenuada por calor. Por exemplo, em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição da invenção não foi morta, inativada e/ou atenuada. Por exemplo, em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição da invenção está viva. Por exemplo, em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição da invenção é viável. Por exemplo, em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição da invenção é capaz de colonizar parcial ou totalmente o intestino. Por exemplo, em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição da invenção é viável e capaz de colonizar parcial ou totalmente o intestino.

[0089] Em algumas modalidades, a composição compreende uma mistura de cepas bacterianas vivas e cepas bacterianas que foram mortas.

[0090] Em algumas modalidades, a composição da invenção é encapsulada para permitir a distribuição da cepa bacteriana ao intestino. A encapsulação protege a composição da degradação até sua distribuição no local alvo através, por exemplo, da ruptura com estímulos químicos ou físicos tais como pressão, atividade enzimática ou desintegração física, que podem ser desencadeados por mudanças no pH. Qualquer método de encapsulação apropriado pode ser usado. Técnicas de encapsulação exemplificativas incluem aprisionamento dentro de uma matriz porosa, fixação ou adsorção em superfícies carreadoras sólidas, autoagregação por floculação ou com agentes de reticulação e contenção mecânica atrás de uma membrana microporosa ou uma microcápsula. As orientações sobre encapsulação que podem ser úteis para preparar as composições da invenção estão disponíveis, por exemplo, nas referências [32] e [33].

[0091] A composição pode ser administrada oralmente e pode estar na forma de um comprimido, cápsula ou pó. Produtos encapsulados são preferenciais porque Blautia são anaeróbias. Outros ingredientes (tais como vitamina C, por exemplo), podem ser incluídos como removedores de oxigênio e substratos prebióticos para melhorar a distribuição e/ou colonização e sobrevivência parcial ou total in vivo. Alternativamente, a composição probiótica da invenção pode ser administrada oralmente como um produto alimentício ou nutricional, tal como leite ou produto lácteo fermentado à base de soro de leite, ou tal como um produto farmacêutico.

[0092] A composição pode ser formulada como um probiótico.

[0093] Uma composição da invenção inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma cepa bacteriana da invenção. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma cepa bacteriana é suficiente para exercer um efeito benéfico sobre um indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma cepa bacteriana pode ser suficiente para resultar na distribuição e/ou colonização parcial ou total do intestino do indivíduo.

[0094] Uma dose diária adequada da bactéria, por exemplo para um humano adulto, pode ser de cerca de 1 x 103 a cerca de 1 x 1011 unidades formadoras de colônias (UFC); por exemplo, de cerca de 1 x 107 a cerca de 1 x 1010 UFC; em outro exemplo de cerca de 1 x 107 a cerca de 1 x 1011 UFC; em outro exemplo de cerca de 1 x 108 a cerca de 1 x 1010 UFC; em outro exemplo de cerca de 1 x 108 a cerca de 1 x 1011 UFC; em outro exemplo de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1010 UFC.

[0095] Em certas modalidades, a dose da bactéria é de pelo menos de 109 células por dia, tal como pelo menos 1010, pelo menos 1011, ou pelo menos 1012 células por dia.

[0096] Em certas modalidades, a composição contém a cepa bacteriana em uma quantidade de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1011 UFC/g, em relação ao peso da composição; por exemplo, de cerca de 1 x 108 a cerca de 1 x 1010 UFC/g. A dose pode ser, por exemplo, de 1 g, 3 g, 5 g e 10 g. Em modalidades preferenciais, a composição contém a cepa bacteriana em uma quantidade de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 109,5.

[0097] Tipicamente, um probiótico, tal como a composição da invenção, é opcionalmente combinado com pelo menos um composto prebiótico adequado. Um composto prebiótico é geralmente um carboidrato não digerível, tal como um oligo- ou polissacarídeo, ou um álcool de açúcar, que não é degradado ou absorvido no trato digestivo superior. Os prebióticos conhecidos incluem produtos comerciais tais como inulina e trans-galacto-oligossacarídeos.

[0098] Em certas modalidades, a composição probiótica da presente invenção inclui um composto prebiótico em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 30% por peso, em relação à composição de peso total (por exemplo, de 5 a 20% por peso). Os carboidratos podem ser selecionados dentre o grupo que consiste em: fruto- oligossacarídeos (ou FOS), fruto-oligossacarídeos de cadeia curta, inulina, isomalto-oligossacarídeos, pectinas, xilo-oligossacarídeos (ou XOS), oligossacarídeos de quitosana (ou COS), beta-glucanos, amidos de goma arábica modificada e resistente, polidextrose, D-tagatose, fibras de acácia, alfarroba, aveia e fibras de citrinos. Em um aspecto, os prebióticos são os fruto-oligossacarídeos de cadeia curta (para simplicidade, mostrado abaixo como FOSs-cc); os ditos FOSs-cc não são carboidratos digeríveis, geralmente obtidos pela conversão do açúcar de beterraba e incluindo uma molécula de sacarose à qual três moléculas de glicose estão ligadas.

