TW202216179A - 包含細菌菌株之組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供包含一或多種細菌菌株之組成物，其用於治療或預防中樞神經系統疾病或病症。
Description
本發明在細菌菌株及此類細菌菌株在治療疾病中之用途之領域中。
認為人類之腸在子宮內爲無菌的，但在出生後立即暴露於多種多樣之母體及環境微生物。此後，出現微生物移生及演替之動態期，其受諸如分娩方式、環境、飲食及宿主基因型之因素影響，所有該等因素皆影響腸微生物區之組成，特別是在生命早期。隨後，微生物區穩定，且變得像成人一樣[[1]]。
人類腸微生物區含有多於500-1000種不同的演化型，其基本上屬於兩個主要細菌分類(擬桿菌門(
Bacteroidetes)及厚壁菌門(
Firmicutes))[[2]]。由人類腸之細菌移生引起的成功共生關係已經產生廣泛多種的代謝、結構、保護及其他有益功能。經移生之腸之代謝活動增強確保以其他方式難消化之膳食組分降解，同時釋放副產物，提供用於宿主之重要營養源。類似地，腸微生物區之免疫學重要性為公認的，且在免疫系統受損之無菌動物中例證，該免疫系統在引入共生細菌後在功能上復原[[3]-,[[4]],[5]]。
已自人類供體之腸中分離出超過2,170種細菌。所鑑定之細菌可歸類成12種不同的門，其中93.5%屬變形菌門(
Proteobacteria)、厚壁菌門、放線菌門(
Actinobacteria)及擬桿菌門[[6]]。擬桿菌門由三種革蘭氏陰性細菌綱組成，包括擬桿菌綱，其包括擬桿菌屬。存在於腸中之擬桿菌屬之最常見種類為糞擬桿菌(
Bacteroides caccae)、糞便擬桿菌(
Bacteroides stercoris)、多形擬桿菌(
Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(
Bacteroides uniformis)、普通擬桿菌(
Bacteroides vulgatus)、卵形擬桿菌(
Bacteroides ovatus)、脆弱擬桿菌(
Bacteroides fragilis)、多氏擬桿菌(
Bacteroides dorei)、朝鮮擬桿菌(
Bacteroides koreensis)、
kribbi擬桿菌(
Bacteroides kribbi)及木糖降解擬桿菌(
Bacteroides xylanisolvens)[[7]]。
如同腸菌群之其他成分，
擬桿菌屬某些種藉由消化複雜分子或產生宿主之營養素來在腸中起作用。
擬桿菌屬某些種可分泌炎性神經毒素、金屬蛋白酶及促炎性分子，包括脂多醣(LPS)[[8]]。此等金屬蛋白酶可干擾腸上皮細胞並且促進炎性神經毒素及LPS在整個身體中之擴散。一旦LPS自腸易位至體循環，其被TLR受體識別。TLR受體隨後活化全身免疫系統，導致釋放促炎性細胞介素[[9],[10]]。
已提出某些菌株用於治療各種疾病(參見，例如，[[11]-,[[12]],[[13]],[14]])。例如，已提出將乳桿菌屬(
Lactobacillus)及雙叉桿菌屬(
Bifidobacterium)菌株用於治療各種與胃腸道無直接關聯的炎性及自體免疫疾病(參見[[15]]及[[16]]之綜述)。WO2016/102950描述
擬桿菌屬種BT2013針對胃腸炎性病症之功效及BT2013作為治療劑在預防炎性、自體免疫及過敏性病症中之用途。
不同疾病與不同細菌菌株之間的確切關係瞭解得很少。具體而言，特定細菌種類在全身水準下對於腸以及對於任何特定類型疾病的確切作用表徵不足，尤其對於炎性神經退行性病症而言。
最近，在關於可在人類腦部疾病中起病理生理學作用的腸微生物組之改變的技術方面的關注有所增加[[17]]。臨床前及臨床證據表明腦部發育與微生物區之間的聯繫[[[18]]。日益增多的臨床前文獻已說明腦與腸微生物組之間的雙向傳訊，其涉及多個神經分泌及內分泌傳訊系統。實際上，微生物組中增加水準的梭菌屬種與腦部病症相關聯[[[19]]，且腦部發展病症中亦牽涉擬桿菌門及厚壁菌門之不平衡[[[20]]。發現脆弱擬桿菌NCTC 9343在C57BL/6N小鼠中校正腸通透性並且改良泛自閉症障礙相關效應[[21]]。然而，由於研究表明患者與健康受試者之間的微生物區沒有變化，所提出的雙叉桿菌、乳桿菌、薩特氏菌、普雷沃氏菌及瘤胃球菌屬及產鹼桿菌科之細菌之水準與免疫介導之中樞神經系統(CNS)病症之間之聯繫已受到質疑[21]。
研究已表明擬桿菌屬種包括脆弱擬桿菌、θ擬桿菌、多形擬桿菌、普通擬桿菌及糞擬桿菌用於治療泛自閉症障礙、癲癇及思覺失調[[22]-[23][24][25][26][27]]。WO02/07741表明包含梭菌以及其他細菌菌株之組成物可用於治療與胃腸道中存在異常微生物叢相關之疾病，包括神經症候群及精神病症。
WO2009/149149表明擬桿菌屬之細菌用於治療或預防免疫相關病症及尤其脆弱擬桿菌用於防範實驗性自體免疫性腦脊髓炎。然而，此文件未說明其他擬桿菌屬種治療實驗性自體免疫性腦脊髓炎之能力或擬桿菌屬之任何其他細菌治療炎性中樞神經系統病症或神經退行性疾病之能力。
US2008/254009揭示通過投與抗生素或投與包含梭菌屬之生物之益生菌混合物來操作腸微生物組，以用於治療神經病症及胃腸病症。
WO2017160711討論工程改造細菌及利用細菌來產生GABA，以用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病。已鑑定可能能夠固有地進行此舉之許多細菌。另外，該文件之表10闡明瞭2219種細菌種類之顯著更長清單，該等細菌種類潛在地能夠經工程改造以產生GABA但是似乎不具有自然地進行此舉的能力。
在此項技術中需要提供用於治療中樞神經系統疾病或病症之進一步治療。
發明人已開發用於治療中樞神經系統疾病或病症，尤其與發炎及氧化壓力相關之疾病或病症的新療法。發明人已證明擬桿菌屬之細菌菌株具有免疫抑制及抗氧化劑性質。如實例示出，投與包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物可防範活性含氧物(reactive oxygen species)並且預防發炎，並且由此具有抗氧化作用。實例亦證明擬桿菌屬之生物誘導在人類細胞株中產生GABA的能力。
本發明提供包含擬桿菌屬之細菌的組成物，該等組成物用於治療或預防中樞神經系統疾病或病症。在較佳實施例中，組成物用於治療或預防炎性中樞神經系統疾病或病症。在較佳實施例中，組成物包含多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、朝鮮擬桿菌、kribbi擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌(
Bacteroides coprocola)、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌(
Bacteroides eggherthii)或糞擬桿菌種之細菌菌株。細菌菌株可為以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600或NCIMB 43601寄存之菌株。
另外，本發明提供治療或預防中樞神經系統疾病或病症之方法，其包括投與包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物。在較佳實施例中，本發明提供治療或預防炎性中樞神經系統疾病或病症之方法。此外，本發明提供包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物用於製造治療或預防中樞神經系統疾病或病症之藥物的用途。在較佳實施例中，中樞神經系統疾病或病症為炎性中樞神經系統疾病或病症。
本發明亦提供了治療或預防藉由微生物區-腸-腦軸之功能障礙介導之中樞神經系統疾病或病症之組成物、方法及用途，其包含投與包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物。
中樞神經系統疾病或病症可以藉由微生物區-腸-腦軸介導。在某些實施例中，該組成物用於調節微生物區-腸-腦軸之方法中。
在其他實施例中，本發明提供一種包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物，該組成物用於治療或預防神經退行性疾病、神經發展性病症、神經精神疾患或腦損傷之方法中。
在較佳實施例中，本發明提供了一種包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物，該組成物用於治療或預防神經退行性疾病之方法中。神經退行性疾病可選自由以下組成之群：帕金森氏病(Parkinson's disease)，包括進行性核上性麻痹、斯蒂爾-瑞查森-歐爾雪夫斯基症候群(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)、常壓性水腦症、血管或動脈硬化性帕金森氏病及藥物誘導之帕金森氏病；阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)，包括本森氏症候群(Benson's syndrome)；多發性硬化症；亨廷頓氏病(Huntington's disease)；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；路格里克氏病(Lou Gehrig's disease)；運動發炎性神經元病；普里昂疾病；脊髓小腦性失調症或脊髓性肌萎縮。
本發明亦提供一種包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物，該組成物用於治療腦損傷之方法中。腦損傷可由中風、創傷性腦損傷、獲得性腦損傷、創傷、腦出血、腫瘤、腦炎、大腦低氧病及/或大腦缺氧引起。
本發明亦提供一種包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物，該組成物用於治療癲癇之方法中。
本發明亦提供包含擬桿菌屬細菌菌株之組成物，該組成物用於治療或預防神經發展性病症或神經精神疾患之方法中。神經發展性病症或神經精神疾患可選自由以下組成之群：泛自閉症障礙(ASD)；兒童發育障礙；強迫症(OCD)；重度憂鬱症；憂鬱；季節型情感障礙症；焦慮症；慢性疲勞症候群(肌痛性腦脊髓炎)；精神壓力障礙；創傷後精神壓力障礙；思覺失調類群障礙；思覺失調；躁鬱症；精神病；情感疾患；慢性疼痛；格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)及腦膜炎，失智症，包括路易體、血管及額顳葉型失智症；原發性進行性失語症；輕度認知障礙；HIV相關認知障礙及皮質基底節退化。
本發明之組成物可用於經口投與。經口投與本發明之菌株可有效治療中樞神經系統疾病及病症，特別為藉由微生物區-腸-腦軸介導之疾病及病症及/或與發炎相關之疾病及病症。此外，經口投與對於患者及醫師為便利的且允許遞送至腸及/或部分或完全移生於腸。
本發明之組成物可包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在某些實施例中，本發明之組成物已經凍乾。本發明之組成物亦可包含經凍乾之
擬桿菌屬之細菌菌株。細菌菌株可已經凍乾。凍乾為用於製備允許遞送細菌之穩定組成物的有效且便利的技術。在某些實施例中，細菌菌株為有活力的且能夠部分或完全移生於腸。
本發明進一步提供食物產品，該食物產品包含有包含如上所述之
擬桿菌屬之細菌菌株之組成物。本發明亦提供一種疫苗組成物，該疫苗組成物包含如上所述
擬桿菌屬之細菌菌株。
在開發上文發明中，本發明人已鑑別並表徵出特別可用於療法之
擬桿菌屬細菌菌株。
本發明之多氏擬桿菌種經證明可有效治療本文所述之疾病，諸如中樞神經系統疾病及病症。具體而言，多氏擬桿菌種之細菌菌株證明可有效治療或預防炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，在另一態樣中，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43595、NCIMB 43599或NCIMB 43601寄存之擬桿菌屬菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供包含此類細胞或此類細胞之生物學純培養物之組成物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43595、NCIMB 43599或NCIMB 43601寄存之多氏擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言本文所述之疾病之療法。
本發明之卵形擬桿菌種經證明可有效治療本文所述之疾病，諸如中樞神經系統疾病及病症。具體而言，卵形擬桿菌種之細菌菌株證明可有效治療或預防炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，在另一態樣中，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43600寄存之卵形擬桿菌菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供包含此類細胞或此類細胞之生物學純培養物之組成物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43600寄存之卵形擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言本文所述之疾病之療法。
本發明之糞便擬桿菌種經證明可有效治療本文所述之疾病，諸如中樞神經系統疾病及病症。具體而言，糞便擬桿菌種之細菌菌株證明可有效治療或預防炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，在另一態樣中，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43597寄存之糞便擬桿菌菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供包含此類細胞或此類細胞之生物學純培養物之組成物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43597寄存之糞便擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言本文所述之疾病之療法。
本發明之木糖降解擬桿菌種經證明可有效治療本文所述之疾病，諸如中樞神經系統疾病及病症。具體而言，木糖降解擬桿菌種之細菌菌株證明可有效治療或預防炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，在另一態樣中，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43596寄存之木糖降解擬桿菌菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供包含此類細胞或此類細胞之生物學純培養物之組成物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43596寄存之木糖降解擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言本文所述之疾病之療法。
本發明之朝鮮擬桿菌種經證明可有效治療本文所述之疾病，諸如中樞神經系統疾病及病症。具體而言，朝鮮擬桿菌種之細菌菌株證明可有效治療或預防炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，在另一態樣中，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43594寄存之朝鮮擬桿菌菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供包含此類細胞或此類細胞之生物學純培養物之組成物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43594寄存之朝鮮擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言本文所述之疾病之療法。
本發明之擬桿菌屬種經證明可有效治療本文所述之疾病，諸如中樞神經系統疾病及病症。具體而言，擬桿菌屬種之細菌菌株證明可有效治療或預防炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，在另一態樣中，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43593或NCIMB 43598寄存之擬桿菌屬種菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供包含此類細胞或此類細胞之生物學純培養物之組成物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43593或NCIMB 43598寄存之擬桿菌屬種菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言本文所述之疾病之療法。
細菌菌株
本發明之組成物包含擬桿菌屬之細菌菌株。實例證明此屬之細菌可用於治療或預防中樞神經疾病及病症，諸如神經退行性疾病。具體而言，此屬之細菌菌株可用於治療或預防炎性中樞神經系統疾病或病症。
擬桿菌屬種為革蘭氏陰性、專性厭氧、非產孢子、桿狀、耐膽汁的並且可為運動性或非運動性的[[28]]。擬桿菌屬種係存在於人類微生物組中之主要物種中之一者。用於本發明中之擬桿菌屬種之實例包括糞擬桿菌、棲糞擬桿菌、多氏擬桿菌、艾氏擬桿菌(
Bacteroides eggerthii)、糞源擬桿菌(
Bacteroides faecis)、脆弱擬桿菌、諾氏擬桿菌(
Bacteroides nordii)、卵形擬桿菌、薩利爾斯氏擬桿菌(
Bacteroides salyersiae)、糞便擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、
薩利爾斯氏擬桿菌、溶纖維素擬桿菌(
Bacteroides cellulosilyticus)、腸擬桿菌(
Bacteroides intestinalis)、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿
菌及
木糖降解擬桿菌。
實例展示擬桿菌屬之細菌菌株具有免疫抑制、GABA能及抗氧化性質。本發明之細菌菌株可選自以下種：多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或糞擬桿菌。在進一步較佳實施例中，組成物可包含多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、朝鮮擬桿菌或
kribbi擬桿菌種之細菌菌株。
因此，在本發明之較佳實施例中，組成物中之細菌菌株為多氏擬桿菌。亦可使用緊密相關菌株，諸如16s rRNA序列與多氏擬桿菌細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的細菌菌株。較佳地，細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 5或12具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。較佳地，序列一致性係相較於SEQ ID NO:5或12。較佳地，用於本發明之細菌菌株之16s rRNA序列由SEQ ID NO:5或12表示。
在本發明之其他較佳實施例中，組成物中之細菌菌株為卵形擬桿菌。亦可使用緊密相關菌株，諸如16s rRNA序列與卵形擬桿菌細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的細菌菌株。較佳地，細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 11具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。較佳地，序列一致性係相較於SEQ ID NO: 11。較佳地，用於本發明之細菌菌株之16s rRNA序列由SEQ ID NO: 11表示。
在本發明之進一步較佳實施例中，組成物中之細菌菌株為糞便擬桿菌。亦可使用緊密相關菌株，諸如16s rRNA序列與糞便擬桿菌細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的細菌菌株。較佳地，細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:7具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。較佳地，序列一致性係與SEQ ID NO:7之序列一致性。較佳地，用於本發明之細菌菌株之16s rRNA序列由SEQ ID NO:7表示。
在本發明之進一步較佳實施例中，組成物中之細菌菌株為木糖降解擬桿菌。亦可使用緊密相關菌株，諸如16s rRNA序列與木糖降解擬桿菌細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的細菌菌株。較佳地，細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:8具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。較佳地，序列一致性係與SEQ ID NO:8之序列一致性。較佳地，用於本發明之細菌菌株之16s rRNA序列由SEQ ID NO:8表示。
在本發明之進一步較佳實施例中，組成物中之細菌菌株為朝鮮擬桿菌。亦可使用緊密相關菌株，諸如16s rRNA序列與朝鮮擬桿菌細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的細菌菌株。較佳地，細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 9具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。較佳地，序列一致性係相較於SEQ ID NO: 9。較佳地，用於本發明之細菌菌株之16s rRNA序列由SEQ ID NO:9表示。
在本發明之進一步較佳實施例中，組成物中之細菌菌株來自擬桿菌屬某些種並且其16s rRNA序列與SEQ ID NO:6或10具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。較佳地，序列一致性係相較於SEQ ID NO:6或10。較佳地，用於本發明之細菌菌株之16s rRNA序列由SEQ ID NO:6或10表示。
在一些實施例中，本發明之組成物包含多氏擬桿菌種之細菌菌株。在較佳實施例中，細菌菌株為NCIMB 43595、NCIMB 43599或NCIMB 43601。
在一些實施例中，本發明之組成物包含卵形擬桿菌種之細菌菌株。在較佳實施例中，細菌菌株為NCIMB 43600。
在一些實施例中，本發明之組成物包含朝鮮擬桿菌種之細菌菌株。在較佳實施例中，細菌菌株為NCIMB 43594。
在一些實施例中，本發明之組成物包含擬桿菌屬某些種之細菌菌株。在較佳實施例中，細菌菌株爲NCIMB 43593或NCIMB 43598。在一些實施例中，本發明之組成物包含糞便擬桿菌種之細菌菌株。在較佳實施例中，細菌菌株為NCIMB 43597。
在一些實施例中，本發明之組成物包含木糖降解擬桿菌種之細菌菌株。在較佳實施例中，細菌菌株為NCIMB 43596。
在其他實施例中，細菌菌株不為脆弱擬桿菌種。在一些實施例中，本發明之組成物可不含有脆弱擬桿菌種之細菌菌株。另外，本發明之組成物可不含有梭菌屬之細菌菌株。
普通擬桿菌菌株之實例為DSM 1447、DSM 28735、DSM 23289。普通擬桿菌菌株DSM 1447之16S rRNA基因序列之GenBank登錄號為HQ012024 (在本文中揭示為SEQ ID NO:1)。多氏擬桿菌之示範性菌株為DSM 17855。多氏擬桿菌DSM 17855之16S rRNA基因序列之GenBank登錄號為NZ_DS995567.1(本文揭示為SEQ ID NO:2)。卵形擬桿菌之示範性菌株為DSM1896。示範性木糖降解擬桿菌菌株包括DSM 18836。DSM 19555為糞便擬桿菌之實例並且DSM2151為脆弱擬桿菌菌株之實例。
多形擬桿菌菌株BT2013於2014年12月3日由NCIMB Ltd, Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, UK, AB21 9YA以登錄號NCIMB 42341寄存於國家工業、食品及海洋細菌保藏中心(National Collections of Industrial, Food and Marine Bacteria，NCIMB)。寄存係根據布達佩斯條約來進行。寄存由GT Biologics Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)進行。GT Biologics Ltd. 隨後更名為4D Pharma Research Limited。BT2013之基因體序列在WO2016/102950中提供為SEQ ID NO:1，其內容以引用方式併入本文(並且在本文中稱為SEQ ID NO:3)。
較佳擬桿菌屬菌株為以登錄號NCIMB 42408寄存之菌株，其在本文中亦稱為菌株675。675菌株之16S rRNA序列提供於SEQ ID NO:4中。寄存係根據布達佩斯條約來進行。菌株675於2015年5月13日由4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)，作為「擬桿菌屬675」。
較佳擬桿菌屬菌株係以登錄號NCIMB 43593寄存之菌株。在本文中亦稱為Ref 27。此菌株之16S rRNA序列提供於SEQ ID NO:10。寄存係根據布達佩斯條約來進行。NCIMB 43593於2020年4月14日由4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)，作為「擬桿菌屬種」。
較佳擬桿菌屬菌株係以登錄號NCIMB 43594寄存之菌株。在本文中亦稱為Ref 17。此菌株之16S rRNA序列提供於SEQ ID NO:9。寄存係根據布達佩斯條約來進行。NCIMB 43594於2020年4月14日由4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)，作為「朝鮮擬桿菌」。
較佳擬桿菌屬菌株係以登錄號NCIMB 43595寄存之菌株。寄存係根據布達佩斯條約來進行。NCIMB 43595於2020年4月14日由4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)，作為「多氏擬桿菌」。
較佳擬桿菌屬菌株係以登錄號NCIMB 43596寄存之菌株。在本文中亦稱為Ref 1。此菌株之16S rRNA序列提供於SEQ ID NO:8。寄存係根據布達佩斯條約來進行。NCIMB 43596於2020年4月14日由4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)，作為「木糖降解擬桿菌」。
較佳擬桿菌屬菌株係以登錄號NCIMB 43597寄存之菌株。在本文中亦稱為Ref 10。此菌株之16S rRNA序列提供於SEQ ID NO:7。寄存係根據布達佩斯條約來進行。NCIMB 43597於2020年4月14日由4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)，作為「糞便擬桿菌」。
較佳擬桿菌屬菌株係以登錄號NCIMB 43598寄存之菌株。在本文中亦稱為Ref 2。此菌株之16S rRNA序列提供於SEQ ID NO:6。寄存係根據布達佩斯條約來進行。NCIMB 43598於2020年4月14日由4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)，作為「擬桿菌屬種」。
較佳擬桿菌屬菌株係以登錄號NCIMB 43599寄存之菌株。在本文中亦稱為Ref 20。此菌株之16S rRNA序列提供於SEQ ID NO:5。寄存係根據布達佩斯條約來進行。NCIMB 43599於2020年4月14日由4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)，作為「多氏擬桿菌」。
較佳擬桿菌屬菌株係以登錄號NCIMB 43600寄存之菌株。在本文中亦稱為Ref 7。此菌株之16S rRNA序列提供於SEQ ID NO:11。寄存係根據布達佩斯條約來進行。NCIMB 43600於2020年4月14日由4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)，作為「卵形擬桿菌」。
較佳擬桿菌屬菌株係以登錄號NCIMB 43601寄存之菌株。在本文中亦稱為Ref 8。此菌株之16S rRNA序列提供於SEQ ID NO:12。寄存係根據布達佩斯條約來進行。NCIMB 43601於2020年4月14日由4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)，作為「多氏擬桿菌」。較佳地，細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:5-12具有至少98.65%序列相似性。16S rRNA基因序列之間的成對相似性可基於穩健總體序列比對演算法諸如在[[29]]中描述之EzTaxon伺服器來計算。與在實例中測試之菌株緊密相關之細菌菌株亦預期可有效治療或預防中樞神經系統疾病及病症，及尤其炎性神經退行性病症並且因此可用於本發明中。在某些實施例中，用於本發明之細菌菌株之16s rRNA序列與多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或糞擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。較佳地，用於本發明之細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:5-12具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。較佳地，序列一致性係相較於SEQ ID NO: 5-12。較佳地，用於本發明之細菌菌株之16s rRNA序列由SEQ ID NO:5-12表示。
作為本文揭示之細菌(例如，以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600及NCIMB 43601寄存之細菌)之生物型的細菌菌株亦預期可有效治療或預防中樞神經系統疾病及病症，及尤其炎性神經退行性病症。生物型為具有相同或非常類似的生理及生物化學特徵的緊密相關之菌株。
作為以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600或NCIMB 43601寄存之細菌的生物型並且適合用於本發明中之菌株可藉由對以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600或NCIMB 43601寄存之細菌之其他核苷酸序列進行定序來鑑定。例如，實質上可對全基因體進行定序，且用於本發明之生物型菌株可在其全基因體之至少80%內(例如，在至少85%、90%、95%或99%內或在其全基因體內)具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%序列一致性。用於鑑別生物型菌株之其他合適序列可包括hsp60或重複序列，諸如BOX、ERIC、(GTG)
5或REP或[[30]]。生物型菌株可具有與以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600或NCIMB 43601寄存之細菌之對應序列有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%序列一致性的序列。
在某些實施例中，用於本發明之細菌菌株之基因體在至少60% (例如至少65%、70%、75%、80%、85%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)之基因體上與多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或糞擬桿菌之基因體具有至少90%序列一致性(例如至少92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性)。例如，在某些實施例中，用於本發明之細菌菌株之基因體在至少60% (至少65%、70%、75%、80%、85%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3有至少90%序列一致性(例如至少92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性)。例如，用於本發明之細菌菌株之基因體可在70%之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3具有至少90%序列一致性，或在80%之SEQ ID NO:33上與SEQ ID NO:3具有至少90%序列一致性，或在90%之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3具有至少90%序列一致性，或在30%之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3具有至少90%序列一致性，或在70%之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3具有至少95%序列一致性，或在80%之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3具有至少95%序列一致性，或在90%之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3具有至少95%序列一致性，或在30%之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3具有至少95%序列一致性，或在70%之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3具有至少98%序列一致性，或在80%之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3具有至少98%序列一致性，或在90%之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3具有至少98%序列一致性，或在30%之SEQ ID NO:3上與SEQ ID NO:3具有至少98%序列一致性。
