JP6466368B2 - 検体の検出のためのnmrシステムおよび方法 - Google Patents
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Description
を含むことができる。逆方向プライマーは、例えば、配列:
を含むことができる。ある態様においては、(i)カンジダ種は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)であり、第一のプローブは、オリゴヌクレオチド配列:
を含み、かつ、第二のプローブは、オリゴヌクレオチド配列:
を含み;(ii)カンジダ種は、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)であり、かつ、第一のプローブおよび第二のプローブは、
から選択されるオリゴヌクレオチド配列を含み;(iii)カンジダ種は、カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)であり、第一のプローブは、オリゴヌクレオチド配列:5'-CTA CCA AAC ACA ATG TGT TTG AGA AG-3'(SEQ ID NO. 7)を含み、かつ、第二のプローブは、オリゴヌクレオチド配列:5'-CCT GAT TTG AGG TCA AAC TTA AAG ACG TCT G-3'(SEQ ID NO. 8)を含み;かつ、(iv)カンジダ種は、カンジダ・パラシローシス(Candida parapsilosis)またはカンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)であり、かつ、第一のプローブおよび第二のプローブは、
から選択されるオリゴヌクレオチド配列を含む。ある態様においては、工程(a)〜(h)は、4時間以内(例えば、3.5時間、3.0時間、2.5時間、2時間、1.5時間、または1時間以内)に完了する。特定の態様においては、磁性粒子は、その表面に第一のプローブを有する第一の集団、およびその表面に第二のプローブを有する第二の集団の2つの集団を含む。別の態様においては、磁性粒子は、磁性粒子の表面に第一のプローブおよび第二のプローブの両方を有する単一集団である。磁性粒子は、それらの表面にコンジュゲートした第一のプローブおよび第二のプローブを有する1つまたは複数の集団を含むことができ、第一のプローブは、カンジダアンプリコンの第一のセグメントに結合するように機能し、かつ、第二のプローブは、カンジダアンプリコンの第二のセグメントに結合するように機能し、該磁性粒子は、標的核酸の存在下で凝集体を形成する。あるいは、本アッセイは、解離アッセイであることができ、その解離アッセイでは、磁性粒子は、それらの表面に第一の結合部分を有する第一の集団およびそれらの表面に第二の結合部分を有する第二の集団、ならびに第一のプローブおよび第二のプローブを含む多価結合部分を含み、第一のプローブは、第一の結合部分に結合するように機能し、かつ、第二のプローブは、第二の結合部分に結合するように機能し、結合部分および多価結合部分は、カンジダアンプリコンの存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する。特定の態様においては、本方法は、以下を生成することができる:(i)カンジダ陽性試料において、20%未満のT2値の変動係数;(ii)5細胞/mL以下で、50人の個々の健康な患者の血液試料にスパイクされた試料において、少なくとも95%の正確な検出;(iii)5細胞/mL以下で、50人の個々の不健康な患者の血液試料にスパイクされた試料において、少なくとも95%の正確な検出;および/または(iv)2mLの血液で開始して、臨床的に陽性の患者試料(すなわち、細胞培養などの別の技術によるカンジダ陽性)における80%以上の正確な検出。
(a)1回または複数回の増幅サイクルを実施する工程;
(b)増幅反応混合物、またはそのアリコートを、超常磁性粒子の凝集または解離を可能にする条件に曝露させる工程;
(c)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに試料を曝露させる工程;
(d)工程(c)に続いて、検出チューブからのシグナルを測定する工程;
(e)所望の量の増幅が得られるまで、工程(a)〜(d)を繰り返す工程;および
(f)工程(d)の結果に基づいて、対応する増幅サイクルで存在するアンプリコンを定量化する工程。
(A)n-(B) (I)
[式中、(A)は、
であり、(B)は、各(A)に共有結合した高分子足場であり、mは、2〜10の整数であり、かつ、nは、2〜50の整数である]
で表される化合物である。
(A)は、以下:
から選択され、かつ、mは、2〜10の整数である。
(A)n-(B) (II)
[式中、(A)は、
であり、(B)は、各(A)に共有結合した高分子足場であり、かつ、nは、2〜50の整数である]
で表される化合物である。
[式中、(B)は、高分子足場である]
に親和性を有する抗体を有する表面を有する。
液体試料中の検体の存在を検出するための方法であって、
(a)溶液と磁性粒子を接触させて、液体試料1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子を含む液体試料を生成する工程であって、該磁性粒子は、150nm〜699nmの平均直径、1×108〜1×1012mM-1s-1の粒子1個あたりのT2緩和能、およびそれらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、検体または多価結合剤の存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する、工程;
(b)液体試料をデバイスに入れる工程であって、該デバイスは、磁性粒子、多価結合剤、および検体を含む液体試料を保持するウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体を含み、該RFコイルは、1つまたは複数の磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、工程;
(c)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに試料を曝露させる工程;
(d)工程(c)に続いて、シグナルを測定する工程;および
(e)工程(d)の結果に基づいて、検体を検出する工程、を含む方法。
[本発明1002]
液体試料中の検体の存在を検出するための方法であって、
(a)溶液と磁性粒子を接触させて、液体試料1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子を含む液体試料を生成する工程であって、該磁性粒子は、700nm〜1200nmの平均直径、1×109〜1×1012mM-1s-1の粒子1個あたりのT2緩和能、およびそれらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、検体の存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する、工程;
(b)液体試料をデバイスに入れる工程であって、該デバイスは、磁性粒子、多価結合剤、および検体を含む液体試料を保持するウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体を含み、該RFコイルは、1つまたは複数の磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、工程;
(c)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに試料を曝露させる工程;
(d)工程(c)に続いて、シグナルを測定する工程;および
(e)工程(d)の結果に基づいて、検体の存在または濃度を検出する工程、を含む方法。
[本発明1003]
磁性粒子が、実質的に単分散である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
磁性粒子が、検体および多価結合剤の非存在下で非特異的可逆性を示す、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
工程(d)が、液体試料のT2緩和応答を測定することを含み、かつ、液体試料中の凝集作用の増加が、試料の観測されるT2緩和率の増加を引き起こす、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
検体が、標的核酸である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1007]
前記標的核酸が、白血球から抽出される、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記標的核酸が、病原体から抽出される、本発明1006の方法。
[本発明1009]
全血試料中の病原体の存在を検出するための方法であって、
(a)対象から全血試料を提供する工程;
(b)全血試料と赤血球溶解剤を混合して、破壊した赤血球を生成する工程;
(c)工程(b)に続いて、試料を遠心分離して上清およびペレットを形成し、上清の一部または全部を廃棄し、かつ、ペレットを再懸濁して抽出物を形成し、任意で、ペレットを再懸濁する前にペレットを洗浄し、かつ、任意で、工程(c)を繰り返す工程;
(d)抽出物の細胞を溶解し、溶解物を形成する工程;
(e)工程(d)の溶解物を検出チューブに入れ、かつ、溶解物中の標的核酸を増幅して、標的核酸を含む増幅した溶解物溶液を形成する工程であって、該標的核酸は、検出される病原体に特徴的である、工程;
(f)工程(e)に続いて、増幅した溶解物溶液1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子を検出チューブに加える工程であって、該磁性粒子は、700nm〜1200nmの平均直径およびそれらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、標的核酸または多価結合剤の存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する、工程;
(g)検出チューブをデバイスに入れる工程であって、該デバイスは、磁性粒子および標的核酸を含む検出チューブを保持するためのウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体を含み、該RFコイルは、1つまたは複数の磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、工程;
(h)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに試料を曝露させる工程;
(i)工程(h)に続いて、検出チューブからのシグナルを測定する工程;および
(j)工程(i)の結果に基づいて、病原体を検出する工程、を含む方法。
[本発明1010]
工程(a)〜(i)が、3時間以内に完了する、本発明1009の方法。
[本発明1011]
工程(i)が、前記増幅した溶解物溶液の事前精製なしに実施される、本発明1009の方法。
[本発明1012]
全血試料中の標的核酸の存在を検出するための方法であって、
(a)対象からの全血試料から1つまたは複数の細胞を提供する工程;
(b)前記細胞を溶解して、溶解物を形成する工程;
(c)溶解物中の標的核酸を増幅して、標的核酸を含む増幅した溶解物溶液を形成する工程;
(d)工程(c)に続いて、増幅した溶解物溶液、および増幅した溶解物溶液1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子を検出チューブに加える工程であって、該磁性粒子は、700nm〜1200nmの平均直径およびそれらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、標的核酸または多価結合剤の存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する、工程;
(e)検出チューブをデバイスに入れる工程であって、該デバイスは、磁性粒子および標的核酸を含む検出チューブを保持するためのウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体を含み、該RFコイルは、1つまたは複数の磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、工程;
(f)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに試料を曝露させる工程;
(h)工程(f)に続いて、検出チューブからのシグナルを測定する工程;および
(i)工程(h)の結果に基づいて、標的核酸を検出する工程、を含む方法。
[本発明1013]
前記標的核酸が、工程(d)の前に精製される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
全血試料中の標的核酸の存在を検出するための方法であって、
(a)対象からの全血試料中の赤血球を溶解することにより生成する抽出物を提供し、試料を遠心分離して上清およびペレットを形成し、上清の一部または全部を廃棄し、かつ、ペレットを再懸濁して抽出物を形成し、任意で、ペレットを再懸濁する前にペレットを洗浄し、かつ、任意で、遠心分離、廃棄、および再懸濁のステップを繰り返す工程;
(b)抽出物中の細胞を溶解して、溶解物を形成する工程;
(c)工程(b)の溶解物を検出チューブに入れ、かつ、その中の核酸を増幅して、40%(w/w)〜95%(w/w)の標的核酸および5%(w/w)〜60%(w/w)の非標的核酸を含む増幅した溶解物溶液を形成する工程;
(d)工程(c)に続いて、増幅した溶解物溶液1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子を検出チューブに加える工程であって、該磁性粒子は、700nm〜1200nmの平均直径およびそれらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、標的核酸または多価結合剤の存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する、工程;
(e)検出チューブをデバイスに入れる工程であって、該デバイスは、磁性粒子および標的核酸を含む検出チューブを保持するためのウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体を含み、該RFコイルは、1つまたは複数の磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、工程;
(f)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに試料を曝露させる工程;
(g)工程(f)に続いて、検出チューブからのシグナルを測定する工程;および
(h)工程(g)の結果に基づいて、標的核酸を検出する工程であって、該工程(g)は、増幅した溶解物溶液の事前精製なしに実施される、工程を含む方法。
[本発明1015]
工程(b)が、抽出物とビーズを混ぜ合わせて混合物を形成し、かつ、混合物を撹拌して溶解物を形成することを含む、本発明1009、1012または1014の方法。
[本発明1016]
前記磁性粒子が、それらの表面にコンジュゲートした第一のプローブおよび第二のプローブを有する1つまたは複数の集団を含み、第一のプローブが、標的核酸の第一のセグメントに結合するように機能し、かつ、第二のプローブが、標的核酸の第二のセグメントに結合するように機能し、該磁性粒子が、標的核酸の存在下で凝集体を形成する、本発明1009〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記磁性粒子が、それらの表面に第一の結合部分を有する第一の集団およびそれらの表面に第二の結合部分を有する第二の集団、ならびに第一のプローブおよび第二のプローブを含む前記多価結合部分を含み、第一のプローブが、前記第一の結合部分に結合するように機能し、かつ、第二のプローブが、第二の結合部分に結合するように機能し、結合部分および多価結合部分が、標的核酸の存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する、本発明1009〜1015のいずれかの方法。
[本発明1018]
液体試料中のカンジダ(Candida)種の存在を検出するための方法であって、
(a)液体試料中のカンジダ細胞を溶解する工程;
(b)各々、複数のカンジダ種に共通している順方向プライマーおよび逆方向プライマーの存在下で、検出される核酸を増幅して、カンジダアンプリコンを含む溶液を形成する工程;
(c)該溶液と磁性粒子を接触させて、液体試料1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子を含む液体試料を生成する工程であって、該磁性粒子は、700nm〜1200nmの平均直径、1×109〜1×1012mM-1s-1の粒子1個あたりのT2緩和能、およびそれらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、カンジダアンプリコンまたは多価結合剤の存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する、工程;
(d)液体試料をデバイスに入れる工程であって、該デバイスは、磁性粒子およびカンジダアンプリコンを含む液体試料を保持するためのウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体を含み、該RFコイルは、1つまたは複数の磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、工程;
(e)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに試料を曝露させる工程;
(f)工程(e)に続いて、シグナルを測定する工程;および
(g)工程(f)の結果に基づいて、カンジダ種が試料中に存在したか否かを決定する工程、を含む方法。
[本発明1019]
順方向プライマーが、オリゴヌクレオチド配列:
を含む、本発明1018の方法。
[本発明1020]
逆方向プライマーが、オリゴヌクレオチド配列:
