JP6322132B2 - 医学的疾患および医学的状態の診断、予後および治療におけるマイクロベシクルの使用 - Google Patents
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- C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
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- G—PHYSICS
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- G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
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-
- G—PHYSICS
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- G01N2800/245—Transplantation related diseases, e.g. graft versus host disease
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- G—PHYSICS
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
- G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
- G01N2800/7028—Cancer
Description
本出願は、2008年2月1日に提出された米国仮出願第61/025,536号、および2008年9月26日に提出された第61/100,293号に対する優先権を主張し、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国国立癌研究所(National Cancer Institute)によって授与された助成金NCI CA86355号およびNCI CA69246号の下で、米国政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、医学的診断、患者モニタリング、治療効能評価、核酸およびタンパク質の送達、ならびに輸血の分野に関する。
神経膠芽腫は、徹底した研究および臨床的な取り組みにもかかわらず予後が不良な、悪性度の高い脳腫瘍である(Louis et al., 2007)。この腫瘍は浸潤性であるため、完全な外科的切除は不可能であり、生存期間中央値は約15カ月に過ぎない(Stupp et al., 2005)。神経膠芽腫細胞は、他の多くの腫瘍細胞と同様に、その間質環境を自らに有利となるような形に変える並外れた能力を有する。腫瘍細胞は、周囲の正常細胞を、腫瘍細胞の増殖、浸潤、化学療法抵抗性、免疫回避および転移を促進するように直接変化させる(Mazzocca et al., 2005;Muerkoster et al., 2004;Singer et al., 2007)。腫瘍細胞はまた、正常な脈管構造を乗っ取って、腫瘍に栄養を供給する新たな血管の急速な形成を促すこともする(Carmeliet and Jain, 2000)。免疫系は最初のうちは腫瘍増殖を抑制することができるが、多くの場合は、免疫抑制経路による腫瘍活性化によってその効果は次第に弱められる(Gabrilovich, 2007)。
[発明1001]
対象における疾患または他の医学的状態の検出を助ける、診断方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)対象由来の生体試料からマイクロベシクル(microvesicle)画分を単離する段階;
(b)マイクロベシクル画分内のバイオマーカーの有無を検出する段階であって、該バイオマーカーが疾患または他の医学的状態と関連している段階。
[発明1002]
対象における疾患または他の医学的状態の状況のモニタリングを助ける、モニタリング方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)対象由来の生体試料からマイクロベシクル画分を単離する段階;
(b)マイクロベシクル画分内のバイオマーカーの有無を検出する段階であって、該バイオマーカーが疾患または他の医学的状態と関連している段階。
[発明1003]
疾患または他の医学的状態を有する対象における治療効能の評価を助ける、評価方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)対象由来の生体試料からマイクロベシクル画分を単離する段階;
(b)マイクロベシクル画分内のバイオマーカーの有無を検出する段階であって、該バイオマーカーが疾患または他の医学的状態に対する治療効能と関連している段階。
[発明1004]
生体試料が体液の試料である、発明1001〜1003のいずれかの方法。
[発明1005]
バイオマーカーが、
(i)ある種の核酸;
(ii)核酸の発現レベル;
(iii)核酸変異体;または
(iv)それらの組み合わせ、
である、発明1001〜1004のいずれかの方法。
[発明1006]
バイオマーカーがメッセンジャーRNA、マイクロRNA、siRNAまたはshRNAである、発明1001〜1005のいずれかの方法。
[発明1007]
バイオマーカーがDNA、一本鎖DNA、相補的DNAまたは非コードDNAである、発明1001〜1005のいずれかの方法。
[発明1008]
疾患または他の医学的状態が、新生物性の疾患または異常である、発明1001〜1007のいずれかの方法。
[発明1009]
バイオマーカーが、表3〜15のいずれかに列記された核酸、またはその変異体である、発明1008の方法。