[0099] As composições da invenção podem compreender excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais excipientes adequados podem ser encontrados na referência [34]. Os veículos ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos na técnica farmacêutica e são descritos, por exemplo, na referência [35]. Exemplos de veículos adequados incluem lactose, amido, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e semelhantes. Exemplos de diluentes adequados incluem etanol, glicerol e água. A escolha do veículo, excipiente ou diluente farmacêutico pode ser selecionada em relação à via de administração pretendida e à prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas podem compreender como, ou em adição, o veículo, excipiente ou diluente quaisquer ligantes, lubrificantes, agentes de suspensão, agentes de revestimento e agentes solubilizantes adequados. Exemplos de ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose, lactose anidra, lactose de fluxo livre, beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose e polietilenoglicol. Exemplos de lubrificantes adequados incluem oleato de sódio, estearato de sódio,

estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Conservantes, estabilizantes, corantes e mesmo agentes aromatizantes podem ser fornecidos na composição farmacêutica. Exemplos de conservantes incluem benzoato de sódio, ácido ascórbico, cisteína e ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. Antioxidantes e agentes de suspensão também podem ser usados. Outro exemplo de um veículo adequado é a sacarose. Outro exemplo de um conservante é cisteína.

[00100] As composições da invenção podem ser formuladas como um produto alimentício. Por exemplo, um produto alimentício pode fornecer um benefício nutricional em adição ao efeito terapêutico da invenção, tal como em um suplemento nutricional. De um modo semelhante, um produto alimentício pode ser formulado para aprimorar o sabor da composição da invenção ou para tornar a composição mais atrativa para o consumo ao torná-la mais semelhante a um item alimentício comum, em vez de uma composição farmacêutica. Em certas modalidades, a composição da invenção é formulada como um produto à base de leite. O termo "produto à base de leite" significa qualquer produto à base de leite ou soro de leite líquido ou semissólido com um teor de gordura variável. O produto à base de leite pode ser, por exemplo, leite de vaca, leite de cabra, leite de ovelha, leite desnatado, leite integral, leite reconstituído a partir de leite em pó e soro de leite sem qualquer processamento, ou um produto processado, tal como iogurte, leite coalhado, coalhada, leite azedo, leite integral azedo, leitelho e outros produtos lácteos azedos. Outro grupo importante inclui bebidas lácteas, tais como bebidas de soro de leite, leites fermentados, leites condensados, leites infantis ou para bebês; leites aromatizados, sorvetes; alimentos contendo leite, tais como doces.

[00101] Em certas modalidades, as composições da invenção contêm uma única cepa ou espécie bacteriana e não contêm quaisquer outras cepas ou espécies bacterianas. Tais composições podem compreender apenas quantidades de minimis ou biologicamente irrelevantes de outras cepas ou espécies bacterianas. Tais composições podem ser uma cultura ou liofilizado que é substancialmente livre de outras espécies de organismos.

[00102] Em certas modalidades, as composições da invenção compreendem uma ou mais cepas bacterianas do gênero Bacteroides e não contêm qualquer outro gênero bacteriano, ou que compreendem apenas quantidades de minimis ou biologicamente irrelevantes de bactérias de outro gênero. Em certas modalidades, as composições da invenção compreendem uma única espécie de Bacteroides, preferencialmente Bacteroides thetaiotaomicron, e não contêm qualquer outra espécie bacteriana, ou que compreendem apenas quantidades de minimis ou biologicamente irrelevantes de bactérias de outra espécie. Em certas modalidades, as composições da invenção compreendem uma única cepa de Bacteroides, por exemplo, de Bacteroides thetaiotaomicron NCIMB 42341 e não contêm quaisquer outras cepas ou espécies bacterianas, ou que compreendem apenas quantidades de minimis ou biologicamente irrelevantes de bactérias de outra cepa ou espécies.

[00103] Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem mais de uma cepa ou espécie bacteriana. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem mais de uma cepa dentro da mesma espécie (por exemplo, mais de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ou 45 cepas), e, opcionalmente, não contêm bactérias de qualquer outra espécie. Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem menos de 50 cepas dentro da mesma espécie (por exemplo, menos de 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 cepas) e, opcionalmente, não contêm bactérias de qualquer outra espécie. Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem 1- 40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1- 2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, ou 31-50 cepas dentro da mesma espécie e, opcionalmente, não contêm bactérias de qualquer outra espécie. Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem mais de uma espécie dentro do mesmo gênero (por exemplo, mais de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 ou 40 espécies), e, opcionalmente, não contêm bactérias de qualquer outro gênero. Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem menos de 50 espécies dentro do mesmo gênero (por exemplo, menos de 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 espécies) e, opcionalmente, não contêm bactérias de qualquer outro gênero. Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, ou 31-50 espécies dentro do mesmo gênero e, opcionalmente, não contêm bactérias de qualquer outro gênero. A invenção compreende qualquer combinação dos anteriores.

[00104] Em algumas modalidades, a composição compreende um consórcio microbiano. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição compreende a cepa bacteriana Bacteroides, por exemplo, uma cepa bacteriana Bacteroides thetaiotaomicron como parte de um consórcio microbiano. Por exemplo, em algumas modalidades, a cepa bacteriana Bacteroides está presente em combinação com uma ou mais (por exemplo, pelo menos 2, 3, 4, 5, 10, 15 ou 20) outras cepas bacterianas de outros gêneros com os quais pode viver simbioticamente in vivo no intestino. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição compreende uma cepa bacteriana de Bacteroides thetaiotaomicron em combinação com uma cepa bacteriana de um gênero diferente. Em algumas modalidades, o consórcio microbiano compreende duas ou mais cepas bacterianas obtidas a partir de uma amostra de fezes de um único organismo, por exemplo, um ser humano. Em algumas modalidades, o consórcio microbiano não é encontrado em conjunto na natureza. Por exemplo, em algumas modalidades, o consórcio microbiano compreende cepas bacterianas obtidas a partir de amostras de fezes de pelo menos dois organismos diferentes. Em algumas modalidades, os dois organismos diferentes são da mesma espécie, por exemplo, dois seres humanos diferentes. Em algumas modalidades, os dois organismos diferentes são um ser humano infantil e um ser humano adulto. Em algumas modalidades, os dois organismos diferentes são um ser humano e um mamífero não humano.