を含む、本発明1018の方法。
[本発明1021]
カンジダ種が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)であり、かつ、第一のプローブが、オリゴヌクレオチド配列:
を含み、かつ、第二のプローブが、オリゴヌクレオチド配列:
を含む、本発明1018の方法。
[本発明1022]
カンジダ種が、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)であり、かつ、第一のプローブおよび第二のプローブが、以下:
から選択されるオリゴヌクレオチド配列を含む、本発明1018の方法。
[本発明1023]
カンジダ種が、カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)であり、かつ、第一のプローブが、オリゴヌクレオチド配列:
を含み、かつ、第二のプローブが、オリゴヌクレオチド配列:
を含む、本発明1018の方法。
[本発明1024]
カンジダ種が、カンジダ・パラシローシス(Candida parapsilosis)またはカンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)であり、かつ、第一のプローブおよび第二のプローブが、以下:
から選択されるオリゴヌクレオチド配列を含む、本発明1018の方法。
[本発明1025]
工程(a)〜(h)が、3時間以内に完了する、本発明1018〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
磁性粒子が、その表面に第一のプローブを有する第一の集団、およびその表面に第二のプローブを有する第二の集団の2つの集団を含む、本発明1018〜1024のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記磁性粒子が、それらの表面にコンジュゲートした第一のプローブおよび第二のプローブを有する1つまたは複数の集団を含み、第一のプローブが、カンジダアンプリコンの第一のセグメントに結合するように機能し、かつ、第二のプローブが、カンジダアンプリコンの第二のセグメントに結合するように機能し、該磁性粒子が、カンジダアンプリコンの存在下で、凝集体を形成する、本発明1018〜1024のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記磁性粒子が、それらの表面に第一の結合部分を有する第一の集団およびそれらの表面に第二の結合部分を有する第二の集団、ならびに第一のプローブおよび第二のプローブを含む前記多価結合部分を含み、第一のプローブが、前記第一の結合部分に結合するように機能し、かつ、第二のプローブが、第二の結合部分に結合するように機能し、結合部分および多価結合部分が、カンジダアンプリコンの存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する、本発明1018〜1024のいずれかの方法。
[本発明1029]
全血試料中の病原体の存在を検出するための方法であって、
(a)対象から0.05〜4.0mLの全血試料を提供する工程;
(b)工程(a)の試料のアリコートを容器に入れ、かつ、試料中の標的核酸を増幅して、標的核酸を含む増幅した溶液を形成する工程であって、該標的核酸は、検出される病原体に特徴的である、工程;
(c)増幅した液体試料を検出デバイスに入れる工程;および
(d)工程(c)の結果に基づいて、病原体を検出する工程を含み、
該病原体は、細菌および真菌から選択され、かつ、前記方法は、全血試料において、10細胞/mLの病原体濃度を検出することが可能である、方法。
[本発明1030]
前記検出デバイスが、増幅した液体試料の光学、蛍光、質量、密度、磁性、クロマトグラフ、および/または電気化学的測定を介して病原体を検出する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
工程(a)〜(d)が、3時間以内に完了する、本発明1029の方法。
[本発明1032]
工程(b)または(c)が、増幅した溶液の事前精製なしに実施される、本発明1029の方法。
[本発明1033]
工程(c)の液体試料が、全血タンパク質および非標的オリゴヌクレオチドを含む、本発明1029の方法。
[本発明1034]
前記病原体が、細菌および真菌から選択される、本発明1029の方法。
[本発明1035]
全血試料中の病原体の存在を検出するための方法であって、
(a)対象から全血試料を提供する工程;
(b)0.05〜4.0mLの全血試料と赤血球溶解剤を混合して、破壊した赤血球を生成する工程;
(c)工程(b)に続いて、試料を遠心分離して上清およびペレットを形成し、上清の一部または全部を廃棄し、かつ、ペレットを再懸濁して抽出物を形成し、任意で、ペレットを再懸濁する前にペレットを洗浄し、かつ、任意で、工程(c)を繰り返す工程;
(d)抽出物の細胞を溶解し、溶解物を形成する工程;
(e)工程(d)の溶解物を容器に入れ、かつ、溶解物中の標的核酸を増幅して、標的核酸を含む増幅した溶解物溶液を形成する工程であって、該標的核酸は、検出される病原体に特徴的である、工程;
(f)工程(e)に続いて、増幅した溶解物溶液と、増幅した溶解物溶液1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子を混合して、液体試料を形成する工程であって、該磁性粒子は、150nm〜1200nmの平均直径、1×108〜1×1012mM-1s-1の粒子1個あたりのT2緩和能、およびそれらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、標的核酸または多価結合剤の存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する、工程;
(g)液体試料をデバイスに入れる工程であって、該デバイスは、磁性粒子および標的核酸を含む検出チューブを保持するためのウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体を含み、該RFコイルは、1つまたは複数の磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、工程;
(h)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに試料を曝露させる工程;
(i)工程(h)に続いて、液体試料からのシグナルを測定する工程;および
(j)工程(i)の結果に基づいて、病原体を検出する工程を含み、
該病原体は、細菌および真菌から選択され、かつ、前記方法は、全血試料において、10細胞/mLの病原体濃度を検出することが可能である、方法。
[本発明1036]
工程(a)〜(i)が、3時間以内に完了する、本発明1035の方法。
[本発明1037]
工程(i)が、前記増幅した溶解物溶液の事前精製なしに実施される、本発明1035の方法。
[本発明1038]
工程(i)の前記液体試料が、全血タンパク質および非標的オリゴヌクレオチドを含む、本発明1035の方法。
[本発明1039]
前記病原体が、細菌および真菌から選択される、本発明1035の方法。
[本発明1040]
前記全血試料において、15%未満の変動係数で、10細胞/mLの病原体濃度を測定することが可能である、本発明1035の方法。
[本発明1041]
全血試料中のウイルスの存在を検出するための方法であって、
(a)対象から血漿試料を提供する工程;
(b)0.05〜4.0mLの血漿試料と溶解剤を混合して、破壊したウイルスを含む混合物を生成する工程;
(c)混合物(b)を容器に入れ、かつ、濾液中の標的核酸を増幅して、標的核酸を含む増幅した濾液溶液を形成する工程であって、該標的核酸は、検出されるウイルスに特徴的である、工程;
(d)工程(c)に続いて、増幅した濾液溶液を、増幅した濾液溶液1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子と混合して、液体試料を形成する工程であって、該磁性粒子は、150nm〜1200nmの平均直径、1×108〜1×1012mM-1s-1の粒子1個あたりのT2緩和能、およびそれらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、標的核酸または多価結合剤の存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する、工程;
(e)液体試料をデバイスに入れる工程であって、該デバイスは、磁性粒子および標的核酸を含む検出チューブを保持するためのウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体を含み、該RFコイルは、1つまたは複数の磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、工程;
(f)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに液体試料を曝露させる工程;
(g)工程(f)に続いて、液体試料からのシグナルを測定する工程;および
(h)工程(g)の結果に基づいて、ウイルスを検出する工程を含み、
ここで、全血試料において、100個未満のウイルスコピーを検出することが可能である、方法。
[本発明1042]
工程(a)〜(g)が、3時間以内に完了する、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記磁性粒子が、それらの表面にコンジュゲートした第一のプローブおよび第二のプローブを有する1つまたは複数の集団を含み、第一のプローブが、標的核酸の第一のセグメントに結合するように機能し、かつ、第二のプローブが、標的核酸の第二のセグメントに結合するように機能し、該磁性粒子が、標的核酸の存在下で凝集体を形成する、本発明1035〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記磁性粒子が、それらの表面に第一の結合部分を有する第一の集団およびそれらの表面に第二の結合部分を有する第二の集団、ならびに第一のプローブおよび第二のプローブを含む前記多価結合部分を含み、第一のプローブが、前記第一の結合部分に結合するように機能し、かつ、第二のプローブが、第二の結合部分に結合するように機能し、結合部分および多価結合部分が、標的核酸の存在下で、磁性粒子の凝集を変化させるように機能する、本発明1035〜1042のいずれかの方法。
[本発明1045]
患者における医学的状態の診断、管理、または処置のための、患者由来の液体試料中の1つまたは複数の検体をモニタリングする方法であって、
(a)液体試料を、液体試料1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子と混ぜ合わせる工程であって、該磁性粒子は、150nm〜1200nmの平均直径および1×108〜1×1012mM-1s-1の粒子1個あたりのT2緩和能を有し、かつ、該磁性粒子は、それらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、1つまたは複数の検体または多価結合剤の存在下で、磁性粒子の特異的な凝集を変化させるように機能する、工程;
(b)液体試料をデバイスに入れる工程であって、該デバイスは、磁性粒子および1つまたは複数の検体を含む液体試料を保持するためのウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体を含み、該RFコイルは、1つまたは複数の磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、工程;
(c)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに試料を曝露させる工程;
(d)工程(c)に続いて、シグナルを測定する工程;
(e)工程(d)の結果に基づいて、1つまたは複数の検体をモニタリングする工程;および
(f)工程(e)の結果を使用して、医学的状態を診断、管理、または処置する工程、を含む方法。
[本発明1046]
前記患者が、免疫不全であり、かつ、前記1つまたは複数の検体が、病原体関連検体、抗生剤、抗真菌剤、および抗ウイルス剤から選択される検体を含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記1つまたは複数の検体が、カンジダ属、タクロリムス、フルコナゾール、およびクレアチニンを含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記患者が、癌を有し、かつ、前記1つまたは複数の検体が、抗癌剤、および癌細胞中に存在する遺伝子マーカーから選択される、本発明1045の方法。
[本発明1049]
前記患者が、感染を有するか、またはそのリスクを有し、かつ、前記1つまたは複数の検体が、病原体関連検体、抗生剤、抗真菌剤、および抗ウイルス剤から選択される検体を含む、本発明1045の方法。
[本発明1050]
前記患者が、免疫炎症性状態を有し、かつ、前記1つまたは複数の検体が、抗炎症剤およびTNF-αから選択される検体を含む、本発明1045の方法。
[本発明1051]
前記患者が、心疾患を有し、かつ、前記1つまたは複数の検体が、心臓マーカーを含む、本発明1045の方法。
[本発明1052]
前記患者の肝機能をモニタリングするために使用され、かつ、前記1つまたは複数の検体が、アルブミン、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、γ-グルタミルトランスペプチターゼ、ビリルビン、α-フェトプロテイン、乳酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア抗体、およびチトクロームP450から選択される、本発明1045の方法。
[本発明1053]
患者における治療薬剤の適当用量を決定するために使用される、本発明1045の方法であって、
(i)治療薬剤を患者に投与する工程;
(ii)工程(i)に続いて、患者から治療薬剤またはその代謝物を含む試料を得る工程;
(iii)試料と磁性粒子を接触させ、かつ、バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに試料を曝露させ、かつ、試料により生成されるシグナルを検出する工程;および
(iv)工程(iii)の結果に基づいて、治療薬剤またはその代謝物の濃度を決定する工程、を含む方法。
[本発明1054]
前記治療薬剤が、抗癌剤、抗生剤、または抗真菌剤である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
モニタリングが、断続的である、本発明1045または1053の方法。
[本発明1056]
モニタリングが、継続的である、本発明1045または1053の方法。
[本発明1057]
対象における敗血症を診断する方法であって、
(a)患者の血液由来の液体試料を得る工程;
(b)液体試料の一部を、液体試料1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子と混ぜ合わせることにより第一のアッセイ試料を調製する工程であって、該磁性粒子は、150nm〜1200nmの平均直径および1×108〜1×1012mM-1s-1の粒子1個あたりのT2緩和能を有し、かつ、該磁性粒子は、それらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、1つまたは複数の病原体関連検体または多価結合剤の存在下で、磁性粒子の特異的な凝集を変化させるように機能する、工程;
(c)液体試料の一部を、液体試料1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子と混ぜ合わせることにより第二のアッセイ試料を調製する工程であって、該磁性粒子は、150nm〜1200nmの平均直径および1×108〜1×1012mM-1s-1の粒子1個あたりのT2緩和能を有し、かつ、該磁性粒子は、それらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、GRO-α、高移動度群ボックス1タンパク質(HMBG-1)、IL-1受容体、IL-1受容体アンタゴニスト、IL-1b、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、1L-13、IL-18、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP-1)、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、オステオポンチン、RANTES(regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted;またはCCL5)、TNF-α、C-反応性タンパク質(CRP)、CD64、単球走化性タンパク質1(MCP-1)、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ABP-26)、誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)、リポ多糖結合タンパク質、およびプロカルシトニンから選択される敗血症に特徴的な1つまたは複数の検体の存在下で、磁性粒子の特異的な凝集を変化させるように機能する、工程;
(d)各アッセイ試料をデバイスに入れる工程であって、該デバイスは、磁性粒子および1つまたは複数の検体を含む液体試料を保持するためのウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体を含み、該RFコイルは、1つまたは複数の磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、工程;
(e)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに各アッセイ試料を曝露させる工程;
(f)工程(e)に続いて、第一のアッセイ試料から生成されるシグナルおよび第二のアッセイ試料から生成されるシグナルを測定する工程;
(g)工程(f)の結果に基づいて、第一のアッセイ試料の1つまたは複数の検体をモニタリングし、かつ、第二のアッセイ試料の1つまたは複数の検体をモニタリングする工程;および
(h)工程(g)の結果を使用して、対象を診断する工程、を含む方法.