[発明1010]
疾患または他の医学的状態が神経膠芽腫である、発明1009の方法。
[発明1011]
バイオマーカーが、表8〜12のいずれかに列記された核酸、またはその変異体である、発明1010の方法。
[発明1012]
バイオマーカーがマイクロRNA-21である、発明1008〜1011のいずれかの方法。
[発明1013]
バイオマーカーが、腫瘍の臨床的に別個のタイプまたはサブタイプと関連している、発明1008の方法。
[発明1014]
バイオマーカーがEGFR遺伝子の変異体である、発明1001〜1013のいずれかの方法。
[発明1015]
バイオマーカーがEGFRvIII突然変異である、発明1014の方法。
[発明1016]
バイオマーカーが前立腺癌と関連している、発明1008の方法。
[発明1017]
バイオマーカーが、TMPRSS2-ERG、PCA-3、PSA、またはそれらの変異体である、発明1016の方法。
[発明1018]
バイオマーカーが黒色腫と関連している、発明1008の方法。
[発明1019]
バイオマーカーがBRAF変異体である、発明1018の方法。
[発明1020]
バイオマーカーが、let-7a;miR-15b;miR-16;miR-19b;miR-21;miR-26a;miR-27a;miR-92;miR-93;miR-320およびmiR-20からなる群より選択される1つまたは複数の核酸の発現レベルである、発明1001〜1003のいずれかの方法。
[発明1021]
疾患または他の医学的状態が代謝性の疾患または異常である、発明1001〜1007のいずれかの方法。
[発明1022]
代謝性の疾患または異常が、糖尿病、炎症または周産期異常である、発明1021の方法。
[発明1023]
代謝性の疾患または異常が鉄代謝と関連している、発明1021の方法。
[発明1024]
バイオマーカーが、ヘプシジンをコードする核酸、またはその断片もしくは変異体である、発明1021の方法。
[発明1025]
医学的状態が移植後異常である、発明1001〜1007のいずれかの方法。
[発明1026]
バイオマーカーが、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーのメンバーをコードするmRNAである、発明1001〜1007のいずれかの方法。
[発明1027]
バイオマーカーが、表10に列記された核酸である、発明1001〜1007のいずれかの方法。
[発明1028]
疾患または他の医学的状態が癌であり、かつバイオマーカーがKras遺伝子の核酸変異体である、発明1001〜1007のいずれかの方法。
[発明1029]
マイクロベシクル画分中のマイクロベシクルが、約30nm〜約800nmの範囲にある直径を有する、発明1001〜1028のいずれかの方法。
[発明1030]
範囲が約30nm〜約200nmである、発明1029の方法。
[発明1031]
段階(a)が、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心法、分画遠心法、ナノ膜限外濾過、免疫吸着捕捉(immunoabsorbent capture)、アフィニティー精製、マイクロ流体分離(microfluidic separation)、またはそれらの組み合わせによって行われる、発明1001〜1030のいずれかの方法。
[発明1032]
バイオマーカーが核酸である方法であって、核酸の増幅をさらに含む、発明1001〜1031のいずれかの方法。
[発明1033]
検出する段階(b)が、マイクロアレイ分析、PCR、アレル特異的プローブとのハイブリダイゼーション、酵素的突然変異検出、ライゲーション連鎖反応(LCR)、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ(OLA)、フローサイトメトリーヘテロ二重鎖分析、ミスマッチ化学切断法、質量分析、核酸シークエンシング、一本鎖高次構造多型(SSCP)、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、温度勾配ゲル電気泳動(TGGE)、制限断片多型、遺伝子発現連続分析(serial analysis of gene expression)(SAGE)、またはそれらの組み合わせによって行われる、発明1001〜1032のいずれかの方法。
[発明1034]
特定のタイプの細胞に由来する選択的マイクロベシクル画分の単離をさらに含む、発明1001〜1033のいずれかの方法。
[発明1035]
細胞が腫瘍細胞である、発明1034の方法。
[発明1036]
マイクロベシクル画分が、肺、膵臓、胃、腸、膀胱、腎臓、卵巣、精巣、皮膚、結腸直腸、乳房、前立腺、脳、食道、肝臓、胎盤、胎児の細胞、またはそれらの組み合わせに由来する、発明1034の方法。
[発明1037]
選択的マイクロベシクル画分が、基本的に尿中マイクロベシクルからなる、発明1034の方法。
[発明1038]
対象における疾患または他の医学的状態の検出を助ける、診断方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)対象由来の生体試料を入手する段階;および
(b)生体試料内のマイクロベシクルの濃度を決定する段階。
[発明1039]
対象における疾患または他の医学的状態の状況のモニタリングを助ける、モニタリング方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)対象由来の生体試料を入手する段階;および
(b)生体試料内のマイクロベシクルの濃度を決定する段階。
[発明1040]
濃度を決定する段階の前に、生体試料からマイクロベシクル画分を単離する段階をさらに含む、発明1038または1039の方法。
[発明1041]