替代地，作為以登錄號NCIMB 42341，NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600、NCIMB 43601、NCIMB 42408或NCIMB 42341寄存之細菌的生物型並適合用於本發明之菌株可藉由使用登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600、NCIMB 43601、NCIMB 42408或NCIMB 42341寄存及限制片段分析及/或PCR分析，例如藉由使用螢光擴增片段長度多態性(FAFLP)及重複DNA元件(rep)-PCR指紋對比，或蛋白質剖析，或部分16S或23S rDNA定序來鑑定。在較佳實施例中，此類技術可用於鑑別其他多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、
kribbi擬桿菌、朝鮮擬桿菌或糞擬桿菌菌株。
在某些實施例中，作為以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600、NCIMB 43601、NCIMB 42408或NCIMB 42341寄存之細菌的生物型並且適合用於本發明的菌株為如下菌株，當藉由例如使用Sau3AI限制酶之擴增核糖體DNA限制分析(ARDRA)(對於示範性方法及指導，參見例如[[31]])來分析時，該等菌株提供與以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600、NCIMB 43601、NCIMB 42408或NCIMB 42341寄存之細菌相同的模式。替代地，生物型菌株鑑定為與以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600、NCIMB 43601、NCIMB 42408或NCIMB 42341寄存之細菌具有相同碳水化合物發酵模式的菌株。
實例證明擬桿菌屬之細菌能夠誘導產生GABA，其可用於治療或預防中樞神經系統疾病或病症，諸如癲癇。在某些實施例中，使用實例11描述之檢定，用於本發明之細菌菌株可誘導比單獨培養基更大程度之GABA產生。例如，擬桿菌屬或多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、
kribbi擬桿菌、朝鮮擬桿菌或糞擬桿菌種之細菌菌株可誘導比單獨培養基更大程度之GABA產生。在某些實施例中，作為以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600、NCIMB 43601、NCIMB 42408或NCIMB 42341寄存之細菌之生物型並且適合用於本發明的菌株為如下菌株，該等菌株可誘導比培養基更大程度之GABA產生。
可用於本發明組成物及方法中之其他擬桿菌屬菌株，諸如以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600、NCIMB 43601、NCIMB 42408或NCIMB 42341寄存之細菌之生物型，可使用任何合適方法來鑑定，包括實例中所描述之檢定。例如，用於本發明之菌株可藉由與神經母細胞瘤細胞一起培養，然後評定細胞介素水準及炎性神經保護或炎性神經增生之水準來鑑別。具體而言，具有與以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600、NCIMB 43601、NCIMB 42408或NCIMB 42341寄存之細菌類似的生長模式、代謝類型及/或表面抗原的細菌菌株可用於本發明。有用菌株具有與NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600、NCIMB 43601、NCIMB 42408或NCIMB 42341菌株可比較的免疫調節活性。具體而言，生物型菌株將對神經退行性疾病模型產生與實例中所示效果相當之效果且對細胞介素水準產生與實例中所示效果相當之效果，此可藉由使用實例中所述之培養及投與方案來鑑別。例如，與YCFA+培養基相比，生物型菌株能夠減少神經母細胞瘤細胞中之IL-6，增加周邊血單核細胞(PBMC)中之IL-6及IL-10分泌或具有高抗氧化能力。
本發明之多氏擬桿菌種經證明可有效治療本文所述之疾病，諸如中樞神經系統疾病及病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。本發明之尤其較佳菌株為以登錄號NCIMB 43595寄存之多氏擬桿菌菌株。此為在實例中測試之示範性菌株Ref 25並且已被證明可有效治療中樞神經系統疾病或病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43595寄存之多氏擬桿菌菌株或其衍生物之細胞(諸如經分離之細胞)。本發明亦提供一種組成物，其包含以登錄號NCIMB 43595寄存之多氏擬桿菌菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43595寄存之多氏擬桿菌菌株之生物純培養物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43595寄存之多氏擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言中樞神經系統疾病及病症之療法。
本發明之尤其較佳菌株為以登錄號NCIMB 43599寄存之多氏擬桿菌菌株。此為在實例中測試之示範性菌株Ref 20並且已被證明可有效治療中樞神經系統疾病或病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43599寄存之多氏擬桿菌菌株或其衍生物之細胞(諸如經分離之細胞)。本發明亦提供一種組成物，其包含以登錄號NCIMB 43599寄存之多氏擬桿菌菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43599寄存之多氏擬桿菌菌株之生物純培養物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43599寄存之多氏擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言中樞神經系統疾病及病症之療法。
本發明之尤其較佳菌株為以登錄號NCIMB 43601寄存之多氏擬桿菌菌株。此為在實例中測試之示範性菌株Ref 8並且已被證明可有效治療中樞神經系統疾病或病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43601寄存之多氏擬桿菌菌株或其衍生物之細胞(諸如經分離之細胞)。本發明亦提供一種組成物，其包含以登錄號NCIMB 43601寄存之多氏擬桿菌菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43601寄存之多氏擬桿菌菌株之生物純培養物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43601寄存之多氏擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言中樞神經系統疾病及病症之療法。
本發明之尤其較佳菌株為以登錄號NCIMB 43600寄存之卵形擬桿菌菌株。此為在實例中測試之示範性菌株Ref 7並且已被證明可有效治療中樞神經系統疾病或病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43600寄存之卵形擬桿菌菌株或其衍生物之細胞(諸如經分離之細胞)。本發明亦提供一種組成物，其包含以登錄號NCIMB 43600寄存之卵形擬桿菌菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43600寄存之卵形擬桿菌菌株之生物純培養物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43600寄存之卵形擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言中樞神經系統疾病及病症之療法。
本發明之尤其較佳菌株為以登錄號NCIMB 43594寄存之朝鮮擬桿菌菌株。此為在實例中測試之示範性菌株Ref 17並且已被證明可有效治療中樞神經系統疾病或病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43594寄存之朝鮮擬桿菌菌株或其衍生物之細胞(諸如經分離之細胞)。本發明亦提供一種組成物，其包含以登錄號NCIMB 43594寄存之朝鮮擬桿菌菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43594寄存之朝鮮擬桿菌菌株之生物純培養物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 435934寄存之朝鮮擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言中樞神經系統疾病及病症之療法。此外，本發明提供一種包含朝鮮擬桿菌種之組成物，該組成物用於療法中。
本發明之擬桿菌種經證明可有效治療本文所述之疾病，諸如中樞神經系統疾病及病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。本發明之尤其較佳菌株為以登錄號NCIMB 43593寄存之擬桿菌屬菌株。此為在實例中測試之示範性菌株Ref 27並且已被證明可有效治療中樞神經系統疾病或病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43593寄存之擬桿菌屬菌株或其衍生物之細胞(諸如經分離之細胞)。本發明亦提供一種組成物，其包含以登錄號NCIMB 43593寄存之擬桿菌屬菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43593寄存之擬桿菌屬菌株之生物純培養物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43593寄存之擬桿菌屬菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言中樞神經系統疾病及病症之療法。
本發明之尤其較佳菌株為以登錄號NCIMB 43598寄存之擬桿菌屬菌株。此為在實例中測試之示範性菌株Ref 2並且已被證明可有效治療中樞神經系統疾病或病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43598寄存之擬桿菌屬菌株或其衍生物之細胞(諸如經分離之細胞)。本發明亦提供一種組成物，其包含以登錄號NCIMB 43598寄存之擬桿菌屬菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43598寄存之擬桿菌屬菌株之生物純培養物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43598寄存之擬桿菌屬菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言中樞神經系統疾病及病症之療法。
本發明之木糖降解擬桿菌種經證明可有效治療本文所述之疾病，諸如中樞神經系統疾病及病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。本發明之尤其較佳菌株為以登錄號NCIMB 43596寄存之木糖降解擬桿菌菌株。此為在實例中測試之示範性菌株Ref 1並且已被證明可有效治療中樞神經系統疾病或病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43596寄存之木糖降解擬桿菌菌株或其衍生物之細胞(諸如經分離之細胞)。本發明亦提供一種組成物，其包含以登錄號NCIMB 43596寄存之木糖降解擬桿菌菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43596寄存之木糖降解擬桿菌菌株之生物純培養物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43596寄存之木糖降解擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言中樞神經系統疾病及病症之療法。
本發明之糞便擬桿菌種經證明可有效治療本文所述之疾病，諸如中樞神經系統疾病及病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。本發明之尤其較佳菌株為以登錄號NCIMB 43597寄存之糞便擬桿菌菌株。此為在實例中測試之示範性菌株Ref 10並且已被證明可有效治療中樞神經系統疾病或病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，本發明提供一種以登錄號NCIMB 43597寄存之糞便擬桿菌菌株或其衍生物之細胞(諸如經分離之細胞)。本發明亦提供一種組成物，其包含以登錄號NCIMB 43597寄存之糞便擬桿菌菌株或其衍生物之細胞。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43597寄存之糞便擬桿菌菌株之生物純培養物。本發明亦提供一種以登錄號NCIMB 43597寄存之糞便擬桿菌菌株或其衍生物之細胞，該細胞用於療法，具體而言中樞神經系統疾病及病症之療法。
以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600或NCIMB 43601寄存之菌株之衍生物可為子代菌株(後代)或自原始菌株培養(次選殖)之菌株。本發明之菌株之衍生物可以例如在遺傳水準上經修飾，而不破壞其生物學活性。具體而言，本發明之衍生菌株具有治療活性。衍生物菌株具有與原始NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600或NCIMB 43601菌株可比較的免疫調節活性。具體而言，衍生物菌株將對中樞神經系統疾病模型產生與實例中所示效果相當之效果且對細胞介素水準產生與實例中所示效果相當之效果，此可藉由使用實例中所述之培養及投與方案來鑑別。NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600或NCIMB 43601菌株之衍生物通常為菌株NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600或NCIMB 43601之生物型。
細菌菌株亦可為具有與以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600或NCIMB 43601寄存之菌株相同的安全性及治療功效特徵的菌株，並且此類細胞由本發明涵蓋。
在較佳實施例中，本發明之組成物中之細菌菌株為有活力的及/或活的。該等細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
在較佳實施例中，用於本發明之細菌菌株為自然存在的。例如，在某些實施例中，細菌菌株自哺乳動物消化道中分離。
在較佳實施例中，用於本發明之細菌菌株未經遺傳工程改造。例如，在某些實施例中，細菌菌株可未用重組DNA轉型。
治療用途
實例證明多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或糞擬桿菌種之細菌菌株可減少人類膠質母細胞瘤星細胞瘤細胞中之促炎性細胞介素IL-6之分泌。另外，發明人已證明多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌及木糖降解擬桿菌種之細菌具有高抗氧化能力並且可保護神經母細胞瘤細胞免於氧化損害。因此，發明人已證明擬桿菌屬之細菌可尤其有效地預防或治療中樞神經系統疾病或病症，尤其與發炎相關之疾病或病症。中樞神經系統疾病或病症包括神經退行性疾病、神經發展性病症、神經精神疾患及腦損傷。
在較佳實施例中，本發明提供了包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物，該組成物用於治療或預防神經退行性疾病之方法中。神經退行性疾病可選自由以下組成之群：帕金森氏病，包括進行性核上性麻痹、進行性核上性麻痹、斯蒂爾-瑞查森-歐爾雪夫斯基症候群、常壓性水腦症、血管或動脈硬化性帕金森氏病及藥物誘導之帕金森氏病；阿茲海默氏病，包括本森氏症候群；多發性硬化症；亨廷頓氏病；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；路格里克氏病；運動炎性神經元病；普里昂疾病；脊髓小腦性失調症及脊髓性肌萎縮。
在其他實施例中，本發明之組成物可用於治療成人患者中樞神經系統疾病或病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症。患者可在18與65歲之間，例如40至65歲之間；或其可大於40歲。本發明之組成物可用於治療與老年相關之疾病，例如，在大於50歲之患者中診斷之疾病。本發明之組成物可有效治療中樞神經系統疾病或病症，諸如在老年患者中發生之神經退行性疾病，例如，患者為65歲或更大。
發明人已發現擬桿菌屬之細菌菌株可減少促炎性細胞介素，諸如IL-6之分泌。如實例中展示，根據本發明之擬桿菌屬菌株可減少人類膠質母細胞瘤星細胞瘤細胞中之IL-6之分泌。因此，本發明之細菌菌株尤其可用於治療或預防中樞神經系統疾病或病症，尤其與發炎相關之疾病或病症。在一些實施例中，細菌菌株可用於治療以IL-6活化增強為特徵之中樞神經系統疾病或病症，諸如炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，本發明之組成物可適用於降低IL-6之水準，尤其在患有神經退行性疾病之患者中。
IL-10為消炎細胞介素，該細胞介素在CNS中合成並且可用於限制中風、多發性硬化症、阿茲海默氏病、腦膜炎及在細菌感染期間發生之行為變化的臨床症狀[[32]]。實例展示本發明之細菌菌株可增加IL-10之本身產生。
在較佳實施例中，本發明之組成物可用於治療或預防中樞神經系統疾病或病症，包括中風、多發性硬化症、阿茲海默氏病、腦膜炎及在細菌感染期間發生之行為變化。在一些實施例中，細菌菌株可用於治療或預防以IL-10產生減少為特徵之中樞神經系統疾病或病症，諸如炎性中樞神經系統疾病或病症。
發明人已證明擬桿菌屬之細菌菌株可減少腸通透性。細菌可藉由調節胃腸通透性之水準來調節微生物區-腸-腦軸之傳訊。消除腸上皮屏障允許有害物質離開腸並且與炎性及自體免疫疾病之誘導相關。因此，本發明之細菌菌株尤其可用於治療或預防以腸通透性增加為特徵之中樞神經系統疾病或病症。本發明之細菌菌株亦可用於治療或預防以腸通透性增加為特徵之炎性中樞神經系統疾病或病症。因此，本發明之組成物可用於降低腸通透性，尤其在患有神經退行性疾病之患者中。
實例展示擬桿菌屬之細菌菌株具有有效抗氧化活性。例如，擬桿菌屬之細菌菌株產生高水準之已知抗氧化劑吲哚，具有高自由基清除活性(例如，針對DPPH自由基)並且可減少活性含氧物(ROS)之產生。在一些實施例中，細菌菌株可用於治療以氧化壓力為特徵之中樞神經系統疾病或病症，及尤其與發炎相關之疾病或病症。本發明之組成物可用於藉由增加抗氧化劑之產生來降低氧化壓力，尤其在患有神經退行性疾病之患者中。例如，在一些實施例中，本發明之細菌菌株可用於治療以ROS水準增加為特徵之中樞神經系統疾病或病症，及尤其與發炎相關之疾病或病症。本發明之組成物可用於減少ROS之產生，尤其在患有神經退行性疾病之患者中。
本發明之組成物可用於降低或預防黑質中之多巴胺能細胞之損失。本發明之組成物可用於降低或預防黑質緻密部中之多巴胺能炎性神經元之退化。本發明之組成物可用於減少或預防黑質緻密部中多巴胺能炎性神經元之退化及因而紋狀體中其投射神經纖維之損失。本發明之組成物可用於降低或預防黑質紋狀體多巴胺能炎性神經元之損失。
本發明之組成物可用於治療藉由蛋白質(尤其錯誤折疊蛋白質)之積聚來介導或為特徵之中樞神經系統疾病或病症，諸如炎性中樞神經系統疾病或病症。本發明之組成物用於治療與灰質炎性神經元損失相關之中樞神經系統疾病或病症，諸如炎性中樞神經系統疾病或病症。在某些實施例中，本發明之組成物用於治療與白質病灶不相關之中樞神經系統疾病或病症，諸如炎性中樞神經系統疾病或病症。
本發明之組成物可用於治療與持久症狀相關之中樞神經系統疾病或病症，諸如炎性中樞神經系統疾病或病症。持久症狀在臨床檢查時存在並且預計在整個個人生命中持續。持久神經學症狀包括麻木、感覺過敏(敏感性增加)、麻痹、局部無力、構音障礙(言語困難)、失語症(不能說話)、吞嚥困難(不能吞嚥)、視覺障礙、行走困難、缺乏協調、震顫、發作、嗜睡、失智症、譫妄及昏迷。
如在實例中示出之本發明之組成物之神經保護性質意味著組成物可尤其有效預防或延遲中樞神經系統疾病或病症諸如炎性中樞神經系統疾病或病症之發作或進展。在某些實施例中，本發明之組成物用於延遲中樞神經系統疾病或病症及尤其炎性中樞神經系統疾病或病症之發作或進展。
另外，發明人已證明糞便擬桿菌種之細菌具有消炎及抗氧化性質。此等性質使得糞便擬桿菌種之細菌菌株尤其有效治療或預防炎性疾病、自體免疫疾病及癌症。
另外，本發明提供一種治療或預防炎性疾病、自體免疫疾病及癌症之方法，其包括向受試者投與包含糞便擬桿菌種之細菌菌株之組成物。此外，本發明提供一種包含糞便擬桿菌種之細菌菌株之組成物用於製造用於治療或預防炎性疾病、自體免疫疾病及癌症之藥物的用途。
本發明提供一種包含糞便擬桿菌種之細菌菌株之組成物，該組成物用於治療或預防炎性疾病之方法中。炎性疾病可以選自由以下組成之群：成人發作之斯蒂爾病(adult-onset Still's disease)、澱粉樣蛋白A澱粉樣變性、風濕性多發性肌痛、緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema)、白塞氏病(Behcet's disease)、眼色素層炎、移植物抗宿主病、及腫瘤壞死因子受體-相關週期性症候群、全身性硬化症、ANCA相關血管炎、高安氏動脈炎(Takayasu arteritis)、骨關節炎、骨質疏鬆症、多發性硬化症、氣喘、異位性皮膚炎、坐骨神經痛、風濕性多發性肌痛、慢性腎絲球腎炎、炎性腸病及心血管疾病(如肺動脈高壓、動脈粥樣硬化及非ST上升型心肌梗塞)。
本發明提供了用於治療或預防自體免疫疾病之方法中的包含糞便擬桿菌種之細菌菌株之組成物，其中自體免疫疾病選自由以下組成之群：全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、多發性肌炎、血管炎症候群(包括巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎、冷球蛋白血症、髓過氧化物酶-抗嗜中性球細胞質抗體相關的新月形腎絲球腎炎及類風濕性血管炎)；器官特異性類風濕性關節炎，幼年型特發性關節炎；全身性幼年型特發性關節炎、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)、復發性多軟骨炎、強直性脊柱炎、第II型糖尿病、肥胖症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、復發性多軟骨炎、卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、視神經脊髓炎(德維克氏病(Devic's disease))、獲得性A型血友病及自體免疫性溶血性貧血。
本發明提供了用於治療或預防癌症之方法中的包含糞便擬桿菌種之細菌菌株之組成物，其中癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、前列腺癌、轉移性腎細胞癌、轉移性腎癌、非小細胞肺癌、結直腸癌；及胰腺癌、T細胞急性淋巴母細胞白血病、急性髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤、結直腸癌及骨髓瘤(諸如多發性骨髓瘤)。
根據本發明之組成物亦可用於治療或預防與氧化壓力相關之炎性疾病、自體免疫疾病或癌症的方法中。在較佳實施例中，與氧化壓力相關之炎性疾病、自體免疫性疾病或癌症選自胃腸道疾病；(諸如消化性潰瘍)胃腸道癌症；炎性腸病；心血管疾病；(如動脈粥樣硬化)，缺血；高血壓；心肌病；心臟肥大及充血性心力衰竭；腎病，如腎絲球腎炎及腎小管間質性腎炎、慢性腎衰竭、蛋白尿、尿毒症；炎性肺病，如氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)；眼部疾病(如白內障及視網膜疾病)及關節疾病(如類風濕性關節炎及風濕病)。
神經退行性疾病
實例證明包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物的神經保護性質。發明人亦已證明，以擬桿菌屬之細菌菌株之治療可減少促炎性分子諸如NFκB及IL-6被LPS及突變α-突觸核蛋白A53T活化。此減少在人類膠質母細胞瘤星細胞瘤細胞中為尤其有效的。因此，本發明之組成物可尤其有效預防或延遲神經退行性疾病之發作或進展。在某些實施例中，本發明之組成物用於延遲神經退行性疾病之發作或進展。在投與本發明之組成物之後的神經退行性疾病之預防可相對於在治療之前之患者、健康個體或患有更嚴重形式之神經退行性疾病或病症之個體中所觀察到的疾病狀態或病症水準來量測。
由IL-6誘導之慢性發炎最後可引起細胞死亡。本發明之細菌菌株可用於減少或預防神經元細胞死亡。因此，在較佳實施例中，本發明之組成物用於具體而言在治療神經退行性疾病中減少或預防神經元死亡。在投與本發明之組成物之後觀察到的神經元細胞死亡之減少可相對於健康個體、患有更嚴重形式之神經退行性疾病之個體或相對於用本發明之組成物治療之前在患者中觀察到之神經元細胞死亡速率來量測。
已知投與LPS可重複帕金森氏病之一些特徵，包括小神經膠質細胞之廣泛活化及黑質紋狀體系統中之多巴胺能神經元之選擇性損失[[33]]。發明人已證明擬桿菌屬之細菌菌株可減少在用LPS誘導之後的促炎性細胞介素IL-6之分泌。因此，在較佳實施例中，包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物可尤其有效治療環境性帕金森氏病。
IL-6可藉由刺激有效消炎細胞介素諸如IL-10來充當消炎調控劑[34，35]。實例展示擬桿菌屬之細菌菌株具有消炎活性並且可誘導周邊血單核細胞中之IL-6及IL-10之本身產生。因此，本發明之組成物可可用於治療或預防由發炎所致的神經退行性疾病。在較佳實施例中，擬桿菌屬之細菌菌株可用於治療特徵在於IL-6之產生減少的神經退行性疾病。
IL-10經由三個主要途徑來限制腦中之發炎：(1)減少促炎性細胞介素之合成，(2)抑制細胞介素受體表現，及(3)抑制受體活化[32]。因此，在某些實施例中，本發明之組成物可用於治療或預防腦中之發炎。
IL-10藉由阻斷促凋亡細胞介素之效應並且促進細胞存活信號之表現來促進腦中之神經元及所有神經膠質細胞之存活[32]。因此，在某些實施例中，本發明之組成物可增加腦中之神經元之存活。在其他實施例中，本發明之組成物可增加腦中之神經膠質細胞之存活。本發明之組成物可用於治療或預防由腦中之神經元或膠質細胞死亡導致的神經退行性疾病。
細胞介素IL-6及IL-10已知共有Janus激酶/信號轉導及轉錄活化因子3 (JAK/STAT3)傳訊途徑[[34]，[35]]。藉由IL-10活化JAK/STAT3傳訊途徑藉由抑制配位體及粒線體誘導之細胞凋亡途徑兩者來促進細胞存活[32]。JAK/STAT3途徑為星狀細胞反應性之常見介體，其為神經退行性疾病諸如阿茲海默氏病及亨廷頓氏病之標誌[[36]]。因此，在某些實施例中，本發明之細菌菌株可活化JAK/STAT3途徑。本發明之組成物可用於治療或預防由STAT-3傳訊途徑介導之神經退行性疾病。在其他實施例中，本發明之細菌菌株可促進星狀細胞反應性。因此，在某些實施例中，本發明之組成物可用於治療或預防由星狀細胞反應性導致之神經退行性疾病，諸如阿茲海默氏病及亨廷頓氏病。
實例證明本發明之組成物可降低活化細胞介素(例如IL-1β、IL-1α、IL-18、TNFα及IL-6)產生之NF-κB啟動子之活化。NF-κB啟動子之活化係透過TLR4配體來介導。發現TLR4在帕金森氏病患者之腦中上調並且已知在模擬帕金森氏病之小鼠模型MPTP中介導細胞死亡[[37]]。因此，本發明之組成物可藉由抑制TLR4傳訊對NF-κB啟動子進行活化之能力來有效治療帕金森氏病。
在包括阿茲海默氏病、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、帕金森氏病及中風(腦缺血/再灌注損傷)之神經退行性疾病之發病機制中牽涉氧化損害[[38]]。實例展示本發明之細菌菌株具有抗氧化活性，包括保護炎性神經母細胞瘤細胞免受活性含氧物(ROS)影響的能力。因此，在某些實施例中，本發明之組成物可尤其藉由減少自由基之氧化損害來有效治療神經退行性疾病。因此，本發明之組成物可有效治療具有氧化損害之發病機制的神經退行性疾病，包括阿茲海默氏病、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、帕金森氏病及中風(腦缺血/再灌注損傷)。
tau 相關神經退行性疾病
tau蛋白病為與人腦中之神經纖維糾結或神經膠質纖維糾結中之tau蛋白之病理性聚集相關之神經退行性疾病。阿茲海默氏病為tau蛋白病之實例。突觸核蛋白病(亦稱為α-突觸核蛋白病)為特徵在於神經元、神經纖維或膠細胞中α-突觸核蛋白之聚集物之累積的神經退行性疾病。帕金森氏病為突觸核蛋白病理學之實例。
這兩種病理學之間存在臨床及病理學重疊。帕金森氏病患者經常患有失智症，且阿茲海默氏病患者常患有明顯的帕金森氏病[[39]]。例如，進行性核上性麻痹(亦稱為斯蒂爾-瑞查森-歐爾雪夫斯基症候群)具有tau蛋白病，但亦引起突出的帕金森氏病[[40]]。已知引起帕金森氏病之LRRK2之突變與突觸核蛋白、tau蛋白、任一蛋白或兩種蛋白之累積相關[[41]]。
路易士體病(LBD)為是老年人之失智症之最常見病因之一的神經退行性疾病。LBD例示tau蛋白病與突觸核蛋白病之間連續體之存在。LBD與帕金森氏病、帕金森氏病失智症及阿茲海默氏病共享臨床及病理學特徵[39]。
本發明之組成物可可用於治療或預防tau蛋白病及/或突觸核蛋白病。具體而言，本發明之組成物可可用於治療或預防tau蛋白病。
本發明之組成物可可用於治療或預防帕金森氏病，包括進行性核上性麻痹、進行性核上性麻痹、斯蒂爾-瑞查森-歐爾雪夫斯基症候群、常壓性水腦症、血管性或動脈硬化性帕金森氏病及藥物誘導之帕金森氏病。在較佳實施例中，本發明之組成物可可用於治療或預防阿茲海默氏病，包括本森氏症候群。在另外較佳實施例中，本發明之組成物可可用於治療或預防失智症，包括路易士體性失智症、血管性失智症及額顳葉型失智症。
帕金森氏病
神經退行性疾病為神經病理學特徵在於神經細胞(產生多巴胺之細胞)異質群體之退化的常見神經退化性疾病。帕金森氏病之臨床診斷需要運動遲緩及以下核心症狀中之至少一種：靜息性震顫；肌肉僵硬及姿勢反射受損。可在疾病之進展期間存在或發展的其他徵象及症狀為自主障礙(autonomic disturbance)(過度流口水症(sialorrhoea)、皮脂漏、便秘、排尿障礙、性功能障礙、起立性低血壓、多汗症(hyperhydrosis))、睡眠障礙及嗅覺或溫度感覺障礙。帕金森氏病為可能由於微生物區-腸-腦軸功能障礙而發展或持續之神經退行性疾病。因此，在較佳實施例中，本發明之組成物用於治療或預防受試者之帕金森氏病。
本發明提供了一種包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物，該組成物用於治療或預防帕金森氏病之方法中。包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物可改善帕金森氏病模型之運動及認知功能。以擬桿菌屬菌株之治療可調節中樞、自主及腸神經體統中之傳訊；可調節HPA軸路徑之活性；可調節神經內分泌及/或神經免疫路徑；且可調節受試者之共生代謝物、炎性標誌物及/或胃腸通透性之水準，其所有均牽涉帕金森氏病之神經病理學。組成物可包含糞擬桿菌、棲糞擬桿菌、多氏擬桿菌、艾氏擬桿菌、糞源擬桿菌、脆弱擬桿菌、諾氏擬桿菌、卵形擬桿菌、
薩利爾斯氏擬桿菌、糞便擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或木糖降解擬桿菌種之細菌菌株。使用多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或糞擬桿菌之組成物可尤其有效地治療帕金森氏病，並且因此為較佳的。