[本発明1058]
前記第一のアッセイ試料の1つまたは複数の病原体関連検体が、アシネトバクター・バウマニー(Acinetobacter baumannii)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、B.フラジリス(B.fragilis)、blaSHV、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)/コリ(coli)、カンジダ・ギリエルモンディ(Candida guilliermondii)、C.アルビカンス(C. albicans)、C.グラブラータ(C.glabrata)、C.クルセイ(C.krusei)、C.ルシタニアエ(C.lusitaniae)、C.パラプシローシス(C.parapsilosis)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、ウェルシュ菌(Clostridium pefringens)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aeraogenes)、E.クロアカエ(E.cloacae)、エンテロバクター属(Enterobacteriaceae)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、E.フェシウム(E.faecium)、大腸菌(Escherichia coli)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、キンゲラ・キンゲ(Kingella Kingae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、K.ニューモニエ(K.pneumoniae)、リステリア・モノサイトジェネス(Listeria monocytogenes)、MecA遺伝子(MRSA)、モルガネラ・モルガナ(Morganella morgana)、ナイセリア・メニンジティディス(Neisseria meningitidis)、メニンジティディス以外のナイセリア属、プレボテラ・ブカエ(Prevotella buccae)、P.インターメディア(P. intermedia)、P.メラニノゲニカ(P. melaninogenica)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、P.ブルガリス(P. vulgaris)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、黄色ブドウ球菌、S.ヘモリチカス(S. haemolyticus)、S.マルトフィリア(S. maltophilia)、S.サプロフィティクス(S. saprophyticus)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、S.マルトフィリア、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactie)、S.ボビス(S.bovis)、S.ディスガラクティエ(S. dysgalactie)、S.ミティス(S. mitis)、S.ミュータンス(S. mutans)、S.ニューモニエ(S. pneumoniae)、S.ピオゲネス(S. pyogenes)、およびS.サングイス(S. sanguinis)から選択される敗血症に関連する病原体に由来する、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記第一のアッセイ試料の1つまたは複数の病原体関連検体が、処置耐性細菌株に由来する、本発明1057の方法。
[本発明1060]
前記1つまたは複数の病原体関連検体が、ペニシリン耐性、メチシリン耐性、キノロン耐性、マクロライド耐性、および/またはバンコマイシン耐性細菌株に由来する、本発明1059の方法。
[本発明1061]
前記1つまたは複数の病原体関連検体が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌またはバンコマイシン耐性腸球菌に由来する、本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記第二のアッセイ試料の1つまたは複数の検体が、GRO-α、高移動度群ボックス1タンパク質(HMBG-1)、IL-1受容体、IL-1受容体アンタゴニスト、IL-1b、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP-1)、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、オステオポンチン、RANTES(regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted;またはCCL5)、TNF-α、C-反応性タンパク質(CRP)、CD64、および単球走化性タンパク質1(MCP-1)から選択される、本発明1057〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記対象の血流を循環する抗ウイルス剤、抗生剤、または抗真菌剤の濃度をモニタリングするための、第三のアッセイ試料を調製する工程をさらに含む、本発明1057の方法。
[本発明1064]
前記患者が、免疫不全である、本発明1057の方法。
[本発明1065]
患者における敗血症またはSIRSの診断、管理、または処置のための、患者由来の液体試料中の1つまたは複数の検体をモニタリングする方法であって、
(a)液体試料を、液体試料1ミリリットルあたり、1×106〜1×1013個の磁性粒子と混ぜ合わせる工程であって、該磁性粒子は、150nm〜1200nmの平均直径および1×108〜1×1012mM-1s-1の粒子1個あたりのT2緩和能を有し、かつ、該磁性粒子は、それらの表面に結合部分を有し、該結合部分は、1つまたは複数の検体または多価結合剤の存在下で、磁性粒子の特異的な凝集を変化させるように機能する、工程;
(b)液体試料をデバイスに入れる工程であって、該デバイスは、磁性粒子および1つまたは複数の検体を含む液体試料を保持するためのウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体を含み、該RFコイルは、1つまたは複数の磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、工程;
(c)バイアス磁界およびRFパルスシーケンスに試料を曝露させる工程;
(d)工程(c)に続いて、シグナルを測定する工程;
(e)工程(d)の結果に基づいて、1つまたは複数の検体をモニタリングする工程;および
(f)工程(e)の結果を使用して、敗血症またはSIRSを診断、管理、または処置する工程、を含む方法。
[本発明1066]
(i)病原体関連検体をモニタリングする工程、および(ii)GRO-α、高移動度群ボックス1タンパク質(HMBG-1)、IL-1受容体、IL-1受容体アンタゴニスト、IL-1b、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP-1)、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、オステオポンチン、RANTES(regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted;またはCCL5)、TNF-α、C-反応性タンパク質(CRP)、CD64、単球走化性タンパク質1(MCP-1)、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ABP-26)、誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)、リポ多糖結合タンパク質、およびプロカルシトニンから選択される敗血症に特徴的な第二の検体をモニタリングする工程を含む、本発明1065の方法。
[本発明1067]
前記病原体関連検体が、アシネトバクター・バウマニー(Acinetobacter baumannii)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、B.フラジリス(B.fragilis)、blaSHV、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)/コリ(coli)、カンジダ・ギリエルモンディ(Candida guilliermondii)、C.アルビカンス(C. albicans)、C.グラブラータ(C.glabrata)、C.クルセイ(C.krusei)、C.ルシタニアエ(C.lusitaniae)、C.パラプシローシス(C.parapsilosis)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、ウェルシュ菌(Clostridium pefringens)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aeraogenes)、E.クロアカエ(E.cloacae)、エンテロバクター属(Enterobacteriaceae)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、E.フェシウム(E.faecium)、大腸菌(Escherichia coli)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、キンゲラ・キンゲ(Kingella Kingae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、K.ニューモニエ(K.pneumoniae)、リステリア・モノサイトジェネス(Listeria monocytogenes)、MecA遺伝子(MRSA)、モルガネラ・モルガナ(Morganella morgana)、ナイセリア・メニンジティディス(Neisseria meningitidis)、メニンジティディス以外のナイセリア属、プレボテラ・ブカエ(Prevotella buccae)、P.インターメディア(P. intermedia)、P.メラニノゲニカ(P. melaninogenica)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、P.ブルガリス(P. vulgaris)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、黄色ブドウ球菌、S.ヘモリチカス(S. haemolyticus)、S.マルトフィリア(S. maltophilia)、S.サプロフィティクス(S. saprophyticus)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、S.マルトフィリア、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactie)、S.ボビス(S.bovis)、S.ディスガラクティエ(S. dysgalactie)、S.ミティス(S. mitis)、S.ミュータンス(S. mutans)、S.ニューモニエ(S. pneumoniae)、S.ピオゲネス(S. pyogenes)、およびS.サングイス(S. sanguinis)から選択される敗血症に関連する病原体に由来する、本発明1066の方法。
[本発明1068]
前記病原体関連検体が、処置耐性細菌株に由来する、本発明1066の方法。
[本発明1069]
前記病原体関連検体が、ペニシリン耐性、メチシリン耐性、キノロン耐性、マクロライド耐性、および/またはバンコマイシン耐性細菌株に由来する、本発明1071の方法。
[本発明1070]
病原体関連検体が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌またはバンコマイシン耐性腸球菌に由来する、本発明1072の方法。
[本発明1071]
前記第二の検体が、GRO-α、高移動度群ボックス1タンパク質(HMBG-1)、IL-1受容体、IL-1受容体アンタゴニスト、IL-1b、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP-1)、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、オステオポンチン、RANTES(regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted;またはCCL5)、TNF-α、C-反応性タンパク質(CRP)、CD64、単球走化性タンパク質1(MCP-1)から選択される、本発明1066〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
対象の血流を循環する抗ウイルス剤、抗生剤、または抗真菌剤の濃度をモニタリングすることをさらに含む、本発明1066の方法。
[本発明1073]
前記患者が、免疫不全である、本発明1065の方法。
[本発明1074]
1つまたは複数の検体の検出のためのシステムであって:
(a)(a1)磁界を画定する永久磁石;(a2)磁性粒子および1つまたは複数の検体を含む液体試料を保持するためのウェルを画定し、かつ、ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、支持体であって、該RFコイルは、永久磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されている、支持体;および(a3)RFコイルと連通している1つまたは複数の電気素子であって、シグナルを増幅、整流、送信、および/または電子化するように構成されている、電気素子を含む、第一のユニット;ならびに
(b)システム内への挿入およびシステムからの取り外しを容易にするようにサイズ調整された着脱式カートリッジを含む、第二のユニットであって、該着脱式カートリッジは、(i)1つまたは複数のアッセイ試薬を保持するための試薬モジュール;および(ii)磁性粒子および1つまたは複数の検体を含む液体試料を保持するための検出チャンバーを含む検出モジュールを含む、モジュールカートリッジである、第二のユニットを含み、
ここで、試薬モジュールおよび検出モジュールは、使用前にモジュールカートリッジに組み立てることができ、かつ、検出チャンバーが、モジュールカートリッジから脱着可能である、システム。
[本発明1075]
前記モジュールカートリッジが、入口モジュールをさらに含み、該入口モジュール、試薬モジュールおよび検出モジュールは、使用前にモジュールカートリッジに組み立てることができ、かつ、該入口モジュールが、滅菌可能である、本発明1074のシステム。
[本発明1076]
アッセイプロトコールを実行し、かつ、アッセイデータを保存するためのプロセッサを備えたシステムコンピューターをさらに含み、かつ、前記着脱式カートリッジが、(i)検出される検体を表示する読み取り可能なラベル、(ii)実行されるアッセイプロトコールを表示する読み取り可能なラベル、(iii)患者の識別番号を表示する読み取り可能なラベル、(iv)カートリッジに含まれるアッセイ試薬の位置を表示する読み取り可能なラベル、または(v)プログラム可能なプロセッサの使用説明書を含む読み取り可能なラベルをさらに含む、本発明1074のシステム。
[本発明1077]
1つまたは複数の検体の検出のためのシステムであって、以下を含むシステム:
(a)液体試料を保持するためのウェルを画定し、かつ、ディスポーザブル試料ホルダーの内部に含まれかつウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する、ディスポーザブル試料ホルダーであって、該RFコイルは、永久磁石およびRFパルスシーケンスを使用して生じたバイアス磁界に液体試料を曝露させることにより生成されるシグナルを検出するように構成されており、該ディスポーザブル試料ホルダーは、1つまたは複数のヒューザブルリンクを含む、ディスポーザブル試料ホルダー;ならびに
(b)(b1)磁界を画定する永久磁石;(b2)RFパルスシーケンスおよび検出コイル;(b3)RFコイルと連通している1つまたは複数の電気素子であって、シグナルを増幅、整流、送信、および/または電子化するように構成されている、電気素子;および(b4)ヒューザブルリンクと連通し、かつ、ヒューザブルリンクに過電流を印加するように構成されている1つまたは複数の電気素子であって、リンクを遮断させ、かつ、所定の耐用期間後にコイルを作動不能にする、電気素子を含む、MR読み取り装置。
[本発明1078]
前記RFコイルと連通している電気素子が、RFコイルに誘導結合されている、本発明1077のシステム。
[本発明1079]
本発明のシステム内への挿入およびシステムからの取り外しを容易にするようにサイズ調整された着脱式カートリッジであって、該着脱式カートリッジが、1つまたは複数のアッセイ試薬を保持するための複数の試薬モジュールを保持するための1つまたは複数のチャンバーを含み、該試薬モジュールが、(i)100nm〜699nmの平均直径、1×108〜1×1012mM-1s-1の粒子1個あたりのT2緩和能、およびそれらの表面に結合部分を有する、1×106〜1×1013個の磁性粒子を保持するためのチャンバーであって、該結合部分は、1つまたは複数の検体または多価結合剤の存在下で、磁性粒子の特異的な凝集を変化させるように機能する、チャンバー;および(ii)緩衝液を保持するためのチャンバーを含む、着脱式カートリッジ。
[本発明1080]
本発明のシステム内への挿入およびシステムからの取り外しを容易にするようにサイズ調整された着脱式カートリッジであって、該着脱式カートリッジが、1つまたは複数のアッセイ試薬を保持するための複数の試薬モジュールを保持するための1つまたは複数のチャンバーを含み、該試薬モジュールが、(i)700nm〜1200nmの平均直径、1×109〜1×1012mM-1s-1の粒子1個あたりのT2緩和能、およびそれらの表面にオリゴヌクレオチド結合部分を有する、1×106〜1×1013個の磁性粒子を保持するためのチャンバーであって、該オリゴヌクレオチド結合部分は、1つまたは複数の検体の存在下で、磁性粒子の特異的な凝集を変化させるように機能する、チャンバー;および(ii)緩衝液を保持するためのチャンバーを含む、着脱式カートリッジ。
[本発明1081]
磁性粒子および緩衝液が、カートリッジ内の単一チャンバー中に共存する、本発明1079または1080の着脱式カートリッジ。
[本発明1082]
前記緩衝液が、0.1%〜3%(w/w)のアルブミン、0.01%〜0.5%の非イオン界面活性剤、溶解剤、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1079または1080の着脱式カートリッジ。
[本発明1083]
細胞を溶解するためのビーズを含むチャンバーをさらに含む、本発明1079または1080の着脱式カートリッジ。
[本発明1084]
ポリメラーゼを含むチャンバーをさらに含む、本発明1079または1080の着脱式カートリッジ。
[本発明1085]
1種または複数種のプライマーを含むチャンバーをさらに含む、本発明1079または1080の着脱式カートリッジ。
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明、図面、および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、試料中の検体の迅速検出または検体濃度の決定のためのシステム、デバイス、および方法を特徴とする。本発明のシステムおよび方法は、磁性粒子、NMRユニット、任意で異なる温度での1つまたは複数のインキュベーションステーション、任意で1つまたは複数のボルテックスミキサー、任意で1つまたは複数の遠心分離機、任意で流体操作ステーション、任意でロボットシステム、および任意で1つまたは複数のモジュールカートリッジを用いる。本発明のシステム、デバイス、および方法は、生物試料(とりわけ、例えば、血液、汗、涙、尿、唾液、精液、血清、血漿、脳脊髄液(CSF)、糞、膣液もしくは組織、痰、鼻咽頭吸引物もしくはスワブ、涙液、粘膜、または上皮スワブ(口腔スワブ)、組織、器官、骨、歯、または腫瘍)をアッセイするために使用することができる。あるいは、本発明のシステム、デバイス、および方法は、バイオレメディエーションプログラムの一部として、植物または動物を飼育する際に使用するための、あるいは環境危険要因を同定するために、環境条件(例えば、植物成長ホルモン、殺虫剤、人工または環境毒素、虫害抵抗性/感受性に重要な核酸配列、藻類および藻類副生成物)をモニタリングするために使用される。同様に、本発明のシステム、デバイス、および方法は、例えば、リシン、サルモネラ・チフィリウム(Salmonella typhimurium)、ボツリヌス毒素、アフラトキシン、マイコトキシン、野兎病菌(Francisella tularesis)、天然痘、炭疽菌または他のような細菌兵器剤または生物兵器剤を検出およびモニタリングするために使用される。
本明細書に記載の磁性粒子としては、各々、参照により本明細書に組み入れられる、例えば、米国特許第7,564,245号および米国特許出願公報第2003-0092029号に記載されるものが挙げられる。磁性粒子は、一般的に、コンジュゲート、すなわち、磁性粒子と1つまたは複数の結合部分(例えば、オリゴヌクレオチド、核酸、ポリペプチド、または多糖)が連結した形態である。結合部分は、標的検体と特異的相互作用を引き起こす。結合部分は、選択された標的検体、例えば、核酸、ポリペプチド、または多糖に特異的に結合する。場合により、結合はコンジュゲートの凝集を引き起こし、結果として、水溶液中の隣接する水プロトン(または非水溶性溶媒中のプロトン)のスピン-スピン緩和時間(T2)の変化、例えば、減少(例えば、より小さい磁性粒子の場合)または増加(例えば、より大きい磁性粒子の場合)をもたらす。あるいは、検体は、競合的解離アッセイにおいて、前形成凝集体と結合する(例えば、多価結合剤および磁性粒子から形成された凝集体)、または阻害アッセイにおいて、磁性粒子上の結合部分に対して多価結合剤と競合する(すなわち、凝集体の形成は検体の存在下で阻害される)。
本発明のアッセイは、磁性粒子への非特異的結合を減少させるための試薬を含むことができる。例えば、本アッセイは、1つまたは複数のタンパク質(例えば、アルブミン(例えば、ヒトまたはウシのアルブミン)、魚皮ゼラチン、リゾチーム、またはトランスフェリン);低分子量(<500ダルトン)アミン(例えば、アミノ酸、グリシン、エチルアミン、またはメルカプトエタノールアミン);および/または水溶性非イオン界面活性剤(例えば、ポリエチレングリコール、Tween(登録商標)20、Tween(登録商標)80、Pluronic(登録商標)、またはIgepal(登録商標))を含むことができる。
一般的に、結合部分は、標的分子、または別の結合部分(または、ある態様においては、凝集誘導分子)に、特異的に結合もしくは連結、例えば、共有結合または非共有結合するか、あるいはハイブリダイズする、合成または天然の分子である。例えば、結合部分は、抗原または任意のタンパク質-タンパク質相互作用に対する、抗体であることができる。あるいは、結合部分は、特異的な相補核酸標的にハイブリダイズする対応する標的または合成オリゴヌクレオチドに結合する、多糖であることができる。ある態様においては、結合部分は、別の結合部分に結合したとき、溶液中で酵素などの標的分子に対する基質として作用するように設計または選択することができる。
ある態様においては、結合部分は、任意の様々な化学を使用して、例えば、3'または5'末端で、磁性粒子上の官能基への単結合、例えば、共有結合により、磁性粒子に接着/連結したオリゴヌクレオチドである。そのような結合部分は、突然変異を検出(例えば、SNP、転座、大規模な欠失、小規模な欠失、挿入、置換)、あるいは遺伝子発現をモニタリング(例えば、発現の存在、または遺伝子発現レベルの変化、RNA転写のモニタリング)、または病原体の存在、病態、または疾患の進行を特徴とするCHP分析のために、本発明のシステム、デバイス、および方法において使用することができる。
ある態様においては、結合部分は、ポリペプチドの生物学的活性に影響を与えないように、任意の様々な化学を使用して、単一の共有結合により接着したポリペプチド(すなわち、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチド)である。1つの態様においては、接着は、その修飾がポリペプチドの生物学的活性に影響を与えないように位置している、単一の反応性システイン残基のチオール基を介して行われる。これに関して、C末端またはN末端にシステインを有する直鎖ポリペプチドの使用は、アルカンチオールがオリゴヌクレオチドの3'または5'末端にチオール基を供給するのと同様にして、単一のチオールを与える。例えば、SPDP、および磁性粒子のアミノ基およびポリペプチドのチオール基と反応する、類似の二官能性コンジュゲート試薬を、任意のチオール含有結合部分と使用することができる。結合部分として使用されるポリペプチドのタイプは、抗体、抗体フラグメント、ならびに天然および合成ポリペプチド配列であることができる。ペプチド結合部分は、結合パートナー、すなわち、これらが選択的に結合する分子を有する。
他のポリペプチド結合部分は、少なくとも1つの免疫グロブリンドメイン、典型的には、少なくとも2つのそのようなドメインを含む、免疫グロブリン結合部分を含む。「免疫グロブリンドメイン」は、抗体分子のドメイン、例えば、可変または定常ドメインを指す。「免疫グロブリンスーパーファミリードメイン」は、免疫グロブリンドメインと関連する三次元構造を有するが、しかし非免疫グロブリン分子に由来するドメインを指す。免疫グロブリンドメインおよび免疫グロブリンスーパーファミリードメインは、典型的には、約7つのβ鎖から形成された2つのβシート、および保存されたジスルフィド結合を含む(例えば、Williams and Barclay Ann. Rev Immunol., 6:381 (1988)を参照)。Igスーパーファミリードメインのドメインを含むタンパク質としては、T細胞受容体、CD4、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)、および細胞間接着分子(ICAM)が挙げられる。
ある態様においては、結合部分は、例えば、任意の様々な化学を使用して、単結合、例えば、共有結合により、2つの末端の1つで、磁性粒子上の官能基に連結された、多糖である。多糖は、合成物または天然物であることができる。単糖、二糖、三糖および多糖は、結合部分として使用することができる。これらは、例えば、配糖体、N-グリコシルアミン、O-アシル誘導体、O-メチル誘導体、オサゾン、糖アルコール、糖酸、糖リン酸を含み、磁性粒子への適切な接着化学と共に使用される。
本発明のアッセイは、(i)担体(例えば、単純な合成足場、またはより大きい担体タンパク質もしくは多糖、例えば、BSA、トランスフェリン、またはデキストラン)に連結した多検体を有する多価結合剤、または、例えば、磁性粒子の2つ以上の集団に結合して、凝集体を形成するための複数のエピトープを有する多価結合剤を含むことができる。
(i)例えば、Wong, Biochemistry 24:5337 (1979)に記載されるような、反応性チオール基の非存在下でアミノ基に対して特異性を示し、かつ、XCH2CO型(式中、X=Cl、BrまたはI)である、α-ハロアセチル化合物;(ii)例えば、Smyth et al., J. Am. Chem. Soc. 82:4600 (1960) and Biochem. J. 91:589 (1964)に記載されるような、マイケル型反応または環カルボニル基へ付加させることによるアシル化を介してアミノ基と反応することができる、N-マレイミド誘導体;(iii)反応性ニトロハロ芳香族化合物などのハロゲン化アリール;(iv)例えば、McKenzie et al., J. Protein Chem. 7:581 (1988)に記載されるような、ハロゲン化アルキル;(v)アミノ基とシッフ塩基の形成が可能なアルデヒドおよびケトン、形成されたその付加体は、通常、還元により安定化されて安定なアミンを与える;(vi)アミノ、スルフヒドリル、またはフェノール性ヒドロキシル基と反応することができる、エピクロルヒドリンおよびビスオキシランなどのエポキシド誘導体;(vii)アミノ、スルフヒドリル、およびヒドロキシル基などの求核剤に対して非常に反応性である、s-トリアジンの塩素含有誘導体;(viii)例えば、Ross, J. Adv. Cancer Res. 2: 1 (1954)に記載されるような、開環によりアミノ基などの求核剤と反応する、上記に詳述したs-トリアジン化合物系のアジリジン;(ix)Tietze, Chem. Ber. 124:1215 (1991)に記載されるような、スクアリン酸ジエチルエステル;および(x)Benneche et al., Eur. J. Med. Chem. 28:463 (1993)に記載されるような、エーテル酸素原子により引き起こされる活性化のため通常のハロゲン化アルキルより高い反応性のアルキル化剤である、α-ハロアルキルエーテル。