単離する段階が、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心法、分画遠心法、ナノ膜限外濾過、免疫吸着捕捉、アフィニティー精製、マイクロ流体分離、またはそれらの組み合わせによって行われる、発明1040の方法。
[発明1042]
マイクロベシクル画分が特定のタイプの細胞に由来する、発明1040または1041の方法。
[発明1043]
細胞が腫瘍細胞である、発明1042の方法。
[発明1044]
マイクロベシクル画分が、肺、膵臓、胃、腸、膀胱、腎臓、卵巣、精巣、皮膚、結腸直腸、乳房、前立腺、脳、食道、肝臓、胎盤、胎児の細胞、またはそれらの組み合わせに由来する、発明1042の方法。
[発明1045]
選択的マイクロベシクル画分が、基本的に尿中マイクロベシクルからなる、発明1042の方法。
[発明1046]
マイクロベシクルが、約30nm〜約800nmの範囲にある直径を有する、発明1038〜1045のいずれかの方法。
[発明1047]
範囲が約30nm〜約200nmである、発明1046の方法。
[発明1048]
個体中の標的細胞に核酸またはタンパク質を送達するための方法であって、核酸もしくはタンパク質を含む1つもしくは複数のマイクロベシクル、またはそのようなマイクロベシクルを産生する1つもしくは複数の細胞を、マイクロベシクルが個体の標的細胞に入るように個体に投与する段階を含む、方法。
[発明1049]
マイクロベシクルが脳細胞に送達される、発明1048の方法。
[発明1050]
送達される核酸が、siRNA、shRNA、mRNA、マイクロRNA、DNA、またはそれらの組み合わせである、発明1048または1049の方法。
[発明1051]
体液輸注を行うための方法であって、すべてもしくは実質的にすべてのマイクロベシクルを含まない、または特定の細胞タイプ由来のすべてもしくは実質的にすべてのマイクロベシクルを含まない、ドナー体液の画分を入手する段階、およびマイクロベシクル非含有画分を患者に導入する段階を含む、方法。
[発明1052]
細胞タイプが腫瘍細胞タイプである、発明1051の方法。
[発明1053]
体液が血液、血清または血漿である、発明1051または1052の方法。
[発明1054]
すべてもしくは実質的にすべてのマイクロベシクルを含まない体液試料、または特定の細胞タイプ由来のすべてもしくは実質的にすべてのマイクロベシクルを含まない体液試料を含む、組成物。
[発明1055]
体液が血液、血清または血漿である、発明1054の組成物。
[発明1056]
体液輸注を行うための方法であって、ドナー体液の、マイクロベシクルに富む画分を入手する段階、およびマイクロベシクルに富む画分を患者に導入する段階を含む、方法。
[発明1057]
画分が、特定の細胞タイプに由来するマイクロベシクルに富む、発明1056の方法。
[発明1058]
体液が血液、血清または血漿である、発明1056または1057の方法。
[発明1059]
マイクロベシクルに富む体液の試料を含む、組成物。
[発明1060]
マイクロベシクルが特定の細胞タイプに由来する、発明1059の組成物。
[発明1061]
体液が血液、血清または血漿である、発明1059または1060の組成物。
マイクロベシクルは、細胞の外部へと、真核細胞によって離出分離される、または原形質膜から出芽分離(budded off)される。これらの膜小胞はサイズの点で異種混交的であり、直径は約10nm〜約5000nmの範囲にある。細胞内多胞体のエキソサイトーシスによって放出される小さなマイクロベシクル(直径がおよそ10〜1000nm、より多くの場合は30〜200nm)は、当技術分野では「エキソソーム」と称される。本明細書に記載された方法および組成物は、すべてのサイズのマイクロベシクルに等しく適用されるが、好ましくは30〜800nm、より好ましくは30〜200nmである。
本発明のある局面は、神経膠芽腫由来のマイクロベシクルを、神経膠芽腫患者の血清から単離することができるという、驚くべき知見に基づく。これは、脳内の細胞に由来し、対象の体液中に存在するマイクロベシクルの初めての発見である。この発見の前には、神経膠芽腫細胞がマイクロベシクルを産生するか否かも、そのようなマイクロベシクルが血液脳関門を越えて身体のそのほかの部分に入ることができるか否かも不明であった。これらのマイクロベシクルは、腫瘍細胞に付随する突然変異体mRNAを含むことが見いだされた。マイクロベシクルはまた、神経膠芽腫に多く含まれることが見いだされているマイクロRNA(miRNA)も含んでいた。また、神経膠芽腫由来のマイクロベシクルは、培養下にある初代ヒト脳微小血管内皮細胞(HBMVEC)における血管新生特性を強力に促進することも見いだされた。この血管新生効果は、少なくとも一部には、マイクロベシクル中に存在する血管新生タンパク質によって媒介された。これらのマイクロベシクル内に認められる核酸、ならびにマイクロベシクルの他の内容物、例えば血管新生タンパク質などは、遺伝子プロファイルを得ることにより、腫瘍の診断、特性決定および予後のための価値のあるバイオマーカーとして用いることができる。また、これらのマイクロベシクル内の内容物を、腫瘍進行の間に他の突然変異が獲得されるかどうか、ならびにある種の突然変異のレベルが経時的にまたは治療の過程で増大または低下するかどうかを分析することにより、腫瘍進行を経時的にモニターするために用いることもできる。
本発明の局面はまた、本明細書に記載された実際のマイクロベシクルにも関する。1つの態様において、本発明は、個体から単離された、本明細書に記載されたような、単離されたマイクロベシクルである。1つの態様において、マイクロベシクルは、個体の脳内の細胞(例えば、腫瘍細胞または非腫瘍細胞)によって産生される。もう1つの態様において、マイクロベシクルは、本明細書に記載されたように、個体の体液から単離される。単離の方法は本明細書に記載されている。
実施例1:マイクロベシクルは初代ヒト神経膠芽腫細胞によって離出分離される。