[00105] Em algumas modalidades, a composição da invenção compreende adicionalmente uma cepa bacteriana que tem as mesmas características de segurança e eficácia terapêutica que a cepa Bacteroides thetaiotaomicron depositada sob o número de acesso NCIMB 42341, mas que não é a cepa Bacteroides thetaiotaomicron depositada sob o número de acesso NCIMB 42341, ou que não é uma cepa de Bacteroides thetaiotaomicron.

[00106] Em algumas modalidades em que a composição da invenção compreende mais de uma cepa, espécie ou gênero bacterianos, as cepas, espécies ou gêneros bacterianos individuais podem ser destinados a administração separada, simultânea ou sequencial. Por exemplo, a composição pode compreender todas as mais de uma cepa, espécie ou gênero bacterianos, ou as cepas, espécies ou gêneros bacterianos podem ser armazenados separadamente e ser administrados separadamente, simultaneamente ou sequencialmente. Em algumas modalidades, as mais de uma cepa, espécie ou gênero bacterianos são armazenadas separadamente, mas são misturadas antes da utilização.

[00107] Em algumas modalidades, a cepa bacteriana para utilização na invenção é obtida a partir de fezes humanas adultas. Em algumas modalidades em que a composição da invenção compreende mais de uma cepa bacteriana, todas as cepas bacterianas são obtidas a partir de fezes humanas adultas ou se estiverem presentes outras cepas bacterianas, estão presentes apenas em quantidades de minimis. Em algumas modalidades, as bactérias podem ter sido cultivadas após serem obtidas a partir das fezes humanas adultas e serem utilizadas em uma composição da invenção.

[00108] Em algumas modalidades, uma ou mais cepas bacterianas de Bacteroides (por exemplo, a cepa de Bacteroide thetaiotaomicron) é/são o(s) único(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) em uma composição da invenção. Em algumas modalidades, a(s) cepa(s) bacteriana(s) na composição é/são o(s) único(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) em uma composição da invenção.

[00109] As composições para uso de acordo com a invenção podem ou não requerer aprovação comercial.

[00110] Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, em que a dita cepa bacteriana é liofilizada. Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, em que a dita cepa bacteriana é seca por pulverização. Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, em que a cepa bacteriana é liofilizada ou seca por pulverização e em que está viva. Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, em que a cepa bacteriana é liofilizada ou seca por pulverização e em que está viável. Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, em que a cepa bacteriana é liofilizada ou seca por pulverização e em que é capaz de colonizar parcial ou totalmente o intestino. Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, em que a cepa bacteriana é liofilizada ou seca por pulverização e em que é viável e capaz de colonizar parcial ou totalmente o intestino.

[00111] Em alguns casos, a cepa bacteriana liofilizada ou seca por pulverização é reconstituída antes da administração. Em alguns casos, a reconstituição é feita através de um diluente descrito neste documento.

[00112] As composições da invenção podem compreender excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[00113] Em certas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende: uma cepa bacteriana conforme usada na invenção; e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; em que a cepa bacteriana está em uma quantidade suficiente para aumentar a diversidade da microbiota em um indivíduo e/ou induzir estabilidade da microbiota e/ou tratar um distúrbio associado à diversidade reduzida da microbiota e/ou estabilidade reduzida da microbiota quando administrada a um indivíduo em necessidade, o distúrbio associado à diversidade da microbiota sendo selecionado dentre, por exemplo, SII, DII, câncer, obesidade, diabetes tipo 2, uma ou mais doenças infecciosas, uma ou mais doenças alérgicas, uma ou mais doenças autoimunes ou uma ou mais doenças/distúrbios metabólicos.

[00114] Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, em que a quantidade da cepa bacteriana é de cerca de 1 × 103 a cerca de 1 × 1011 unidades formadores de colônia por grama em relação ao peso da composição.

[00115] Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, em que a composição é administrada em uma dose de 1 g, 3 g, 5 g ou 10 g.

[00116] Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, em que a composição é administrada por um método selecionado dentre o grupo que consiste em oral, retal, subcutânea, nasal, bucal e sublingual.

[00117] Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, compreendendo um veículo selecionado dentre o grupo que consiste em lactose, amido, glucose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol e sorbitol.

[00118] Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, compreendendo um diluente selecionado dentre o grupo que consiste em etanol, glicerol e água.

[00119] Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, compreendendo um excipiente selecionado dentre o grupo que consiste em amido, gelatina, glicose, lactose anidra, lactose de fluxo livre, beta-lactose, edulcorante de milho, acácia, tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio e cloreto de sódio.

[00120] Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, compreendendo adicionalmente pelo menos um dentre um conservante, um antioxidante e um estabilizador.

[00121] Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, compreendendo um conservante selecionado dentre o grupo que consiste em benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres de ácido p-hidroxibenzoico.

[00122] Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, em que a dita cepa bacteriana é liofilizada.

[00123] Em certas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica acima, em que quando a composição é armazenada em um recipiente vedado a cerca de 4°C ou cerca de 25°C e o recipiente é colocado numa atmosfera com a umidade relativa a 50%, pelo menos 80% da cepa bacteriana conforme medido em unidades formadoras de colônias permanece após um período de pelo menos cerca de: 1 mês, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 1,5 anos, 2 anos, 2,5 anos ou 3 anos.