本発明の態様は、試料(例えば、タンパク質、ペプチド、酵素、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療薬剤、治療薬剤の代謝物、RNA、DNA、循環DNA(例えば、細胞、腫瘍、病原体、または胎児)、抗体、微生物、ウイルス、細菌、糖質、多糖、グルコース、脂質、気体(例えば、酸素および/または二酸化炭素)、電解質(例えば、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、BUN、マグネシウム、リン酸塩、カルシウム、アンモニア、および/または乳酸塩)、一般的な化学分子(クレアチニン、グルコース)、リポタンパク質、コレステロール、脂肪酸、糖タンパク質、プロテオグリカン、および/またはリポ多糖)中の1つまたは複数の検体の濃度を検出および/または測定するためのデバイス、システム、および/または方法を含む。検体は、細胞または特異的な細胞タイプの同定を含んでもよい。検体は、1つまたは複数の生物学的に活性な物質および/または代謝物、生物学的に活性な物質のマーカー、および/または他の指標を含んでもよい。生物学的に活性な物質は、単一の実体または実体の組み合わせとして記載してもよい。用語「生物学的に活性な物質」としては、非限定的に、医薬;ビタミン類;ミネラルサプリメント;疾患または病気の治療、予防、診断、治癒または緩和のために使用される物質;または身体の構造または機能に影響を及ぼす物質;または所定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性またはより活性になるプロドラッグ;または生物学的に毒性の薬剤、例えば、炭疽菌、エボラ、サルモネラ・チフィリウム、マールブルグウイルス、ペスト菌、コレラ菌、野兎病菌(Francisella tulariesis)(ツラレミア)、ブルセラ病菌、Q熱菌、ボリビア出血熱菌、コクシジオイデス・ミコシス(Coccidioides mycosis)、鼻疽菌、類鼻疽菌、赤痢菌、ロッキー山発疹熱菌、チフス菌、オウム病菌、黄熱病菌、日本脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、および天然痘ウイルスなどの微生物を含む、細菌戦において使用される薬剤;リシン、アフラトキシン、SEB、ボツリヌス毒素、サキシトキシン、および多くのマイコトキシンを含む、兵器として使用することができる天然の毒素が挙げられる。検体としては、また、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラシローシス、カンジダ・トロピカリス、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、アシネトバクター・バウマニー、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigates)、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・フラジリス、blaSHV、バークホルデリア・セパシア、カンピロバクター・ジェジュニ/コリ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・ルシタニアエ(Candida lusitaniae)、ウェルシュ菌、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター属、ヘモフィルス・インフルエンザ、キンゲラ・キンゲ、クレブシエラ・オキシトカ、リステリア・モノサイトジェネス、MecA遺伝子所有細菌(MRSA)、モルガネラ・モルガナ、ナイセリア・メニンジティディス(Neisseria meningitides)、メニンジティディス以外のナイセリア属、プレボテラ・ブカエ、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、サルモネラ・エンテリカ、セラチア・マルセセンス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・マルトフィリア(Staphylococcus maltophilia)、スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staphylococcus saprophyticus)、ステノトロホモナス・マルトフィリア、ステノトロホモナス・マルトフィリア、ストレプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス・ボビス(Streptococcus bovis)、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ(Streptococcus dysgalactie)、ストレプトコッカス・ミチス、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・サングイニス(Streptococcus sanguinis)、VanA遺伝子、VanB遺伝子などの微生物を挙げることができる。検体としては、また、dsDNAウイルス(例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス);ssDNAウイルス(+)センスDNA(例えば、パルボウイルス);dsRNAウイルス(例えば、レオウイルス);(+)ssRNAウイルス(+)センスRNA(例えば、ピコルナウイルス(picornavirus)、トガウイルス);(-)ssRNAウイルス(-)センスRNA(例えば、オルトミクソウイルス、ラブドウイルス);ssRNA-RTウイルス(+)センスRNA(ライフサイクルにおいてDNA中間体を伴う)(例えば、レトロウイルス);およびdsDNA-RTウイルス(例えば、肝炎ウイルス)などのウイルス微生物を挙げることができる。
本発明の方法は、任意の広範な医学的状態の診断、管理、および/または処置における1つまたは複数の検体のモニタリングにおいて使用してもよい。様々な医学的状態の分類としては、例えば、疼痛の障害;体温の変化の障害(例えば、発熱);神経系機能不全(例えば、失神、筋肉痛、運動障害、痺れ、感覚消失、せん妄、認知症、記憶喪失、または睡眠障害);眼、耳、鼻、および咽喉の障害;循環機能および/または呼吸機能不全(例えば、呼吸困難、肺水腫、咳、喀血、高血圧、心筋梗塞、低酸素症、チアノーゼ、心血管虚脱、鬱血性心不全、浮腫、またはショック);消化管機能不全(例えば、嚥下障害、下痢、便秘、GI出血、黄疸、腹水、消化不良、吐き気、嘔吐);腎臓および尿路機能不全(例えば、アシドーシス、アルカローシス、体液および電解質恒常性障害、高窒素血症、または尿の異常);性機能および生殖の障害(例えば、勃起障害、月経障害、多毛症、男性化、不妊症、妊娠関連障害および標準的測定);皮膚の障害(例えば、湿疹、乾癬、座瘡、酒さ、皮膚感染、免疫皮膚疾患、または光線過敏症);血液の障害(例えば、血液病);遺伝子の障害(例えば、遺伝性疾患);薬物反応の障害(例えば、薬物有害反応);および栄養摂取の障害(例えば、肥満、摂食障害、または栄養状態評価)が挙げられる。本発明の態様の有用性が見出される他の医学分野としては、腫瘍学(例えば、悪性新生物、悪性腫瘍、血管新生、腫瘍随伴症候群、または癌救急);血液病(例えば、貧血、異常ヘモグロビン症、巨赤芽球性貧血、溶血性貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄不全、真性赤血球増加症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球悪性腫瘍、血漿細胞障害、輸血生物学(transfusion biology)、または移植);止血(例えば、凝固および血栓の障害、または血小板および血管壁の障害);および感染性疾患(例えば、敗血症、敗血症性ショック、原因不明の発熱、心内膜炎、刺傷、火傷、骨髄炎、膿瘍、食中毒、骨盤内炎症性疾患、細菌(例えば、グラム陽性、グラム陰性、混合型(ノカルジア菌、放線菌、混合型)、マイコバクテリア、スピロヘータ、リケッチア、またはマイコプラズマ);クラミジア;ウイルス(DNA、RNA)、真菌および藻類感染;原生動物および蠕虫感染;内分泌疾患;栄養性疾患;ならびに代謝性疾患が挙げられる。
66:2953 (2006); Suh et al., Expert Rev. Mol. Diagn. 10: 1069 (2010); および Diamandis, E. P., Molecular and Cellular Proteomics 3:367 (2004)を参照。
(i)不全代謝者。特定の薬物を健常者よりもゆっくり代謝し、かつ、医薬は、より長い半減期を有し、かつ、副作用を引き起こす可能性を増加させる恐れがある。
(ii)正常代謝者。薬物は平均的な速度で代謝され、従って、処置が有効であり、かつ、同様にこれらの特定の医薬を代謝しない他の個体より少ない副作用を示す指標となる。
(iii)中間代謝者。薬物は平均的な速度で代謝されるか、またはされない可能性がある。薬物代謝に関与する少なくとも1つの遺伝子は、異常に機能していると疑われる。かつ、特定の薬物を異なる形態で代謝する傾向がある。
(iv)超迅速代謝者。薬物は、平均より速く、かつ、より効率的に代謝される。代謝速度が平均より高いため、いくつかの医薬は、健常者より速く不活性化されるか、または排出され、かつ、医薬は、所望の有効性を有さない可能性がある。
腎臓毒性は、外因性化学物質の使用によってよく起こる副作用であり、かつ、腎毒性の初期段階における早期の迅速な検出は、医学的意思決定を支援し得る。腎臓毒性の検出の初期の報告では、特定の遺伝子のmRNA発現の増加をモニタリングすることができることを示唆している。しかし、他方では、腎臓毒性のマーカーを尿中で検出することができることが示唆された。これらのマーカーとしては、kim-1、リポカリン-2、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)、timp-1、クラステリン、オステオポンチン、ビメンチン、およびヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)が挙げられる。さらに広範には、尿中のDNA、重金属イオンまたはBUNレベルの検出は、有用な臨床情報となり得る。従って、本発明の方法および利用法は、また、腎臓毒性のこれらのマーカーを検出する能力を含む。任意で、肝機能パネルは、また、腎毒性の1つまたは2つの顕著なバイオマーカーを含んでもよく、その逆もまた同様である。
本発明のシステムおよび方法は、複合試料(例えば、診断、法医学、および環境解析のための)から開始して実施される増幅ベースの核酸検出アッセイを含むことができる。
凝集体を形成するための磁性粒子と特異的検体の反応は、本発明のアッセイにおいて診断シグナルを生成するために使用することができる。多くの場合で、反応混合物を一定期間インキュベーションすることにより凝集体が十分に形成される。本発明の方法、キット、カートリッジ、およびデバイスは、特定の検体を捕捉するために、または磁性粒子の凝集体を生成するために必要な時間を減少させるように構成することができる。磁性粒子の全体の濃度を変更することは、凝集速度を増加させるための簡便で直接的なアプローチであると考えられるが、このアプローチは、以下の理由:(i)高濃度の磁性粒子で生じ得る非特異的凝集、および(ii)低濃度の検体の存在下で凝集に応答する観測可能なシグナル変化(すなわち、緩和シグナルの変化)を生成する必要があること、により困難になる。例えば、機械的に誘導した凝集、音響的に誘導した凝集、超音波によって誘導した凝集、静電的に誘導した凝集、または液体試料の一部において磁性粒子をトラッピングすることにより(例えば、ナノ粒子を磁界に曝露させる、多孔質膜を使用する、磁化性金属発泡体を用いる、または遠心分離)、反応動力学を改善することができる。
本発明の方法を実施するためのシステムは、1つまたは複数のNMRユニットを含むことができる。図1Aは、適切なRFパルスシーケンスに対する液体試料のシグナル応答を検出するためのNMRシステムの概略図100である。バイアス磁石102は、試料106を通るバイアス磁界Bb104を構築する。液体試料106がウェル108に注入されるまでは、磁性粒子は、試料ウェル(本明細書において使用される用語「ウェル」は、任意のインデント、槽、容器、または支持体を含む)108に注入する前にカートリッジ中で液体または凍結乾燥状態であるか、または磁性粒子は、液体試料をウェル108に注入する前に試料106に加えることができる。RFコイル110およびRFオシレーター112は、バイアス磁界Bbの線形関数であるラーモア周波数のRF励起をもたらす。1つの態様においては、RFコイル110は、試料ウェル108の周りに巻き付けられている。励起RFは、水プロトン(または非水溶性溶媒中の遊離プロトン)のスピンの非平衡分布を生成する。RF励起がオフになったとき、プロトンは、それらの元の状態に「緩和」され、RFシグナルを放出して、これを、検体の存在および濃度についての情報を抽出するために使用することができる。コイル110は、RFアンテナとして働き、かつ、印加されたRFパルスシーケンス、材料の特性が異なるプローブ、例えば、T2緩和に基づいてシグナルを検出する。いくつかの技術では目的のシグナルは、スピン-スピン緩和(一般的に、10〜2000ミリ秒)であり、かつ、T2緩和と呼ばれる。コイル110からのRFシグナルは、増幅114されて、かつ、バイアス磁界Bbにおいて励起に応答するT2(減衰期間)を決定するために処理される。ウェル108は、ナノリットル〜マイクロリットルの試料を含有する小さなキャピラリーまたは他のチューブであってもよい(検体およびその周りに巻き付けられた適切なサイズのコイルを含む)(図1Bを参照)。コイルは、典型的には、試料の周りに巻き付けられ、かつ、試料容量に従ってサイズ調整される。例えば(非限定的に)、約10mlの容量を有する試料では、約50mmの長さおよび10〜20mmの直径のソレノイドコイルを使用することができ;約40μlの容量を有する試料では、約6〜7mmの長さおよび3.5〜4mmの直径のソレノイドコイルを使用することができ;かつ、約0.1nlの容量を有する試料では、約20μmの長さおよび約10μmの直径ソレノイドコイルを使用することができる。あるいは、コイルは、図2A〜2Eのいずれかに示すように、ウェル周りにまたは近接して構成してもよい。NMRシステムは、また、多重化目的の検出のための多重RFコイルを含有してもよい。ある態様においては、RFコイルは、6mm×6mm×2mmの寸法の円錐形を有する。
本発明の方法を実施するためのシステムは、システム上に全てのアッセイ試薬および消耗品を置くための簡便な方法を提供するために、1つまたは複数のカートリッジユニットを含むことができる。例えば、本システムは、例えば、カスタマイズした磁性粒子をその中に含有するマイクロウェルのアレイを含有する交換可能なカートリッジユニットを介して、特定の機能を実施するためにカスタマイズしてもよく、または2つ以上の機能を実施するために適合させてもよい。本システムは、磁性粒子を事前に装填したウェルのアレイを含有し、かつ、特定の検体の検出および/または濃度測定のために設計された、取り換え可能および/または交換可能なカートリッジを含むことができる。あるいは、本システムは、それぞれ異なる検体の検出および/または濃度測定のために設計されているか、または所与のアッセイのための試薬用および検出用の別個のカートリッジモジュールで構成されている、異なるカートリッジと共に使用してもよい。カートリッジは、システム内の他のユニット(すなわち、磁性促進凝集作用ユニット、またはNMRユニット)に輸送される、液体試料の調製用の収容部に挿入およびそこから排出しやすいようにサイズ調整してもよい。カートリッジユニット自体は、操作ステーションならびにMR読み取り装置と直接的に連動する可能性がある。カートリッジユニットは、試薬モジュールとは独立して滅菌することができる入口モジュールを有する、モジュールカートリッジであることができる。
本発明の方法を実施するためのシステムは、1つまたは複数のNMRユニット、カートリッジユニット、および撹拌ユニット(例えば、非特異的磁性粒子の相互作用を分解および磁性粒子を液体試料中に再分配するために、または、例えば、1つまたは複数の液体試料を混合するための超音波処理、ボルテックス、振とう、もしくは超音波装置でアッセイ試薬を完全に混合するために単純に試料チューブを撹拌する)を含むことができる。そのようなシステムは、本発明の自動アッセイを実施するための他の構成部品、例えば、オリゴヌクレオチドの検出のためのPCRユニット;遠心分離機、液体試料をシステム内のユニットからユニットに送達するためのロボットアーム;1つまたは複数のインキュベーションユニット;アッセイ試薬と生物試料を組み合わせて、液体試料を形成するための流体輸送ユニット(すなわち、ピペッティングデバイス);1つまたは複数のプリセットプロトコールに従って、データを保存、データを処理、および様々なユニットの起動および起動解除を制御するためのプログラマブルプロセッサを備えたコンピューター;ならびに充填済みカートリッジをシステムに送達するためのカートリッジ挿入システム、場合により、カートリッジと併用する試薬およびプロトコールを識別するためのコンピューターの使用説明書をさらに含んでもよい。
簡単に述べると、実質的に単分散のカルボキシル化磁性粒子1mgを、10mMのMESの活性化緩衝液100μL中で洗浄して、再懸濁した。10mg/mLの10kDaアミノデキストラン(Invitrogen)30μLを活性化緩衝液に加え、ローター上で室温で5分間インキュベートした。カルボキシル基をデキストラン上のアミンへカップリングするために、10mg/mLの1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDC)30μLを加え、ローター上で室温にて2時間インキュベートした。磁気分離を使用し、PBS 1mL中で遊離デキストランから粒子を洗い出し(3×)、次に、PBS 1mL中に再懸濁した。スルホ-NHS-ビオチン(Invitrogen)の100mM溶液100μLを使用して、デキストラン表面のアミノ基をビオチンで修飾した。30分間インキュベートした後、活性化緩衝液1mL中で粒子を洗浄した(3×)。次に、タンパク質ブロッキング剤の0.5mg/mLウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma)100μLおよび10mg/mLのEDC 30μLを投入し、一晩インキュベートした(Sigma)。調製した粒子をPBS1mL中で洗浄し(3×)、所望の濃度に再懸濁した。