神経膠芽腫組織を外科的切除によって入手し、腫瘍細胞を解離させて、単層として培養した。具体的には、神経病理医によって多形性神経膠芽腫と診断された患者からの脳腫瘍標本を手術によって直接採取し、低温の滅菌Neurobasal培地(invitrogen, Carlsbad, CA, USA)中に置いた。その標本を、Neural Tissue Dissociation Kit(Miltenyi Biotech, Berisch Gladbach, Germany)を用いて、手術時から1時間以内に単細胞に解離させ、ペニシリン-ストレプトマイシン(それぞれ10IU ml-1および10μg ml-1、Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA)を加えたDMEM 5% dFBS中に置いた。マイクロベシクルは、細胞を培養するために伝統的に用いられるウシ胎仔血清(FBS)中に認められ、これらのマイクロベシクルはかなりの量のmRNAおよびmiRNAを含むことから、マイクロベシクル枯渇FBS(dFBS)を含む培地中で腫瘍細胞を増殖させることが重要であった。3つの神経膠芽腫腫瘍から得られた培養初代細胞が、早期継代および後期継代の両方でマイクロベシクルを産生することが見いだされた(継代とは、細胞の分割処理(splitting)によって定義される細胞世代のことであり、これは一般的な細胞培養手法であり、細胞を生き続けさせるために必要である)。マイクロベシクルを、走査型電子顕微鏡検査(図1aおよび1b)および透過型電子顕微鏡検査(図1f)によって検出することができた。手短に述べると、ヒト神経膠芽腫細胞を、オルニチンでコーティングしたカバースリップ上に載せ、0.5倍カルノフスキー(Karnovskys)固定液中で固定した上で、PBSで2×5分(5分間ずつ2回)洗浄した。細胞を、35% EtOH中で10分間、50% EtOH中で2×10分間、70% EtOH中で2×10分間、95% EtOH中で2×10分間、および100% EtOH中で4×10分間かけて脱水した。続いて細胞をTousimis SAMDR1-795半自動Critical Point Dryerにおける臨界点乾燥に移し、その後にGATAN Model 681 High Resolution Ion Beam Coaterにおいてクロムでコーティングした。図1aおよび1bに示されているように、腫瘍細胞は約50〜500nmのさまざまなサイズのマイクロベシクルで覆われていた。
マイクロベシクルを単離するために、継代1〜15回の神経膠芽腫細胞を、マイクロベシクル非含有培地(ウシのマイクロベシクルを除去するために110,000×g、16時間の超遠心法によって調製した5%dFBSを含むDMEM)中で培養した。4000万個の細胞からの馴化培地を48時間後に収集した。マイクロベシクルを分画遠心法によって精製した。具体的には、神経膠芽腫馴化培地を、細胞混入物を除去するために300×gで10分間遠心分離した。上清をさらに16,500×gで20分間遠心分離し、0.22μmフィルターに通して濾過した。続いてマイクロベシクルを110,000×g、70分間の超遠心法によってペレット化した。マイクロベシクルのペレットを13mlのPBS中で洗浄し、再びペレット化して、PBS中に再懸濁させた。
マイクロベシクルがDNAも含むか否かを検証するために、実施例2で述べたようにエキソソームを単離し、続いてDNアーゼで処理した後に、内容物を放出させるために溶解させた。DNアーゼ処理の段階は、エキソソームの内側に存在するDNAのみが抽出されるように、エキソソームの外側のDNAを除去するためであった。具体的には、DNアーゼ処理は、Ambion社のDNA非含有キットを、製造元の推奨(Catalog#AM1906)に従って用いて行った。DNA精製段階に関しては、単離したエキソソームのアリコートを、MirVana RNA単離キット(Ambion)の一部である300μlの溶解バッファー中で溶解させ、溶解された混合物から、DNA精製キット(Qiagen)を製造元の推奨に従って用いてDNAを精製した。
「遊離RNA」/RNA-タンパク質複合体として血清中を循環するRNAの量を、エキソソーム内に含まれるRNAの量と対比して決定するために、本発明者らは健常ヒト対象から血清を単離し、その血清を均等に分けて、同じ容積の2つの試料とした。試料1に関しては、ほとんどのマイクロベシクルを除去するために血清を超遠心した。続いて、血清上清を収集し、上清中に残ったRNAをTrizol LSを用いて抽出した。試料2に関しては、血清を超遠心せずに、Trizol LSを用いて血清から全RNAを抽出した。試料1上清および試料2血清におけるRNAの量を測定した。その結果、試料1上清中の遊離RNAの量は、血清試料2から単離された全RNAの量の10%未満であることが見いだされた。したがって、血清中のRNAの大半はエキソソームに付随している。
全血清および血漿は、大量の循環性DNAを、さらにおそらくはRNAをも、タンパク質複合体中に保護された状態で含むが、一方、遊離RNAの血清中での半減期は数分間に過ぎない。血清中細胞外核酸のプロファイルは、正常哺乳動物と罹患哺乳動物との間で違いがあり、このため、ある種の疾患に関するバイオマーカーとして用いうる可能性がある。これらのプロファイルを検討するためには、核酸を抽出する必要がある。しかし、血清および血漿からの核酸の直接抽出は現実的でなく、大容積の血清/血漿からの場合は特にそうである。この場合には、エキソソーム核酸を抽出する前に、大容積のTrizol LS(RNA抽出試薬)が、すべての血清中ヌクレアーゼを即座に失活させるために用いられる。その後、混入物が試料中に沈殿して、その後の分析に影響を及ぼす。実施例4に示されているように、血清中のほとんどの細胞外RNAは血清中エキソソームに含まれる。このため、本発明者らは、核酸抽出の前に血清中エキソソームを単離することによって細胞外核酸を単離することがより効率的であるか否かを検証した。