本發明之組成物可預防、減少或減輕受試者之帕金森氏病之一或多種症狀。例如，本發明之組成物可預防、減少或減輕受試者之一或多種核心症狀，諸如運動遲緩、靜息性震顫；肌肉僵硬及/或姿勢反射受損。另外或替代地，本發明之組成物可預防、減少或減輕一或多種與選自以下之帕金森氏病進展相關之症狀：自主障礙(過度流口水症、皮脂漏、便秘、排尿障礙、性功能障礙、起立性低血壓、多汗症)、睡眠障礙及嗅覺或溫度感覺障礙。
本發明之組成物可預防、減少或減輕與帕金森氏病併發之憂鬱症狀。例如，本發明之組成物可改善語文記憶、執行功能、注意力、工作記憶、語文流暢性及/或焦慮。另外，本發明之組成物可預防、減少或減輕與帕金森氏病併發之認知功能異常。
本發明之組成物可預防、減少或減輕帕金森氏病之進展。例如，本發明之組成物可預防、減少或減輕晚期運動併發症、晚期運動波動及/或神經元損失。本發明之組成物可改善帕金森氏病失智症(PDD)之症狀。PDD之症狀包括記憶力、注意力及判斷力的變化；視覺資訊解讀困難；說話含糊不清；視覺幻覺；妄想，尤其偏執想法；抑鬱；易怒；焦慮；及睡眠障礙，例如白天過度嗜睡及快速眼動(REM)睡眠病症。在一些實施例中，根據症狀或診斷測試及/或量表，本發明之組成物改善與PDD相關之症狀。在某些實施例中，測試或量表選自：霍普金斯詞匯學習測驗-修訂版(the Hopkins Verbal Learning Test - Revised, HVLT-R)；戴利斯-卡普蘭執行功能系統(D-KEFS)色詞干擾測試(Delis-Kaplan Executive Function System (D-KEFS) Color-Word Interference Test)；漢氏抑鬱評定量表(Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D 17；抑鬱)；漢氏焦慮評定量表(Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A；焦慮)；及統一帕金森氏病評定量表(UPDRS；PD症狀嚴重性)。
本發明之組成物可預防、減少或減輕執行功能、注意力及/或工作記憶受損。本發明之組成物可改善多巴胺能神經傳遞或預防、減少或減輕受損之多巴胺能神經傳遞。
本發明之組成物可改善帕金森氏病之症狀。此可根據症狀或診斷量表來評定。例如，用於評定帕金森氏病之運動功能之症狀改善之測試可為統一帕金森氏病評定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale)。具體而言，UPDRS II考慮日常生活活動，而UPDRS III考慮運動檢查。
本發明之組成物可改善用於評定精神及神經學病症之臨床整體印象-整體改善(Clinical Global Impression - Global Improvement；CGI-I)量表。本發明之組成物可顯示對具有帕金森氏病之受試者之整體社交及職業障礙之積極作用。
阿茲海默氏病及失智症
在DSM-5中，將術語失智症以術語重度神經認知病症及輕度神經認知病症置換。神經認知病症為一類異質性精神疾病。最常見神經認知病症為阿茲海默氏病，其次為血管型失智症或兩者之混合形式。神經退行性疾病之其他形式(例如路易體病、額顳葉失智症、帕金森氏失智症、庫賈氏病、亨廷頓氏病及韋尼克-科薩科夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome))均伴有失智症。
阿茲海默氏病及失智症亦特徵在於神經元損失，所以本發明之組成物之實例中所示之神經保護作用指示，其可可用於治療或預防這些疾患。
在進一步較佳實施例中，本發明提供了一種包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物，該組成物用於治療或預防帕金森氏病之方法中。組成物可包含糞擬桿菌、棲糞擬桿菌、多氏擬桿菌、艾氏擬桿菌、糞源擬桿菌、脆弱擬桿菌、諾氏擬桿菌、卵形擬桿菌、薩利爾斯氏擬桿菌、糞便擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或木糖降解擬桿菌種之細菌菌株。使用多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或糞擬桿菌之組成物可尤其有效地治療阿茲海默氏病，並且因此來自此等種之細菌菌株為較佳的。
在一些實施例中，用於預防或治療阿茲海默氏病之組成物不包含脆弱擬桿菌。
在進一步較佳實施例中，本發明提供了一種包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物，該組成物用於治療或預防失智症之方法中。組成物可包含糞擬桿菌、棲糞擬桿菌、多氏擬桿菌、艾氏擬桿菌、糞源擬桿菌、脆弱擬桿菌、諾氏擬桿菌、卵形擬桿菌、
薩利爾斯氏擬桿菌、糞便擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或木糖降解擬桿菌種之細菌菌株。使用多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或糞擬桿菌之組成物可尤其有效地治療失智症，並且因此來自此等種之細菌菌株為較佳的。
根據DSM-5之失智症症狀標準為在選自以下之一或多個認知領域中相對於先前表現水準之明顯認知下降之證據：學習及記憶；語言；執行功能；複雜注意力；知覺-運動及社交認知。認知缺乏必定干擾日常活動之獨立性。此外，認知缺乏不僅發生於譫妄之情形，而且不被另一精神病症(例如MDD或思覺失調症)更好地解釋。
除原發性症狀之外，具有神經退行性疾病之受試者表現出包括以下之行為及精神症狀：精神激動、攻擊、抑鬱、焦慮、冷漠、精神病及睡眠清醒週期紊亂。
神經退行性疾病可能由於微生物區-腸-腦軸功能障礙而發展或持續。因此，在較佳實施例中，本發明之組成物用於治療或預防受試者之神經退行性疾病。在較佳實施例中，神經退行性疾病為阿茲海默氏病。在其他實施例中，神經退行性疾病選自：血管性失智症；阿茲海默氏病及血管性失智症之混合形式；路易士體病；額顳葉型失智症；帕金森氏失智症；庫賈氏病；亨廷頓氏病；及魏尼凱-高沙可夫症候群。
本發明之組成物可預防、減少或減輕受試者之神經退行性疾病之一或多種症狀。例如，本發明之組成物可在選自以下之一或多個認知領域中預防、減少或減輕受試者之認知下降之發生及/或改善患有神經退行性疾病或病症之受試者之表現水準：學習及記憶；語言；執行功能；複雜注意力；知覺-運動及社交認知。本發明之組成物可預防、減少或減輕與神經退行性病症有關之一或多種選自以下之行為及精神症狀的發生：精神激動、攻擊、抑鬱、焦慮、冷漠、精神病及睡眠清醒週期紊亂。
本發明之組成物可藉由在臨床前階段疑似致病機制之介入來預防、減少或減輕症狀性疾病。本發明之組成物可藉由減慢或停止症狀進展來改善疾病改變。例如，症狀進展之減慢或停止與延緩潛在神經病理學過程中之證據相關。本發明之組成物可改善神經退行性病症之症狀，包括增強認知及功能改善，例如，本發明之組成物可改善失智症之行為及精神症狀(behavioural and psychiatric symptoms of dementia；BPSD)。本發明之組成物可改善具有神經退行性疾病之受試者進行日常活動之能力。
本發明之組成物可改善具有阿茲海默氏病之受試者之認知及功能。例如，本發明之組成物改善具有阿茲海默氏病之受試者之認知終點及/或具有阿茲海默氏病之受試者之功能終點。本發明之組成物可改善具有阿茲海默氏病之受試者之總體臨床反應(整體終點)。
根據症狀或診斷測試，本發明之組成物可改善神經退行性病症之症狀。例如，用於評定阿茲海默氏病(及其他神經退行性病症)之症狀改善之測試選自：客觀認知；日常生活活動；變化之整體評定；健康相關生活品質測試；及評定神經退行性病症之行為及精神症狀之測試。
用於評定症狀改善之客觀認知測試使用阿茲海默氏病評定量表認知子量表(ADAS-cog)及經典ADAS量表。使用供阿茲海默氏病使用之神經生理學測試組合(Neurophysiological Test Battery，NTB)評定認知之症狀改善。
變化之整體評定測試使用用於評定精神及神經病症之臨床整體印象-整體改善量表(Clinical Global Impression - Global Improvement，CGI-I)。整體量表可為醫師訪視為基礎的印象改變加(Clinician's Interview Based Impression of Change plus；CIBIC-plus)或阿茲海默氏病合作研究單位臨床醫師之變化整體印象(Alzheimer's Disease Cooperative Study Unit Clinician's Global Impression of Change；ADCS-CGIC)。例如，健康相關生活品質量度為阿茲海默氏病相關QOL (Alzheimer's Disease-Related QOL；ADRQL)及QOL-阿茲海默氏病(QOL-Alzheimer's Disease；QOL-AD)。
評定神經退行性病症之行為及精神症狀之測試可選自：阿茲海默氏病行為病理學評定量表(Behavioural pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale；BEHAVE-AD)；失智症行為評定量表(BRSD)；神經精神量表(Neuropsychiatric Inventory；NPI)；及柯恩-曼斯菲爾德激動情緒行為量表(Cohen-Mansfield Agitation Inventory；CMAI)。
本發明之組成物當與另一種用於治療神經退行性病症之療法組合使用時可特別有效地預防、減少或減輕神經退行性疾病及病症。此等療法包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑，包括多奈派齊(donepezil；Aricept™)、加蘭他敏(galantamine；Razadyne™)及利凡斯的明(rivastigmine；Exelon™)及美金剛(memantine)。
多發性硬化症
多發性硬化症(MS)為腦及脊髓中髓鞘周圍神經元受損之髓鞘脫失疾病。MS之確切潛在病因為未知的，但認為在個體之間是不同的。MS之某些形式為遺傳性的。亦認為環境因素導致MS。在一些個體中，遺傳及環境因素之組合可觸發MS之發作。
有多種與MS相關之症狀。受試者可表現出與自主、視覺、運動或感覺控制之障礙相關之幾乎任何神經症狀。確切症狀將取決於神經元損傷/脫髓鞘之部位而有所不同。
本發明之組成物可預防、減少或減輕受試者之MS之一或多種症狀。本發明之組成物可預防、減少或減輕受試者之疲勞、靜止性震顫、肌肉無力、肌肉痙攣、肌肉僵硬、感覺異常及/或失調症。另外，本發明之組成物可預防、減少或減輕一或多個選自由以下組成之清單之與MS進展相關之症狀：自主紊亂、便秘、排尿紊亂、性功能、吞嚥困難、失語症、暈厥、眩暈及/或暈眩；睡眠紊亂；及嗅覺或對溫度感覺的紊亂。本發明之組成物可預防、減少或減輕一或多個與MS相關之眼睛症狀。眼睛症狀可選自由以下組成之清單：受試者之視力損失、眼睛疼痛、色盲、雙瞳及/或不隨意眼睛移動。
本發明提供了一種組成物，其包含擬桿菌屬之細菌菌株，該組成物用於治療或預防MS之方法中。組成物可包含糞擬桿菌、棲糞擬桿菌、多氏擬桿菌、艾氏擬桿菌、糞源擬桿菌、脆弱擬桿菌、諾氏擬桿菌、卵形擬桿菌、薩利爾斯氏擬桿菌、糞便擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或木糖降解擬桿菌種之細菌菌株。使用多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或糞擬桿菌之組成物可尤其有效地治療MS，並且因此來自此等物種之細菌菌株為較佳的。
在一些實施例中，用於預防或治療MS之方法中之組成物不包含擬桿菌屬之細菌菌株，該等細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:4具有至少98%、99%、99.5%、99.9%或100%一致性。
本發明之組成物可預防、減少或減輕暈眩、眩暈、神經性疼痛、肌肉骨骼疼痛、認知功能異常、排便失禁、吞嚥困難、失語症或其任何組合。本發明之組成物可預防、減少或減輕診斷具有MS之患者之憂鬱症狀或焦慮。症狀之改善可使用診斷MS之2017 McDonald標準來確定。
以本發明之組成物之治療可導致MS發生率或MS嚴重性減小。本發明之組成物可用於減少復發發生率或復發嚴重性。以本發明之組成物之治療可預防與MS相關聯之動作功能之衰退或實現改進之動作功能。因此，本發明之組成物用於在MS之治療中預防動作功能之衰退或用於改進動作功能。以本發明之組成物之治療可預防MS之麻痹之發展。因此，本發明之組成物係用於在MS之治療中預防麻痹。
在某些實施例中，本發明之組成物係用於預防已鑑別為處於多發性硬化症之風險或已診斷具有早期多發性硬化症或「復發性-緩解型」多發性硬化症之患者之多發性硬化症。本發明之組成物可用於預防MS之發展。本發明之組成物可用於預防MS之進展。在某些實施例中，本發明之組成物係用於鑑別為具有MS遺傳傾向(諸如主要組織相容性基因複合體(MHC) II類表型、人類白血球抗原(HLA)-DR2或HLA-DR4)之患者。
本發明之組成物可用於管理或減輕MS。本發明之組成物可尤其用於減輕與MS有關之症狀。MS之治療或預防可係指例如症狀嚴重性減輕或惡化頻率減小或作為患者之問題的觸發物範圍減小。在某些實施例中，本發明之組成物減緩或停止疾病之進展。
在某些實施例中，本發明之組成物用於治療復發性-緩解型MS。在替代實施例中，本發明之組成物係用於治療進行性MS，諸如繼發性進行性MS (secondary progressive MS；SPMS)，其在RRMS之診斷之後隨時間推移而發展；原發性進行性MS (primary progressive MS；PPMS)，其表現出漸進性持續性神經功能惡化；及進行性復發性MS (progressive relapsing MS；PRMS)，其相似於PPMS但具有同時發生的復發。
在某些實施例中，本發明之組成物係用於治療選自由以下組成之群之MS症狀之一或多者：疲勞，視覺問題，麻木，刺痛，肌肉痙攣，肌肉僵硬，肌肉無力，靈活性問題，疼痛，思考、學習及計劃問題，抑鬱症及焦慮，性問題，膀胱問題，腸問題，說話及吞嚥困難。
微生物區 - 腸 - 腦軸之調節
腸與腦之間的通信(腸-腦軸)經由雙向神經液遞通信系統而發生。最近的證據顯示，位於腸中之微生物區可調節腦發育且經由微生物區-腸-腦軸產生行為表型。實際上，許多評述表明微生物區-腸-腦軸在維持中樞神經系統功能性中之作用且暗示微生物區-腸-腦軸在中樞神經系統病症及病況之發展中之功能異常[],[
20], ,[[42]]。
腦與腸之間的雙向通信(亦即，腸-腦軸)包括中樞神經系統、神經內分泌系統及神經免疫系統，包括下視丘-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal；HPA)軸、自主神經系統(autonomic nervous system；ANS)之交感及副交感臂(包括腸神經系統(enteric nervous system；ENS)及迷走神經)及腸微生物區。
本發明之組成物可用於調節微生物區-腸-腦軸減少與中樞神經系統疾病或病症諸如炎性中樞神經系統疾病或病症相關之細胞死亡。因此，本發明之組成物可用於治療或預防神經退行性疾病及病症，特別為與微生物區-腸-腦軸功能障礙有關之彼等疾病及病症。
例如，已暗示IL-6傳訊及微生物區之組成之變化在抑鬱症之發病機制中發揮關鍵作用。靜脈內投與IL-6受體抗體(MR16-1)導致在大鼠模型中誘導抑鬱症，但是腦室內注射MR16-1不誘導任何抗抑鬱效應。另外，靜脈內投與MR16-1導致厚壁菌門之數量及厚壁菌門/擬桿菌門比率減少。已提出MR16-1可藉由使厚壁菌門(或厚壁菌門/擬桿菌門)之異常得以正常化來展示抗抑鬱藥樣效應[[43]]。
實例證明包含擬桿菌屬之細菌之組成物減少人類膠質母細胞瘤星細胞瘤中之IL-6分泌，但是增加PMBC中之IL-6分泌的能力。因此，本發明之組成物可藉由增加周邊而不是大腦中之IL-6之水準來調節微生物區-腸-腦軸。因此，本發明之組成物可用於藉由調節微生物區-腸-腦軸來治療或預防抑鬱症。
在其他實施例中，本發明之組成物可用於治療或預防選自由以下組成之群的疾病或疾患：帕金森氏病，包括進行性核上性麻痹、進行性核上性麻痹、斯蒂爾-瑞查森-歐爾雪夫斯基症候群、常壓性水腦症、血管或動脈硬化性帕金森氏病及藥物誘導之帕金森氏病；阿茲海默氏病，包括本森氏症候群；多發性硬化症；亨廷頓氏病；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；路格里克氏病；運動神經元病；普里昂疾病；脊髓小腦性失調症；脊髓性肌萎縮；失智症，包括路易體、血管及額顳葉型失智症；原發性進行性失語症；輕度認知障礙；HIV相關認知障礙及皮質基底節退化。
在其他實施例中，本發明之組成物可用於治療或預防癲癇。
本發明之組成物可可用於治療或預防慢性疾病，治療或預防對其他療法(諸如以左旋多巴(Levodopa)、多巴胺促效劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑、麩胺酸鹽拮抗劑及/或抗膽鹼劑之治療)沒有反應的患者之疾病及/或治療或預防與微生物區-腸-腦軸之功能異常相關之組織損傷及症狀。
本發明之組成物可用於調節CNS。例如，本發明之組成物可調節自主神經系統(ANS)、腸神經系統(ENS)、下視丘、垂體、腎上腺(HPA)軸、神經內分泌、多巴胺能及/或神經免疫途徑。微生物區-腸-腦軸之傳訊由神經系統調節。因此，本發明之組成物可調節神經系統、中樞神經系統、感覺神經元及/或運動神經元中之傳訊。本發明之組成物可調節ANS例如副交感或交感ANS神經系統中之傳訊。另外，本發明之組成物可調節迷走神經或ENS之傳訊。
本發明之組成物可調節共生代謝物之水準及/或受試者之胃腸通透性。ANS及ENS神經元之傳訊可直接對胃腸道之管腔內容物作出反應或間接地對由管腔細菌產生之神經化學物質作出反應。另外，ANS及ENS神經元之傳訊可對管腔細菌或腸內分泌細胞所產生之神經化學物質有反應。ENS之神經元可活化影響CNS之功能之迷走神經傳入(vagal afferent)。又，本發明之組成物可調控腸親鉻細胞之活性。
神經化學因子、神經肽及神經傳遞物以及微生物區 - 腸 - 腦軸
如上文所概述，微生物區-腸-腦軸由許多不同生理學系統調節。例如，微生物區-腸-腦軸由許多傳訊分子調節。此等傳訊分子之水準之變化導致中樞神經系統疾病及病症，諸如炎性中樞神經系統疾病及病症。
微生物區-腸-腦軸之傳訊由神經化學因子、神經肽及神經傳遞物之水準調節。此等代謝物之產生之失調可導致中樞神經系統疾病及病症，諸如帕金森氏病。據此，在某些實施例中，本發明之組成物調節神經化學因子、神經肽及神經傳遞物之水準。據此，在某些較佳實施例中，本發明之組成物直接改變CNS生物化學。
-
吲哚
發明人已進一步證明擬桿菌屬之細菌菌株可產生吲哚，吲哚可減弱發炎及氧化壓力。因此，擬桿菌屬之細菌，及尤其多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或糞擬桿菌種之細菌菌株可用於治療或預防與發炎及氧化壓力相關之中樞神經系統疾病或病症。在較佳實施例中，細菌菌株來自多氏擬桿菌種、朝鮮擬桿菌種、擬桿菌屬種或卵形擬桿菌種，例如NCIMB 43598(Ref 2)、NCIMB 43601(Ref 8)、NCIMB 43599(Ref 20)或NCIMB 43593(Ref 27)。
在神經退行性疾病諸如帕金森氏症、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病、癲癇發作及中風之發展中涉及氧化壓力[[44]]。活性含氧物之產生及自噬與神經病症之發作及發展相關。由於其高抗氧化活性，已提出吲哚化合物充當神經保護劑[[45]]。
發明人執行之實驗證明擬桿菌屬之細菌可增加吲哚之水準。在某些實施例中，本發明之組成物可調節吲哚之水準。在較佳實施例中，本發明之組成物可增加吲哚之水準。
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GABA
微生物區-腸-腦軸之傳訊由γ-胺基丁酸(GABA)之水準調節。據此，本發明之組成物可能能夠調節GABA之水準。GABA為降低神經元興奮性之抑制性神經傳遞物。本發明之組成物有效地增加GABA之水準。本發明之組成物可改變GABA能神經傳遞。本發明之組成物可調節中樞神經系統不同區域中之GABA轉錄水準。共生來源之GABA穿過血腦障壁並直接影響神經傳遞。本發明之組成物可導致海馬體、杏仁體及/或藍斑中之GABA減少。本發明之組成物可引起皮質區中GABA增加。
神經刺激分子諸如GABA之水準與中樞神經系統疾病諸如失智症、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病及癲癇之病理生理學相關。因此，本發明之組成物可用於治療或預防GABA介導之疾病。在較佳實施例中，本發明之組成物用於治療癲癇之方法中。
已發現調節GABA水準之組成物可用於治療癲癇。如實例中展示，所主張之組成物可增加GABA之產生。因此，在一些實施例中，本發明之組成物用於治療癲癇。在一些實施例中，治療減少受試者中之癲癇發作之頻率及/或強度。癲癇發作之頻率及/或強度可在不同受試者中非常不同。在一些實施例中，治療包括減少發作之頻率及/或強度至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%。
量測減少癲癇發作之頻率及/或強度的模式在此項技術中為已知的。例如，發作之強度可使用Chalfont發作嚴重性量表來評定。
在一些受試者中，量測在一天過程中之頻率及/或強度之減少可為合適的。在一些受試者中，量測在一天或更長時期，例如兩天、一週、一個月、六個月、一年或更長時間內的頻率及/或強度之減少可為合適的。因此，在一些實施例中，量測在一天、兩天、三天、一週、兩週、一個月、三個月、六個月、一年、兩年或兩年以上之時期內的發作頻率之減少百分比。在一些實施例中，治療包括減少在受試者清醒時的癲癇發作之頻率及/或強度。在一些實施例中，治療包括減少在受試者睡熟時的癲癇發作之頻率及/或強度。在一些實施例中，治療包括減少在受試者清醒時但是不在受試者睡熟時的癲癇發作之頻率及/或強度，或在受試者睡熟時但是不在受試者清醒時的癲癇發作之頻率及/或強度。在一些實施例中，治療包括消除癲癇發作。在一些實施例中，癲癇發作之頻率減少至每天一次或更少、每兩天一次或更少、每週一次或更少、每兩週一次或更少、每月一次或更少、每三個月一次或更少、每六個月一次或更少、一年一次或更少、每兩年一次或更少、或每三年一次或更少。在一些實施例中，治療導致受試者經歷至少一天、至少兩天、至少一週、至少一個月、至少三個月、至少六個月、至少一年、至少兩年或至少三年的無癲癇發作時期。
在一些實施例中，本發明之組成物當與另一種用於治療癲癇之療法組合使用時特別有效地治療癲癇。在一些實施例中，與本發明之組成物組合使用之另一種療法選自以下中之一或多者：乙醯唑胺(Acetazolamide)、布立西坦(Brivaracetam)、卡馬西平(Carbamazepine)、氯巴占(Clobazam)、氯硝西泮(Clonazepam)、醋酸艾司利卡西平(Eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(Ethosuximide)、依維莫司(Everolimus)、加巴噴丁(Gabapentin)、拉科醯胺(Lacosamide)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、奧卡西平(Oxcarbazepine)、吡侖帕奈(Perampanel)、苯巴比妥(Phenobarbital)、苯妥英(Phenytoin)、吡拉西坦(Piracetam)、普瑞巴林(Pregabalin)、撲米酮(Primidone)、盧非醯胺(Rufinamide)、丙戊酸鈉(Sodium valproate)、司替戊醇(Stiripentol)、噻加賓(Tiagabine)、托吡酯(Topiramate)、丙戊酸、氨己烯酸(Vigabatrin)及唑尼沙胺(Zonisamide)。
在一些實施例中，治療導致受試者能夠減少劑量或停止服用一或多種其他抗癲癇藥物而見不到症狀惡化。例如，在一些實施例中，可減少GABA-介體抗癲癇藥之劑量或可不再服用GABA-介體抗癲癇藥。在一些實施例中，GABA-介體抗癲癇藥選自丙戊酸、丙戊酸鈉及普瑞巴林。
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免疫反應
微生物區-腸-腦軸之傳訊由免疫反應以及炎性因子及標誌物之改變來調節。本發明之組成物可調節免疫反應。例如，本發明之組成物可調節循環神經免疫傳訊分子、促炎性細胞介素產生及/或發炎之全身水準。本發明之組成物可調節炎性狀態。本發明之組成物可減少IL-6產生及分泌及/或減少NFκB啟動子之活化。如實例中展示，本發明之組成物能夠調節藉由有效促炎性內毒素LPS的IL-6產生之活化。因此，本發明之組成物能夠調節藉由LPS及α-突觸核蛋白突變蛋白諸如A53T的NFκB啟動子之活化。循環細胞介素之水準增加與各種中樞神經系統疾病及病症包括帕金森病、失智症及阿茲海默氏病密切相關。因此，本發明之組成物用於在中樞神經系統疾病及病症諸如炎性中樞神經系統疾病及病症之治療中減少IL-6水準及/或NFκB水準。
微生物區-腸-腦軸之傳訊由胃腸通透性之水準調節。本發明之組成物可改變胃腸道上皮細胞之完整性、調節胃腸道之通透性及/或調節胃腸道運動性。本發明之組成物可調節胃腸道之障壁功能及完整性。本發明之組成物可調節共生代謝物及炎性傳訊分子自胃腸道管腔進入血流之易位。
微生物區-腸-腦軸之傳訊由胃腸道中微生物組之組成調節。本發明之組成物可調節胃腸道之微生物組之組成。本發明之組成物可預防微生物組生態失衡及毒性代謝物(例如LPS)之有關增加。本發明之組成物可調節胃腸道中梭菌屬之水準。例如，本發明之組成物可減少胃腸道中梭菌屬之水準。本發明之組成物可減少空腸彎曲桿菌(
Campylobacter jejuni)之水準。本發明之組成物可調節有害厭氧細菌之增殖及由此等細菌產生之炎性神經毒素之產生。本發明之組成物可調節乳桿菌及/或雙叉桿菌之微生物組水準。在某些實施例中，本發明之組成物調節薩特氏菌、普雷沃氏菌、瘤胃球菌屬及/或產鹼桿菌科之微生物組水準。本發明之組成物可增加植物乳桿菌(
Lactobacillus plantarum)及/或布拉氏酵母(
Saccharomyces boulardii)之水準。
腦損傷
實例證明本發明之組成物具有抗氧化活性並且具有神經保護性質。在中樞神經系統疾病及病症諸如中風(腦缺血/再灌注損傷)之發病機制中涉及氧化損害[38]。本發明之組成物係用於治療腦損傷。腦損傷可為例如創傷性腦損傷、獲得性腦損傷、創傷導致之腦損傷、腫瘤導致之腦損傷、中風導致之腦損傷、腦出血導致之腦損傷、腦炎導致之腦損傷、大腦低氧病導致之腦損傷或大腦缺氧導致之腦損傷。
本發明之組成物可用於治療中風。實例中所示之效果係尤其與中風之治療相關。當至腦之至少一部分之血流中斷時，發生中風。在無足夠的血液供應以向腦組織提供氧及營養素並自腦組織移除廢物之情況下，腦細胞快速開始死亡。中風之症狀取決於受血流不足影響的腦之區域。症狀包括麻痹、肌肉麻木或虛弱、失去平衡、眩暈、突然嚴重的頭痛、語言障礙、記憶喪失、推理能力喪失、突然混淆、視覺障礙、昏迷或甚至死亡。中風亦稱為腦中風(brain attack)或腦血管意外(CVA)。若在短時期內恢復足夠的血流，則中風症狀可為短暫的。然而，若不足的血流繼續達很長時間，則症狀可為永久的。
在一些實施例中，中風為大腦缺血。當無足夠至腦組織之血流以滿足代謝需要時，發生大腦缺血。大腦缺血可為局部性大腦缺血，亦即局限於大腦之特定區域，或大腦缺血可為全域性大腦缺血，亦即涵蓋大腦組織之廣大區域。當大腦血管經部分或完全阻斷，減少至腦部特定區域之血流時，發生局部性大腦缺血。在一些實施例中，局部性大腦缺血為局部性缺血性中風。在一些實施例中，缺血性中風為血栓性的，亦即由血栓或血凝塊引起，其在大腦血管中發展且限制或阻斷血流。在一些實施例中，缺血性中風為血栓性中風。在一些實施例中，缺血性中風為栓塞性的，亦即由栓塞或未附接團塊引起，該未附接團塊行進通過血流且在遠離血流之原始點的部位限制或阻斷血流。在一些實施例中，缺血性中風為栓塞性中風。當至腦之血流整體經阻斷或減少時，通常發生全域性大腦缺血。全域性大腦缺血可由灌流不足導致，亦即歸因於休克或由心跳停止引起。
診斷具有腦損傷之受試者可罹患大腦缺血。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患局部性大腦缺血。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患缺血性中風。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患血栓性中風。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患栓塞性中風。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患全域性大腦缺血。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患灌流不足。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患心跳停止。
在一些實施例中，本發明之組成物用於治療由大腦缺血導致的腦損傷。本發明之組成物可用於治療由局部性大腦缺血導致的腦損傷。本發明之組成物可用於治療由缺血性中風導致的腦損傷。本發明之組成物可用於治療由血栓性中風導致的腦損傷。本發明之組成物可用於治療由栓塞性中風導致的腦損傷。本發明之組成物可用於治療由全域性大腦缺血導致的腦損傷。本發明之組成物可用於治療由灌流不足導致的腦損傷。
中風可為出血性中風。出血性中風係由至腦部中或附近之出血，導致腦部之腫脹、壓力及對細胞與組織之損害所引起。出血性中風通常係由於弱化血管破裂並出血至周圍腦中。在一些實施例中，出血性中風係大腦內出血，亦即由在腦組織自身內之出血引起。大腦內出血可由腦實質內出血或腦室內出血導致。出血性中風係蛛膜下出血，亦即發生在腦組織外部但仍在顱骨內的出血。出血性中風可由大腦類澱粉血管病變引起。在一些實施例中，出血性中風係由於腦部動脈瘤。在一些實施例中，出血性中風係由於大腦動靜脈畸形(AVM)。
在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患出血性中風。例如，診斷具有腦損傷之受試者可已罹患大腦內出血或腦實質內出血。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患腦室內出血。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患蛛膜下出血。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患大腦類澱粉血管病變。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患腦部動脈瘤。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患大腦AVM。
在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療出血性中風。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療大腦內出血。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療實質內出血。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療腦室內出血。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療蛛膜下出血。在一些實施例中，本發明之組成物用於治療大腦類澱粉血管病變。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療腦部動脈瘤。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療大腦AVM。
在中斷期之後恢復足夠的至腦部的血流，儘管有效緩解中風相關症狀，但是可能矛盾地導致對腦部組織之進一步損害。在中斷期期間，受影響之組織罹患缺乏氧及營養素，且血流之突然恢復可透過氧化壓力之誘導而導致發炎及氧化損害。這被稱為再灌注損傷，且不僅在中風之後，而且在缺血或缺氧期之後血液供應返回至組織時的心臟病發作或其他組織損害之後經充分證明。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患由中風引起之再灌注損傷。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療由中風引起之再灌注損傷。
短暫性缺血性發作(TIA)常稱為小中風，為更嚴重中風之公認的警示徵象。因此罹患一或多次TIA之受試者處於較大中風風險。在一些實施例中，診斷具有腦損傷之受試者已罹患TIA。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療TIA。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療已罹患TIA之受試者之腦損傷。
高血壓、高血膽固醇、中風家族病史、心臟病、糖尿病、腦部動脈瘤、動靜脈畸形、鐮形血球貧血症、血管炎、出血病症、使用非類固醇消炎藥(NSAID)、吸煙、大量飲酒、使用非法藥物、肥胖、缺乏體能活動及不健康飲食全部被視為中風風險因素。具體而言，已確定地顯示降低血壓預防缺血性及出血性中風[[46]，[47]]。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療具有至少一個中風風險因素之受試者之腦損傷。在一些實施例中，受試者具有兩個中風風險因素。在一些實施例中，受試者具有三個中風風險因素。在一些實施例中，受試者具有四個中風風險因素。在一些實施例中，受試者具有多於四個中風風險因素。在一些實施例中，受試者患有高血壓。在一些實施例中，受試者患有高血膽固醇。在一些實施例中，受試者具有中風家族病史。在一些實施例中，受試者患有心臟病。在一些實施例中，受試者患有糖尿病。在一些實施例中，受試者患有腦部動脈瘤。在一些實施例中，受試者患有動靜脈畸形。在一些實施例中，受試者患有血管炎。在一些實施例中，受試者患有鐮形血球貧血症。在一些實施例中，受試者患有出血病症。在一些實施例中，受試者具有使用非類固醇消炎藥(NSAID)之歷史。在一些實施例中，受試者吸煙。在一些實施例中，受試者大量飲酒。在一些實施例中，受試者使用非法藥物。在一些實施例中，受試者肥胖。在一些實施例中，受試者超重。在一些實施例中，受試者缺乏體能活動。在一些實施例中，受試者具有不健康飲食。