[00124] Em algumas modalidades, a composição da invenção é fornecida em um recipiente vedado compreendendo uma composição conforme descrita neste documento. Em algumas modalidades, o recipiente vedado é um sachê ou garrafa. Em algumas modalidades, a composição da invenção é fornecida em uma seringa compreendendo uma composição conforme descrita neste documento.

[00125] A composição da presente invenção pode, em algumas modalidades, ser fornecida como uma formulação farmacêutica. Por exemplo, a composição pode ser fornecida como um comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula de gelatina ("gel-cap").

[00126] Em algumas modalidades, as composições da invenção são administradas por via oral. A administração oral pode envolver a deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal e/ou a administração bucal, lingual ou sublingual, através das quais o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.

[00127] Formulações farmacêuticas adequadas para administração oral incluem tampões sólidos, micropartículas sólidas, semissólidos e líquidos (incluindo múltiplas fases ou sistemas dispersos) tais como comprimidos; cápsulas moles ou duras contendo multi ou nanopartículas, líquidos (por exemplo, soluções aquosas), emulsões ou pós; pastilhas (incluindo cheias de líquido); mastigáveis; géis; formas de dosagem de dispersão rápida; películas; óvulos; sprays; e adesivos bucais/mucoadesivos.

[00128] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é uma formulação entérica, ou seja, uma formulação gastrorresistente (por exemplo, resistente ao pH gástrico) que é adequada para a distribuição da composição da invenção para o intestino por administração oral. As formulações entéricas podem ser particularmente úteis quando as bactérias ou outro componente da composição forem sensíveis ao ácido, por exemplo, propensos à degradação em condições gástricas.

[00129] Em algumas modalidades, a formulação entérica compreende um revestimento entérico. Em algumas modalidades, a formulação é uma forma de dosagem com revestimento entérico. Por exemplo, a formulação pode ser um comprimido com revestimento entérico ou uma cápsula com revestimento entérico, ou semelhante. O revestimento entérico pode ser um revestimento entérico convencional, por exemplo, um revestimento convencional para um comprimido, cápsula ou semelhante para distribuição oral. A formulação pode compreender um revestimento de película, por exemplo, uma camada de película fina de um polímero entérico, por exemplo, um polímero insolúvel em ácido.

[00130] Em algumas modalidades, a formulação entérica é intrinsecamente entérica, por exemplo, gastrorresistente sem a necessidade de um revestimento entérico. Assim, em algumas modalidades, a formulação é uma formulação entérica que não compreende um revestimento entérico. Em algumas modalidades, a formulação é uma cápsula feita de um material termogelificante. Em algumas modalidades, o material termogelificante é um material celulósico, tal como metilcelulose, hidroximetilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, a cápsula compreende um invólucro que não contém qualquer polímero formador de película. Em algumas modalidades, a cápsula compreende um invólucro e o invólucro compreende hidroxipropilmetilcelulose e não compreende qualquer polímero formador de película (por exemplo, ver

[36]). Em algumas modalidades, a formulação é uma cápsula intrinsecamente entérica (por exemplo, Vcaps® da Capsugel).

[00131] Em algumas modalidades, a formulação é uma cápsula mole. Cápsulas moles são cápsulas que podem, devido a adições de amaciantes, tais como, por exemplo, glicerol, sorbitol, maltitol e polietilenoglicois, presentes no invólucro da cápsula, ter certa elasticidade e suavidade. Cápsulas moles podem ser produzidas, por exemplo, com base em gelatina ou amido. Cápsulas moles à base de gelatina estão comercialmente disponíveis através de vários fornecedores. Dependendo do método de administração, tal como, por exemplo, oral ou retal, as cápsulas moles podem ter vários formatos, podem ser, por exemplo, redondas, ovais, oblongas ou em formato de torpedo. As cápsulas moles podem ser produzidas por processos convencionais, tais como, por exemplo, pelo processo Scherer, pelo processo Accogel ou pelo processo de gotejamento ou sopro. Métodos de Cultura

[00132] As cepas bacterianas para utilização na presente invenção podem ser cultivadas utilizando técnicas convencionais de microbiologia, conforme detalhado, por exemplo, nas referências [37- 39].

[00133] O meio sólido ou líquido utilizado para a cultura pode ser, por exemplo, meio de ágar YCFA ou meio YCFA. O meio YCFA pode incluir (por 100 ml, valores aproximados): Casitone (1,0 g), extrato de levedura (0,25 g), NaHCO3 (0,4 g), cisteína (0,1 g), K2HPO4 (0,045 g),KH2PO4 (0,045 g), NaCl (0,09 g), (NH4)2SO4 (0,09 g), MgSO4 · 7H2O (0,009 g), CaCl2 (0,009 g), resazurina (0,1 mg), hemina (1 mg), biotina (1 μg), cobalamina (1 μg), ácido p-aminobenzoico (3 μg), ácido fólico (5 μg) e piridoxamina (15 μg). Cepas bacterianas para utilização em composições de vacinas