神経膠芽腫細胞およびそれらに由来するマイクロベシクルにおけるmRNA集団のマイクロアレイ分析が、Miltenyi Biotech(Auburn, CA, USA)によって、Agilent Whole Human Genome Microarray、4×44K、2色アレイを用いて行われた。このマイクロアレイ分析は、実施例1および2に記載された通りに調製された、初代神経膠芽腫細胞からの2種類のRNA調製物およびそれらの対応するマイクロベシクルRNA調製物を用いて行われた。データはGeneSifterソフトウエア(Vizxlabs, Seattle, WA, USA)を用いて解析した。両方のアレイ上で容易に検出された遺伝子を抽出するために、Intersectorソフトウエア(Vizxlabs)を用いた。このマイクロアレイデータはNCBIのGene Expression Omnibusに寄託されており、GEOシリーズのアクセッション番号GSE13470を通じてアクセス可能である。
マイクロベシクルから、およびドナー細胞からの成熟miRNAを、定量的miRNA逆転写PCRを用いて検出した。具体的には、マイクロベシクルおよびドナー細胞から、mirVana RNA単離キット(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)を用いて全RNAを単離した。TaqMan(登録商標)MicroRNA Assayキット(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)を用いて、30ngの全RNAを、製造元のプロトコールに従って、特異的miR-プライマーを用いてcDNAに変換し、さらに増幅した。
実施例8:マイクロベシクル中のmiRNAの発現プロファイルは、神経膠芽腫に関する高感度なバイオマーカーとして用いることができる。
エキソソーム内のマイクロRNAを疾患および/または医学的状態に関するバイオマーカーとして用いうるか否かを明らかにするために、本発明者らは、マイクロRNAの発現レベルと疾患状況との間の相関の存在について検討した。マイクロRNA-21は神経膠芽腫細胞において高レベルで発現され、神経膠芽腫患者の血清から単離したエキソソーム中で容易に検出可能であることから、本発明者らは、神経膠芽腫患者の血清からのエキソソーム内のマイクロRNA-21のコピー数を定量的RT-PCRによって定量的に測定した。具体的には、エキソソームを、9例の正常ヒト対象および9例の神経膠芽腫患者からの4mlの血清試料から単離した。RNA抽出手順は、実施例2に記載されたRNA抽出手順と同様であった。miR-21のレベルは、singleplex qPCR(Applied Biosystems)を用いて分析し、GAPDH発現レベルに対して標準化した。
核酸はバイオマーカーとして大きな価値があるが、これはPCR法によってそれらを高い感度で検出しうるためである。このことから、マイクロベシクル中のmRNAを、医学的疾患または医学的状態、今回の場合には神経膠芽腫腫瘍に関するバイオマーカーとして用いうるか否かを明らかにするために、以下の検査をデザインして実施した。上皮増殖因子受容体(EGFR)mRNAを選択したが、これは、EGFRvIII突然変異の発現がいくつかの腫瘍に特異的であり、かつ、神経膠腫の臨床的に別個のサブタイプを規定するためである(Pelloski et al., 2007)。加えて、EGFRvIII突然変異は、これらの突然変異が体細胞突然変異であって生殖細胞系突然変異ではないため、従来より、病変組織以外の組織では検出することができない。このため、EGFRvIII突然変異を検出するためには、神経膠腫腫瘍などの病変組織からの生検が慣例的に必要とされる。以下に詳述するように、ネステッドRT-PCRを用いて神経膠腫腫瘍生検試料におけるEGFRvIII mRNAを同定し、その結果を、同じ患者からの血清試料から精製したマイクロベシクル中に認められるmRNA種と比較した。
本エキソソーム診断方法は、以下の例によって示されるように、他の目的に合わせて改変することができる。
糖尿病性腎症(DN)は、特効的な治療法が現時点では存在しない、命にかかわる合併症である。このため、DNを発症しつつあるか、またはそれを発症するリスクのある患者を同定するための高感度な診断法を開発し、早期の介入およびモニタリングを可能にすることに対しては需要がある。
前立腺癌は現在、男性において最も頻度の高い癌である。前立腺癌のリスクはおよそ16%である。2008年に米国では218,000人を上回る男性が診断を受けている。前立腺癌がより早期に発見されるほど、治療が成功する見込みは大きくなる。米国癌学会(American Cancer Society)によれば、前立腺癌が前立腺それ自体の中、または付近の区域にまだ留まっている時点で発見されたならば、相対的5年生存率は98%を上回る。
出生前診断は現在、世界中で、確立された産科医療行為の一部となっている。遺伝分析のために胎児組織を入手する従来の方法は、羊水穿刺および絨毛膜試料採取を含むが、これらはいずれも侵襲的であり、出産前の胎児にリスクを及ぼす。臨床遺伝学において、非侵襲的な診断方法を開発することは、長い間にわたる切実な要望である。幅広く研究されてきた1つのアプローチは、母体血漿中の循環性の胎児細胞の発見に基づく。しかし、臨床現場におけるその適用を妨げる障壁が数多くある。そのような障壁には、胎児細胞が稀少であり(1.2個/母体血液1mlに過ぎない)、そのために比較的大容積の血液試料が必要になること、および、過去の妊娠による残留性胎児細胞の半減期が長く、それが偽陽性の原因になりうることが含まれる。もう1つのアプローチは、母体血漿中の胎児DNAの発見に基づく。胎児DNAの量が十分であること、および排出時間が短いことにより、胎児細胞の方法に伴う障壁は克服される。しかしながら、DNAは遺伝性の遺伝情報およびある程度のエピジェネティック(epigenetic)情報を与えるのみであり、これらはいずれも、胎児の医学的状態と結び付いている動的な遺伝子発現プロファイルは表さない。母体血漿中の循環性の胎児RNAの発見(Ng et al., 2003b;Wong et al., 2005)は、非侵襲的な出生前診断のために選択される方法となりうる可能性がある。