實例指示，本發明之組成物可可用於在發生損傷事件之前投與時治療腦部損傷及幫助恢復。因此，本發明之組成物可尤其可用於在向處於腦損傷諸如中風風險之受試者投與時治療腦損傷。
本發明之組成物可用於減少由潛在腦損傷較佳中風引起之潛在損害。該等組成物可在發生潛在腦損傷之前投與時，尤其是當向鑑別為處於腦損傷風險之患者投與時減少引起之損害。
在一些實施例中，本發明之組成物藉由減少運動損害來治療腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物藉由改善運動功能來治療腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物藉由改善肌肉強度來治療腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物藉由改善記憶來治療腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物藉由改善社交識別來治療腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物藉由改善炎性神經功能來治療腦損傷。
腦損傷之治療可指代例如症狀嚴重性之緩解。腦損傷之治療亦可指減少中風之後的炎性神經傷害。用於治療中風之本發明之組成物可先於例如鑑別為處於中風風險之患者之中風發作而提供於受試者。用於治療中風之本發明之組成物可在發生中風之後，例如在恢復期間提供。用於治療中風之本發明之組成物可在恢復之急性期期間(亦即中風之後至多一週)提供。用於治療中風之本發明之組成物可在恢復之亞急性期期間(亦即中風之後一週至三個月)提供。用於治療中風之本發明之組成物可在恢復之慢性期期間(自中風之後三個月起)提供。
在某些實施例中，本發明之組成物係與二級活性劑組合使用。在某些實施例中，本發明之組成物係與阿司匹林或組織纖維蛋白溶酶原活化物(tPA)組合使用。其他二級藥劑包括其他抗血小板劑(諸如氯吡格雷(clopidogrel))、抗凝血劑(諸如肝素、華法林(warfarin)、阿哌沙班(apixaban)、達比加群(dabigatran)、依度沙班(edoxaban)或利伐沙班(rivaroxaban))、降血壓劑(諸如利尿劑、ACE抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、β-阻斷劑或α-阻斷劑)或斯他汀。本發明之組成物可改進患者對二級活性劑之反應。
在某些實施例中，本發明之組成物減小缺血對組織之作用。在某些實施例中，本發明之組成物減少由缺血引起之對組織之損害之量。在某些實施例中，受缺血損害之組織為大腦組織。在某些實施例中，本發明之組成物減少壞死或壞死細胞數。在某些實施例中，本發明之組成物減少細胞凋亡或細胞凋亡細胞數。在某些實施例中，本發明之組成物減少壞死細胞及細胞凋亡細胞數。在某些實施例中，本發明之組成物預防因壞死及/或細胞凋亡之細胞死亡。在某些實施例中，本發明之組成物預防因由缺血引起之壞死及/或細胞凋亡之細胞死亡。在某些實施例中，本發明之組成物改善受缺血損害之組織之恢復。在某些實施例中，本發明之組成物改善壞死細胞及/或細胞凋亡細胞之清除速度。在某些實施例中，本發明之組成物改善壞死細胞及/或細胞凋亡細胞之清除功效。在某些實施例中，本發明之組成物改善組織內細胞之置換及/或再生。在某些實施例中，本發明之組成物改善組織內受缺血損害之細胞之置換及/或再生。在某些實施例中，本發明之組成物改善組織之總體組織學(例如在生檢時)。
投與方式
較佳地，本發明之組成物欲向胃腸道投與以使得能夠將本發明之細菌菌株遞送至腸及/或部分或完全移生於腸。通常，本發明之組成物係經口投與，但其亦可經直腸、鼻內或經由頰或舌下途徑投與。
換言之，細菌可移生於一些或全部胃腸道中及/或此移生可以為暫時或永久的。
更具體而言，在一些實施例中，「完全移生於腸」意謂細菌已移生於腸之所有部分(亦即，大腸、小腸及直腸)。另外地或另選地，術語「完全移生」意謂細菌永久地移入腸之一些或全部部分。
在一些實施例中，「腸之部分移生」意謂細菌已經移生於腸之一些而非全部部分。另外地或另選地，術語「部分移生」意謂細菌暫時移入腸之一些或全部部分。
移入之短暫性可藉由在給藥時間間隔結束之後，定期(例如每天)評估(例如在糞便樣品中)本發明之細菌菌株之豐度以確定洗脫期(亦即給藥時間間隔結束與不存在可偵測水準之本發明之細菌菌株之間的時段)來確定。在本發明之實施例中，洗脫期為14天或更少、12天或更少、10天或更少、7天或更少、4天或更少、3天或更少、2天或更少或1天或更少。
在本發明之實施例中，本發明之細菌暫時移入大腸。
本發明之組成物可呈錠劑、泡沫劑、噴霧劑或凝膠來投與。
本發明之組成物可作為栓劑(諸如直腸栓劑，例如呈可可油(可可脂)、合成硬脂肪(例如，suppocire、witepsol)、甘油-明膠、聚乙二醇或皂甘油組成物之形式)來投與。
本發明之組成物經由管(諸如鼻胃管、口胃管、胃管、空腸管(J管))、經皮內窺鏡胃造口術(PEG)或口(諸如提供胃、空腸之進入的胸壁口及其他合適進入口)來向胃腸道投與。
本發明之組成物可投與一次，或其可作為治療方案之一部分來依次投與。可每天、每週或每月(一次或若干次)投與本發明之組成物。
在某些實施例中，定期(諸如每天、每兩天或每週)投與本發明之組成物達一段延長的時間(諸如至少一週、兩週、一個月、兩個月、六個月或一年)。
在一些實施例中，投與本發明之組成物達7天、14天、16天、21天或28天或不多於7天、14天、16天、21天或28天。例如，在一些實施例中，本發明之組成物係投與達16天。
根據本發明之治療可伴有評定患者之腸微生物區。若未達成本發明之菌株之遞送及/或部分或完全移生以致於未觀測到功效，則重複治療，或者若遞送及/或部分或完全移生成功且觀測到功效，則可停止治療。
本發明之組成物可投與懷孕動物，例如哺乳動物諸如人類以便預防在她的子宮中之子代及/或子代出生之後患上中樞神經系統疾病或病症，諸如神經退行性疾病、神經發展性病症、神經精神疾患或腦損傷。
本發明之組成物可向診斷具有中樞神經系統疾病或病症或已鑑別為處於中樞神經系統疾病或病症之風險的患者投與。該等組成物亦可作為防治性措施投與，以在健康患者中預防中樞神經系統疾病或病症之發展。
本發明之組成物可向已診斷具有神經退行性疾病或已鑑別為處於神經退行性疾病之風險的患者投與。該等組成物亦可作為防治性措施投與，以防止健康患者中發展神經退行性疾病。
本文揭示之組成物可投與至診斷具有中樞神經系統病症或疾患，尤其由微生物區-腸-腦軸介導之中樞神經系統病症或疾患，或鑑定為處於中樞神經系統病症或疾患，尤其由微生物區-腸-腦軸介導之中樞神經系統病症或疾患之風險的患者。該等組成物亦可作為防治性措施投與以便預防健康患者之中樞神經系統病症或疾患，特別地由微生物區-腸-腦軸介導之中樞神經系統病症或疾患。
可向經鑑別為具有異常腸微生物區之患者投與本發明之組成物。例如，患者可具有擬桿菌屬，及尤其多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或糞擬桿菌之減少的移生或不存在移生。
本發明之組成物可作為食物產品諸如營養補充劑投與。
通常，本發明之組成物用於治療或預防人類疾病，但其亦可用於治療或預防動物疾病，該等動物包括單胃哺乳動物，例如家禽、豬、貓、狗、馬或兔。本發明之組成物可用於增強動物之生長及表現。若向動物投與，則可使用口服管飼法。
在一些實施例中，欲投與組成物之受試者為成年人類。在一些實施例中，欲投與組成物之受試者為人類嬰兒。
組成物
本發明之組成物包含細菌。發明人已鑑定擬桿菌屬之細菌治療中樞神經系統疾病或病症諸如炎性中樞神經系統疾病或病症的驚人能力。然而，為了使擬桿菌屬細菌發揮它們的有益作用，它們需要經有效地活及/或有活力地遞送至小腸。因此，通常，本發明之組成物不包含滅活擬桿菌屬種細菌，具體而言熱滅活擬桿菌屬種細菌。
本發明提供經調配以防止細菌在上消化道中降解或吸收且不能發揮其作用的組成物。例如，組成物可包含去氧劑及/或益菌生受質，例如維生素C及不易消化的碳水化合物。
此外，組成物可經以腸溶之方式調配以確保細菌在至小腸之途徑上不被降解。
因此，在較佳實施例中，本發明之組成物經封裝以使細菌菌株能夠遞送至腸。封裝保護組成物免受降解直至經由例如用化學或物理刺激(諸如壓力、酶活性或物理崩解(其可由pH值變化觸發))破裂來在目標位置處遞送。可使用任何適當的封裝方法。示範性封裝技術包括包埋在多孔基質內、附著或吸附在固體載劑表面上、藉由絮凝或用交聯劑之自聚集及機械容納在微孔膜或微膠囊後。關於可適用於製備本發明之組成物之封裝的指導可在例如參考文獻[[48]]及[[49]]中獲得。
在本發明之較佳實施例中，組成物以冷凍乾燥形式調配。例如，本發明之組成物可包含有包含本發明之細菌菌株之顆粒或明膠膠囊，例如硬明膠膠囊。較佳地，本發明之組成物包含經凍乾之細菌。細菌之凍乾爲一種良好確立的程序，且相關指導可在例如參考文獻[[50]-[51][52]]中獲得。實例證明經凍乾之組成物為特別有效的。
替代地，本發明之組成物可包含活的、活性細菌培養物。實例證明本發明之細菌培養物為治療有效的。
本發明之組成物中之細菌菌株可未經滅活，例如可未經熱滅活。本發明之組成物中之細菌菌株可未經殺滅，例如未經熱殺滅。本發明之組成物中之細菌菌株可未經減毒，例如未經熱減毒。例如，本發明之組成物中之細菌菌株可未經殺滅、滅活及/或減毒。例如，本發明之組成物中之細菌菌株為活的。例如，本發明之組成物中之細菌菌株為有活力的。例如，本發明之組成物中之細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
例如，本發明之組成物中之細菌菌株可為有活力的且能夠部分或完全移生於腸。本發明之組成物中之細菌菌株可為有活力的且能夠部分或完全移生於腸。本發明之組成物中之細菌菌株可為活的且有活力的。本發明之組成物中之細菌菌株可為活的、有活力的且能夠部分或完全移生於腸。
組成物可包含活的細菌菌株與已經殺滅之細菌菌株的混合物。
本發明提供經調配以防止細菌在上消化道中降解或吸收且不能發揮其作用的組成物。例如，組成物可包含去氧劑及/或益菌生受質，例如維生素C及不易消化的碳水化合物。
此外，組成物可經以腸溶之方式調配。此舉確保細菌在至小腸之路上不被降解。
封裝保護組成物免受降解直至經由例如用化學或物理刺激(諸如壓力、酶活性或物理崩解(其可由pH值變化觸發))破裂來在目標位置處遞送。可使用任何適當的封裝方法。示範性封裝技術包括包埋在多孔基質內、附著或吸附在固體載劑表面上、藉由絮凝或用交聯劑之自聚集及機械容納在微孔膜或微膠囊後。關於可用於製備本發明之組成物之封裝的指導可在例如參考文獻[[53]-] [[54]]中獲得。
組成物可經口投與且可為錠劑、膠囊或散劑之形式。封裝產品為較佳的，因為擬桿菌屬為厭氧菌。
本發明之組成物包括治療有效量的本發明之細菌菌株。治療有效量之細菌菌株足以對患者發揮有益作用。治療有效量之細菌菌株可足以實現遞送至及/或部分或完全移生於患者之腸。
例如，對於成人，合適的細菌日劑量可為約1 × 10
3至約1 × 10
11個菌落形成單位(CFU)；例如約1 × 10
7至約1 × 10
10CFU；在另一實例中為約1 × 10
6至約1 × 10
10CFU；在另一實例中為約1 × 10
7至約1 × 10
11CFU；在另一實例中為約1 × 10
8至約1 × 10
10CFU；在另一實例中為約1 × 10
8至約1 × 10
11CFU。
在某些實施例中，細菌之劑量為每日至少10
9個細胞，諸如每日至少10
10個、至少10
11個或至少10
12個細胞。
組成物之劑量可包含相對於組成物之重量約1 × 10
6至約1 × 10
11菌落形成單位(CFU)/g的細菌菌株。該劑量可適用於成人。例如，組成物可包含約1 × 10
3至約1 × 10
11CFU/g；例如，約1 × 10
7至約1 × 10
10CFU/g；在另一個實例中約1 × 10
6至約1 × 10
10CFU/g；在另一個實例中約1 × 10
7至約1 × 10
11CFU/g；在另一個實例中約1 × 10
8至約1 × 10
10CFU/g；在另一個實例中約1 × 10
8至約1 × 10
11CFU/g、約1 × 10
8至約1 × 10
10CFU/g細菌菌株。劑量可為例如1g、3 g、5 g及10 g。
組成物可經調配為益生菌。FAO/WHO將益生菌定義為當以適當量投與時對宿主賦予健康益處的活微生物。
通常，益生菌(諸如本發明之組成物)視情況與至少一種合適的益菌生化合物組合。在某些實施例中，相對於組成物之總重量，本發明之益生菌組成物包括約1重量%至約30重量% (例如，5重量%至20重量%)之量的益菌生化合物。已知的益菌生包括商業產品，諸如菊糖及反式半乳寡醣。
益菌生化合物通常為不易消化的碳水化合物諸如寡醣或多醣或糖醇，其不在上消化道中被降解或吸收。
潛在益菌生可具有許多有益的生理性質包括：對消化道上段中之消化具有耐性；可藉由腸微生物區經發酵；對宿主之健康具有有益作用；可選擇性地刺激益生菌之生長；及在各種食品或飼料加工條件下穩定。
碳水化合物可選自由以下組成之群：果寡醣(或FOS)、短鏈果寡醣、菊糖、異麥芽寡醣、果膠、木寡醣(或XOS)、幾丁聚寡醣(或COS)、β-葡聚糖、阿拉伯膠、修飾澱粉及抗性澱粉、聚葡萄糖、D-塔格糖、阿拉伯膠纖維、刺槐豆、燕麥及柑橘纖維。在一個態樣中，益菌生為短鏈果寡醣(為簡單起見，在下文中示為FOSs-c.c)；該FOSs-c.c.爲不可消化之碳水化合物，一般藉由甜菜糖之轉化獲得，且包括鍵結三個葡萄糖分子之蔗糖分子。益菌生可刺激擬桿菌屬之細菌在胃腸道中之生長及活性。此允許細菌對於宿主發揮其治療中樞神經系統疾病或病症諸如炎性中樞神經系統疾病或病症的有益作用。
可包括其他益菌生化合物(例如，諸如維生素C)作為去氧劑且以改善活體內遞送及/或部分或完全移生及存活。替代地，本發明之益生菌組成物可作為食物或營養產品(諸如基於乳或乳清之發酵乳產品)或作為醫藥產品經口投與。
本發明之組成物可與治療或預防中樞神經系統疾病及病症諸如炎性中樞神經系統疾病或病症的另一種治療性化合物組合使用。本發明之組成物可與調節神經保護或神經增生之營養補充劑一起投與。營養補充劑包含營養維生素或由其組成。例如，維生素可為維生素B6、鎂、二甲基甘胺酸(維生素B16)及維生素C。本發明之組成物可與另一種益生菌組合投與。
在某些實施例中，本發明之組成物用於增強第二劑對中樞神經系統疾病及病症諸如炎性中樞神經系統疾病或病症之作用。本發明之組成物之免疫調節作用可使腦更易感於習知療法諸如左旋多巴、多巴胺促效劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑、麩胺酸鹽拮抗劑或抗膽鹼劑，其為與本發明之組成物組合(順序或同時)投與之示範性第二劑。
本發明之組成物可包含醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。此等合適賦形劑之實例可見於參考文獻[[55]]中。用於治療用途的可接受之載劑或稀釋劑爲醫藥技術領域中熟知的，且描述於例如參考文獻[[56]]中。合適的載劑之實例包括乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇及其類似物。合適的稀釋劑之實例包括乙醇、甘油及水。醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑之選擇可關於預期的投與途徑及標準醫藥實踐來選擇。醫藥組成物可包含任何合適的一或多種黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、塗佈劑、增溶劑作爲載劑、賦形劑或稀釋劑，或包含除了任何合適的一或多種黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、塗佈劑、增溶劑以外的載劑、賦形劑或稀釋劑。合適的黏合劑之實例包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖、無水乳糖、自由流動乳糖、β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素及聚乙二醇。合適潤滑劑之實例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及類似物。可在醫藥組成物中提供防腐劑、穩定劑、染料及甚至調味劑。防腐劑之實例包括苯甲酸鈉、山梨酸及對羥基苯甲酸酯。亦可使用抗氧化劑及懸浮劑。
本發明之組成物可經調配為食物產品。例如，除了本發明之治療作用外，食物産品亦可諸如在營養補充劑中提供營養益處。類似地，可調配食物產品以增強本發明組成物之味道，或藉由更加類似於普通食物而非醫藥組成物來使組成物更具消費吸引力。在某些實施例中，本發明之組成物經調配成乳基產品。術語「乳基產品」意指具有不同脂肪含量的基於任何液體或半固體乳或乳清之產品。乳基產品可為例如牛乳、山羊乳、綿羊乳、脫脂乳、全乳、不經任何處理而由乳粉及乳清重組之乳或加工產品諸如酸奶、凝結乳(curdled milk)、凝乳、酸乳、酸全乳、黃油乳及其他酸乳產品。另一重要的群包括乳飲料諸如乳清飲料、發酵乳、濃縮乳、嬰兒或幼兒乳、調味乳、冰淇淋、含乳食物諸如糖果。
本發明之組成物可包含擬桿菌屬之一或多個細菌菌株，且不含有來自任何其他屬之細菌，或其僅包含微小量的或生物學不相關量的來自另一個屬之細菌。因此，本發明提供包含擬桿菌屬之一或多個細菌菌株之組成物，其不含有來自任何其他屬之細菌或其僅包含微小量的或生物學不相關量的來自另一個屬之細菌，該組成物用於療法中。
本發明之組成物可包含多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或棲糞擬桿菌種之一或多個細菌菌株，且不含有來自任何其他種之細菌或其僅包含微小量的或生物學不相關量的來自另一個種之細菌。因此，本發明提供包含多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或棲糞擬桿菌種之一或多個細菌菌株之組成物，其不含有來自任何其他種之細菌或其僅包含微小量的或生物學不相關量的來自另一個種之細菌，該組成物用於療法中。
在一些實施例中，組成物不包含梭菌屬種細菌及/或不包含脆弱擬桿菌種細菌。在一些實施例中，組成物不包含多形擬桿菌。在一些實施例中，組成物不包含放線菌門細菌及/或不包含軟壁菌門細菌，或僅包含微小量或生物學上不相關量之放線菌門及/或軟壁菌門細菌以便用於療法中。
本發明之組成物可含有單一細菌種且不含有任何其他細菌種。在某些實施例中，本發明之組成物含有單一細菌菌株且不含有任何其他細菌菌株。例如，本發明之組成物可僅包含多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或棲糞擬桿菌種之細菌菌株。此類組成物可僅包含微小量的或生物學不相關量的其他細菌菌株或種。此類組成物可為實質上不含其他生物種之培養物。在一些實施例中，此類組成物可為實質上不含其他生物種之凍乾物。
本發明亦提供包含擬桿菌屬之單一個細菌菌株之組成物，其不含有來自任何其他菌株之細菌或其僅包含微小量的或生物學不相關量的來自另一個菌株之細菌，該組成物用於療法中。
本發明亦提供包含多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或棲糞擬桿菌種之單一個細菌菌株之組成物，其不含有來自任何其他菌株之細菌或其僅包含微小量的或生物學不相關量的來自另一個菌株之細菌，該組成物用於療法中。
本發明之組成物可包含多於一個細菌菌株。例如，在一些實施例中，本發明之組成物包含同一種內之多於一個菌株(例如，多於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45個菌株)且視情況不含有任何其他種之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含同一種內之小於50個菌株(例如，小於45、40、35、30、25、20、15、12、10、9、8、7、6、5、4或3個菌株)且視情況不含有來自任何其他種之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含同一種內之1-40、1-30、1-20、1-19、1-18、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-50、2-40、2-30、2-20、2-15、2-10、2-5、6-30、6-15、16-25或31-50個菌株且視情況不含有任何其他種之細菌。本發明包含前述者之任何組合。
組成物可包含微生物共同體。例如，組成物可包含擬桿菌屬菌株作為微生物共同體之一部分。例如，擬桿菌屬菌株與一或多個(例如，至少2、3、4、5、10、15或20個)擬桿菌屬及/或可與其在活體內共生地生活於腸中的其他屬之其他細菌菌株組合存在。例如，組成物包含擬桿菌屬之細菌菌株以及來自不同屬之細菌菌株。在另一實例中，組成物包含多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或棲糞擬桿菌之細菌菌株以及擬桿菌屬之細菌菌株，或組成物包含多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或棲糞擬桿菌之細菌菌株以及擬桿菌屬之細菌菌株及不同屬之細菌菌株。在一些實施例中，微生物共同體包含二或更多個獲自單一生物(例如人類)之糞便樣品之細菌菌株。微生物共同體在自然界中未發現在一起。例如，微生物共同體包含獲自至少兩個不同生物之糞便樣品之細菌菌株。微生物共同體可包含來自相同物種之兩個不同生物(例如兩個不同人)的細菌。例如，兩種不同生物為嬰兒及成人。微生物共同體可包含不來自相同種之兩個不同生物(諸如人類及非人類哺乳動物)的細菌。
在一些實施例中，組成物包含作為含有少於5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100或200個細菌種之微生物共同體之一部分的擬桿菌屬細菌菌株。細菌種可來自擬桿菌屬及/或來自可與其在活體內共生地生活於腸中的其他屬。熟習此項技術者應認識到，與來源於含有數千個不同細菌種之糞便樣品的材料相比，包含200或更少個不同種之細菌群顯著較不複雜且更可控。在較佳實施例中，組成物不為糞便樣品，諸如人類糞便樣品。
在較佳實施例中，組成物可經調配為含有少於10、11、12、13、14、15、16、17、28、19、20、30、40或50個細菌菌株之微生物共同體之一部分。細菌菌株可來自擬桿菌屬及/或來自可與其在活體內共生地生活於腸中的其他屬。在一些實施例中，微生物共同體含有少於30個細菌菌株。在一些實施例中，微生物共同體含有少於20個細菌菌株。在一些實施例中，微生物共同體含有少於10個細菌菌株。
本發明之組成物可另外包含一細菌菌株，其具有與菌株NCIMB 43600相同之安全性及治療功效特徵，但其不為菌株NCIMB 43600，或其不為卵形擬桿菌。
本發明之組成物可另外包含一細菌菌株，其具有與NCIMB 43595、NCIMB 43599或NCIMB 43601相同之安全性及治療功效特徵，但其不為NCIMB 43595、NCIMB 43599或NCIMB 43601，或其不為多氏擬桿菌。
本發明之組成物可另外包含一細菌菌株，其具有與菌株NCIMB 43597相同之安全性及治療功效特徵，但其不為NCIMB 43597，或其不為糞便擬桿菌。
本發明之組成物可另外包含一細菌菌株，其具有與菌株NCIMB 43596相同之安全性及治療功效特徵，但其不為NCIMB 43596，或其不為木糖降解擬桿菌。
本發明之組成物可另外包含一細菌菌株，其具有與菌株NCIMB 43594相同之安全性及治療功效特徵，但其不為NCIMB 43594，或其不為朝鮮擬桿菌。
本發明之組成物可另外包含一細菌菌株，其具有與菌株NCIMB 43593或NCIMB 43598相同之安全性及治療功效特徵，但其不為NCIMB 43593或NCIMB 43598，或其不為擬桿菌屬種。
在本發明之組成物包含多於一個細菌菌株、種或屬的一些實施例中，個別細菌菌株、種或屬可用於單獨、同時或依序投與。例如，組成物可包含多於一個細菌菌株、種或屬之全部，或細菌菌株、種或屬可單獨儲存且可單獨、同時或依序投與。在一些實施例中，多於一個細菌菌株、種或屬經單獨儲存但在使用前混合在一起。
在一些實施例中，用於本發明之細菌菌株獲自人類成人糞便。在本發明之組成物包含多於一個細菌菌株之一些實施例中，所有細菌菌株皆獲自人類成人糞便，或若存在其他細菌菌株，則該等其他細菌菌株僅以微小量存在。細菌可在自人類成人糞便中獲得之後培養，且在本發明之組成物中使用。
在一些實施例中，用於本發明之細菌菌株獲自人類嬰兒糞便。在本發明之組成物包含多於一個細菌菌株之一些實施例中，所有細菌菌株皆獲自人類嬰兒糞便，或若存在其他細菌菌株，則該等其他細菌菌株僅以微小量存在。細菌可在自人類嬰兒糞便中獲得之後培養，且在本發明之組成物中使用。
如上所述，在一些實施例中，一或多個擬桿菌屬細菌菌株為本發明之組成物中僅有的治療活性劑。在一些實施例中，組成物中之一或多個細菌菌株為本發明之組成物中僅有的治療活性劑。
根據本發明使用之組成物可需要或不需要行銷核可。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾。在某些實施例中，本發明提供包含如先前論述之細菌菌株的經凍乾之醫藥組成物。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經噴霧乾燥。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾或噴霧乾燥，且其中該細菌菌株為活的。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾或噴霧乾燥，且其中該細菌菌株為有活力的。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾或噴霧乾燥，且其中該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾或噴霧乾燥，且其中該細菌菌株為有活力的且能夠部分或完全移生於腸。
在一些情況下，經凍乾之細菌菌株在投與前經復原。在一些情況下，復原係藉由使用本文所述之稀釋劑來進行。
本發明之組成物可包含醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含：本發明之細菌菌株；及醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑；其中該細菌菌株之量足以當向有需要之受試者投與時治療炎性神經退行性病症。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含：本發明之細菌菌株；及醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑；其中該細菌菌株之量足以治療或預防炎性神經退行性病症。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中相對於組成物之重量，細菌菌株之量為每克約1 × 10
3至約1 × 10
11個菌落形成單位。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中組成物以1 g、3 g、5 g或10 g之劑量投與。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中組成物藉由選自由以下所組成之群的方法來投與：經口、經直腸、皮下、經鼻、經頰及舌下。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下組成之群的載劑：乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇及山梨醇。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下組成之群的稀釋劑：乙醇、甘油及水。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下組成之群的賦形劑：澱粉、明膠、葡萄糖、無水乳糖、自由流動乳糖、β-乳糖、玉米甜味劑、阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉及氯化鈉。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其進一步包含防腐劑、抗氧化劑及穩定劑中之至少一者。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下組成之群的防腐劑：苯甲酸鈉、山梨酸及對羥基苯甲酸酯。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中當組成物在約4℃或約25℃下儲存在密封容器中且容器置於具有50%相對濕度之氣氛中時，如以菌落形成單位所量測，在至少約1個月、3個月、6個月、1年、1.5年、2年、2.5年或3年之時期後剩餘至少80%細菌菌株。
在一些實施例中，本發明之組成物在包含如本文所述之組成物的密封容器中提供。在一些實施例中，密封容器為小袋或瓶子。在一些實施例中，本發明之組成物在包含如本文所述之組成物的注射器中提供。
在一些實施例中，本發明之組成物可作為醫藥調配物提供。例如，組成物可作為錠劑或膠囊提供。在一些實施例中，膠囊為明膠膠囊(「凝膠帽」)。膠囊可為硬膠囊或軟膠囊。在一些實施例中，調配物為軟膠囊。軟膠囊為可由於添加軟化劑(諸如例如膠囊殼中存在之甘油、山梨醇、麥芽糖醇及聚乙二醇)而具有一定彈性及柔軟度之膠囊。軟膠囊可例如在明膠或澱粉之基礎上生產。基於明膠之軟膠囊可由不同供應商購得。視投與方法(諸如，例如經口或經直腸)而定，軟膠囊可具有各種形狀，它們可為例如圓形、橢圓形、長方形或魚雷形。軟膠囊可藉由習知方法，諸如例如藉由Scherer方法、Accogel方法或微滴或吹製方法來生產。
在一些實施例中，本發明之組成物係經口投與。經口投與可涉及吞嚥，使得化合物進入胃腸道。
適用於經口投與之醫藥調配物包括固體栓、固體微粒、半固體及液體(包括多相或分散系統)，諸如錠劑；含有多微粒或奈米微粒之軟膠囊或硬膠囊、液體(例如水溶液)、乳劑或散劑；口含錠(包括液體填充的)；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；膜劑；卵形體；噴霧劑；及頰/黏膜黏附貼劑。
在一些實施例中，醫藥調配物為腸溶調配物，即適用於藉由經口投與來將本發明之組成物遞送至腸的胃耐受性調配物(例如，耐受胃pH)。當組成物之細菌或另一組分爲酸敏感性的(例如，在胃條件下易於降解)時，腸溶調配物可尤其有用。
在一些實施例中，腸溶調配物包含腸溶包衣。在一些實施例中，調配物為腸溶包衣之劑型。例如，調配物可為腸溶包衣之錠劑或腸溶包衣之膠囊或其類似物。腸溶包衣可為習知腸溶包衣，例如針對用於經口遞送之錠劑、膠囊或其類似物之習知包衣。調配物可包含膜包衣，例如腸溶聚合物(例如酸不溶性聚合物)之薄膜層。
在一些實施例中，腸溶調配物為固有腸溶的，例如胃耐性的而無需腸溶包衣。因此，在一些實施例中，調配物為不包含腸溶包衣之腸溶調配物。在一些實施例中，調配物為由熱膠凝材料製成之膠囊。在一些實施例中，熱膠凝材料為纖維質材料，諸如甲基纖維素、羥甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，膠囊包含不含有任何成膜聚合物之殼。在一些實施例中，膠囊包含殼，且該殼包含羥丙基甲基纖維素且不包含任何成膜聚合物(例如，參見[[57]])。在一些實施例中，調配物為固有腸溶膠囊(例如，來自Capsugel之Vcaps®)。
培養方法
用於本發明中之細菌菌株可使用如在例如參考文獻[[58]-[59][60]]中所述之標準微生物學技術來培養。
用於培養之固體或液體培養基可為YCFA瓊脂或YCFA培養基。YCFA培養基可包括(每100 ml，近似值)：酪腖(1.0 g)、酵母提取物(0.25 g)、NaHCO
3(0.4 g)、半胱胺酸(0.1 g)、K
2HPO
4(0.045 g)、KH
2PO
4(0.045 g)、NaCl (0.09 g)、(NH
4)
2SO
4(0.09 g)、MgSO
4· 7H
2O (0.009 g)、CaCl
2(0.009 g)、刃天青(0.1 mg)、氯高鐵血紅素(1 mg)、生物素(1 μg)、鈷胺素(1 μg)、對胺基苯甲酸(3 μg)、葉酸(5 μg)及吡哆胺(15 μg)。
用於疫苗組成物之細菌菌株
發明人已鑑別出，本發明之細菌菌株可用於治療或預防炎性神經退行性病症。此可能由於本發明之細菌菌株對宿主免疫系統具有的作用。因此，當作為疫苗組成物投與時，本發明之組成物亦可可用於預防炎性神經退行性病症。在某些此類實施例中，本發明之細菌菌株可經殺傷、滅活或減毒。在某些此類實施例中，該等組成物可包含疫苗佐劑。在某些實施例中，組成物係用於經由注射(諸如經由皮下注射)來投與。
總則
除非另外指示，否則本發明之實踐將採用此技術之技能範圍內之化學、生物化學、分子生物學、免疫學及藥理學之習知方法。此類技術在文獻中有充分說明。參見，例如參考文獻[[61]]及[[62]-[63] [64] [65] [66] [67] [68]]等。
術語「包含」涵蓋「包括」以及「由…組成」，例如「包含」X之組成物可僅由X組成，或可包括另外者，例如X + Y。
關於數值
x之術語「約」為可視情況選用的，且意指例如
x +10%。
措辭「實質上」不排除「完全地」，例如，「實質上不含」Y之組成物可為完全不含Y。必要時，措辭「實質上」可自本發明之定義中刪除。