[00134] Os inventores identificaram que as cepas bacterianas da invenção são úteis para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados a um nível de diversidade da microbiota que é reduzido em relação à diversidade da microbiota de um indivíduo saudável (ou em relação à diversidade da microbiota de uma população de indivíduos saudáveis) e/ou doenças ou distúrbios que estão associados a uma estabilidade reduzida da microbiota em comparação com um indivíduo saudável (ou em comparação com uma população de indivíduos saudáveis). É provável que isto seja um resultado do efeito que as cepas bacterianas da invenção têm no sistema imune do hospedeiro. Portanto, as composições da invenção também podem ser úteis para prevenir tais doenças ou distúrbios quando administradas como composições de vacina. Essas vacinas compreendem um antígeno de B. thetaiotaomicron. Em certas de tais modalidades, as cepas bacterianas da invenção são viáveis. Em certas de tais modalidades, as cepas bacterianas da invenção são capazes de colonizar parcial ou totalmente o intestino. Em certas de tais modalidades, as cepas bacterianas da invenção são viáveis e capazes de colonizar parcial ou totalmente o intestino. Em outras de tais modalidades, as cepas bacterianas da invenção podem ser mortas, inativadas ou atenuadas. Em certas de tais modalidades, as composições podem compreender um adjuvante de vacina. Em certas modalidades, as composições são para administração por meio de injeção, tal como através de injeção subcutânea. Geral

[00135] A prática da presente invenção empregará, salvo indicação em contrário, métodos convencionais de química, bioquímica, biologia molecular, imunologia e farmacologia, dentro da perícia na técnica. Tais técnicas são explicadas por completo na literatura. Ver, por exemplo, referências [40] e [41-47], etc.

[00136] O termo "compreendendo" engloba "incluindo" assim como "consistuindo", por exemplo, uma composição "compreendendo" X pode consistir exclusivamente de X ou pode incluir algo adicional, por exemplo, X + Y.

[00137] O termo "cerca de" em relação a um valor numérico x é opcional e significa, por exemplo, x+10%.

[00138] A palavra "substancialmente" não exclui "completamente", por exemplo, uma composição que é "substancialmente livre" de Y pode ser completamente livre de Y. Quando necessário, a palavra "substancialmente" pode ser omitida da definição da invenção.

[00139] Referências a uma identidade de sequência percentual entre duas sequências nucleotídicas significa que, quando alinhadas, essa porcentagem de nucleotídeos é a mesma na comparação das duas sequências. Este alinhamento e a porcentagem de homologia ou de identidade de sequência podem ser determinados utilizando programas de software conhecidos na técnica, por exemplo aqueles descritos na seção 7.7.18 da ref. [48]. Um alinhamento preferencial é determinado pelo algoritmo de pesquisa de homologia de Smith-Waterman, utilizando uma pesquisa de lacuna afim com uma penalidade para lacuna de abertura de 12 e uma penalidade para lacuna de extensão de 2, matriz de BLOSUM de 62. O algoritmo de pesquisa de homologia de Smith-Waterman é divulgado na ref. [49].

[00140] A menos que especificamente indicado, um processo ou método compreendendo inúmeras etapas pode compreender etapas adicionais no início ou no fim do método, ou pode compreender etapas intervenientes adicionais. Além disso, as etapas podem ser combinadas, omitidas ou executadas em uma ordem alternativa, se apropriado.

[00141] Várias modalidades da invenção são descritas neste documento. Será apreciado que os recursos especificados em cada modalidade podem ser combinados com outros recursos especificados, para fornecer modalidades adicionais. Em particular, as modalidades destacadas neste documento como sendo adequadas, típicas ou preferenciais, podem ser combinadas umas com as outras (exceto quando forem mutuamente exclusivas).

MODOS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO Exemplo 1 - Efeito de Thetanix na Diversidade da Microbiota

[00142] Thetanix é um bioterapêutico vivo que contém a bactéria Bacteroides thetaiotaomicron (B. Theta) como o ingrediente ativo. Ele é liofilizado e formulado como cápsulas gastrorresistentes para administração oral. Cada cápsula contém 107,73± 1,43 unidades formadoras de colônias (UFC). Projeto do Estudo Geral

[00143] O estudo foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose múltipla em indivíduos de 16 a 18 anos com doença de Crohn. Os indivíduos adequados para o estudo foram identificados a partir de listas de pacientes em clínicas de gastroenterologia apropriadas.

[00144] Os pacientes receberam dosagem diária durante 7,5 dias, sendo a primeira dose administrada no Dia 0 (D0) na clínica, as 13 doses seguintes foram administradas em casa e a 15ª dose foi administrada na clínica. O indivíduo recebeu uma dose de B. Theta ou placebo uma hora antes da alimentação a cada 12 horas durante o período de dosagem de 7,5 dias.

[00145] Amostras de fezes foram coletadas em D0, D1, D7 e D56. Estas foram analisadas por reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR) para B. theta e outros constituintes comuns do microbioma. Resultados

[00146] O efeito do tratamento na diversidade da microbiota foi avaliado utilizando o número de espécies observadas por amostra (riqueza) e o Índice de Diversidade de Shannon que representa o número de táxons (riqueza) e suas abundâncias relativas (uniformidade)

dentro de cada amostra. Os efeitos do tratamento com Thetanix na diversidade da microbiota são apresentados na Figura 1, que mostra uma diferença significativa na Diversidade de Shannon entre os pontos de tempo do estudo (D0, D7 e D56). Da mesma forma, a uniformidade da microbiota foi considerada significativa ao longo dos pontos de tempo do estudo, conforme mostrado na Figura 2. Conclusões

[00147] B. Theta foi bem tolerada no estudo. Não houve eventos adversos graves, mortes ou indivíduos que descontinuaram o estudo após o tratamento. Não houve tendências na hematologia, química clínica, sinais vitais ou exames físicos para sugerir um efeito adverso de B. Theta nestes parâmetros.