黒色腫はメラノサイト(色素細胞)の悪性腫瘍であり、ほとんどは皮膚で認められる。これは重篤な型の皮膚癌であり、皮膚癌に関連した全死亡のうち75%に相当する。BRAFの体細胞性活性化突然変異(例えば、V600E)は、ヒト黒色腫の発生において検出される、最も早期の、かつ最も頻度の高い遺伝子異常である。活性化されたBRAFは、黒色腫細胞の周期進行および/または生存を促進する。
臓器移植は、臓器不全に対して通常は有効な治療である。腎不全、心疾患、末期の肺疾患および肝硬変はすべて、移植によって有効に治療することのできる異常である。しかし、移植後合併症によって引き起こされる臓器拒絶反応は、同種移植片レシピエントの長期生存のための主要な障害となる。例えば、肺移植では、閉塞性細気管支炎症候群が、生存率に影響する重症合併症である。腎移植では、慢性同種移植片腎症が腎臓同種移植片不全の主因であり続けている。虚血-再灌流障害は心移植後にドナーの心臓を損傷させるとともに、同所性肝移植後にドナー肝臓も損傷させる。これらの移植後合併症は、早期に発見されれば改善される可能性がある。このため、すべての有害な合併症を改善するためには、移植後異常をモニターすることが必須である。
実施例16:マイクロベシクルタンパク質はインビトロでの血管新生を誘導する。
神経膠芽腫マイクロベシクルが血管新生に寄与することを実証するために、ある試験をデザインして実施した。脳内皮細胞系の1つであるHBMVEC(30,000個)(Cell Systems, Catalogue #ACBRI-376, Kirkland, WA, USA)を、マトリゲルでコーティングした24ウェルプレート中のウェル上で、基礎培地(EBM)のみ(Lonza Biologics Inc., Portsmouth, NH, USA)、神経膠芽腫マイクロベシクル(7μg/ウェル)を加えた基礎培地(EBM+MV)、または血管新生因子の混成物(EGM;ヒドロコルチゾン、EGF、FGF、VEGF、IGF、アスコルビン酸、FBSおよびヘパリン;Singlequots)を加えた基礎培地(EBM陽性対照)中において培養した。細管形成を16時間後に測定し、Image Jソフトウエアによって分析した。神経膠芽腫マイクロベシクルの存在下で培養したHBMVECでは、細管長の倍加時間が16時間以内であることが示された。この結果は、血管新生因子の存在下で培養したHBMCECを用いて得られた結果と類似していた(図18a)。これらの結果は、神経膠芽腫由来のマイクロベシクルが、脳内皮細胞における血管新生を惹起する上で役割を果たすことを示している。
神経膠芽腫マイクロベシクルがヒト脳微小血管内皮細胞(HBMVEC)によって取り込まれうることを実証するために、精製した神経膠芽腫マイクロベシクルを、PKH67 Green Fluorescent標識キット(Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA)で標識した。標識されたマイクロベシクルを、培養下にあるHBMVECとともに、4℃で20分間インキュベートした(5μg/50,000個)。細胞を洗浄し、37℃で1時間インキュベートした。PKH67で標識されたマイクロベシクルは、30分以内に、HBMVEC内のエンドソーム様構造の中へのインターナリゼーションを受けた(図17a)。これらの結果は、神経膠芽腫マイクロベシクルが、脳内皮細胞によるインターナリゼーションを受けることができることを示している。
神経膠芽腫由来のマイクロベシクルmRNAが、レシピエント細胞内に送達されて、そこで発現されうるか否かを明らかにするために、CMVプロモーターを95%を上回る感染効率で用いて、初代ヒト神経膠芽腫細胞を、分泌型ガウシア(Gaussia)ルシフェラーゼ(Gluc)を発現する自己不活性化性のレンチウイルスベクターに感染させた。細胞は安定的な形質導入を受け、その後の継代(継代2〜10回のものを分析した)の間にマイクロベシクルを生成した。上記の通りに、マイクロベシクルを細胞から単離して精製した。RT-PCR分析により、GlucのmRNA(555bp)ならびにGAPDHのmRNA(226bp)がマイクロベシクル中に存在することが示された(図17b)。定量的RT-PCRによる評価では、Gluc mRNAのレベルはGAPDHに関するものよりもはるかに高かった。
ネステッドRT-PCRを用いて、神経膠腫生検組織、ならびに同じ患者からの凍結血清試料から精製したエキソソームにおけるEGFRvIII mRNAをモニターした。30例の患者からの試料を盲検方式で分析し、各試料に関してPCR反応を少なくとも3回繰り返した。30例の正常対照からの血清中マイクロベシクル中には、EGFRvIII mRNAは見いだされなかった。PP1は、SEQ ID NO:13および14で構成されるプライマー対を指す。PP2は、SEQ ID NO:15および16で構成されるプライマー対を指す。「-」は「該当なし(not available)」を指す。
*腫瘍除去手術後の日数