對兩個核苷酸序列之間的百分比序列一致性之提及意指當比對時，該百分比的核苷酸在比較兩個序列時為相同的。此比對及百分比同源性或序列一致性可使用此項技術中已知的軟體程式，例如參考文獻[[69]]之7.7.18節所述之彼等軟體程式來確定。較佳比對係藉由Smith-Waterman同源性搜索演算法，使用空隙開放罰分爲5且空隙延伸罰分為2、BLOSUM矩陣為62的仿射空隙搜索來確定。Smith-Waterman同源性搜索演算法揭示於參考文獻[[70]]中。
除非特別說明，否則包含許多步驟之過程或方法可在方法開始或結束時包含另外步驟，或可包括另外的介入步驟。而且，若適當，則可將步驟組合、省略或以替代性順序執行。
本發明之各種實施例係描述於本文中。應當理解，各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供進一步的實施例。具體而言，本文中強調為合適、典型或較佳的實施例可彼此組合(除了當它們互相排斥時)。
「疾病」由對於外部或內部因素之病理生理學反應而產生。「病症」為對於身體或身體之一部分之正常或常規功能的疾病破壞。「疾患」為干擾日常活動或幸福感之異常健康狀態。
本說明書中所引證之全部專利及參考文獻皆以全文引用之方式併入本文。
對包括向患者投與劑之治療方法的任何提及亦涵蓋在該治療方法中使用之該劑、以及該劑在該治療方法中之用途、及該劑在藥物製造中之用途。
提供以下實例僅係為說明性目的，而非意圖以任何方式限制本發明之範疇。
進行本發明之方式 實例 1 - 擬桿菌屬菌株減少 IL-6 分泌之功效。 概述
此研究使用人類膠質母細胞瘤星細胞瘤細胞作為測試擬桿菌屬之細菌菌株對於促炎性細胞介素之水準之作用的模型。促炎性細胞介素之活化與炎性神經退行性疾病之神經元損傷相關。脂多醣(LPS)為促炎性細胞介素IL-6之已知刺激物。人類膠質母細胞瘤星細胞瘤細胞用LPS預處理一小時，然後添加細菌上清液以便觀察其調節IL-6水準之能力。
材料及方法 細菌菌株
表 1 ：用於在此項研究中之細菌之清單及糞便樣品來源之基本人口統計。
細胞株
| 細菌標識符 | 種類 | 細菌標識符 | 種類 |
| Ref 1 | 木糖降解擬桿菌 (NCIMB 43596) | Ref 16 | 普通擬桿菌 |
| Ref 2 | 擬桿菌屬種 (NCIMB 43598) | Ref 17 | 朝鮮擬桿菌 (NCIMB 43594) |
| Ref 3 | 糞源擬桿菌 | Ref 18 | 脆弱擬桿菌 |
| Ref 4 | 糞便擬桿菌/糞便布勞特式菌 | Ref 19 | 棲糞擬桿菌 |
| Ref 5 | 多形擬桿菌 | Ref 20 | 多氏擬桿菌 (NCIMB 43599) |
| Ref 6 | 多形擬桿菌 | Ref 21 | 多形擬桿菌 |
| Ref 7 | 卵形擬桿菌 (NCIMB 43600) | Ref 22 | 脆弱擬桿菌 |
| Ref 8 | 多氏擬桿菌 (NCIMB 43601) | Ref 23 | 普通擬桿菌 |
| Ref 9 | 擬桿菌屬種 | Ref 24 | 普通擬桿菌 |
| Ref 10 | 糞便擬桿菌 (NCIMB 43597) | Ref 25 | 多氏擬桿菌 (NCIMB 43595) |
| Ref 11 | 艾氏擬桿菌 | Ref 26 | 普通擬桿菌 |
| Ref 12 | 脆弱擬桿菌 | Ref 27 | 擬桿菌屬種 (NCIMB 43593) |
| Ref 13 | 脆弱擬桿菌 | Ref 28 | 糞擬桿菌 |
| Ref 14 | 諾氏擬桿菌 | Ref 29 | 單形擬桿菌 |
| Ref 15 | 薩利爾斯氏擬桿菌 |
U373係人類膠質母細胞瘤星細胞瘤細胞株。將細胞(在第20代與第37代之間使用)保持在25 ml MEME中，其補充有10%熱滅活之FBS、4 mM L-麩醯胺、100 U/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素及5 μg/ml plasmocin、1%非必需胺基酸、1%丙酮酸鈉(通篇被稱為完全生長培養基)。
方法
在準備不同處理之過程中，細胞在24孔盤中以100,000個細胞/孔之密度鋪板於1 ml完全生長培養基中。使它們在37℃/5% CO
2下保持靜置72 h。在處理當天，將培養基自各孔中移除，細胞用0.5 ml清洗培養基(無血清MEME)沖洗並且將培養基丟棄。添加0.9 ml刺激培養基(含有2% FBS之MEME培養基)，對於LPS處理之孔，用1 µg/ml補充，並且在37℃及5% CO
2下孵育。預孵育1 h後，將細胞從CO
2孵育器中取出，並用100 µl細菌上清液處理。將YCFA+培養基用作對照。然後，細胞在37℃及5% CO
2下孵育24 h，然後收集無細胞上清液並且以10,000g在4℃下離心3 min。將樣品分裝於1.5 ml微管中並且針對hIL-6儲存在-80℃下。
IL-6使用人類IL-6 ABTS ELISA開發套組(Peprotech (London, UK))來量測。根據製造商之方案分析樣品，使用iMark微盤讀數器(Bio-Rad)記錄在655 nm下設定之波長校正之情況下在405 nm下之吸光度。繪製原始數據並使用GraphPad Prism 7軟體進行分析。
結果
圖1示出所測試的大部分擬桿菌屬菌株減少用LPS刺激之後的U373細胞中之IL-6分泌。發現僅一種菌株木糖降解擬桿菌NCIMB 43596 (Ref 1)增加U373細胞中之IL-6之分泌。
13個菌株顯著下調U373細胞中之IL-6之產生，包括脆弱擬桿菌 (Ref 12及Ref 22) 普通擬桿菌(Ref 23及Ref 24)、艾氏擬桿菌 (Ref 11)、糞便擬桿菌 NCIMB 43597 (Ref 10)及糞擬桿菌 (Ref 28)。
自不同供體分離之脆弱擬桿菌、卵形擬桿菌及多氏擬桿菌之不同菌株(表1)顯示IL-6之相同顯著下調(圖1)。
此等結果示出根據本發明之擬桿菌屬菌株可減少LPS誘導之IL-6分泌(LPS為普通炎性介體)。由IL-6誘導之慢性發炎最後可引起細胞死亡。因此，本發明之細菌菌株尤其可用於治療或預防中樞神經系統病症或疾患。
實例 2 - 用擬桿菌屬之不同菌株處理之後， PBMC 中之 IL-6 及 IL-10 之分泌 概述
重要的是，IL-6可充當刺激有效消炎細胞介素諸如IL-10之消炎調控劑，並且已知IL-6及IL-10共享STAT-3傳訊途徑[15，16]。在來自健康人類供體之周邊血單核細胞(PBMC)中，研究卵形擬桿菌、多氏擬桿菌、糞便擬桿菌及木糖降解擬桿菌之消炎潛力。
材料及方法 細菌菌株卵形擬桿菌 - NCIMB 43600 (Ref 7)
朝鮮擬桿菌 - NCIMB 43594 (Ref 17)
擬桿菌屬種 - NCIMB 43598 (Ref 2)，
擬桿菌屬種 - NCIMB 43593 (Ref 27)
多氏擬桿菌 - NCIMB 435601 (Ref 8)、NCIMB 43599 (Ref 20)、NCIMB 43595 (Ref 25)
糞便擬桿菌 - NCIMB 43597 (Ref 10)
木糖降解擬桿菌 - NCIMB 43596 (Ref 1)
方法
冷凍的健康人類PBMC購自幹細胞。簡言之，將細胞解凍並在37℃下於CO
2孵育器中在完全生長培養基(具有10% FBS、2 mM L-麩醯胺及100 U/ml青黴素、100 µg/ml鏈黴素、55 µM巰基乙醇之RPMI 1640)中靜置隔夜。對於實驗，將細胞以750,000個細胞/孔之密度鋪板於48孔盤中，並在存在或不存在1 ng/ml LPS之情況下於具有10%細菌上清液之完全生長培養基中處理。將細胞培養基添加至未處理孔中。將細胞靜置72 h，之後收集無細胞上清液並在4℃下以10,000g離心3分鐘。樣品儲存於-80℃下以便使用酶聯免疫吸附檢定(ELISA)來進行IL-6及IL-10細胞介素分析。
結果
圖2示出用擬桿菌屬之細菌菌株處理之後，PBMC之IL-6及IL-10分泌水準。所有測試的菌株本身誘導IL-6之產生並且用LPS處理之後，沒有一個減少細胞介素之分泌。有趣的是，在用LPS處理之後，所有測試的菌株增加IL-10之分泌，其中NCIMB 43595(Ref 25)為最佳菌株。此等資料表明擬桿菌屬細菌菌株減少IL-6分泌之能力可能對於神經母細胞瘤細胞為特異性的。替代地，LPS注射之後的嗜中性球積聚可拮抗IL-1β及/或TNFα之作用，並且因此此表觀差異性可歸因於所使用之細胞類型。在任何事件下，在來自健康供體之PBMC中，一般消炎特徵係顯而易見的。
圖2A及圖2B示出將10個供體組合在一起之IL-6及IL-10之資料。
實例 3 - 不同擬桿菌屬菌株對 TLR4 活化之作用 概述
最近研究強調擬桿菌屬產生具有致耐受性質之LPS類型[]。因此在NF-kB-AP1啟動子控制下穩定表現TLR4及可誘導分泌胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報道基因之HEK-Blue細胞用於研究擬桿菌屬之不同菌株經由TLR4活化來活化NF-kB的能力。
材料及方法 細菌菌株卵形擬桿菌 - NCIMB 43600 (Ref 7)
朝鮮擬桿菌 - NCIMB 43594 (Ref 17)
擬桿菌屬種 - NCIMB 43598 (Ref 2)，
擬桿菌屬種 - NCIMB 43593 (Ref 27)
多氏擬桿菌 - NCIMB 435601 (Ref 8)、NCIMB 43599 (Ref 20)、NCIMB 43595 (Ref 25)
糞便擬桿菌 - NCIMB 43597 (Ref 10)
木糖降解擬桿菌 - NCIMB 43596 (Ref 1)
方法
根據製造商之說明書，對穩定表現人類TLR4(HEK-TLR4)細胞之HEK293-Blue報道細胞進行培養。簡言之，將HEK-TLR4細胞保持在補充有10% (v/v) 熱滅活FBS、4 mM L-麩醯胺、100 U/ml青黴素、100 µg/ml鏈黴素、100 µg/ml normocin、1× HEK-Blue選擇培養基的DMEM 4.5 g/L D-葡萄糖中。
對於實驗，細胞用PBS洗滌，在PBS中分離並且收集在生長培養基中。將細胞以25,000個細胞/孔之密度鋪板於96孔盤中。細胞用作為陽性對照之10 ng/ml LPS、α-突觸核蛋白來處理，或用10%細菌上清液處理並且在CO
2孵育器中孵育22 h。其後，根據製造商之說明書，使用QUANTI-blue溶液，執行來自細胞培養上清液之分泌胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)活性之偵測。簡言之，將20 µl細胞培養基收集並且藉由與200 µl無菌過濾QUANTI-Blue偵測培養基混合來分析是否存在分泌之鹼性磷酸酶。在37℃下孵育2 h之後，在655 nm (iMark微盤，Bio-Rad)下量測光密度。
結果
LPS係NF-κB途徑之已知活化劑，其促進促炎性級聯並且調控先天及適應性免疫系統之多個態樣。NF-κB途徑已知在炎性疾病中上調。圖3示出所有測試的菌株以TLR4依賴性方式誘導NF-kB活化，其中這樣做的NCIMB 43597(Ref 10)及NCIMB 43593(Ref 27)之程度稍微小於陽性對照。有趣的是，在存在炎性刺激物(例如LPS或α-突觸核蛋白)的情況下，擬桿菌屬之生物下調TLR4活化並且因此誘導NF-kB活化之減少。
因此，在a-突觸核蛋白突變體刺激之後，糞便擬桿菌減少NF-κB活化之能力使得其尤其可用於治療或預防炎性疾病。
實例 4 - 擬桿菌屬菌株之抗氧化潛力
細菌可產生並且釋放抗氧化劑至生長培養基中，該等抗氧化劑可干擾例如老化或神經退行性過程。已研究了擬桿菌屬菌株產生抗氧化分子之固有能力。
材料及方法 測試之細菌菌株卵形擬桿菌 - NCIMB 43600 (Ref 7)
朝鮮擬桿菌 - NCIMB 43594 (Ref 17)
擬桿菌屬種 - NCIMB 43598 (Ref 2)，
擬桿菌屬種 - NCIMB 43593 (Ref 27)
多氏擬桿菌 - NCIMB 435601 (Ref 8)、NCIMB 43599 (Ref 20)、NCIMB 43595 (Ref 25)
糞便擬桿菌 - NCIMB 43597 (Ref 10)
木糖降解擬桿菌 - NCIMB 43596 (Ref 1)
細菌培養條件
細菌吲哚產生使用先前所述之檢定[18]來定量。將細菌培養至生長靜止期。將自-80℃培養物收集儲備液中劃線接種(streaked)的三個單獨替代菌落之隔夜培養物用於接種三個40 mL試管的YCFA
+以產生三個生物重複物。YCFA
+培養基用作基線對照。欲接種至各管之體積首先自相應離心管(falcon tube)中移除，在接種之後得到40 mL之最終體積。細菌達到靜止期之確認藉由量測光密度來獲得。將1 mL培養物或作為參考之YCFA
+分配至1.5 mL塑膠光析槽中並且記錄在600 nm下之OD。作為品質控制過程之一部分，使用無菌5 µL接種環獲取一滿環之培養物，用於劃線接種純度板。將培養物及YCFA
+培養基劃線接種至預平衡YCFA
+瓊脂板上，並且在37℃下、在厭氧護罩內部孵育24 h。QC檢查使用MALDI ToF來執行。
MALDI ToF
使用高壓蒸汽處理之木製牙籤，將各樣品之生長菌落之生物材料放置於MALDI Biotarget 96上(6個菌落，一式兩份)。各斑點用1 µL HCCA (在50%乙腈、47.5%水及2.5%三氟乙酸(TFA)中之10 mg/mL α-氰基-4-羥基苯甲酸(HCCA))基質覆蓋。使用「MBT_AutoX」方法，在Bruker Microflex® MALDI-ToF-質譜儀上量測樣品。使用量測光柵(spiral_small)，將雷射設定於60 Hz之發射速率下。光譜以MS/Parent Mode積累(240次發射)。峰值使用處理方法『MBT_Process』flexControl版本：3.4，Bruker Daltonics (Bremen, Germany)峰值偵測演算法『質心』(信噪比臨限值為2，最小強度臨限值為600 a.u.並且最大峰值數目為300，峰寬為4 m/z並且高度為90%，對於＞400之峰解析度，使用『TopHat』方法進行基線減法)來評估。所有光譜與BDAL資料庫(版本7.0.0.0)之參考光譜進行比較。
細菌上清液之收集
在2,2-二苯基-1-苦味基偕腙肼(DPPH)自由基檢定及2,2'-次偶氮基-雙-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸(ABTS)檢定中測試細菌培養物之上清液。藉由在室溫下以5,000xg離心10分鐘來收集上清液。對於NCIMB 43597(Ref 10)，增加在室溫下、以5,000xg持續25分鐘之額外離心步驟以便促進上清液之過濾。將過濾之上清液以1 mL體積分配至無菌1.5 mL微量離心管中並且立即儲存在-80℃下。
實例 4A - 擬桿菌屬菌株中之吲哚生物合成 方法 - 吲哚檢定
在YCFA+培養基中製備吲哚標準品並且包括0.2 mM、0.4 mM、0.8 mM及1.6 mM。在此檢定中使用陽性化學對照，亦即YCFA+培養基中之0.5 mM吲哚。吲哚檢定使用24孔(未處理)檢定板來執行。HCL中之100 mM色胺酸溶液分配至各孔以得到各孔中6 mM之最終濃度。將1 mL靜止期細菌培養物添加至各孔並且再孵育48小時。將檢定板在室溫下、以3,500xg離心10分鐘。保留上清液並且將丸粒丟棄。在96孔盤中，將140 µL上清液一式三份地分配。添加140 µL Kovac氏試劑，並且立即使用BioRad iMark微盤吸光度讀數器，在540 nm下讀取吸光度。藉由將隨著最終吲哚濃度(mM)而變化之吸光度作圖來製備標準曲線。使用自標準曲線之線性迴歸外推之方程式，計算測試樣品之吲哚濃度。
結果
九個擬桿菌屬菌株與6 mM色胺酸一起孵育證明所有測試的菌株中可量化的吲哚產生(圖4A)。在測試的9個不同細菌菌株之間，觀察到所產生的吲哚濃度之變化。測試的所有多氏擬桿菌菌株適度或高度地產生吲哚。四個卵形擬桿菌菌株產生可比較水準之吲哚。糞便擬桿菌NCIMB 43597(Ref 10)產生與其他擬桿菌屬菌株可比較的吲哚量。
實例 4B - 擬桿菌屬菌株針對 DPPH 自由基之自由基清除活性 方法 - 2,2- 二苯基 -1- 苦味基偕腙肼 (DPPH) 自由基檢定
在使用之前，將無細胞上清液在4℃下解凍大約2小時。使用無菌5 mM PBS pH7，將所有樣品1比2在1.5 mL微量離心管中稀釋，產生1 mL之最終體積。DPPH檢定之原理係基於根據以下反應的抗氧化分子將穩定自由基DPPH還原
DPPH* + AH → DPPHH + A*
其中DPPH*為穩定形式之自由基，AH為供體分子，DPPHH為還原形式之DPPH並且A*為在反應中獲得之自由基。在反應過程中，DPPH之甲醇溶液之顏色自深紫色變成淡黃色。(±)-6-羥基-2,5,7,8-四甲基色原烷-2-羧酸(其同義字為Trolox)作為標準品包含在內。製備在5 mM PBS，pH7中之500 µM Trolox之儲備溶液以產生標準曲線。將500 µm Trolox儲備溶液在5 mM PBS，pH7中稀釋以製備0 µM、50 µM、100 µM、200 µM及400 µM標準品。在檢定中包含陽性化學對照，在100%甲醇中之200 µM濃度下之U83836E (lazaroid抗氧化劑)。如先前描述[19]，在作出輕微修改的情況下，在96孔盤中執行DPPH檢定。簡言之，將10 µL樣品/標準品/對照一式三份地添加至96孔盤之對應孔。將200 µL 200 µmol/L DPPH添加至三個空孔作為對照。將190 µL 200 µmol/L DPPH添加至樣品/標準品/對照孔並且將板在室溫下、在黑暗中孵育30分鐘。使用BioRad iMark微盤吸光度讀數器來讀取在515 nm下之吸光度。DPPH自由基清除活性計算如下：
DPPH自由基清除活性(%) = [1-(A
樣品- A
空白)/A
對照)]*稀釋係數*100
其中A
樣品為樣品 + 200 µmol/L DPPH之平均吸光度，A
對照為沒有樣品之甲醇DPPH之平均吸光度，並且A
空白為YCFA培養基空白之平均吸光度。
結果
所有測試的擬桿菌屬菌株展示自由基清除活性(圖4B)。糞便擬桿菌NCIMB 43597(Ref 10)為自由基清除活性與Lazaroid抗氧化劑U83836E (維生素E衍生物)(200 µM)可比較的唯一菌株。三個多氏擬桿菌菌株證明不同程度之自由基清除活性，其中NCIMB 43599(Ref 20)及NCIMB 43601(Ref 8)示出可比較的清除活性，僅次於NCIMB 43597(Ref 10)並且顯著高於NCIMB 43595(Ref 25)(p＜0.0001)。四個卵形擬桿菌菌株證明可比較的自由基清除活性。
實例 4C - 擬桿菌屬菌株之抗氧化能力 方法 - 2,2'- 次偶氮基 - 雙 -3- 乙基苯并噻唑啉 -6- 磺酸 (ABTS) 檢定
總抗氧化能力檢定使用抗氧化檢定套組(Sigma Aldrich，CS0790)來執行。抗氧化檢定之原理係自變性肌紅蛋白及過氧化氫來形成高價鐵肌紅蛋白自由基，該等物質將ABTS氧化來產生自由基陽離子ABTS+，其為呈綠色並且可在405 nm下以分光光度法測定的可溶性色素原。
根據與檢定套組一起供應之說明書來製備溶液及標準品。根據製造商之說明書來進行該方法。簡言之，自1.5 mM Trolox工作溶液製備一組Trolox標準品。出於標準曲線之目的，在1×檢定緩衝液中製備0 mM、0.015 mM、0.045 mM、0.105 mM、0.21 mM及0.42 mM溶液。展示一致功效之細菌菌株(Ref A)包含在檢定中作為參考/陽性對照。所有樣品1比4在1×檢定緩衝液中稀釋。在96孔盤中，一式三份地添加10 µL標準品/對照/樣品。將20 µL肌紅蛋白工作溶液添加至所有標準品/對照/樣品孔。將150 µL ABTS受質溶液添加至各孔，並且使用BioRad iMark微盤吸光度讀數器，量測在405 nm下之吸光度。藉由將隨著最終Trolox濃度(mM)而變化之吸光度作圖來製備標準曲線。使用自標準曲線之線性迴歸外推之方程式，計算測試樣品之抗氧化劑濃度。
其中X(mM)為相對於trolox標準品之濃度的抗氧化劑濃度(mM)，y(A₄₀₅)為測試樣品在405 nm下之平均吸光度，截距為標準曲線之Y軸，斜率為標準曲線之斜率(負值)，並且稀釋係數為原始樣品之倍數稀釋。
結果
九個擬桿菌屬菌株之細菌上清液之一般抗氧化能力之確定係使用ABTS方法來進行。在測試的擬桿菌屬菌株中，與YCFA+培養基對照相比，大多數菌株具有顯著更高的抗氧化能力(圖4C)。
ABTS檢定之此等結果反映實例4B中論述之DPPH自由基清除檢定之資料。糞便擬桿菌NCIMB 43597(Ref 10)證明測試的菌株之最高抗氧化能力(圖4C)。
NCIMB 43601(Ref 8)再次為第二好的菌株，其抗氧化能力程度與NCIMB 43597(Ref 10)為可比較的並且不顯著不同於其他多氏擬桿菌菌株(圖4C)。
實例 5 - 藉由擬桿菌屬菌株來保護分化的神經母細胞瘤細胞免受 ROS 影響 方法 細菌菌株卵形擬桿菌 - NCIMB 43600 (Ref 7)
朝鮮擬桿菌 - NCIMB 43594 (Ref 17)
擬桿菌屬種 - NCIMB 43598 (Ref 2)，
擬桿菌屬種 - NCIMB 43593 (Ref 27)
多氏擬桿菌 - NCIMB 435601 (Ref 8)、NCIMB 43599 (Ref 20)、NCIMB 43595 (Ref 25)
糞便擬桿菌 - NCIMB 43597 (Ref 10)
木糖降解擬桿菌 - NCIMB 43596 (Ref 1)
SHSY-5Y 細胞分化及 ROS 量測
SHSY-5Y為神經母細胞瘤細胞株。分化的SHSY-5Y細胞在活體外重現神經元之大多數特徵。使細胞生長於補充有2 mM L-麩醯胺、10%熱滅活FBS、100 U/ml青黴素、100 µg/ml鏈黴素之50% MEM及50% 營養素混合物F-12 Ham培養基中。將生長培養基中之細胞以5,000個細胞/孔之密度鋪板於黑色平底96孔盤中且放置於CO
2孵育器中。24 h之後，將培養基更換為分化培養基(含有1% FBS及10 µM視網酸RA之生長培養基)。在第10天，將分化培養基移除，將細胞以經預熱之PBS洗滌並以10 µM DCFDA分子探針於含有1% FBS之生長培養基中染色20 min。然後將細胞再次以經預熱之PBS洗滌並以100 µM TBHP在存在或不存在10%細菌上清液之情況下處理2 h。使用TECAN盤讀取器在Ex/Em 485/530 nm下測量螢光強度。
結果
在活體外對神經母細胞瘤細胞研究九個擬桿菌屬菌株之抗氧化潛力。在SHSY-5Y神經母細胞瘤細胞株中，用第三丁基過氧化氫(TBHP)來誘導氧化壓力。NCIMB 43597(Ref 10)能夠顯著減少ROS產生(p＜0.0001，圖5)。除了NCIMB 43600(Ref 7)以外，對於所有其他菌株，尤其對於NCIMB 43599(Ref 20)及NCIMB 43598(Ref 2)觀察到減少。此等結果，以及實例4之結果證明擬桿菌屬菌株之抗氧化活性。因此，包含擬桿菌屬細菌菌株之組成物尤其有效減少神經元細胞中之氧化壓力。因此，包含擬桿菌屬細菌菌株之組成物尤其有效治療神經退行性疾病。
實例 6 - 擬桿菌屬菌株對腸通透性之功效 概述
研究了擬桿菌屬細菌菌株對腸通透性之作用。消除上皮屏障功能允許有害物質離開腸並且與炎性及自體免疫疾病之誘導相關。
材料及方法 細菌菌株 Bacteroides salyersae- Ref 15
木糖降解擬桿菌 - NCIMB 43596 (Ref 1)
脆弱擬桿菌- Ref 22
腸擬桿菌 - Ref 33
糞便擬桿菌 - NCIMB 43597 (Ref 10)
溶纖維素擬桿菌 - Ref 30
單形擬桿菌 - Ref 32
普通擬桿菌 - Ref 24
多氏擬桿菌 - NCIMB 43599 (Ref 20)
卵形擬桿菌 - Ref 31
擬桿菌屬種- NCIMB 43598 (Ref 2)
動物
將BALBc (Envigo，UK)成年雄性小鼠在12 h明-暗循環下分組圈養；隨意供應標準齧齒動物食物及水。在科克大學動物實驗倫理委員會(University College Cork Animal Ethics Experimentation Committee)同意之後，根據歐洲指導進行所有實驗。在實驗開始時動物為8週齡。
研究設計
使動物在到達動物中心(animal unit)之後習慣於其飼養室(holding room)達一週。其在15:00與17:00之間連續6天以1 × 10
9CFU之劑量接受經口管飼(200 µL劑量)的活菌藥物(live biotherapeutics)。第7天，將動物砍頭，且收穫組織以供實驗。
組織收集組織收集
以關於治療及測試狀態之隨機方式將動物處死；在上午9.00與下午2:30之間進行取樣。軀幹血液收集於EDTA(乙烯二胺四乙酸)鉀管中並且在4000 g下離心15 min。將血漿分離且在-80℃下儲存以供進一步分析。將腸組織(切除最接近盲腸之迴腸及結腸之2 cm區段，且使用距盲腸最遠的1 cm組織)安裝於尤斯灌流室(Ussing chamber)中以供腸滲透性檢定。取出另外1 cm迴腸及結腸組織用於緊密連接基因表現分析。取出盲腸，稱重且在-80℃下儲存以供SCFA分析。
腸通透性
藉由頸椎脫位將小鼠安樂死，並且將遠端迴腸及結腸移除，在沿著腸系膜線打開的狀態下安置於冷卻克裏勃溶液中並且小心地沖洗。然後將製備物置於如先前[Hyland and Cox, 2005]所述之具有保持在37℃下之經充氧(95% O2，5% CO
2)克裏勃緩衝液之尤斯灌流室(Harvard Apparatus，Kent，UK，0.12 cm
2暴露面積)。將4 kDa FITC-葡聚醣以2.5 mg/mL之最終濃度添加到黏膜腔中；每30 min自漿膜腔收集200 μL樣品，達3 h。
基因表現分析
根據製造商之建議，使用mirVana™ miRNA分離套組(Ambion/Llife technologies，Paisley，UK)提取總RNA且進行DNA酶處理(Turbo DNA-free，Ambion/life technologies)。根據製造商之說明書，使用NanoDrop™分光光度計(Thermo Fisher Scientific Inc.，Wilmington，Delaware，USA)定量RNA。根據製造商之程序，使用Agilent生物分析儀(Agilent，Stockport，UK)評定RNA品質且計算RNA完整數(RNA integrity number，RIN)。將RIN值＞7之RNA用於後續實驗。根據製造商之說明書，使用Applied Biosystems大容量cDNA套組(Applied Biosystems，Warrington，UK)將RNA反轉錄成cDNA。簡言之，添加Multiscribe反轉錄酶(50 U/μL) (1)(2)(1)(10)作為RT主要混合物之一部分，在25℃下孵育10 min，在37℃下孵育2 h，在85℃下孵育5 min，且在4℃下儲存。使用Applied Biosystems針對小鼠特定靶向基因設計之探針(6羧基螢光素-FAM)進行定量PCR，同時使用β-肌動蛋白作為內源性對照。擴增反應含有1 µl cDNA、5 µl 2X PCR主要混合物(Roche)、900 nM各引子，且藉由添加無核糖核酸酶之水來達到總計10 µl。使用96孔盤於LightCycler®480系統上一式三份地進行所有反應。熱循環條件係如製造商(Roche)所建議達55個循環。為了核查擴增子污染，對於所使用之各探針而言，各運行不含有模板對照，一式三份。記錄循環臨限(Ct)值。將資料使用β-肌動蛋白正規化，且使用2−ΔΔCT方法轉型，並呈現為對對照組之倍數變化。
統計學分析
常態分佈之數據呈現為平均值± SEM；非參數資料集呈現為中位數與四分位距。將不成對之雙尾t檢定用於分析參數資料，且將曼恩-惠尼(Mann-Whitney)檢定用於分析非參數資料。將斯皮爾曼等級相關係數(Spearman's rank correlation coefficient)用於彙集之數據集之相關分析。認為p值＜ 0.05在所有情況下是顯著的。
結果
圖6及圖7分別示出擬桿菌屬細菌菌株對於迴腸及結腸之腸通透性之作用。FITC濃度增加指示腸道消化道上皮細胞之洩漏性增加。除一個意外所有測試的細菌菌株能夠減少迴腸之腸通透性或與對照相比，展示類似腸通透性(圖6)。在結腸中，與對照相比，大部分測試的細菌菌株顯示對腸通透性之類似作用。與對照相比，擬桿菌屬種NCIMB 43598(Ref 2)能夠顯著減少結腸之腸通透性(圖7)。
此等資料表明擬桿菌屬之細菌菌株藉由減少腸上皮之通透性並且由此防止有害物質離開腸而尤其可用於治療中樞神經系統疾病或病症，諸如神經退行性疾病。
圖8及圖9示出用擬桿菌屬之細菌菌株治療之後，迴腸及結腸之緊密連接蛋白之基因表現之變化。包括TJP1及Occludin之緊密連接蛋白有助於調控腸上皮之通透性。此等基因表現之增加指示腸通透性減少，其為合乎需要的。在迴腸中，在用擬桿菌屬種NCIMB 43598(Ref 2)治療之後(圖8A)並且在結腸中，在用擬桿菌屬種NCIMB 43598(Ref 2)及Ref 31、多氏擬桿菌NCIMB 43599(Ref 20)及腸擬桿菌Ref 33治療之後(圖8B)，觀察到TJP1基因表現增加。在用多氏擬桿菌NCIMB 43599(Ref 20)、擬桿菌屬種NCIMB 43598(Ref 2)及腸擬桿菌Ref 33治療之後，觀察到在迴腸中Occuldin基因表現增加(圖9A)，而在用單形擬桿菌Ref 32、腸擬桿菌Ref 33治療之後，發現在結腸中Occuldin基因表現增加(圖9B)。
在用多氏擬桿菌Ref 20及擬桿菌屬種Ref 2治療之後，發現結腸中Occuldin基因表現減少，此不同於在迴腸中觀察到之作用。此表明細菌菌株對基因表現之作用可能對於迴腸或結腸具有特異性。
實例 7 - 擬桿菌屬菌株對於色胺酸 / 犬尿胺酸系統之功效 概述
研究了擬桿菌屬細菌菌株對於色胺酸/犬尿胺酸系統之作用。胺基酸色胺酸之代謝為高度調控之生理過程，其導致產生中樞神經系統內之多種神經刺激化合物，包括5-羥色胺，5-HT。研究了用擬桿菌屬細菌菌株治療之後，涉及迴腸及結腸中之色胺酸分解代謝的兩種酶之基因表現之變化。第一種酶為吲哚胺2,3雙加氧酶-1(IDO1)，其沿著產生多種生物活性基於犬尿胺酸之代謝物的途徑來起始色胺酸分解代謝。第二種酶為色胺酸羥化酶-1(TPH-1)，其催化自L-色胺酸形成5-羥基-L-色胺酸(5-HTP)，此為5-HT之生物合成中之第一步驟及速率限制性步驟。
材料及方法
基因表現分析、測試的細菌菌株、動物及組織收集如實例6所描述來進行。
結果
在用腸擬桿菌Ref 33治療之後，觀察到結腸中IDO1基因表現顯著增加(圖10B)。用
Bacteroides salyersaeRef 15及溶纖維素擬桿菌Ref 30治療亦導致結腸中IDO1基因表現增加。
在迴腸中，用卵形擬桿菌Ref 31、單形擬桿菌Ref 32及腸擬桿菌Ref 33治療之後(圖10A)；以及在結腸中，用多氏擬桿菌Ref 20、擬桿菌屬種NCIMB 43598(Ref 2)及Ref 31治療之後(圖10B)，觀察到IDO1基因表現減少。
用脆弱擬桿菌Ref 22、普通擬桿菌Ref 24、擬桿菌屬種NCIMB 43598(Ref 2)及木糖降解擬桿菌Ref 1治療之後，觀察到迴腸中TPH-1基因表現增加。用溶纖維素擬桿菌Ref 30治療之後，觀察到迴腸中TPH-1基因表現顯著減少。用腸擬桿菌Ref 33及單形擬桿菌Ref 32治療亦導致迴腸中TPH-1基因表現減少(圖11A)。
圖11B示出用多氏擬桿菌NCIMB 43599(Ref 20)、擬桿菌屬種NCIMB 43598(Ref 2)及Ref 31、單形擬桿菌Ref 32及腸擬桿菌Ref 33治療導致結腸中TPH-1基因表現增加。用糞便擬桿菌NCIMB 43597(Ref 10)治療之後，觀察到結腸中TPH-1基因表現顯著減少。
此等資料表明擬桿菌屬之細菌菌株在調節色胺酸/犬尿胺酸系統中起作用。此系統產生中樞神經系統內之多種神經刺激化合物，因此擬桿菌屬之細菌菌株調節此途徑內之酶之表現的能力使得其尤其可用於治療中樞神經系統疾病或病症，諸如神經退行性疾病。
實例 8 - 腦中 GABA 產生之誘導及 GABA 能生物標誌物之調控 概述
對擬桿菌屬之細菌菌株在腦中誘導GABA產生及改變GABA能神經元標誌物之表現的能力進行分析。
材料及方法 細菌菌株卵形擬桿菌 - NCIMB 43600 (Ref 7)
朝鮮擬桿菌 - NCIMB 43594 (Ref 17)
擬桿菌屬種 - NCIMB 43598 (Ref 2)，
擬桿菌屬種- NCIMB 43593 (Ref 27)
多氏擬桿菌 - NCIMB 435601 (Ref 8)、NCIMB 43599 (Ref 20)、NCIMB 43595 (Ref 25)
糞便擬桿菌 - NCIMB 43597 (Ref 10)
木糖降解擬桿菌 - NCIMB 43596 (Ref 1)
研究設計 GABA 之分析
藉由LC-MS分析所產生之GABA之量。在HPLC級水中製備儲備GABA校準標準品：0、10、25、50、100、200、300 ng/ml。內部標準(d6-GABA)製備為在HPLC級水中之800 ng/ml儲備液。藉由將200 μl校準標準品/樣品添加至20 μl 3 M高氯酸，混合然後離心來製備標準品及樣品。
將衍生溶液(50 μl上清液、20 μl內部標準品(4 ng)、50 μl 2 M KHCO3/KOH緩衝液, pH9.8、50 μl丹醯氯化物(乙腈中之20 mg/ml)混合，然後在80℃下孵育30分鐘。在樣品冷卻之後，添加20 μl乙酸，然後離心。
LC條件 - 管柱：Hichrom 5μm C18 (150 x 2.1 mm)，移動相：55%水(含有0.1%甲酸)，45%乙腈，流動速率：0.2 ml/min，管柱溫度：30℃及托盤溫度4℃
MS條件：電離模式：ESI，極性：陽性，噴霧電壓：3500，屏蔽氣體：60，輔助氣體：0，毛細管溫度：375，調諧透鏡：調諧值，分離器偏移：12，碰撞能量：16，碰撞壓力：1.8，轉移閥：轉移至廢棄物長達3.5分鐘，運行時間：8分鐘
SRM轉換：GABA：337 - 170，D6-GABA：343 - 170
保留時間：GABA：4.9分鐘，D6-GABA：4.9分鐘
SHSY5Y 細胞中之 GABA 轉運蛋白、 GABABR2 及 GABABR3 之基因表現分析