[00148] Embora o estudo tenha sido realizado em uma pequena população, Thetanix se mostra promissor como um agente capaz de aumentar a diversidade e uniformidade na microbiota. Dada a associação entre doença e perda de diversidade da microbiota, pode- se esperar que Thetanix trate doenças como a doença de Crohn, que estão associadas à diversidade reduzida do microbioma.

[00149] Além disso, foi observada uma alteração significativa nos níveis de calprotectina fecal em vários dos pacientes aos quais foi administrado Thetanix ao longo do estudo, indicando a eficácia do tratamento com Thetanix na doença de Crohn.

[00150] A invenção foi descrita acima apenas a título de exemplo e será entendido que podem ser feitas modificações adicionais que caiam dentro do escopo das reivindicações. Sequências SEQ ID Nº:1 (gene do RNA ribossomal 16S da cepa de Bacteroides thetaiotaomicron NCIMB 42341) cttttacaat gaagagtttg atcctggctc aggatgaacg ctagctacag gcttaacaca 60 tgcaagtcga ggggcagcat ttcagtttgc ttgcaaactg gagatggcga ccggcgcacg 120 ggtgagtaac acgtatccaa cctgccgata actcggggat agcctttcga aagaaagatt 180 aatacccgat ggtataatca gaccgcatgg tttgattatt aaagaatttc ggttatcgat 240 ggggatgcgt tccattaggc agttggtgag gtaacggctc accaaacctt cgatggatag 300 gggttctgag aggaaggtcc cccacattgg aactgagaca cggtccaaac tcctacggga 360 ggcagcagtg aggaatattg gtcaatgggc gcaggcctga accagccaag tagcgtgaag 420 gatgactgcc ctatgggttg taaacttctt ttatatggga ataaagtttt ccacgtgtgg 480 aattttgtat gtaccatatg aataaggatc ggctaactcc gtgccagcag ccgcggtaat 540 acggaggatc cgagcgttat ccggatttat tgggtttaaa gggagcgtag gtggacagtt 600 aagtcagttg tgaaagtttg cggctcaacc gtaaaattgc agttgatact ggctgtcttg 660 agtacagtag aggtgggcgg aattcgtggt gtagcggtga aatgcttaga tatcacgaag 720 aactccgatt gcgaaggcag ctcactggac tgcaactgac actgatgctc gaaagtgtgg 780 gtatcaaaca ggattagata ccctggtagt ccacacagta aacgatgaat actcgctgtt 840 tgcgatatac agtaagcggc caagcgaaag cattaagtat tccacctggg gagtacgccg 900 gcaacggtga aactcaaagg aattgacggg ggcccgcaca agcggaggaa catgtggttt 960 aattcgatga tacgcgagga accttacccg ggcttaaatt gcatttgaat atattggaaa 1020 cagtatagcc gtaaggcaaa tgtgaaggtg ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga 1080 ggtgtcggct taagtgccat aacgagcgca acccttatct ttagttacta acaggtcatg 1140 ctgaggactc tagagagact gccgtcgtaa gatgtgagga aggtggggat gacgtcaaat 1200 cagcacggcc cttacgtccg gggctacaca cgtgttacaa tggggggtac agaaggcagc 1260 tacctggtga caggatgcta atcccaaaag cctctctcag ttcggatcga agtctgcaac 1320 ccgacttcgt gaagctggat tcgctagtaa tcgcgcatca gccatggcgc ggtgaatacg 1380 ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcaa gccatgaaag ccgggggtac ctgaagtacg 1440 taaccgcaag gagcgtccta gggtaaaact ggtaattggg gc 1482 SEQ ID Nº: 2 (Bacteroides thetaiotaomicron (ATCC 29148) rRNA 16S) cantgaagag tttgatcctg gctcaggatn aacgctagct acaggcttaa cacatgcaag 60 tcgaggggca gcatttcnnt ttgcttgcaa actnnagatg gcgaccggcg cacgggtgag 120 taacacgtat ccaacctgcc gataactcgg ggatagcctt tcgaaagaaa gattaatacc 180 cgatggcata atcanaccgc atggtcttat tattaaagaa tttcggttat cgatggggat 240 gcgttccatt aggcagttgg tgaggtaacg gctcacnaaa ccttcgatgg ataggggttc 300 tgagaggaag gtcccccaca ttggaactga gacacggtcc naactcctac gggaggcagc 360 agtgaggaat attggtcaat gggcgcaggc ctnaaccagc caagtagcgt gaaggatgac 420 tgccctatgg gttgtaaact nctnttatat gggaataaag tnttccacgt gtggaatttt 480 gtatgtacca tatgaataag gatcggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg tnatacggag 540 gatccgagcg ttatccggat ttattgggtt taaagggagc gtaggtggac agttaagtca 600 gttgtgaaag tttgcggctc aaccgtaaaa ttgcagttga tactggctgt cttgagtaca 660 gtagaggtgg gcggaattcg tggtgtagcg gtgaaatgct tagatatcac gaagaactcc 720 gattgcgaag gcagctcact ggactgcaac tgacactgat gctcgaaagt gtgggtatca 780 aacaggatta gataccctgg tagtccacac agtaaacgat gaatactcgc tgtttgcgat 840 atacagtaag cggccaagcg aaagcattaa gtattccacc tggggagtac gccggcaacg 900 gtgaaactca aaggaattga cgggggcccg cacaagcgga ggaacatgtg gtttaattcg 960 atgatacgcg aggaacctta cccgggctta aattgcattt gaataatctg gaaacaggtt 1020 agccgcaagg caaatgtgaa ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc 1080 ggcttaagtg ccataacgag cgcaaccctt atctttagtt actaacaggt catgctgagg 1140 actctagaga gactgccgtc gtaagatgtg aggaaggtgg ggatgacgtc aaatcagcac 1200 ggcccttacg tccggggcta cacacgtgtt acaatggggg gtacagaagg cagctacctg 1260 gtgacaggat gctnatccca aaagcctctc tcagttcgga tcgaagtctg caacccgact 1320 tcgtgaagct ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg 1380 ggccttgtac acaccgcccg tcaanccatg anagccgggg gtacctgaag tacgtaaccg 1440 caaggagcgt cctagggtaa aactggtaat tgggg 1475 SEQ ID Nº: 3 (rRNA 16S da cepa de Bacteroides thetaiotaomicron cepa WAL 2926 (M58763)) cttntacaat gaagagtttg atcctggctc aggatnaacg ctagctacag gcttaacaca 60 tgcaagtcna ggggcagcat ttcagtttgc ttgcaaactg gagatggcga ccggcgcacg 120 ggtgagtaac acgtatccaa cctgccgata actcggggat agcctttcga aagaaagatt 180 aatacccnat ggtataatca gaccgcatng tcttrttatt 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Bacteroides thetaiotaomicron) gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg ggcggtgtgt 60 acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120 cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180 cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240 taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300 tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360 cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420 ttacggctat actgtttcca gtatattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480 cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540 agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600 tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660 atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720 tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780 acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga 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agcccgggta aggttcctcg 480 cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540 agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600 tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660 atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720 tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780 acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840 ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900 ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960 gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020 atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc ctgcgcccat tgaccaatat 1080 tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140 tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc aactgcctaa 1200 tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc ggtctgatta 1260 taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg 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gcacggagtt agccgatcct 960 tattcatatg gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag 1020 tttacaaccc atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc ctgcgcccat 1080 tgaccaatat tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg 1140 tgggggacct tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc 1200 aactgcctaa tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc 1260 ggtctgatta taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg 1320 caggttggat acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tctccagttg caagcaaact 1380 gaaatgctgc ccctcgactg catgtgtagc cg 1412 SEQ ID Nº:11 (gene para rRNA 16S – BT-H de Bacteroides thetaiotaomicron) ggacgctcct tgcggttacg tacttcaggt acccccggct ttcatggctt gacgggcggt 60 gtgtacaagg cccgggaacg tattcaccgc gccatggctg atgcgcgatt actagcgaat 120 ccagcttcac gaagtcgggt tgcagacttc gatccgaact gagagaggct tttgggatta 180 gcatcctgtc accaggtagc tgccttctgt accccccatt gtaacacgtg tgtagccccg 240 gacgtaaggg ccgtgctgat ttgacgtcat ccccaccttc ctcacatctt acgacggcag 300 tctctctaga gtcctcagca tgacctgtta gtaactaaag ataagggttg cgctcgttat 360 ggcacttaag ccgacacctc acggcacgag ctgacgacaa ccatgcagca ccttcacatt 420 tgccttacgg ctatactgtt tccagtatat tcaaatgcaa tttaagcccg ggtaaggttc 480 ctcgcgtatc atcgaattaa accacatgtt cctccgcttg tgcgggcccc cgtcaattcc 540 tttgagtttc accgttgccg gcgtactccc caggtggaat acttaatgct ttcgcttggc 600 cgcttactgt atatcgcaaa cagcgagtat tcatcgttta ctgtgtggac taccagggta 660 tctaatcctg tttgataccc acactttcga gcatcagtgt cagttgcagt ccagtgagct 720 gccttcgcaa tcggagttct tcgtgatatc taagcatttc accgctacac cacgaattcc 780 gcccacctct actgtactca agacagccag tatcaactgc aattttacgg ttgagccgca 840 aactttcaca actgacttaa ctgtccacct acgctccctt taaacccaat aaatccggat 900 aacgctcgga tcctccgtat taccgcggct gctggncacg gagttagccg atccttattc 960 atatggtaca tacaaaattc cacacgtgga aaactttatt cccatataaa agaagtttac 1020 aacccatagg gcagtcatcc ttcacgctac ttggctggtt caggcctgcg cccattgacc 1080 aatattcctc actgctgcct cccgtaggag tttggaccgt gtctcagttc caatgtgggg 1140 gaccttcctc tcagaacccc tatccatcga aggtttggtg agccgttacc tcaccaactg 1200 cctaatggaa cgcatcccca tcgataaccg aaattcttta ataacaagac catgcggtct 1260 gattatacca tcgggtatta atctttcttt cgaaaggcta tccccgagtt atcggcaggt 1320 tggatacgtg ttactcaccc gtgcgccggt cgccatctcc agtttgcaag caaactgaaa 1380 tgctgcccct cgactgca 1398 SEQ ID Nº:12 (gene para rRNA 16S – BT-I de Bacteroides thetaiotaomicron) gctccttgcg gttacgtact tcaggtaccc ccggctttca tggcttgacg ggcggtgtgt 60 acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120 cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggcttttg ggattagcat 180 cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240 taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300 tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360 cttaagccga cacctcacgg cacgagctga cgacaaccat gcagcacctt cacatttgcc 420 ttgcggctaa cctgtttcca gawtattcaa atgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480 cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540 agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600 tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660 atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt tgcagtccag tgagctgcct 720 tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780 acctctactg tactcaagac agccagtatc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840 ttcacaactg acttaactgt ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900 ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960 gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020 atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcaggc tttcgtccat tgaccaatat 1080 tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140 tcctctcaga acccctatcc atcgaaggtt tggtgagccg ttacctcacc aactgcctaa 1200 tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataac aagaccatgc ggtctaatta 1260 taccatcggg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg caggttggat 1320 acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tctccagttt gcaagcaaac tgaaatgctg 1380 cccctcgact gca 1393