*Swiss-Prot/Refseqによる。‡D(大欠失)は、多くの劣性癌遺伝子でアレル損失/ヘテロ接合性の消失をもたらす異常を対象として含む。§治療に関連した急性骨髄性白血病の症例を指す。||「突然変異のタイプ」の列におけるO(その他)は、主として、KIT/PDGFRAで認められるような小規模なインフレーム欠失/挿入、ならびにFLT3およびEGFRで認められるような、より大規模な重複/挿入を指す。逆位/大欠失が融合タンパク質をもたらすことが示されている場合、これらは転座の下に列記されていることに注意されたい。Wellcome Trust Sanger研究所のウェブ版の癌-遺伝子セットは、http://www.sanger.ac.uk/genetics/CPG/Census/で見ることができる。A、増幅;AEL、急性好酸球性白血病;AL、急性白血病;ALCL、未分化大細胞リンパ腫;ALL、急性リンパ球性白血病;AML、急性骨髄性白血病;APL、急性前骨髄球性白血病;B-ALL、B細胞急性リンパ球性白血病;B-CLL、B細胞リンパ球性白血病;B-NHL、B細胞非ホジキンリンパ腫;CLL、慢性リンパ性白血病;CML、慢性骨髄性白血病;CMML、慢性骨髄単球性白血病;CNS、中枢神経系;D、大欠失;DFSP、隆起性皮膚線維肉腫;DLBCL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫;Dom、優性;E、上皮;F、フレームシフト;GIST、消化管間質腫瘍;JMML、若年性骨髄単球性白血病;L、白血病/リンパ腫;M、間葉性;MALT、粘膜関連リンパ組織;MDS、骨髄異形成症候群;MM、多発性骨髄腫;Mis、ミスセンス;N、ナンセンス;NHL、非ホジキンリンパ腫;NK/T、ナチュラルキラーT細胞;NSCLC、非小細胞肺癌;O、その他;プレB-ALL、プレB細胞急性リンパ芽球性白血病;Rec、劣性;S、スプライス部位;T、転座;T-ALL、T細胞急性リンパ芽球性白血病;T-CLL、T細胞慢性リンパ球性白血病;TGCT、精巣胚細胞腫瘍;T-PLL、T細胞前リンパ球性白血病。
No 被験遺伝子に関する発現データが入手可能な研究(癌のタイプ)の数
アップ#またはダウン# 被験遺伝子の発現がアップレギュレートされているか、またはダウンレギュレートされている癌のタイプの数。これらの遺伝子はすべて、大多数のタイプの癌において一貫して有意にアップレギュレートされている(P<10)。
doi:10.137/journal pone. 0001149.001
これらの遺伝子はすべて、大多数のタイプの癌において一貫して有意にダウンレギュレートされている(P<10-5)。
doi:10.1371/journal.pone.0001149.t002
注:アクセッションID「NM_XXXX」は、National Center for Biotechnology information(NCBI)によって、各遺伝子に対して一意的に指定されている(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=nuccore)。
注:アクセッションID「NM_XXXX」は、National Center for Biotechnology information(NCBI)によって、各遺伝子に対して一意的に指定されている(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=nuccore)。
注:遺伝子記号は、Entrz Geneによって指定されている標準的な記号である(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene)。アクセッションIDは、National Center for Biotechnology information(NCBI)によって、各遺伝子に対して一意的に指定されている(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=nuccore)。
注:Hugo遺伝子記号は、HUGO Gene Nomenclature Committeeによって、個々の遺伝子に対して指定されている(http://www.genenames.org/)。Entrez_Gene_Idは、Entrz Geneによって個々の遺伝子に対して指定されている(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene)。
注:遺伝子記号は、Entrz Geneによって指定されている標準的な記号である(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene)。アクセッションID「NM_XXXX」は、National Center for Biotechnology information(NCBI)によって、各遺伝子に対して一意的に指定されている(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=nuccore)。アクセッションID「CCDSXXXX」は、National Center for Biotechnology information(NCBI)によって、個々の遺伝子に対して一意的に指定されている(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/CCDS/)。アクセッションID「ENSTXXXXXXXXXXX」は、Ensemblによって、個々の遺伝子に対して一意的に指定されている(http://www.ensembl.org/index.html)。
注:遺伝子記号は、Entrz Geneによって指定されている標準的な記号である(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene)。アクセッションID「NM_XXXX」は、National Center for Biotechnology information(NCBI)によって、各遺伝子に対して一意的に指定されている(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=nuccore)。アクセッションID「CCDSXXXX」は、National Center for Biotechnology information(NCBI)によって、個々の遺伝子に対して一意的に指定されている(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/CCDS/)。アクセッションID「ENSTXXXXXXXXXXX」は、Ensemblによって、個々の遺伝子に対して一意的に指定されている(http://www.ensembl.org/index.html)。