簡単に述べると、実施例1に記載の方法に従って調製したビオチン修飾アミノデキストラン磁性粒子を、PBSおよび20%溶解血液試料中、抗ビオチン滴定T2アッセイでアッセイした。
粒子上のデキストランコーティング密度を増加させる試行から、血液中で調製した粒子の官能性が減少することが見出された。10×過剰のデキストランを使用して、緩衝液/血液でほとんど同程度の性能が実証された上記実施例1に記載の粒子の調製は、デキストランの量を決定するための空間充填モデルに基づいおり、これをコーティング実験に含めた。より高い忠実性を有する粒子を官能化する試行において、コーティング実験で、デキストランコーティングを1000〜10000×過剰のデキストランに増加させると、より厚いデキストランコーティングを有する粒子が生成し、血液中での応答が緩衝液と比較して減少した。本発明者らは、適度な密度のデキストランとタンパク質ブロッキング剤が、T2アッセイにおいて血液試料の存在下でよく機能する粒子コーティングを生成するのに望ましいと結論付ける(図17Aおよび17Bを参照)。
緩衝液/検体調製:1×PBS中の0.1% BSA、0.1% Tween(登録商標):10重量% Tween(登録商標)20溶液を調製した。簡単に述べると、1×PBS中のTween(登録商標)を調製した。10% Tween(登録商標)10mLを1×PBS 490mLに加えることにより、0.2% Tween(登録商標)溶液500mLを調製した。1×PBS溶液中の2重量% BSA溶液を調製した。PBS中の2% BSA 50mLを1×PBS 450mLに加えることにより、BSA溶液の0.2%溶液を調製した。希釈を組み合わせて、1Lの最終容量および1×PBS中の0.1% BSA、0.1% Tween(登録商標)の最終緩衝液濃度を作製した。
適切な検体25μLおよび1:5溶解血液マトリクス50μLをピペッティングにより5mmのNMRチューブに直接移した。試料を4秒間ボルテックスした。一次抗ビオチン抗体(0.18μg/mL、0.1% Tween20、0.1% BSA、1×PBS中で希釈)25μLを加え、続いて、37℃で15分間インキュベートした。15分後、3.0μg/mLの二次抗マウス抗体(0.1% Tween、0.1% BSA、1×PBS中で希釈)50μLおよび0.02mMのFe粒子150μL(1チューブあたり2.7×108個の粒子)をNMRチューブに加えた。次に、試料を4秒間ボルテックスし、37℃で5分間インキュベートした。試料をBruker Minispecに入れ、磁界下で10分間置いた。10分後、試料を磁石から引き離し、さらに5分間インキュベートした。試料を再度4秒間ボルテックスし、さらに1分間インキュベートした。Bruker Minispecプログラムと下記のパラメーターを使用して、T2値を取得した:スキャン:1;ゲイン:75;タウ:0.25;エコートレイン:3500;総エコートレイン:4500;およびダミーエコー:2。
実施例1に記載のように調製したアミノデキストランコーティング磁性粒子は、SMCC-SATA(SMCC=4-[N-マレイミドメチル]シクロヘキサン-1-カルボン酸スクシンイミジル;SATA=N-スクシンイミジル-S-アセチルチオアセテート)連結を介して、抗体を用いてさらに官能化することができる。上述したようなEDC化学を介して、カルボキシル化磁性粒子を最初に10kDaアミノデキストランにコンジュゲートする。デキストランコーティング粒子を過剰のスルホ-SMCCでさらに修飾して、マレイミド官能基を得る。抗体上のアミンに主に結合するSATAリンカーで抗体を修飾する。SATA連結は、粒子の架橋または抗体の親和性の減少をもたらし得る、抗体の過剰な官能化を最小限にするように制御される。脱アセチル化の後、SATAリンカーを、マレイミド(malemide)官能化粒子に直接連結してチオエーテル結合を形成するために使用することができる、チオール官能基に曝露させる。各粒子にコンジュゲートした抗体の数は、BCAタンパク質アッセイ(Pierce)を使用して測定することができる。SPDP(3-[2-ピリジルジチオ]-プロピオン酸N-スクシンイミジル)などのSATAと同様の官能性を与えるリンカーの使用も成功している。
簡単に述べると、本アッセイは下記を含む:磁性粒子の表面に連結するクレアチニンで修飾された磁性粒子の存在下で、標的試料をインキュベートする。クレアチニン修飾磁性粒子はクレアチニン抗体の存在下で凝集するように設計される。クレアチニン修飾磁性粒子およびクレアチニン抗体の各々を、クレアチニン抗体に対して磁性粒子と競合するクレアチニンを含有する液体試料に加える。従って、クレアチニンの抗体への結合は、磁性粒子の凝集作用を妨害するため、低レベルのクレアチニンは凝集体の形成を特徴付ける。これらの凝集体は、磁界に曝露されたとき試料のスピン-スピン緩和率を変化させ、かつ、T2緩和時間の変化(周囲の水分子からの磁気共鳴シグナルの変化を測定する)は、標的試料中の検体の存在および/または濃度に直接相関することができる。
クレアチニンの抗体生成プログラムの確立において、修飾クレアチニン分子(COOH-クレアチニン)を考案し、BALB-CおよびAJマウスで免疫化するためにトランスフェリンにコンジュゲートさせた。
実質的に単分散のカルボキシル化磁性粒子を、カップリング緩衝液(50mMのMES、pH=4.75)100μL中で洗浄して、再懸濁した。スルホ-NHS(MES緩衝液200μL中の55μmol)を加え、混合物をボルテックスした。混合物に、EDC(MES緩衝液200μL中の33.5μmol)を加えた。溶液を簡単にボルテックスし、室温で1時間回転撹拌ミキサー上に置き、沈殿させて、上清を除去した。得られた固体に、PBS中の1% BSA 1mLを加え、再度、混合物をボルテックスし、室温で15〜18時間回転撹拌ミキサー上に置いた。粒子を沈殿させて、上清を除去した。
アッセイにおいて異なるクレアチニン抗体を試験し、凝集作用に対する抗体の効果を確認した。本発明者らは、クレアチニン抗体の性能が、クレアチニンコーティング磁性粒子と混ぜ合わせたときにその性能特性が変化したことを確認した(図8Bを参照)。2つの調製物のSDS-PAGEゲル分析は、調製物1において有意な凝集の増強を示したが、これは、この抗体に対するクレアチニン結合原子価の増加から生じ、その精製プロセスに起因して凝集したと考えられる。比較のため、本発明者らは、抗体をビオチン化して、ストレプトアビジンの存在下でその抗体を多量体化することにより、別のクレアチニンモノクローナル抗体(14HO3)を多量体化した。次に、単量体のビオチン化単量体、および多量体形態を、クレアチニンコーティング磁性粒子を用いて試験して、T2時間に対する原子価の増加の効果を評価した。図8Cに示されるその結果は、多量体化抗体が非多量体化抗体よりも極めて低濃度でクラスターを形成することを示す。粒子のクラスター化に対するこの原子価増強は、また、IgM抗体を使用しても観察された。
代替アッセイアーキテクチャを使用するアッセイは、以下を含む:標的試料を、(i)クレアチニン抗体で修飾された磁性粒子;および(ii)複数のクレアチニンコンジュゲートを含む多価結合剤の存在下でインキュベートする。磁性粒子は、多価結合剤の存在下で凝集するように設計されるが、凝集は、液体試料中のクレアチニンとの競合により阻害される。従って、クレアチニンの抗体コーティング粒子への結合は、多価結合剤の存在下で磁性粒子の凝集作用を妨害するため、低レベルのクレアチニンは凝集体の形成を特徴付ける。これらの凝集体は、磁界に曝露されたとき試料のスピン-スピン緩和率を変化させ、T2緩和時間の変化(周囲の水分子からの磁気共鳴シグナルの変化を測定する)は、標的試料中の検体の存在および/または濃度に直接相関することができる。
COOH-クレアチニンを、3アミノ-デキストラン化合物(Invitrogen;MW10k、40k、および70k、それぞれ、デキストラン1分子当たり6.5、12、および24個のアミノ基を有する)およびBSAに、EDCカップリングを介してコンジュゲートさせた。得られたBSA-クレアチニンおよびアミノ-デキストラン-クレアチニン多価結合剤は、上述の競合的阻害アッセイにおいて使用することができる。デキストラン部分あたり2〜30個のクレアチニンの置換度が達成された。クレアチニン阻害曲線の例を図10に示す。使用される結合剤は、デキストラン1分子あたり約10個のクレアチニンを有する40kDaデキストランである。
タクロリムスコンジュゲートを、デキストランおよびBSAを使用して調製した。FK-506を、スキーム1に後述するように、4-ビニル安息香酸の存在下、Grubbsの第二世代触媒を使用するオレフィンメタセシス反応に付した。粗生成物混合物を順相のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
デキストラン-タクロリムスコンジュゲートを、異なるアミノ基置換をそれぞれ有する3種の異なる分子量のアミノデキストランを使用して調製した。
BSAタクロリムスコンジュゲートを、種々のタクロリムス置換度で調製した。
抗タクロリムス抗体コンジュゲート粒子およびBSA-タクロリムス多価結合剤を使用して、MR読み取り装置での検出を用いるタクロリムスアッセイを開発した(実施例6を参照)。このアッセイは、抽出した全血試料を試験するために設計し、赤血球および結合タンパク質からタクロリムスを遊離させる(試料からの疎水性検体の抽出は、例えば、米国特許第5,135,875号に記載の方法を使用して達成することができる)。タクロリムス競合アッセイアーキテクチャを図7Bに示す。
カンジダ用に使用するアッセイでは、磁性粒子の2つのプールを各カンジダ種の検出のために使用する。第一のプールでは、種特異的捕捉オリゴヌクレオチドプローブを、磁性粒子にコンジュゲートさせる。第二のプールでは、追加の種特異的捕捉オリゴヌクレオチドプローブを、磁性粒子にコンジュゲートさせる。ハイブリダイゼーションした際、2つの粒子は、およそ10〜100ヌクレオチドにより分離された標的核酸のセンス鎖内の2つの別々の種特異的配列にハイブリダイズする(あるいは、2つの捕捉オリゴヌクレオチドは、粒子の単一のプールにコンジュゲートすることができ、結果として、第一および第二の領域の両方に特異性を有する個々の粒子が得られる)。オリゴヌクレオチド修飾磁性粒子を、特定のカンジダ種からの核酸分子の存在下で凝集するように設計する。従って、クレアチニンおよびタクロリムスで使用される阻害アッセイとは異なり、カンジダアッセイは、標的カンジダ核酸分子の存在下での凝集作用の増加を特徴とする。ハイブリダイゼーション介在凝集作用アッセイアーキテクチャを図7Cに表す。
(i)全血試料を過剰(1.25×、1.5×、または2×)容量の塩化アンモニウム低張溶解液と混合した。溶解液の追加は全てのRBCを破壊するが、WBC、酵母、または細菌細胞を破壊しない。細胞物質を9000rpmで5分間遠心分離し、溶解物を除去した。インタクトな細胞をTE(トリスEDTA、pH=8)100μLで再構成して、約100μLの最終容量にした;かつ
(ii)試料およそ100μLに、0.5mmビーズ120mgを加えた。試料を約3K rpmで3分間かき混ぜて、溶解物を形成した。
このプロセスは、抗クレアチニン抗体で修飾し、かつ、クレアチニン誘導体化磁性粒子に特異的に結合することが示された、400μm孔を有するアミノシラン処理ニッケル金属発泡体を使用して実証した。1cm角片のニッケル金属発泡体(Recemat RCM-Ni-4753.016)を、2MのHCL中、室温で1時間インキュベートすることにより洗浄し、脱イオン水中で十分にすすぎ、100℃で2時間乾燥させた。次に、ニッケル発泡体を、アセトン中の2%の3-アミノプロピルトリエトキシシランで室温にて一晩処理した。次に、ニッケル金属発泡体を脱イオン水で広範囲にわたって洗浄し、100℃で2時間乾燥させた。アミノシラン処理ニッケル金属発泡体を、2%グルタルアルデヒド水溶液で室温にて2時間処理し、脱イオン水で広範囲にわたって洗浄した。次に、金属発泡体を、PBS中100μg/mLの抗クレアチニン抗体(14H03)に一晩曝露させ(実施例6を参照)、PBSで広範囲にわたって洗浄し、Surmodics Stabilguardで処理して、非特異的結合を安定化およびブロッキングした。発泡体構造を傷つけないように、未使用のカミソリ刃を使用して注意深く2mm角片の誘導体化金属発泡体をカットした。誘導体化金属発泡体の一片をPCRチューブ内のアッセイ緩衝液(100mMのグリシン(pH=9.0)、150mMのNaCl、1% BSA、0.05% ProClin(登録商標)、および0.05% Tween(登録商標))20μLに入れた。コントロール粒子(金属発泡体ABX1-11に結合しないものとする)20μLを0.2mMのFeでチューブに加え、最終容量を40μLにし、最終粒子濃度を0.1mMのFe(1×106〜1×108個の粒子/チューブ)にした。また、正確な粒子および緩衝液を含み、金属発泡体を含まない別のPCRチューブも調製した。誘導体化金属発泡体およびコントロール粒子を含有するPCRチューブを、勾配磁場中の磁性促進凝集作用に1分間付して、次に、手動消磁装置(hand demagnetizer)と接触させ、磁性促進凝集作用にさらに1分間付して、手動消磁装置との接触を止め、磁性促進凝集作用にさらに1分間付して、ボルテックスした(1分間の磁気曝露を3回)。試料30μLを両方のPCRチューブから取り出し、Grantブロックヒーター中、37℃で5分間加熱し、MR読み取り装置を使用してT2を読み取った(実施例6を参照)。発泡体を含まない試料からのT2は39.2と読み取り、発泡体を含有するPCRチューブからの試料は45.1と読み取った。これは、NSBに起因する低レベルの粒子減少を示している。誘導体化金属発泡体を消磁し、ボルテックスして、アッセイ緩衝液中ですすいだ。これを、アッセイ緩衝液20μLおよび0.1mMのFe粒子の最終濃度を有するクレアチニンで誘導体化したAACr2-3-4粒子20μLを含む新しいPCRチューブに入れた。また、誘導体化金属発泡体を含まない2連のPCRチューブを、コントロール実験として設定した。金属発泡体を含むPCRチューブを、コントロール実験として磁性促進凝集作用を正確に2回サイクルさせた(1分間の曝露を3回行って、各曝露後に消磁し、最後にボルテックスした)。両方のチューブから試料30μLを取り出し、37℃で5分間加熱して、次に、MR読み取り装置で読み取った。誘導体化金属発泡体を含むPCRチューブからの試料は41.5と読み取り、抗クレアチニン抗体で誘導体化した金属発泡体を含むPCRチューブからの試料は324.2と読み取った。従って、これは、MR読み取り装置により読み取られた水性容量からの適切なクレアチニン誘導体化磁性粒子の特異的な結合/減少を示している。
T2測定により単一のヌクレオチド多型を検出することができる多くの方法がある。
45日間にわたって試験を実施した。C.アルビカンスおよびC.クルセイ参照株ならびにC.アルビカンス臨床単離株を研究の期間培養し、維持した。
C.アルビカンスおよびC.クルセイナノ粒子:2つの粒子集団をそれぞれの種から生成した。その粒子は、ITS2領域内の種特異的配列に相補的なオリゴに共有コンジュゲートされている(実施例10を参照)。粒子をTE(pH8)、0.1% Tween中、4〜8℃で保存して、使用直前にDNAハイブリダイゼーション緩衝液中、0.097mMのFeに希釈した。