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Claims (35)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um indivíduo que tem uma diversidade da microbiota em relativa a um indivíduo saudável, em que a doença ou distúrbio está associada a um nível de diversidade da microbiota que é reduzido em relação à diversidade da microbiota de um indivíduo saudável, e em que o tratamento ou prevenção compreende o aumento da diversidade da microbiota no indivíduo.

2. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma cepa bacteriana com uma sequência de rRNA 16s que é pelo menos 95%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de rRNA 16s de uma cepa bacteriana de Bacteroides thetaiotaormicon depositada sob o número de acesso NCIMB 42341, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um indivíduo que tem uma diversidade da microbiota reduzida em relação a um indivíduo saudável, em que a doença ou distúrbio está associado a um nível de diversidade da microbiota que é reduzido em relação à diversidade da microbiota de um indivíduo saudável e em que o tratamento ou prevenção compreende aumentar a diversidade da microbiota no indivíduo.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o indivíduo tem menos de 99 espécies bacterianas diferentes e/ou menos de 190 cepas bacterianas diferentes na sua microbiota.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição é para uso em um método para tratamento ou prevenção de SII, DII, obesidade, diabetes tipo 2, uma ou mais doenças infecciosas, câncer,

uma ou mais doenças alérgicas, uma ou mais doenças autoimunes ou uma ou mais doenças/distúrbios metabólicos.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a doença é a doença de Crohn.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a doença é asma.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a doença autoimune é artrite reumatoide ou esclerose múltipla.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a doença é câncer.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é tratado concomitantemente com quimioterapia.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o aumento na diversidade da microbiota é para bactérias não acetogênicas.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o aumento na diversidade da microbiota é tanto para bactérias acetogênicas quanto para não acetogênicas.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um bebê que nasceu por cesariana.

13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo idoso frágil.

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o indivíduo tem entre 10 e 19 anos de idade.

15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a diversidade da microbiota aumenta no intestino do indivíduo.

16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a diversidade da microbiota aumenta no cólon distal do indivíduo.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição compreende uma cepa bacteriana da espécie Bacteroides thetaiotaomicron, para uso em um método para aumentar a diversidade da microbiota em um indivíduo diagnosticado com DII.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a DII é a doença de Crohn.

19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a cepa bacteriana tem uma sequência de rRNA 16s que é pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de qualquer uma das SEQ ID Nºs: 1–12.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a cepa bacteriana tem uma sequência de rRNA 16s que é pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de qualquer uma da SEQ ID Nº: 1.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a cepa bacteriana é a bactéria Bacteroides thetaiotaomicron depositada sob o número de acesso NCIMB 42341.

22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição é para administração oral.

23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

24. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a cepa bacteriana é liofilizada.

25. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a cepa bacteriana é viável.

26. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a cepa bacteriana é capaz de colonizar parcial ou totalmente o intestino.

27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que compreende uma única cepa do gênero Bacteroides.

28. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição compreende uma cepa bacteriana do gênero Bacteroides e não compreende bactérias de qualquer outro gênero ou compreende essas outras bactérias apenas em quantidades de minimis.

29. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição compreende Bacteroides thetaiotaomicron e não compreende bactérias de qualquer outra espécie ou compreende essas outras bactérias apenas em quantidades de minimis.

30. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de que compreende Bacteroides thetaiotaomicron como parte de um consórcio microbiano.

31. Produto alimentício, caracterizado pelo fato de que compreende a composição, como definida em qualquer uma das reivindicações precedentes, para uso, como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes.

32. Composição de vacina, caracterizada pelo fato de que compreende a composição, como definida em qualquer uma das reivindicações precedentes, para o uso, como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes.

33. Método para aumentar ou manter a diversidade da microbiota intestinal em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma composição que compreende uma cepa bacteriana com uma sequência de rRNA 16s que é de pelo menos 95%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de rRNA 16s de uma cepa bacteriana de Bacteroides thetaiotaomicron depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 a um indivíduo em necessidade.

34. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado entre SII, DII, obesidade, diabetes tipo 2, câncer, uma ou mais doenças infecciosas, uma ou mais doenças alérgicas, uma ou mais doenças autoimunes e uma ou mais doenças/distúrbios metabólicos, caracterizado pelo fato de que o método compreende diagnosticar um indivíduo como tendo um nível reduzido de diversidade da microbiota intestinal e, em seguida, administrar uma composição compreendendo uma cepa bacteriana com uma sequência de rRNA 16s que é pelo menos 95%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de rRNA 16s de uma cepa bacteriana de Bacteroides thetaiotaomicron depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 ao indivíduo.

35. Método, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que a cepa bacteriana é da espécie Bacteroides thetaiotamicron.