SH-SY5Y細胞為神經母細胞瘤細胞株。使細胞生長於補充有2 mM L-麩醯胺、10%熱滅活FBS、100 U/ml青黴素、100 µg/ml鏈黴素之50% MEM及50% 營養素混合物F-12 Ham培養基中。將細胞以0.5*10^6個細胞/孔之密度鋪板於6孔盤中。24 h之後，將培養基更換為含有1% FBS之生長培養基並且用10% (v/v)細菌上清液處理3天。其後根據製造商說明書，使用RNeasy微型套組(Qiagen)來提取總RNA。根據製造商說明書，使用高生產率cDNA反轉錄套組(Thermo Fisher)，自2000 ng總RNA製備cDNA。使用SYBR-Green來執行QPCR，並且在Quant Studio 6 flex即時PCR機器(Applied Biosystems)上偵測產物。將資料使用β-肌動蛋白作為參考基因來正規化，且使用2^−ΔΔCT方法轉型，並呈現為相對於未處理對照組之倍數變化。
結果
| 引子 | 正向序列 | 逆向序列 |
| β-肌動蛋白 | GATCAAGATCATTGCTCCTC (SEQ ID NO: 13) | TTGTCAAGAAAGGGTGTAAC (SEQ ID NO: 14) |
| SLC6A1 | TCTTCTACATCACACCCAAC (SEQ ID NO: 15) | AGACATTGTTGTGGAAAGAG (SEQ ID NO: 16) |
| GABBR2. | TACGAGGAGAACATGTATGG (SEQ ID NO: 17) | TCTTTCCTGAGATGGTCTTG (SEQ ID NO: 18) |
| GABRB3 | CACTTCTCTCTTGTCCAAAC (SEQ ID NO: 19) | TGCTGAAAATGAACACCTAC (SEQ ID NO: 20) |
圖12A展示來自各種不同擬桿菌屬種之細菌菌株能夠誘導GABA產生。例如，來自木糖降解擬桿菌NCIMB 43596(Ref 1)及卵形擬桿菌NCIMB 43600(Ref 7)種之細菌菌株能夠誘導超過200 μg之GABA。圖12B展示來自擬桿菌屬之細菌菌株能夠上調神經元細胞中之GABA能生物標誌物，甚至對於不顯示誘導GABA產生之彼等菌株而言亦如此。此表明GABA產生可取決於所使用細菌之量或細胞對於GABA誘導之敏感性。
此等資料指示來自擬桿菌屬之細菌能夠誘導神經元細胞中之GABA之產生並且上調GABA能生物標誌物之表現，因此其可用於治療或預防中樞神經系統疾病或病症，諸如癲癇及多發性硬化症。
序列 SEQ ID NO:1 - 普通擬桿菌菌株 DSM 1447 之 16S rRNA 基因序列TGCATGTACTTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGATGGATGTTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGATATCTTGAGTGCAGTTGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTAAGCTGCAACTGACATTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACGGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACKGCAAGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCAGATGAATTACGGTGAAAGCCGTAAGCCGCAAGGCATCTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTGTTGTCAGTTACTAACAGGTTCCGCTGAGGACTCTGACAAGACTGCCATCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAGGGCCGCTACCACGCGAGTGGATGCCAATCCCCAAAACCTCTCTCAGTTCGGACTGGAGTCTGCAACCCGACTCCACGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATG
SEQ ID NO:2 - 多氏擬桿菌菌株 DSM 17855 之 16S rRNA 基因序列ATTTCCTGTTCCATCCGTTTTATGGATGTCCGGAAGAAAAAATCTATCAGAAATTCATCTGTACGCTCTTTTTTGATATATTTTAAGGCGGTGATATACTCCTCTCTCTGCGAACCGGGGATTATCAGCAGCGGCTGTTCTTTTTTGAGCAATATAAAATTGGACATCAGACGTCCCAGACGACCGTTTCCGTCCCGGAAGGGATGCAGATATTCATAAAATCCATGAAATCTTGCCGCGATGATCATCGGATGGATCTTCCCGGAGTCCAGGACCTGCTGGGTGCTTTGTAACAGGCGGGGGACCTGCTTTATCAGCTGCTCATGGTCCCCAAATATCGTATCACCGGCACACATGTCCACTGTTGTATATTCTCCCGGGTTGGACGGTATTTCATCGTATTGGGTCTTGTAAGAGAGGGTATGTTCCGTCAGCAGCCGGTGGGTTTCCTTCAGGAGTTCCTCGGTCAGCGGCCTGTTCAAATTCTTCAGAAGATATTCATAAGCCTGGAAATGATCCAGGATTTCAAATGCCTCCAGCAAGGTCTTGCCTTTGGGGATCATGCCCAGCCCTTTTTCTTTCAAGGTGCGGGTCTCGTCCACTGAAAAACTGTTCCCCTCTATAGCACAGCTATGCGCCGAGAATAGAATTTCATTGTATTCTATAAAATCTTTCCTGCTCAGCTTCTCAGATACAAGTTCCTTGTACCGGTTCACTAAAATATCATATCGGGAAATCAACTTGTCCTCCATATCAGTACCATTTTTTGCAAAGATACTAAATCTGACCAATATACCCCTGCATTCTATATGTAATTCCTTGATAAAAGTGTGATATCATTACTTTCCCCGCCCTACTGGTAGAACAATGGTAGAAAATAGAAAAAACATAACAAAACTCAAGATAAAACACCGGAACGGAGCGATTGCAAGACCGTCTG
SEQ ID NO:3 -參考WO2016/102950中之SEQ ID NO:1併入之基因體序列BT2013。
SEQ ID NO:4 -擬桿菌屬菌株(NCIMB 42408)之16S rRNA基因序列
GTCTGGCTCAKGATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGAACTTAGCTTGCTAAGTTTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTCCCGCTTACTCAGGAATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATGCCTGATGGTATCTTAAGCACACATGTAATTAAGATTAAAGATTTATCGGTAAGCGATGGGGATGCGTTCCATTAGGTAGTAGGCGGGGTAACGGCCCACCTAGCCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGAAGGTCCTATGGATTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTGGTCCACGTGTGGGCCTTTGCATGTACCGTATGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATGCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGCAGACGGGGGATTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGTTCCCTTGAGTGCAGTTGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGAAGAACCCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTAAGCTGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACGGTAAACGATGGATACTCGCTGTTGGCGATATACTGTCAGCGGCCAAGCGAAAGCATTAAGTATCCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCAGACGAATTACTTGGAAACAGGTAAGCCGCAAGGCGTCTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTCGTGGCCAGTTACTAGCAGGTAACGCTGAGGACTCTGGCCAGACTGCCATCGTAAGATGCGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGAGGTACAGAAGGCAGCTACCCGGCGACGGGATGCCAATCTCCAAAGCCTCTCTCAGTTCGGACTGGAGTCTGCAACCCGACTCCACGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGAGTACCTGAAGTGCGTAACCGCAAGGAGCGCCCTAGGGTAAAACCGGTAATTGGGGCTAAGTCNTACGGGG
SEQ ID NO:5 -多氏擬桿菌(NCIMB 43599) Ref 20之16S rRNA基因序列
CCTCGCGGTTACGCACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCGTGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCGTGGAGTCGGGTTGCAGACTCCAGTCCGAACTGAGAGGGGTTTTAGGGATTGGCATCCACTCGCGTGGTAGCGGCCCTCTGTACCCCCCATTGTAACACGTGTGTAGCCCCGGACGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCACATCTTACGATGGCAGTCTTGTCAGAGTCCTCAGCATCACCTGTTAGTAACTGACAACAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTTCACACTCGCTATTGCTAGCTGAACCGTTTCCGGATCATTCGAGTGCAATTTAAGCCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGAATACTTAACGCTTTCGCTTGGCCGCTTGCCGTATATCGCAAACAGCGAGTATTCATCGTTTACCGTGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATACCCACACTTTCGAGCCTCAATGTCAGTTGCAGCTTAGCAGGCTGCCTTCGCAATCGGAGTTCTTCGTGATATCTAAGCATTTCACCGCTACACCACGAATTCCGCCTGCCTCAACTGCACTCAAGACATCCAGTATCAACTGCAATTTTACGGTTGAGCCGCAAACTTTCACAACTGACTTAAACATCCATCTACGCTCCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATAAAGTACATGCAAACGGGTATGCATACCCGACTTTATTCCTTTATAAAAGAAGTTTACAACCCATAGGGCAGTCATCCTTCACGCTACTTGGCTGGTTCAGGCCATCGCCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGACCGTGTCTCAGTTCCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTTGACTAGGTGGGCCGTTACCCCGCCTACTATCTAATGGAACGCATCCCCATCGTCTACCGGAAAATACCTTTAATCATGCGGACATGTGAACTCATGATCCCATCCTGGATTAATCTTCCTTTCAGAAGGCTGGCCAAGAGTAGACGGCAGGTTGGATACGTGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCATCAGCCTTAGCAAGCTAAGACCATGCTGCCCCTCGACTGCA
SEQ ID NO:6 -擬桿菌屬種(NCIMB 43598) Ref 2
之 16S rRNA 基因序列GCTCCTTGCGGTTACGTACTTCAGGTACCCCCGGGTTTCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGAAGTCGGGTTGCAGACTTCGATCCGAACTGAGAGAGGTTTTTGGGATTAGCATCCTGTCACCAGGTAGCCGCCTTCTGTACCCCCCATTGTAACACGTGTGTAGCCCCGGACGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCACATCTTACGACGGCAGTCTCTCTAGAGTCCTCAGCATGACCTGTTAGTAACTAAAGATAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTTCACAACAGCCTTACGGCTATACTGTTTCCAATATATTCTGTTGCAATTTAAGCCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGAATACTTAATGCTTTCGCTTGGCCGCTTACTGTATATCGCAAACAGCGAGTATTCATCGTTTACTGTGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATACCCACACTTTCGAGCATCAGTGTCAGTGACAGTCTAGTGAGCTGCCTTCGCAATCGGAGTTCTTCGTGATATCTAAGCATTTCACCGCTACACCACGAATTCCGCCCACCTCTACTGTACTCAAGACTGCCAGTTTCAACTGCAATTTTACGGTTGAGCCGCAAACTTTCACAACTGACTTAACAATCCACCTACGCTCCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATATGGTACATACAAAATTCCACACGTGGAAAACTTTATTCCCATATAAAAGAAGTTTACGACCCATAGAGCCTTCATCCTTCACGCTACTTGGCTGGTTCAGGCTCGCGCCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGACCGTGTCTCAGTTCCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTAGTCTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACAAACTAATGGAACGCATCCCCATCGATAACCGAAATTCTTTAATAAAAATATCATGCGATATTCGTATACYATCCGGTATTAATCTTTCTTTCGAAAGGCTATTCCGGAGTTATCGGCAGGTTGGATACGTGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCATCTTCAGTTTGCAAGCAAACTAAAATGCTGCCCCTCGACTGCA
SEQ ID NO:7 -糞便擬桿菌(NCIMB 43597) Ref 10
之 16S rRNA 基因序列GCTCCTCGCGGTTACGTACTTCAGGTACCCCCGGCTTTCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCGTGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCATGGAGTCGGGTTGCAGACTCCAATCCGAACTGAGAGAGGCTTTCGGGATTAGCACCACGTCGCCGTGTAGCTGCCTTCTGTACCCCCCATTGTAACACGTGTGTAGCCCCGGACGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCACATCTTACGACGGCAGTCCGGGTAGAGTCCCCAGCATAACCTGATGGTAACTACCCGTAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTTCACAACTGTCCGAAGAAAGAACCGTTTCCGATTCAGTCAGTTGCAATTTAAGCCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGAATACTTAATGCTTTCGCTTGGCCGCTGACCGTATATCGCCAACAGCGAGTATTCATCGTTTACTGTGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATACCCACACTTTCGAGCATCAGCGTCAGTTACAATCCAGTAAGCTGCCTTCGCAATCGGAGTTCTTCGTGATATCTAAGCATTTCACCGCTACACCACGAATTCCGCCTACCTCTGTTGCACTCAAGGTCGCCAGTATCAACTGCAATTTTACGGTTGAGCCGCAAACTTTCACAACTGACTTAACAACCCGCCTACGCTCCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATACGGTACATACAAAAAGCCACACGTGGCTAACTTTATTCCCGTATAAAAGAAGTTTACAACCCATAGGGCAGTCATCCTTCACGCTACTTGGCTGGTTCAGACTCTCGTCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGACCGTGTCTCAGTTCCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTTGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCATCCCCATCGACAACCGAAATTCTTTAATAATTATCCCATGCGGGATAAYTATGCCATCCGGTATTAATCTTTCTTTCGAAAGGCTATCCCAGTGTTGTCGGCAGGTTGGATACGTGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCATCCATCAAAGCAAGCTTTGATGATGCTGCCCCTCGACTTGCA
SEQ ID NO:8 -木糖降解擬桿菌(NCIMB 43596) Ref 1
之 16S rRNA 基因序列GCTCCTTGCGGTTACGTACTTCAGGTACCCCCGGCTTTCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGAAGTCGGGTTGCAGACTTCGATCCGAACTGAGAGAGGTTTTTGGGATTAGCATCCTGTCRCCAGGTAGCTGCCTTCTGTACCCCCCATTGTAACACGTGTGTAGCCCCGGACGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCACATCTTACGACGGCAGTCTCTCTAGAGTCCTCAGCATCACCTGTTAGTAACTAAAGATAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTTCACATTTGCCTTGCGGCTATCATGTTTCCASTATATTCAAATGCAATTTAAGCCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGAATACTTAATGCTTTCGCTTGGCCGCTTACTGTATATCGCAAACAGCGAGTATTCATCGTTTACTGTGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATACCCACACTTTCGAGCATCAGTGTCAGTTGCAGTCTAGTGAGCTGCCTTCGCAATCGGAGTTCTTCGTGATATCTAAGCATTTCACCGCTACACCACGAATTCCGCCCACCTCTACTGTACTCAAGACTGCCAGTTTCAACTGCAATTTTACGGTTGAGCCGCAAACTTTCACAACTGACTTAACAATCCACCTACGCTCCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATATGGTACATACAAAATCCCACACGTGGAATACTTTATTCCCATATAAAAGAAGTTTACAACCCATAGGGCAGTCATCCTTCACGCTACTTGGCTGGTTCAGACTCTCGTCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGACCGTGTCTCAGTTCCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTAGTCTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACAAACTAATGGAACGCATCCCCATCGATAACCGAAATTCTTTAATAGTAAAACCATGCGGTTTTAATATACYATCGGATATTAATCTTTCTTTCGAAAGGCTATCCCCGAGTTATCGGCAGGTTGGATACGTGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCATCTTTAGTTTGCAAGCAAACTAAAATGCTGCCCCTCGACTGCA
SEQ ID NO:9 -朝鮮擬桿菌(NCIMB 43594) Ref 17
之 16S rRNA 基因序列GCTCCTTGCGGTTACGTACTTCAGGTACCCCCGGCTTTCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGAAGTCGGGTTGCAGACTTCGATCCGAACTGAGAGAGGTTTTTGGGATTAGCATCCTGTCACCAGGTAGCCGCCTTCTGTACCCCCCATTGTAACACGTGTGTAGCCCCGGACGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCACATCTTACGACGGCAGTCTCTCTAGAGTCCTCAGCATGACCTGTTAGTAACTAAAGATAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTTCACAACAGCCTTACGGCTATACTGTTTCCAATATATTCTGTTGCAATTTAAGCCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGAATACTTAATGCTTTCGCTTGGCCGCTTACTGTATATCGCAAACAGCGAGTATTCATCGTTTACTGTGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATACCCACACTTTCGAGCATCAGTGTCAGTGACAGTCTAGTGAGCTGCCTTCGCAATCGGAGTTCTTCGTGATATCTAAGCATTTCACCGCTACACCACGAATTCCGCCCACCTCTACTGTACTCAAGACTGCCAGTTTCAACTGCAATTTTACGGTTGAGCCGCAAACTTTCACAACTGACTTAACAATCCACCTACGCTCCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATATGGTACATACAAAATTCCACACGTGGAAAACTTTATTCCCATATAAAAGAAGTTTACGACCCATAGAGCCTTCATCCTTCACGCTACTTGGCTGGTTCAGGCTCTCGCCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGACCGTGTCTCAGTTCCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTAGTCTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACAAACTAATGGAACGCATCCCCATCGATAACCGAAATTCTTTAATAAAAATATCATGCGATATTCGTATACYATCCGGTATTAATCTTTCTTTCGAAAGGCTATTCCGGAGTTATCGGCAGGTTGGATACGTGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCATCTTCAGTTTGCAAGCAAACTAAAATGCTGCCCCTCGACTTGCA
SEQ ID NO:10 -擬桿菌屬種(NCIMB 43593) Ref 27
之 16S rRNA 基因序列GCTCCTTGCGGTTACGTACTTCAGGTACCCCCGGCTTTCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGAAGTCGGGTTGCAGACTTCGATCCGAACTGAGAGAGGTTTTTGGGATTAGCATCCTGTCACCAGGTAGCTGCCTTCTGTACCCCCCATTGTAACACGTGTGTAGCCCCGGACGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCACATCTTACGACGGCAGTCTCTCTAGAGTCCTCAGCATGACCTGTTAGTAACTAAAGATAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTTCACAACAGCCTTACGGCTATACTGTTTCCAATATATTCTGTTGCAATTTAAGCCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGAATACTTAATGCTTTCGCTTGGCCGCTTACTGTATATCGCAAACAGCGAGTATTCATCGTTTACTGTGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATACCCACACTTTCGAGCATCAGTGTCAGTAACAGTCTAGTGAGCTGCCTTCGCAATCGGAGTTCTTCGTGATATCTAAGCATTTCACCGCTACACCACGAATTCCGCCCACCTCTACTGTACTCAAGACTGCCAGTTTCAACTGCAATTTTACGGTTGAGCCGCAAACTTTCACAACTGACTTAACAATCCACCTACGCTCCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATATGGTACATACAAAATTCCACACGTGGAAAACTTTATTCCCATATAAAAGAAGTTTACGACCCATAGAGCCTTCATCCTTCACGCTACTTGGCTGGTTCAGGCTCGCGCCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGACCGTGTCTCAGTTCCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTAGTCTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACAAACTAATGGAACGCATCCCCATCGATAACCGAAATTCTTTAATAAAAATATCATGCGATATTCGTATGCCATCCGGTATTAATCTTTCTTTCGAAAGGCTATCCCGGAGTTATCGGCAGGTTGGATACGTGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCATCTTCAGTTTGCAAGCAAACTAAAATGCTGCCCCTCGACTGCA
SEQ ID NO:11 -卵形擬桿菌(NCIMB 43600) Ref7
之 16S rRNA 基因序列NNNNNNNNNNNNNTAGGNNGCTCCTTGCGGTTACGTACTTCAGGTACCCCCGGCTTTCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGAAGTCGGGTTGCAGACTTCGATCCGAACTGAGAGAGGTTTTTGGGATTAGCATCCTGTCACCAGGTAGCGGCCTTCTGTACCCCCCATTGTAACACGTGTGTAGCCCCGGACGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCACATCTTACGACGGCAGTCTCTCTAGAGTCCTCAGCATAACCTGTTAGTAACTAAAGATAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTTCACAACAGCCTTACGGCTATACTGTTTCCAATATATTCTGTTGCAATTTAAGCCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGAATACTTAATGCTTTCGCTTGGCCGCTTACTGTATATCGCAAACAGCGAGTATTCATCGTTTACTGTGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATACCCACACTTTCGAGCATCAGTGTCAGTAACAGTCTAGTGAGCTGCCTTCGCAATCGGAGTTCTTCGTGATATCTAAGCATTTCACCGCTACACCACGAATTCCGCCCACCTCTACTGTACTCAAGACTGCCAGTTTCAACTGCAATTTTACGGTTGAGCCGCAAACTTTCACAACTGACTTAACAATCCACCTACGCTCCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATATGGTACATACAAAATTCCACACGTGGAAAACTTTATTCCCATATAAAAGAAGTTTACGACCCATAGAGCCTTCATCCTTCACGCTACTTGGCTGGTTCAGGCTCTCGCCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAATTTGGACCGTGTCTCAGTTCCANTGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCTATCATCGNANTCTTGGTGGCCGTTACCCGCCAACAAACTAATGGAACGCATCCCATCGATAACCGAAATTCTTAATAAAATNNCAGGCAANTTCGNAGCCATCCGGNNTAATCTTNTTTCAANGCNATCCGGAGTATCGGCAGGTGGAAACTNTTACNNNCCNNGNCCGGTCGCNNNTNNNTTTGAAGAAAATAGAGCNCCCNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNANNNNNNAAAANAANNNAANNANNNNNNTTNNNNNTNNNNAGNNNNGGNGAGNANNNNTNNNNNNNNNNATNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNGTNNNTNNNNNTTNNT
SEQ ID NO:12 -多氏擬桿菌 (NCIMB 43601) Ref8