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Claims (15)
- 以下の段階を含む、対象における疾患または他の医学的状態の診断、モニタリングおよび/または評価を助ける、対象におけるマイクロベシクル(microvesicle)に含まれるバイオマーカーの存在を検出する方法:
(a)ヒトから得た体液からマイクロベシクルを単離する段階;
ここで、該体液は、尿、血清または血漿であり、且つ該単離する段階は、
以下の段階を含む:
(i)該マイクロベシクルを処理して、タンパク質、脂質、死細胞からの残渣、
およびその他の混入物を除去する段階;
(ii)遠心、超遠心、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心法、
分画遠心法、免疫吸着捕捉(immunoabsorbent capture)、
アフィニティー精製、マイクロ流体分離(microfluidic separation)、
またはナノ膜限外濾過濃縮器を用いて該マイクロベシクルを
精製する段階;および
(iii)該マイクロベシクルを洗浄する段階;
(b)該マイクロベシクルから核酸を抽出する段階;および
(c)マイクロベシクル画分内のバイオマーカーの有無について該抽出された核酸を分析する段階であって、該バイオマーカーが、少なくとも上皮増殖因子受容体vIII(EGFRvIII)に特異的な核酸である段階、
ここで、該核酸は、メッセンジャーRNA若しくはcDNAであり、および該疾患または他の医学的状態は、癌である。 - 該核酸が、cDNAである、請求項1記載の方法。
- 該核酸が、メッセンジャーRNAである、請求項1記載の方法。
- 該マイクロベシクルを処理して、タンパク質、脂質、死細胞からの残渣、およびその他の混入物を除去する段階が、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心法、分画遠心法、ナノ膜限外濾過、免疫吸着捕捉(immunoabsorbent capture)、アフィニティー精製、マイクロ流体分離(microfluidic separation)、またはそれらの組み合わせによって行われる、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 分析する段階(c)が、マイクロアレイ分析、PCR、アレル特異的プローブとのハイブリダイゼーション、酵素的突然変異検出、ライゲーション連鎖反応(LCR)、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ(OLA)、フローサイトメトリーヘテロ二重鎖分析、ミスマッチ化学切断法、質量分析、リボ核酸(RNA)シークエンシング、一本鎖高次構造多型(SSCP)、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、温度勾配ゲル電気泳動(TGGE)、制限断片多型、遺伝子発現連続分析(serial analysis of gene expression)(SAGE)、またはそれらの組み合わせによって行われる、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 段階(c)のマイクロベシクルのバイオマーカーのプロファイルを対照のプロファイルと比較する段階、および該マイクロベシクルのバイオマーカーのプロファイルと該対照のプロファイルとの間の1つまたは複数の相違に基づいて潜在する新たなバイオマーカーを選択する段階をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 該マイクロベシクルを処理して、タンパク質、脂質、死細胞からの残渣、およびその他の混入物を除去する段階が、0.8μmフィルターを通す濾過によるものである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 該0.8μmフィルターを通す濾過の後に、限外濾過がなされる、請求項7記載の方法。
- 該マイクロベシクルを処理して、タンパク質、脂質、死細胞からの残渣、およびその他の混入物を除去する段階が、遠心によるものである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 該体液が、血清または血漿である、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 該体液が、尿である、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 該癌が、脳腫瘍である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 該脳腫瘍が、神経膠腫または神経膠芽腫である、請求項12記載の方法。
- 該癌が、EGFR阻害薬に感受性である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 該EGFR阻害薬が、エルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項14記載の方法。
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