全血試料中の病原体(例えば、カンジダ)を検出するためのワークフローの一般スキームを図20に示す。プロトコールは、以下のとおりである:(i)ヒト全血スパイク試料を室温に温め(約30分間);(ii)赤血球溶解緩衝液1mLを各チューブに分割し;(iii)各チューブを9000gで5分間遠心分離して、溶解血液を廃棄し;(iv)0.2ミクロン濾過したTE 100μLを各チューブに分割し;(v)酸洗浄ガラスビーズ120mgを各チューブに加え;(vi)各チューブを最高速度(約3000rpm)で3分間ボルテックスし;(vii)PCRマスターミックスを含有するチューブに溶解試料50μLを分割し;(viii)以下のようにPCR反応をサイクルし:(最初の変性:95℃、3分間;95℃、20秒を30〜40サイクル;62℃、30秒を30〜40サイクル;68℃、20秒を30〜40サイクル;最終伸長:68℃、10分間;最終浸漬:4℃);(ix)熱サイクル後に各試料を簡単に遠心分離して、凝固した血液ペレットを形成し;(x)増幅試料10μLごとに粒子マスターミックス5μLをチューブに分割し;(xi)得られた混合物を十分に混合し、試料を95℃で3分間変性させ;(xii)穏やかにかき混ぜながら試料を60℃で1時間ハイブリダイズさせ;(xiii)次に、粒子希釈緩衝液で試料を150μLに希釈し、加熱ブロック中37℃で1分間平衡化して;かつ、(xiv)試料のT2をT2MR読み取り装置を使用して測定した。
ヒト全血におけるカンジダ・アルビカンス検出の再現性:C.アルビカンス感染ヒト全血において、T2測定の再現性を決定するために、本発明者らは、8日間の研究を実施し、その中で、同じドナーでスパイクおよび増幅させた試料を、毎日超常磁性粒子(n=3)にハイブリダイゼーションさせて、得られたT2値を記録した。
T2値(ミリ秒単位)は平均n=3であり、反復測定ではCV10%未満である。
推定感度=100×[TP/(TP+FN)]=100%(95%の信頼区間=93〜100%)
推定特異度=100×[TN/(FP+TN]=100%(95%の信頼区間=90〜100%)
推定感度=100×[TP/(TP+FN)]=100%(95%の信頼区間=81.4〜100%)
推定特異度=100×[TN/(FP+TN]=100%(95%の信頼区間=54〜100%)
推定感度=100×[TP/(TP+FN)]=89%(95%の信頼区間=71〜98%)
推定特異度=100×[TN/(FP+TN)]=100%(95%の信頼区間=66〜100%)
この試験は、下記の基準を有するカンジダ性敗血症の現在のT2ベースの分子診断アッセイを実証する:(i)5-1E5細胞/mL(5-log)の範囲における全血中のカンジダ・アルビカンスの検出;(ii)10細胞/mL〜1E5細胞/mLの範囲における全血中のカンジダ・クルセイの検出;(iii)>25細胞/mLにおける100%/100%の感度/特異度;(iv)>50細胞/mLの濃度の98%より大きい診断精度;(v)全血とのアッセイ適合性(12個の異なるドナー血液試料を使用して、大きなマトリクス効果は観察されない);(vi)T2測定の再現性(同日内で12%未満、8日間にわたって13%未満);および(vii)アッセイ全体の所要時間が2時間3分に減少。
CMVゲノムDNAをCMVフリーの健康なドナー血液試料にスパイクして、このスパイクした血液40μLを、総容量100μLのPCR反応に分割した。全血適合性好熱性DNAポリメラーゼ(T2 Biosystems, Lexington, MA)および以下のように設計された典型的なユニバーサルプライマーを使用して増幅を実施した:24mer末端-C6リンカー-CMV特異的配列、正確な配列は以下のとおりである:
以前の結果では、粒子がPCR反応中に存在したときに、アンプリコン産生が阻害されることを示した。本発明者らは、熱サイクルの間に粒子を反応チューブの側部に移動させることで、アンプリコンの産生が可能になると仮説を立てる。ナノ粒子をPCR反応の間側壁に維持するように、従って、PCR反応成分への妨害および粒子曝露を最小限にするように簡単な磁性分離器/PCRブロックインサート(図26)を設計した。磁界を除いたら、粒子を反応混合物中に完全に再懸濁することができる。
迅速、正確、および再現性のある分子診断検査を、10細胞/mLの検出限界(LOD)および2時間未満で終わる時間で、ヒト全血中の5つのカンジダ種を直接検出するために開発した。アッセイの臨床性能は32個の遮光した臨床標本を使用して決定し、この研究において、本発明者らは、100%のカンジダ性敗血症患者試料中で原因となるカンジダ種を正確に同定しながら、血液培養との100%陽性および100%陰性一致率を観測した。本発明者らは、さらに、アッセイをカンジダ陽性患者から採血した血液標本に適用したところ、抗真菌薬処置の時間の経過と一致してカンジダの検出が減少することが観察された。この診断法は、迅速で自動化が可能であり、かつ、臨床医に複雑な生物学的標本中の複数のヒト病原体を検出する機会を提供する。
記載の条件下で目的としたアッセイを実施するために、小型の磁気共鳴(MR)システムを正確なT2緩和測定のために設計および構築した。このシステムは、温度調節により37℃で維持され、かつ、22〜24MHzのプロトン動作周波数に相当するおよそ0.5Tのサマリウムコバルト永久磁石を含有する。全ての標準MR構成部品:高周波プローブ、低ノイズ前置増幅器および送信電子機器、分光計台、ならびに温度調節ハードウェアは、システム内にパッケージングされる。本システムは標準AC電源入力を使用し、かつ、イーサネット(登録商標)を介して外部コンピューターに接続されている。分かりやすいグラフィカル・ユーザー・インターフェースにより使用者が実験パラメーターを設定することが可能である。
800nmの総粒子直径を含む高分子マトリクスに組み込まれた非常に多くの酸化鉄ナノ結晶からなる、800nmのカルボキシル化酸化鉄超常磁性粒子(Demas et al., New J. Phys. 13 : 1 (2011)を参照)を、標準的なカルボジイミド化学を使用して、アミノ化DNAオリゴヌクレオチドにコンジュゲートした。DNA誘導体化ナノ粒子を1×トリスEDTA(pH8)、0.1%Tween-20中、4℃で保存した。ナノ粒子コンジュゲートの鉄濃度は、Owen et al., J Immunol Methods, 73 :41 (1984)に記載のように、粒子を6MのHC1に溶解させて、続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩および1,10-O-フェナントロリンを加えて、その後、分光光度検出により測定した。次に、リン酸ナトリウムハイブリダイゼーション緩衝液4×SSPE(600mMのNaCl、40mMのリン酸ナトリウム、4mMのEDTA)中、5つの異なるカンジダ種からの真菌ITS2配列と同一の配列である希釈した合成オリゴヌクレオチド標的を使用して、ハイブリダイゼーション誘導凝集化反応を実施することにより、オリゴヌクレオチド誘導体化粒子を官能化性能試験に供する。凝集化反応の可逆性は、凝集化反応物を95℃の熱変性工程に付し、T2測定を実施して、かつ、60℃でハイブリダイゼーション、続いて、第二のT2測定を繰り返し行うことにより確認した。
カンジダゲノムの介在転写スペーサー2(ITS2)領域を増幅する5.8Sおよび26SrRNA配列に相補的な、ユニバーサル汎カンジダPCRプライマーを設計した。非対称に増幅されたPCR産物の5'および3'末端それぞれのネステッド配列に相補的な、一対のオリゴヌクレオチド捕捉プローブを設計した。アンプリコンの5'末端にハイブリダイズする捕捉プローブを3'アミノ化し、アンプリコンの3'末端にハイブリダイズする捕捉プローブは5'アミノ化した。ポリTリンカー(n=9〜24)は、捕捉プローブ配列のアミノ基と第一ヌクレオチド塩基の間に付加させる。HPLC精製したPCRプライマーおよび捕捉プローブは、IDT Technologies(Coralville, IA)から入手した。
PCR増幅を阻害する全血標本中でカンジダ種とモニタリング因子を共増幅するように、PCR阻害コントロールを設計した。カンジダrRNAオペロンの5.8Sおよび26S領域と同一の配列である30個のヌクレオチドフランキング配列を含有するように合成鋳型を設計した。この鋳型中の内部配列は、無作為に混ぜたC.アルビカンスアンプリコンから構成される。カンジダの非対称PCR反応物中の過剰に増幅した鎖に相補的な捕捉プローブを設計した。阻害コントロールと同一の配列である合成オリゴヌクレオチドウルトラマー(ultramer)をIDT(Coralville, IA)から入手した。オリゴヌクレオチドを2×SSC中5μMの濃度でアニーリングさせ、標準的な方法を使用して、HindII/EcoRVで消化したpBR322(NEB,Ipswich, MA)にクローニングした。エレクトロコンピテント大腸菌 K12細胞に、ライゲーション反応物1μLをエレクトロポレーションすることにより形質転換を行って、100μg/mLのアンピシリンを含有するLuria Bertani(LB)寒天プレートに形質転換体をプレーティングした。2つのアンピシリン耐性コロニーを選択し、LBアンピシリン培地2mL中で培養した。プラスミドミニプレップ、続いて、制限酵素マッピングを実施して、正しいインサートを含有するクローンを確認した。次に、サンガージデオキシ配列決定を実施し(Seq Wright, Houston, TX)、コントロールのクローニングが成功したかを確認して、正しいインサートを有するクローンでDNAマキシプレップを実施した。増加濃度の全5種のカンジダの存在下で阻害コントロールの滴定を実施して、再現性良く検出することができる阻害コントロールの最小濃度を決定した。公知のPCR干渉物質(SDS、ヘパリン、エタノール)の滴定物の存在下でPCR反応を実施し、コントロールの増幅が阻害されたかを実証することにより、阻害コントロールの機能の確認を実証した。
MYA-2876、ATCC2001、ATCC24210、ATCC66029、およびATCC22019は、インビトロスパイクした全血標本を調製するために使用されるC.アルビカンス、C.グラブラータ、C.クルセイ、C.トロピカリス、およびC.パラプシローシス実験室参照株である(ATCC, Manassas, VA)。酵母を酵母ペプトンデキストロース寒天プレート(YPD)上で培養し、25℃でインキュベートした。単一のコロニーを選択し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に懸濁した。Accugenix(Newark,Delaware)でのITS2配列決定により種を検証した。次に、細胞を低速遠心分離(3000g、2分間)に付して、新しいPBSで3回洗浄した。次に、PBSで洗浄した細胞のアリコートを、20mLのAccuvette中、ISOTON II希釈剤(Beckman Coulter, Brea, CA)で希釈し、製造業者の使用説明書に従って、Multisizer4コールターカウンター(Beckman Coulter, Brea, CA)で細胞を定量化した。次に、500〜5細胞/PBS緩衝液100μLの濃度範囲に細胞を段階希釈した。K2EDTAバキュテナーチューブ(BD Diagnostics, Franklin Lakes, NJ)中に無菌回収した新しいヒトの健常なドナー血液をProMedXから得た。典型的には、ヒト血液5mLに、定量したカンジダ細胞100μLをスパイクした。次に、全血スパイク試料をアッセイにおいてすぐに使用した。
以前に記載の方法を使用して、全血試料1mL中で赤血球溶解を実施し(Bramley et al., Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 241 :752 (1971) and Wessels JM, Biochim Biophys Acta., 2: 178 (1973)を参照)、次に、低速遠心分離を実施して、上清を除去し、廃棄した。次に、阻害コントロール1500コピーを含有するトリスEDTA(TE)緩衝液(pH8.0)100μLを回収したペレットに加え、その懸濁液を機械的な溶解に付した(Garver et al., Appl. Microbiol., 1959. 7:318 (1959); Hamilton et al., Appl. Microbiol., 10: 577 (1962); and Ranhand, J.M., Appl. Microbiol., 28:66 (1974)を参照)。次に、溶解物50μLを、デオキシヌクレオチド、PCRプライマーおよび全血適合性好熱性DNAポリメラーゼ(T2 Biosystems, Lexington, MA)を含有する非対称PCRマスターミックス50μLに加えた。下記のサイクルパラメーターを使用して熱サイクルを実施した:95℃で5分間の熱変性、95℃で30秒の熱変性工程、62℃で20秒のアニーリング工程、および68℃で30秒の伸長工程から構成される40サイクル、ならびに68℃で10分間の最終伸長。
得られた増幅反応物15μLを0.2mLの薄壁PCRチューブに分割し、リン酸ナトリウムハイブリダイゼーション緩衝液(4×SSPE)中、1反応あたり0.2mMの鉄の最終鉄濃度でオリゴヌクレオチド誘導体化ナノ粒子の組とインキュベートした。ハイブリダイゼーション反応物を、撹拌速度1000rpmに設定した振とうインキュベーター(Vortemp, LabNet International)内で、95℃で3分間インキュベートし、続いて、60℃で30分間インキュベートした。次に、ハイブリダイズした試料を、37℃の加熱ブロックに入れ、温度をMR読み取り装置の温度に3分間平衡化する。次に、各試料を5秒間のボルテックス工程(3000rpm)に付して、T2測定のためにMR読み取り装置に挿入する。
血液培養(T=0)用に採取した標本と同じ日にK2EDTAバキュテナー(BD)に採血した血液検体廃棄物を、Massachusetts General Hospital(MGH)またはHouston University Hospitalの臨床血液学研究室から得た。血液培養陽性結果を有する患者から標本を回収し、分類した。試料を元のバキュテナー中に-80℃で保存し、遮光した検体回収物を氷上で一晩かけてT2 Biosystemsに送った。臨床試料の回収プロトコールは、適切なHuman Research Committeeにより概説されている。
プロビットモデリングを使用して、種ごとに検出限界を決定した。種ごとに90%の検出レベルおよび95%の信頼区間を計算した。それぞれの生のT2シグナルをアッセイのバックグラウンドに対してT2ミリ秒として変換した。検出限界、スパイクした標本と培養の一致率、臨床標本における感度および特異度、ならびにカンジダクリアランスを測定するための連続アッセイの分析のための統計的計算に、SAS v. 9.1.3(Cary, NC)を使用した。
カンジダ診断の現在の至適基準は血液培養である。インビトロスパイクした健常なドナー全血標本を、0、33、および100細胞/mLの濃度のC.アルビカンスおよびC.クルセイの実験室参照株、ならびにC.アルビカンスの臨床単離株を使用して調製した。小児科用BACTEC血液培養バイアル(BACTEC Peds Plus/F vials, Beckton Dickenson)に、T2MRにより評価したインビトロスパイクした標本のアリコートを接種した。カンジダ細胞を接種した血液培養バイアルは、全ての場合で8日目に血液培養陽性であった。全体で、133個の血液培養ボトルに、90個のカンジダでスパイクした血液試料(33細胞/mLの接種)または43個の陰性血液試料を接種した。T2MRと血液培養の間で98%の陽性一致率および100%の陰性一致率が観測された。