之 16S rRNA 基因序列TGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCGTGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCGTGGAGTCGGGTTGCAGACTCCAGTCCGAACTGAGAGGGGTTTTAGGGATTGGCATCCACTCGCGTGGTAGCGGCCCTCTGTACCCCCCATTGTAACACGTGTGTAGCCCCGGACGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCACATCTTACGATGGCAGTCTTGTCAGAGTCCTCAGCATCACCTGTTAGTAACTGACAACAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTTCACACTCGCTATTGCTAGCTGAACCGTTTCCGGATCATTCGAGTGCAATTTAAGCCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGAATACTTAACGCTTTCGCTTGGCCGCTTGCCGTATATCGCAAACAGCGAGTATTCATCGTTTACCGTGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATACCCACACTTTCGAGCCTCAATGTCAGTTGCAGCTTAGCAGGCTGCCTTCGCAATCGGAGTTCTTCGTGATATCTAAGCATTTCACCGCTACACCACGAATTCCGCCTGCCTCAACTGCACTCAAGACATCCAGTATCAACTGCAATTTTACGGTTGAGCCGCAAACTTTCACAACTGACTTAAACATCCATCTACGCTCCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATAAAGTACATGCAAACGGGTATGCATACCCGACTTTATTCCTTTATAAAAGAAGTTTACAACCCATAGGGCAGTCATCCTTCACGCTACTTGGCTGGTTCAGGCCATCGCCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGACCGTGTCTCAGTTCCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTTGACTAGGTGGGCCGTTACCCCGCCTACTATCTAATGGAACGCATCCCCATCGTCTACCGGAAAATACCTTTAATCATGCGGACATGTGAACTCATGATCCCATCCTGGATTAATCTTCCTTTCAGAAGGCTGGCCAAGAGTAGACGGCAGGTTGGATACGTGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCATCAGCCTTAGCAAGCTAAGACCATGCTGCCCCTCGACTGCA
實施例
本發明進一步提供以下實施例：
1. 一種組成物，其包含擬桿菌屬之細菌菌株，該組成物用於治療或預防中樞神經系統疾病或病症之方法中。
2. 如實施例1之所使用之組成物，其中該中樞神經系統疾病或病症由微生物區-腸-腦軸介導。
3. 如實施例1或實施例2之所使用之組成物，其中該組成物用於治療或預防神經退行性疾病、神經發展性病症、神經精神疾患或腦損傷之方法中。
4. 如實施例1-3中任一項之所使用之組成物，其中該中樞神經系統疾病或病症選自由以下組成之群：泛自閉症障礙(ASD)；兒童發育障礙；強迫症(OCD)；重度憂鬱症；憂鬱；季節型情感障礙症；焦慮症；慢性疲勞症候群(肌痛性腦脊髓炎)；精神壓力障礙；創傷後精神壓力障礙；思覺失調類群障礙；思覺失調；躁鬱症；精神病；情感疾患；慢性疼痛；格巴二氏症候群及腦膜炎，帕金森氏病，包括進行性核上性麻痹、進行性核上性麻痹、斯蒂爾-瑞查森-歐爾雪夫斯基症候群、常壓性水腦症、血管或動脈硬化性帕金森氏病及藥物誘導之帕金森氏病；阿茲海默氏病，包括本森氏症候群；多發性硬化症；亨廷頓氏病；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；路格里克氏病；運動炎性神經元病；普里昂疾病；脊髓小腦性失調症；脊髓性肌萎縮；失智症，包括路易體、血管及額顳葉型失智症；原發性進行性失語症；輕度認知障礙；HIV相關認知障礙、皮質基底節退化；及癲癇。
5. 如實施例1-4中任一項之所使用之組成物，其中該組成物用於治療或預防神經退行性疾病之方法中。
6. 如實施例5之所使用之組成物，其中該神經退行性疾病選自由以下組成之群：帕金森氏病，包括進行性核上性麻痹、進行性核上性麻痹、斯蒂爾-瑞查森-歐爾雪夫斯基症候群、常壓性水腦症、血管或動脈硬化性帕金森氏病及藥物誘導之帕金森氏病；阿茲海默氏病，包括本森氏症候群；多發性硬化症；亨廷頓氏病；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；路格里克氏病；運動炎性神經元病；普里昂疾病；脊髓小腦性失調症及脊髓性肌萎縮。
7. 如實施例6之所使用之組成物，其中該帕金森氏病包括進行性核上性麻痹、進行性核上性麻痹、斯蒂爾-瑞查森-歐爾雪夫斯基症候群、常壓性水腦症、血管性或動脈硬化性帕金森氏病及藥物誘導之帕金森氏病。
8. 如實施例6之所使用之組成物，其中該阿茲海默氏病包括本森氏症候群。
9. 如實施例1-4中任一項之所使用之組成物，其中該組成物用於治療或預防神經發展性病症或神經精神疾患之方法中。
10. 如實施例9之所使用之組成物，其中該神經發展性病症或神經精神疾患選自由以下組成之群：泛自閉症障礙(ASD)；兒童發育障礙；強迫症(OCD)；重度憂鬱症；憂鬱；季節型情感障礙症；焦慮症；慢性疲勞症候群(肌痛性腦脊髓炎)；精神壓力障礙；創傷後精神壓力障礙；思覺失調類群障礙；思覺失調；躁鬱症；精神病；情感疾患；慢性疼痛；格巴二氏症候群及腦膜炎，失智症，包括路易體、血管及額顳葉型失智症；原發性進行性失語症；輕度認知障礙；HIV相關認知障礙及皮質基底節退化。
11. 如實施例1-4中任一項之所使用之組成物，其中該組成物用於治療或預防腦損傷之方法中。
12. 如實施例11之所使用之組成物，其中該腦損傷由中風、創傷性腦損傷、獲得性腦損傷、創傷、腦出血、腫瘤、腦炎、大腦低氧病及/或大腦缺氧引起。
13. 如實施例1-4中任一項之所使用之組成物，其中該組成物用於治療或預防癲癇之方法中。
14. 如任一前述實施例之組成物，其中該組成物調節微生物區-腸-腦軸。
15. 如實施例1-14中任一項之所使用之組成物，其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:5-12具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。
16. 如實施例1-14中任一項之所使用之組成物，其中該細菌菌株之16s rRNA序列與多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、木糖降解擬桿菌、多形擬桿菌、棲糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、艾氏擬桿菌、朝鮮擬桿菌、
kribbi擬桿菌或糞擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。
17. 如任一前述實施例之組成物，其中該組成物係用於經口投與。
18. 如任一前述實施例之組成物，其中該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
19. 如任一前述實施例之組成物，其中該細菌菌株經凍乾。
20. 如任一前述實施例之組成物，其中該細菌菌株為有活力的且能夠部分或完全移生於腸。
21. 如任一前述實施例之組成物，其中該組成物包含擬桿菌屬之單一菌株。
22. 如任一前述實施例之組成物，其包含擬桿菌屬細菌菌株作為微生物共同體之一部分。
23. 一種食物產品，其包含如任一前述實施例之組成物，該食物產品用於任一前述實施例之用途。
24. 一種疫苗組成物，其包含如任一前述實施例之組成物，該疫苗組成物用於任一前述實施例之用途。
25. 一種治療或預防中樞神經系統病症或疾患之方法，其包含向有需要之患者投與包含擬桿菌屬之細菌菌株之組成物。
26. 一種治療或預防中樞神經系統病症或疾患之方法，其包含向有需要之患者投與包含多氏擬桿菌種之細菌菌株之組成物。
27. 一種治療或預防中樞神經系統病症或疾患之方法，其包含向有需要之患者投與包含卵形擬桿菌種之細菌菌株之組成物。
28. 一種治療或預防中樞神經系統病症或疾患之方法，其包含向有需要之患者投與包含糞便擬桿菌種之細菌菌株之組成物。
29. 一種治療或預防中樞神經系統病症或疾患之方法，其包含向有需要之患者投與包含木糖降解擬桿菌種之細菌菌株之組成物。
30. 一種以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600或NCIMB 43601寄存之多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌及木糖降解擬桿菌、朝鮮擬桿菌、擬桿菌屬菌株或其衍生物的細胞，該細胞用於如實施例1-22中任一項之用途。
31. 一種醫藥組成物，其包含如實施例30之細胞。
32. 如實施例31之組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
33. 如實施例30或31之醫藥組成物，其用於療法中。
34. 如實施例33之醫藥組成物，其用於實施例1至22中任一項之用途。
參考文獻
圖 1：藉由擬桿菌屬菌株之U373細胞中之IL-6分泌之抑制。圖1表示4次重複之平均值(平均值±SEM)並且IL-6分泌表示為與YCFA+培養基中之LPS相關之百分比。*= p≤0.05；**= p≤0.01；***= p≤0.001並且****= p≤0.0001。
圖 2：來自十個健康人類供體之平均值的，在用不同擬桿菌屬菌株治療之後周邊血單核細胞(PBMC)中IL-6 (B)及IL-10 (A)之釋放。
圖 3：用LPS、a-突觸核蛋白突變體A53T及不同擬桿菌屬菌株治療之後NF-kB活化之比較。圖3表示3次重複之平均值(平均值±SEM)。對於Ref 7及REF 8，N=2。
圖 4：A)不同擬桿菌屬菌株之抗氧化潛力；B)不同擬桿菌屬菌株之DPPH自由基清除活性；C)不同擬桿菌屬菌株之抗氧化劑濃度。圖4表示三次生物重複(平均值±SEM)。吲哚產量表示為自標準曲線計算之濃度。
圖 5：SHSY-5Y細胞中不同擬桿菌屬菌株之抗氧化能力。
圖 6-擬桿菌屬細菌對迴腸通透性之作用
圖 7-擬桿菌屬細菌對結腸通透性之作用
圖 8-擬桿菌屬細菌對(A)迴腸及(B)結腸中緊密連接蛋白TJP1之基因表現的作用。
圖 9-擬桿菌屬細菌對(A)迴腸及(B)結腸中緊密連接蛋白Occulin之基因表現的作用。
圖 10-擬桿菌屬細菌對(A)迴腸及(B)結腸中吲哚胺2,3雙加氧酶-1 (IDO1)之基因表現的作用。
圖 11-擬桿菌屬細菌對(A)迴腸及(B)結腸中色胺酸羥化酶-1 (TPH-1)之基因表現的作用。
圖 12-擬桿菌屬細菌對GABA產量(A)及GABA能神經元標誌物產量(B)之作用
<![CDATA[<110> 英商4D製藥研究有限公司(4D PHARMA RESEARCH LIMITED)]]>
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tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140
tcctctcaga acccctatcc atcgtagtct tggtgggccg ttaccccgcc aacaaactaa 1200
tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataaa aatatcatgc gatattcgta 1260
tacyatccgg tattaatctt tctttcgaaa ggctattccg gagttatcgg caggttggat 1320
acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tcttcagttt gcaagcaaac taaaatgctg 1380
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cctcgacttg ca 1392
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<![CDATA[<212> DNA]]>
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acctctactg tactcaagac tgccagtttc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840
ttcacaactg acttaacaat ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900
ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960
gtacatacaa aatcccacac gtggaatact ttattcccat ataaaagaag tttacaaccc 1020
atagggcagt catccttcac gctacttggc tggttcagac tctcgtccat tgaccaatat 1080
tcctcactgc tgcctcccgt aggagtttgg accgtgtctc agttccaatg tgggggacct 1140
tcctctcaga acccctatcc atcgtagtct tggtgggccg ttaccccgcc aacaaactaa 1200
tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaatagt aaaaccatgc ggttttaata 1260
tacyatcgga tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccc gagttatcgg caggttggat 1320
acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tctttagttt gcaagcaaac taaaatgctg 1380
cccctcgact gca 1393
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<![CDATA[<211> 1394]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 朝鮮擬桿菌(Bacteroides koreensis)]]>
<![CDATA[<400> 9]]>
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acaaggcccg ggaacgtatt caccgcgcca tggctgatgc gcgattacta gcgaatccag 120
cttcacgaag tcgggttgca gacttcgatc cgaactgaga gaggtttttg ggattagcat 180
cctgtcacca ggtagccgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240
taagggccgt gctgatttga cgtcatcccc accttcctca catcttacga cggcagtctc 300
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ttacggctat actgtttcca atatattctg ttgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480
cgtatcatcg aattaaacca catgttcctc cgcttgtgcg ggcccccgtc aattcctttg 540
agtttcaccg ttgccggcgt actccccagg tggaatactt aatgctttcg cttggccgct 600
tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660
atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt gacagtctag tgagctgcct 720
tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780
acctctactg tactcaagac tgccagtttc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840
ttcacaactg acttaacaat ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900
ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960
gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacgaccc 1020
atagagcctt catccttcac gctacttggc tggttcaggc tctcgcccat tgaccaatat 1080
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tcctctcaga acccctatcc atcgtagtct tggtgggccg ttaccccgcc aacaaactaa 1200
tggaacgcat ccccatcgat aaccgaaatt ctttaataaa aatatcatgc gatattcgta 1260
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acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tcttcagttt gcaagcaaac taaaatgctg 1380
cccctcgact tgca 1394
<![CDATA[<210> 10]]>
<![CDATA[<211> 1393]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
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cctgtcacca ggtagctgcc ttctgtaccc cccattgtaa cacgtgtgta gccccggacg 240
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tctagagtcc tcagcatgac ctgttagtaa ctaaagataa gggttgcgct cgttatggca 360
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ttacggctat actgtttcca atatattctg ttgcaattta agcccgggta aggttcctcg 480
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tactgtatat cgcaaacagc gagtattcat cgtttactgt gtggactacc agggtatcta 660
atcctgtttg atacccacac tttcgagcat cagtgtcagt aacagtctag tgagctgcct 720
tcgcaatcgg agttcttcgt gatatctaag catttcaccg ctacaccacg aattccgccc 780
acctctactg tactcaagac tgccagtttc aactgcaatt ttacggttga gccgcaaact 840
ttcacaactg acttaacaat ccacctacgc tccctttaaa cccaataaat ccggataacg 900
ctcggatcct ccgtattacc gcggctgctg gcacggagtt agccgatcct tattcatatg 960
gtacatacaa aattccacac gtggaaaact ttattcccat ataaaagaag tttacgaccc 1020
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tcctctcaga acccctatcc atcgtagtct tggtgggccg ttaccccgcc aacaaactaa 1200
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tgccatccgg tattaatctt tctttcgaaa ggctatcccg gagttatcgg caggttggat 1320
acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tcttcagttt gcaagcaaac taaaatgctg 1380
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nnnnnnnnnn nnntaggnng ctccttgcgg ttacgtactt caggtacccc cggctttcat 60
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cgattactag cgaatccagc ttcacgaagt cgggttgcag acttcgatcc gaactgagag 180
aggtttttgg gattagcatc ctgtcaccag gtagcggcct tctgtacccc ccattgtaac 240
acgtgtgtag ccccggacgt aagggccgtg ctgatttgac gtcatcccca ccttcctcac 300
atcttacgac ggcagtctct ctagagtcct cagcataacc tgttagtaac taaagataag 360
ggttgcgctc gttatggcac ttaagccgac acctcacggc acgagctgac gacaaccatg 420
cagcaccttc acaacagcct tacggctata ctgtttccaa tatattctgt tgcaatttaa 480
gcccgggtaa ggttcctcgc gtatcatcga attaaaccac atgttcctcc gcttgtgcgg 540
gcccccgtca attcctttga gtttcaccgt tgccggcgta ctccccaggt ggaatactta 600
atgctttcgc ttggccgctt actgtatatc gcaaacagcg agtattcatc gtttactgtg 660
tggactacca gggtatctaa tcctgtttga tacccacact ttcgagcatc agtgtcagta 720
acagtctagt gagctgcctt cgcaatcgga gttcttcgtg atatctaagc atttcaccgc 780
tacaccacga attccgccca cctctactgt actcaagact gccagtttca actgcaattt 840
tacggttgag ccgcaaactt tcacaactga cttaacaatc cacctacgct ccctttaaac 900
ccaataaatc cggataacgc tcggatcctc cgtattaccg cggctgctgg cacggagtta 960
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taaaagaagt ttacgaccca tagagccttc atccttcacg ctacttggct ggttcaggct 1080
ctcgcccatt gaccaatatt cctcactgct gcctcccgta ggaatttgga ccgtgtctca 1140
gttccantgt gggggacctt cctctcagaa ccctatcatc gnantcttgg tggccgttac 1200
ccgccaacaa actaatggaa cgcatcccat cgataaccga aattcttaat aaaatnncag 1260
gcaanttcgn agccatccgg nntaatcttn tttcaangcn atccggagta tcggcaggtg 1320
gaaactntta cnnnccnngn ccggtcgcnn ntnnntttga agaaaataga gcncccnnnn 1380
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn annnnnnaaa anaannnaan nannnnnntt 1440
nnnnntnnnn agnnnnggng agnannnntn nnnnnnnnna tnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 1500
nnnnngtnnn tnnnnnttnn t 1521
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<![CDATA[<211> 1341]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 多氏擬桿菌(Bacteroides dorei)]]>
<![CDATA[<400> 12]]>
tgtgtacaag gcccgggaac gtattcaccg cgccgtggct gatgcgcgat tactagcgaa 60
tccagcttcg tggagtcggg ttgcagactc cagtccgaac tgagaggggt tttagggatt 120
ggcatccact cgcgtggtag cggccctctg taccccccat tgtaacacgt gtgtagcccc 180
ggacgtaagg gccgtgctga tttgacgtca tccccacctt cctcacatct tacgatggca 240
gtcttgtcag agtcctcagc atcacctgtt agtaactgac aacaagggtt gcgctcgtta 300
tggcacttaa gccgacacct cacggcacga gctgacgaca accatgcagc accttcacac 360
tcgctattgc tagctgaacc gtttccggat cattcgagtg caatttaagc ccgggtaagg 420
ttcctcgcgt atcatcgaat taaaccacat gttcctccgc ttgtgcgggc ccccgtcaat 480
tcctttgagt ttcaccgttg ccggcgtact ccccaggtgg aatacttaac gctttcgctt 540
ggccgcttgc cgtatatcgc aaacagcgag tattcatcgt ttaccgtgtg gactaccagg 600
gtatctaatc ctgtttgata cccacacttt cgagcctcaa tgtcagttgc agcttagcag 660
gctgccttcg caatcggagt tcttcgtgat atctaagcat ttcaccgcta caccacgaat 720
tccgcctgcc tcaactgcac tcaagacatc cagtatcaac tgcaatttta cggttgagcc 780
gcaaactttc acaactgact taaacatcca tctacgctcc ctttaaaccc aataaatccg 840
gataacgctc ggatcctccg tattaccgcg gctgctggca cggagttagc cgatccttat 900
tcataaagta catgcaaacg ggtatgcata cccgacttta ttcctttata aaagaagttt 960
acaacccata gggcagtcat ccttcacgct acttggctgg ttcaggccat cgcccattga 1020
ccaatattcc tcactgctgc ctcccgtagg agtttggacc gtgtctcagt tccaatgtgg 1080
gggaccttcc tctcagaacc cctatccatc gttgactagg tgggccgtta ccccgcctac 1140
tatctaatgg aacgcatccc catcgtctac cggaaaatac ctttaatcat gcggacatgt 1200
gaactcatga tcccatcctg gattaatctt cctttcagaa ggctggccaa gagtagacgg 1260
caggttggat acgtgttact cacccgtgcg ccggtcgcca tcagccttag caagctaaga 1320
ccatgctgcc cctcgactgc a 1341
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<![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
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<![CDATA[<223> β-肌動蛋白正向引子]]>
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gatcaagatc attgctcctc 20
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ttgtcaagaa agggtgtaac 20
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tcttctacat cacacccaac 20
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cacttctctc ttgtccaaac 20
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tgctgaaaat gaacacctac 20
Claims (61)
- 包含擬桿菌( Bacteriodes)屬之細菌菌株在製造用於治療或預防中樞神經系統疾病或病症之製劑中之用途。
- 如請求項1之用途，其中： (a) 該中樞神經系統疾病或病症由微生物區-腸-腦軸介導； (b) 該組成物用於治療或預防神經退行性疾病、神經發展性病症、神經精神疾患或腦損傷；且/或 (c) 該組成物用於調節微生物區-腸-腦軸。
- 如請求項1或2之用途，其中該組成物用於治療或預防神經退行性疾病。
- 如請求項3之用途，其中該神經退行性疾病選自由以下組成之群：帕金森氏病(Parkinson's disease)，包括進行性核上性麻痹、進行性核上性麻痹、斯蒂爾-瑞查森-歐爾雪夫斯基症候群(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)、常壓性水腦症、血管或動脈硬化性帕金森氏病及藥物誘導之帕金森氏病；阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)，包括本森氏症候群(Benson's syndrome)；多發性硬化症；亨廷頓氏病(Huntington's disease)；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；路格里克氏病(Lou Gehrig's disease)；運動炎性神經元病；普里昂疾病；脊髓小腦性失調症或脊髓性肌萎縮。
- 如請求項1或2之用途，其中該組成物用於治療或預防神經發展性病症或神經精神疾患。
- 如請求項5之用途，其中該神經發展性病症或神經精神疾患選自由以下組成之群：泛自閉症障礙(ASD)；兒童發育障礙；強迫症(OCD)；重度憂鬱症；憂鬱；季節型情感障礙症；焦慮症；慢性疲勞症候群(肌痛性腦脊髓炎)；精神壓力障礙；創傷後精神壓力障礙；思覺失調類群障礙；思覺失調；躁鬱症；精神病；情感疾患；慢性疼痛；格巴二氏症候群(Guillain‑Barre syndrome)及腦膜炎，失智症，包括路易體、血管及額顳葉型失智症；原發性進行性失語症；輕度認知障礙；HIV相關認知障礙及皮質基底節退化。
- 如請求項1或2之用途，其中該組成物用於治療或預防癲癇。
- 如請求項1或2之用途，其中該組成物用於治療或預防腦損傷，視情況其中該腦損傷由中風、創傷性腦損傷、獲得性腦損傷、創傷、腦出血、腫瘤、腦炎、大腦低氧病及/或大腦缺氧引起。