T2MRカンジダアッセイの臨床性能を試験するために、K2EDTA全血患者標本を得た。敗血症の症状を呈する患者を培養用に採血した。血液試料保持物(retain)を血液学研究室内にて4℃で保存し、転帰が、カンジダに血液培養陽性、菌血症に血液培養陽性、またはそのプラットフォームで実行される試料の範囲を良好に表す血液培養陰性であったかどうかT2MRについて選択した。14個の試料はカンジダ性敗血症患者から、8個の試料は菌血症患者から、かつ10個の試料は血液培養陰性患者からである。図29は、全32個の患者試料で測定したT2値を示す。各標本1mLを使用して単一PCR反応を実施した。750コピーの内部阻害コントロールを各PCR反応に加えた。カンジダ陰性試料の中で、平均内部コントロール(IC)シグナルは279ミリ秒であり、18個のカンジダ陰性標本にわたってCVは25%であった。ICシグナルが、識別閾値未満であったことはなく(128ミリ秒、カンジダ陰性検出反応において測定された平均T2に加えた5標準偏差)、このことは、全ての陰性が真の陰性であり、阻害物質が全血試料と共に存在しなかったことを示唆する。検出反応はIDSAガイドラインに基づくマルチプレックスであり、3つの結果が以下のように報告された:C.アルビカンスまたはC.トロピカリス陽性;C.クルセイまたはC.グラブラータ陽性;およびC.パラプシローシス陽性。カンジダ陰性標本において測定された平均T2は114ミリ秒であり、これらの測定のCVは2.4%であり、識別閾値(カンジダ陰性検出反応において測定された5標準偏差とカンジダ陰性標本において測定された平均T2を加えることにより計算された)は128ミリ秒であった。カンジダに陽性の標本では、ICシグナルは増幅試薬に対する競合に起因して抑制された。高C.アルビカンスの場合では、C.パラプシローシス粒子(例えば、患者試料#3)を用いた検出でいくつかの交差反応が観察されたが、しかし、このシグナルはカットオフ(20ミリ秒)を大きく超えることなく、C.アルビカンスとC.パラプシローシスの両方がフルコナゾールに感受性であるため、抗真菌薬療法において違いが生じない。
本発明者らは、非光学的検出の利点を活用して、検体精製を除去することにより、より迅速な所要時間およびより再現性の高い結果を得ることが可能となる、臨床上重要な5つのカンジダ種を検出することができる、全血T2MRカンジダアッセイを開発および検証した。非対称PCRを使用して、全血中で直接カンジダゲノムのITS2領域を特異的に増幅することにより、臨床的に関連する検出感度を達成した。オリゴヌクレオチド誘導体化ナノ粒子の2つのプールを、一本鎖アンプリコンの各々の末端にハイブリダイズさせるT2検出方法を開発した。従って、アンプリコンは粒子間テザーとして働き、水分子中のプロトンのスピン-スピン緩和時間測定(T2)において測定可能で再現性のある変化を生成するナノ粒子凝集作用を誘導する。本発明者らは、さらに、患者試料に存在し得るPCR阻害剤をモニタリングするための内部阻害コントロールを構築および実施した。
タクロリムスアッセイは、赤血球および結合タンパク質からタクロリムスを遊離させるために抽出されたEDTA全血試料を使用して実施される、均一競合イムノアッセイである。アッセイの重要な要素は、高親和性のタクロリムス抗体、信頼性の高い抽出方法、ならびに特異的凝集を促進および非特異的凝集を最小化するために選択された緩衝液システムの改善である。本アッセイのこのバージョンは、タクロリムスに高親和性の組み換え一価Fabを利用する。
(i)全ての試料、キャリブレーター、QCおよび試薬を室温に平衡化し、穏やかに反転させることにより混合する。
(ii)200μLの試料、キャリブレーター、またはQC材料を1.5mL遠心分離チューブにピペットで移す。抽出試薬200μLを加え、30秒ボルテックスする。試料を室温で2分間インキュベートし、10,000rpmで5分間遠心分離する。清澄な上清をきれいなチューブに移し、アッセイ緩衝液を使用して2.5×希釈物を調製する。
(iii)希釈抽出物10μLおよび希釈粒子10μLを反応チューブにピペットで移し、ボルテックスで混合して、37℃で15分間インキュベートする。BSA-tacコンジュゲート20μLを反応チューブにピペットで移し、ボルテックスで混合して、37℃で15分間インキュベートする。試料を、勾配磁場中、6サイクルの磁性促進凝集作用に付す(12分間)。ボルテックスで混合して、37℃で5分間インキュベートし、T2読み取り装置を用いて37℃で読み取る。
単一プローブ粒子の調製:800nmの総粒子直径を含む高分子マトリクスに組み込まれた非常に多くの酸化鉄ナノ結晶からなる、800nmのカルボキシル化酸化鉄超常磁性粒子(Demas et al., New J. Phys. 13:1 (2011)を参照)を、使用前にマグネティックラックを使用して洗浄した。磁性粒子を、ヌクレアーゼフリー水66μL、250mMのMES緩衝液(pH6)20μL、およびアミノ化プローブ(IDTから得た)4μL中に、調製する粒子1mgあたり1mMの濃度で再懸濁した。3'アミノ化プローブ粒子および5'アミノ化プローブ粒子を調製した(例えば、C.パラプシローシス用のプローブ)。プローブを粒子に加え、チューブを保持するための発泡体ホルダーを備えたボルテックスミキサーを使用して懸濁液をボルテックスした。粒子が跳ねることなくよく懸濁するような速度にボルテックスミキサーを設定した。次に、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)を水に溶解させ、ボルテックスしている粒子-プローブ混合物にすぐに加えた。次に、チューブを閉管し、インキュベーター内で回転させながら、37℃で2時間インキュベートした。次に、チューブをマグネティックラックに入れ、反応流体を除去した。粒子を以下のように、連続して洗浄した(125μL/mg粒子):水、水、0.1Mイミダゾール(pH6.0)(回転させながら37℃で5分間インキュベートしながら)、水、0.1M重炭酸ナトリウム(pH8.0)(回転させながら37℃で5分間インキュベートしながら)、水。次に、粒子を、0.1M重炭酸ナトリウム(pH8.0)中、回転させながら60〜65℃での1時間の加熱-加圧に付した。加熱-加圧した後、チューブをマグネティックラックに入れることにより重炭酸塩を除去した。次に、粒子を、保存緩衝液(トリスEDTA、0.1% Tween20)中に再懸濁し、ボルテックスした。保存緩衝液を除去し、保存緩衝液の最後の100μLを粒子調製物に加えた。粒子を2〜8℃で保存し、粒子の鉄濃度を決定するための鉄試験を用いて定量化して、標的核酸に対して試験した(例えば、C.パラシローシスのITS2オリゴ滴定)。カンジダアッセイでは、粒子を、防腐剤として0.09%アジ化ナトリウムを補充した8×SSPE中で希釈する。
実施例16のカンジダアッセイの検出限界は、ペレットを洗浄することにより改善された。全血2.0mLを、TRAX赤血球溶解緩衝液(すなわち、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール(NP-40)と4-オクチルフェノールポリエトキシレート(Triton-X100)の混合物)100μLと混ぜ合わせ、約5分間インキュベートした。試料を6000gで5分間遠心分離して、得られた上清を除去し、廃棄した。ペレットを洗浄するために、ペレットをトリスEDTA(TE)緩衝液(pH8.0)200μLと混合し、ボルテックスに付した。試料を再び6000gで5分間遠心分離して、得られた上清を除去し、廃棄した。洗浄工程に続き、ペレットをTE緩衝液100μLと混合し、激しく撹拌しながらビーズ(例えば、0.5mmガラスビーズ、0.1mmシリカビーズ、0.7mmシリカビーズ、または異なるサイズのビーズの混合物など)で破砕した。試料を再び遠心分離した。次に、得られた溶解物50μLを、デオキシヌクレオチド、PCRプライマーおよび全血適合性好熱性DNAポリメラーゼ(T2 Biosystems, Lexington, MA)を含有する非対称PCRマスターミックス50μLに加えた。実施例16に記載のように熱サイクルおよびハイブリダイゼーション誘導凝集作用アッセイを実施して、血液試料中にカンジダが存在することを特徴とするT2値を生成した。アッセイは、(i)カンジダ陽性試料において、20%未満のT2値の変動係数;(ii)5細胞/mL以下で、50人の個々の健康な患者の血液試料にスパイクされた試料において、少なくとも95%の正確な検出;(iii)5細胞/mL以下で、50人の個々の不健康な患者の血液試料にスパイクされた試料において、少なくとも95%の正確な検出;および/または(iv)2mLの血液で開始して、臨床的に陽性の患者試料(すなわち、細胞培養などの別の技術によるカンジダ陽性)における80%以上の正確な検出を生成することができる。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも、各々独立した刊行物または特許出願が参照により組み入れられたものであることが具体的に、かつ、個別に示されたかのように同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (23)
- 全血試料中の標的病原体核酸を増幅するための方法であって、
(a) 1個以上の病原体細胞を含むことが疑われる全血試料を赤血球溶解剤に接触させて、赤血球を溶解する工程;
(b) 工程(a)の産物を遠心分離して、上清およびペレットを形成する工程;
(c) 工程(b)の上清の一部または全部を廃棄し、かつ、ペレットを再懸濁して抽出物を形成する工程;
(d) 工程(c)の抽出物とビーズを混ぜ合わせて混合物を形成し、かつ、混合物を撹拌して、対象細胞核酸および病原体核酸の両方を含む溶解物を形成する工程;および
(e) 工程(d)の溶解物を検出チューブ中に提供し、その中の病原体核酸を増幅して増幅された溶解物溶液を形成する工程であって、増幅がポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を含む工程;を含み、
標的病原体核酸を増幅できるようにするのに、全血試料1ミリリットルあたり10個の病原体細胞で十分な、方法。 - 全血試料中の標的病原体核酸を増幅するための方法であって、
(a) 1個以上の病原体細胞を含むことが疑われる全血試料を赤血球溶解剤に接触させて、赤血球を溶解する工程;
(b) 工程(a)の産物を遠心分離して、上清およびペレットを形成する工程;
(c) 工程(b)の上清の一部または全部を廃棄し、かつ、ペレットを一度洗浄する工程;
(d) 工程(c)の産物を遠心分離して、上清およびペレットを形成する工程;
(e) 工程(d)の上清の一部または全部を廃棄し、かつ、工程(d)のペレットを緩衝液と混合する工程;
(f) 工程(e)の産物とビーズを混ぜ合わせて混合物を形成し、かつ、混合物を撹拌して、対象細胞核酸および病原体核酸の両方を含む溶解物を形成する工程;および
(g) 工程(f)の溶解物を検出チューブ中に提供し、その中の病原体核酸をPCRで増幅して増幅された溶解物溶液を形成する工程;を含み、
標的病原体核酸を増幅できるようにするのに、全血試料1ミリリットルあたり10個の病原体細胞で十分な、方法。 - 工程(a)の溶解が洗剤溶解または低張溶解によるものである、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(e)の増幅された溶解物溶液が、全血タンパク質および非標的オリゴヌクレオチドを含む、請求項1または3に記載の方法。
- 工程(g)の増幅された溶解物溶液が、全血タンパク質および非標的オリゴヌクレオチドを含む、請求項2に記載の方法。
- 工程(c)のペレットが、TE緩衝液と混合することにより洗浄される、請求項2に記載の方法。
- 工程(e)の緩衝液が、TE緩衝液である、請求項2に記載の方法。
- TE緩衝液が、約100μlの容量を有する、請求項7に記載の方法。
- 工程(e)の緩衝液が、阻害コントロールを含む、請求項2に記載の方法。
- 以下の工程をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法、
増幅された標的核酸を検出する工程。 - PCRが非対称PCRである、請求項1または2に記載の方法。
- 病原体が真菌病原体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 真菌病原体がカンジダ種である、請求項12に記載の方法。
- カンジダ種が、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・クルセイ、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラプシローシス、およびカンジダ・トロピカリスからなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 増幅が、順方向プライマーおよび逆方向プライマーであって、各々が複数のカンジダ種に共通しているプライマーの存在下で、検出されるカンジダ核酸を増幅して、カンジダアンプリコンを含む溶液を形成することを含む、請求項13または14に記載の方法。
- 病原体が細菌病原体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌病原体が、アシネトバクター属、バクテロイデス・フラジリス、バークホルデリア・セパシア、カンピロバクター・ジェジュニ/コリ、ウェルシュ菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター属、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、大腸菌、ヘモフィルス・インフルエンザ、キンゲラ・キンゲ、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・ニューモニエ、リステリア・モノサイトジェネス、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、モーガネラ・モーガニイ、ナイセリア・メニンジティディス、メニンジティディス以外のナイセリア属、プレボテラ・ブカエ、プレボテラ・インターメディア、プレボテラ・メラニノゲニカ、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、緑膿菌、サルモネラ・エンテリカ、セラチア・マルセセンス、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、ステノトロホモナス・マルトフィリア、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、ストレプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス・ボビス、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、およびストレプトコッカス・サングイニスからなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 細菌が、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター属、および緑膿菌からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
- 細菌病原体が大腸菌である、請求項17に記載の方法。
- 細菌病原体がボレリア・ブルグドルフェリである、請求項16に記載の方法。
- コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、大腸菌、およびクレブシエラ・ニューモニエの3つ以上を個別に検出することを含む、請求項16に記載の方法。
- エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌、および大腸菌の3つ以上を個別に検出することを含む、請求項21に記載の方法。
- 細菌が、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌、および大腸菌からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
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