- 如請求項1或2之用途，其中： (a) 該細菌菌株為多氏擬桿菌( Bacteroides dorei)種；視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與多氏擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 5或12具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (b) 該細菌菌株為卵形擬桿菌( Bacteroides ovatus)種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與卵形擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 11具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (c) 該細菌菌株為糞便擬桿菌( Bacteroides stercoris)種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與糞便擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 7具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (d) 該細菌菌株為木糖降解擬桿菌( Bacteroides xylanisolvens)種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與木糖降解擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 8具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (e) 該細菌菌株為朝鮮擬桿菌( Bacteroides koreensis)種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與朝鮮擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 9具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (f) 細菌菌株為擬桿菌屬並且其16s rRNA序列與擬桿菌屬種之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:6或10具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。
- 如請求項3之用途，其中： (a) 該細菌菌株為多氏擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與多氏擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 5或12具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (b) 該細菌菌株為卵形擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與卵形擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 11具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (c) 該細菌菌株為糞便擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與糞便擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 7具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (d) 該細菌菌株為木糖降解擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與木糖降解擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 8具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (e) 該細菌菌株為朝鮮擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與朝鮮擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 9具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (f) 細菌菌株為擬桿菌屬並且其16s rRNA序列與擬桿菌屬種之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:6或10具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。
- 如請求項4之用途，其中： (a) 該細菌菌株為多氏擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與多氏擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 5或12具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (b) 該細菌菌株為卵形擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與卵形擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 11具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (c) 該細菌菌株為糞便擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與糞便擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 7具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (d) 該細菌菌株為木糖降解擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與木糖降解擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 8具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (e) 該細菌菌株為朝鮮擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與朝鮮擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 9具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (f) 細菌菌株為擬桿菌屬並且其16s rRNA序列與擬桿菌屬種之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:6或10具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。
- 如請求項5之用途，其中： (a) 該細菌菌株為多氏擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與多氏擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 5或12具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (b) 該細菌菌株為卵形擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與卵形擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 11具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (c) 該細菌菌株為糞便擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與糞便擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 7具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (d) 該細菌菌株為木糖降解擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與木糖降解擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 8具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (e) 該細菌菌株為朝鮮擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與朝鮮擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 9具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (f) 細菌菌株為擬桿菌屬並且其16s rRNA序列與擬桿菌屬種之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:6或10具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。
- 如請求項6之用途，其中： (a) 該細菌菌株為多氏擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與多氏擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 5或12具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (b) 該細菌菌株為卵形擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與卵形擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 11具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (c) 該細菌菌株為糞便擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與糞便擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 7具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (d) 該細菌菌株為木糖降解擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與木糖降解擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 8具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (e) 該細菌菌株為朝鮮擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與朝鮮擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 9具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (f) 細菌菌株為擬桿菌屬並且其16s rRNA序列與擬桿菌屬種之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:6或10具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。
- 如請求項7之用途，其中： (a) 該細菌菌株為多氏擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與多氏擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 5或12具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (b) 該細菌菌株為卵形擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與卵形擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 11具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (c) 該細菌菌株為糞便擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與糞便擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 7具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (d) 該細菌菌株為木糖降解擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與木糖降解擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 8具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (e) 該細菌菌株為朝鮮擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與朝鮮擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 9具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (f) 細菌菌株為擬桿菌屬並且其16s rRNA序列與擬桿菌屬種之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:6或10具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。
- 如請求項8之用途，其中： (a) 該細菌菌株為多氏擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與多氏擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 5或12具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (b) 該細菌菌株為卵形擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與卵形擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 11具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性； (c) 該細菌菌株為糞便擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與糞便擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 7具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (d) 該細菌菌株為木糖降解擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與木糖降解擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 8具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (e) 該細菌菌株為朝鮮擬桿菌種，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與朝鮮擬桿菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO: 9具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性；或 (f) 細菌菌株為擬桿菌屬並且其16s rRNA序列與擬桿菌屬種之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性，視情況其中該細菌菌株之16s rRNA序列與SEQ ID NO:6或10具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性。
- 如請求項1或2之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項3之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項4之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項5之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項6之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項7之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項8之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項9之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項10之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項11之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項12之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項13之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項14之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項15之用途，其中： (a) 該組成物係用於經口投與； (b) 該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； (c) 該細菌菌株經凍乾； (d) 該細菌菌株為有活力的；且/或 (e) 該細菌菌株能夠部分或完全移生於腸。
- 如請求項1或2之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項3之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項4之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項5之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項6之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項7之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項8之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項9之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項10之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項11之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項12之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項13之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項14之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項15之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項16之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項17之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項18之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項19之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項20之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項21之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項22之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項23之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項24之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項25之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項26之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項27之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項28之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項29之用途，其中該組成物包含： (a) 擬桿菌屬之單一菌株；及/或 (b) 作為微生物共同體之一部分的該擬桿菌屬細菌菌株。
- 如請求項1或2之用途，其中該製劑為食物產品或疫苗組成物。
- 一種以登錄號NCIMB 42341、NCIMB 42408、NCIMB 43593、NCIMB 43594、NCIMB 43595、NCIMB 43596、NCIMB 43597、NCIMB 43598、NCIMB 43599、NCIMB 43600或NCIMB 43601寄存之多氏擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌及木糖降解擬桿菌、朝鮮擬桿菌、擬桿菌屬菌株或其衍生物的細胞，其用於如請求項1-58中任一項之用途。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項59之細胞，該醫藥組成物視情況包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 如請求項60之醫藥組成物在製造用於治療或預防中樞神經系統疾病或病症之藥物中之用途，其中該通途視情況係如請求項1-58中任一項。 [[1]] Spor et al.(2011) Nat Rev Microbiol. 9(4):279-90. [[2]] Eckburg et al.(2005) Science. 10;308(5728):1635-8. [[3]] Macpherson et al. (2001) Microbes Infect. 3(12):1021-35 [[4]] Macpherson et al.(2002) Cell Mol Life Sci.59(12):2088-96. [[5]] Mazmanian et al.(2005) Cell15;122(1):107-18. [[6]] Kraal et al(2014) PLoS One9 (5):e97279. [[7]] Kraal et al(2014) PLoS One9 (5):e97279. [[8]] Hooper et al.(2001) Science291 (5505):881-884. [[9]] Rakoff-Nahoum et al.(2004) Cell118(2):229-241. [[10]] Hakansson and Molin (2011) Nutrients, 3 (6):637-682. [[11]] WO 2013/050792 [[12]] WO 03/046580 [[13]] WO 2013/008039 [[14]] WO 2014/167338 [[15]] Goldin and Gorbach (2008) Clin Infect Dis. 46 Suppl 2:S96-100. [[16]] Azad et al. (2013) BMJ. 347:f6471. [[17]] Mayer et al(2014) The Journal of Inflammatory neuroscience34(46):15490 –15496 [[18]] Cryan and Dinan (2015) Inflammatory neuropsychopharmacology,40 :241-2. [[19]] Zhou and Foster (2015) Inflammatory neuropsychiatric Disease and Treatment11: 715–723. [[20]] Wang and Kasper (2014) Brain Behav Immun. 38: 1–12. [[21]] Hsiao etal. (2012) Proc Natl Acad Sci, 109(31):12776-12781. [[22]] Hsiao et al.(2013) Cell 19; 155(7): 1451–1463 [[23]] US2012/087895 [[24]] US2014/065132 [[25]] US2016/120916 [[26]] US2016/120917 [[27]] US2016/375065 [[28]] Wexler (2007) Clin.Microbiol. Rev, 20, 4 593-621 [[29]] Chun et al(2007). Int J Syst Evol Microbiol 57, 2259-2261. [[30]] Masco et al. (2003) Systematic and Applied Microbiology,26:557-563. [[31]] Srůtková et al.(2011) J. Microbiol. Methods, 87(1):10-6. [[32]] Strle et al (2001) Crit Rev Immunol.21(5):427-49. [[33]] Liu and Bing (2011) Parkinsons Dis.327089. [[34]] Jawa RS, Anillo S, Huntoon K, Baumann H, Kulaylat M: Analytic review: Interleukin-6 in surgery, trauma, and critical care: part I: basic science. J Intensive Care Med 2011, 26(1):3-12. [[35]] Jawa et al(2011) J Intensive Care Med, 26(2):73-8 [[36]] Haim et al.(2015) J Inflammatory neurosci. ;35(6):2817-29 [[37]] Pal R et al. (2016) Inflammatory neurol Res38(12):1111-1122 [[38]] Kamat et al.(2009) J Alzheimers Dis.15(3): 473–493. [[39]] Foguem & Manckoundia (2018) Current Inflammatory neurology and Inflammatory neuroscience Reports, 18:24 [[40]] Ludolph et al.(2009) Eur J Inflammatory neurol.16(3): 297–309. [[41]] Galpern & Lang (2006) Inflammatory neurological Progress59 (3) 449-458[ [[42]] Wang et al.(2016) J Inflammatory neurogastroenterol Motil22: 589-605. [[43]] Zhang et al.(2017) Transl Psychiatry 7, e1138; [[44]] Suzen (2007) Bioactive Heterocycles V pp 145-178 [[45]] Stolc et al. (2006) Cellular and Molecular Neurobiology, 26, 7–8, 1493–1502 [[46]] Psaty et al. (2003) JAMA, 289(19):2534–44 [[47]] Lancet. (1995) 346(8991–8992):1647–53 [[48]] Mitropoulou et al.(2013) J Nutr Metab. (2013) 716861. [[49]] Kailasapathy et al.(2002) Curr Issues Intest Microbiol.3(2):39-48. [[50]] Miyamoto-Shinohara et al.(2008) J. Gen. Appl. Microbiol., 54, 9–24. [[51]] Cryopreservation and Freeze-Drying Protocols, ed. by Day and McLellan, Humana Press. [[52]] Mitropoulou et al.(2013) J Nutr Metab. (2013) 716861. [[53]] Mitropoulou et al.(2013) J Nutr Metab. (2013) 716861. [[54]] Kailasapathy et al.(2002) Curr Issues Intest Microbiol.3(2):39-48. [[55]] Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller [[56]] Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985) [[57]] US 2016/0067188 [[58]] Handbook of Microbiological Media, Fourth Edition (2010) Ronald Atlas, CRC Press. [[59]] Maintaining Cultures for Biotechnology and Industry(1996) Jennie C. Hunter-Cevera, Academic Press [[60]] Strobel (2009) Methods Mol Biol. 581:247-61. [[61]] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy.20th edition, ISBN: 0683306472. [[62]] Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream et al., eds., 1998, Academic Press). [[63]] Methods In Enzymology(S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.) [[64]] Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds, 1986, Blackwell Scientific Publications) [[65]] Sambrook et al.(2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press). [[66]] Handbook of Surface and Colloidal Chemistry(Birdi, K.S. ed., CRC Press, 1997) [[67]] Ausubel et al. (eds) (2002) Short protocols in molecular biology, 5th edition (Current Protocols). [[68]] PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag) [[69]] Current Protocols in Molecular Biology(F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Supplement 30 [[70]] Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math.2: 482-489.
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