ES2923942T3 - Procedimiento para el subtipado de tipos de linfoma por medio de perfiles de expresión - Google Patents
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Abstract
La invención está dirigida a métodos para seleccionar una opción de tratamiento para un sujeto con linfoma difuso de células B grandes similar a células B activadas (ABC DLBCL), un sujeto con linfoma difuso de células B grandes similar a células B del centro germinal (GCB DLBCL), un sujeto con linfoma primario de células B sujeto con linfoma de células B (PMBL), un sujeto con linfoma de Burkitt (BL) o un sujeto con linfoma de células del manto (MCL) analizando los datos de expresión génica digital obtenidos del sujeto, por ejemplo, de una muestra de biopsia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESC
Procedimiento para el subtipado de tipos de linfoma po
Antecedentes de la invención
En los últimos 25 años se ha propuesto una variedad
década de 1980, se introdujo la Formulación de trabajo
en las características morfológicas y clínicas. En la dé
American Lymphoma (REAL) en un intento por tener e
en la clasificación de los linfomas (Harris 1994). El está
de la Salud (OMS), intenta desarrollar estos sistemas a
of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4
Health Organization (2008); y Jaffe, E.S., Pathology
Tissues, WHO Classification of Tumours, Pathology and
linfomas se basa en varios factores, que incluyen la
genéticas recurrentes y las características clínicas.
Otros diagnósticos a los que no se han asignado núme
al VIH, el subtipo similar a linfocitos B del centro ger
similar a linfocitos B activados de linfoma difuso de linf
la mononucleosis infecciosa (no cancerosa).
Aunque la clasificación de la OMS ha demostrado su util
asignados a la misma categoría de diagnóstico de la
diferentes. En muchos casos, estos resultados diferen
tumores que no se pueden observar fácilmente mediant
El linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL) se
germinal (GCB) o el subtipo de linfocitos B activados (A
según describe previamente desde el punto de vista m
de linfomas/leucemias (Lymphoma/Leukemia Molecula
403:503-511 (2000)). Sin embargo, se necesitan ens
pacientes reúnen los requisitos para participar en ens
como biomarcadores predictivos.
Por lo tanto, se necesitan procedimientos más preciso
características moleculares. La invención proporciona d
Breve sumario de la invención
La invención proporciona un procedimiento para selecci
difuso de linfocitos B grandes similares a linfocitos B
linfocitos B grandes similares a linfocitos B del centro
mediastínico de linfocitos B (PMBL), un sujeto con linf
manto (MCL). El procedimiento comprende: (a) aislar u
de un sujeto con linfoma; (b) obtener datos de expresi
aislado, en el que los datos de expresión génica digital
génica, y en el que la firma de expresión génica compre
(c) generar un promedio ponderado de los niveles de
génica para obtener de este modo un valor de firma d
basada en el valor de firma de la expresión génica;
siguientes grupos en base la puntuación predictiva de (
MCL; (f) seleccionar una opción de tratamiento para e
proporcionar la opción de tratamiento al sujeto.
La invención también proporciona un procedimiento par
linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). El proc
génica de una muestra de biopsia de un sujeto con DL
del producto de expresión génica aislado, en el que los
genes en una firma de expresión génica, y en el que la
siguientes genes: ASB13 (n.° de acceso a GenBan
NM_174908.3), CREB3L2 (n.° de acceso de GenBa
NM_016229.3), IRF4 (n.° de acceso a GenBank NM_0
ITPKB (n.° de acceso a GenBank NM_002221.3), LIM
de acceso a GenBank NM_018717.4), MME (n.° de ac CIÓN
edio de perfiles de expresión
sistemas para identificar y clasificar los linfomas. En la o un procedimiento para clasificar los linfomas basado da de 1990, se introdujo el sistema Revised European uenta las características inmunofenotípicas y genéticas r más reciente, establecido por la Organización Mundial riores (véase Swerdlow et al., eds., WHO Classification d., International Agency for Research on Cancer; World Genetics: Tumours of Haematopoietic and Lymphoid enetics series (2001)). La clasificación de la OMS de los orfología del tumor, el inmunofenotipo, las anomalías
de diagnóstico de la OMS incluyen el linfoma asociado al de linfoma difuso de linfocitos B grandes, el subtipo tos B grandes, la hiperplasia folicular (no cancerosa), y
d en el control y tratamiento de los pacientes, pacientes S a menudo tienen resultados clínicos notablemente parecen deberse a diferencias moleculares entre los l análisis de la morfología del tumor.
de clasificar como el subtipo de linfocitos B del centro ) en base a la distinción de las células de origen (COO) cular el Proyecto de determinación del perfil molecular rofiling Project, LLMPP) (véase Alizadeh et al., Nature, s de diagnóstico más exactos para determinar si los s clínicos que utilizan agentes dirigidos y para su uso
ara identificar y clasificar los linfomas basados en sus os procedimientos.
ar una opción de tratamiento para un sujeto con linfoma ivados (ABC DLBCL), un sujeto con linfoma difuso de erminal (GCB DLBCL), un sujeto con linfoma primario a de Burkitt (BL) o un sujeto con linfoma de células del roducto de expresión génica de una muestra de biopsia génica digital a partir del producto de expresión génica mprenden datos para genes en una firma de expresión e al menos uno de los genes enumerados en la tabla 2; presión de los genes a partir de la firma de expresión xpresión génica; (d) calcular una puntuación predictiva clasificar al sujeto como perteneciente a uno de los (i) ABC DLBCL, (ii) GCB DLBCL, (iii) PMBL, (iv) BL o (v) ujeto basada en la clasificación del sujeto en (e); y (g)
eleccionar una opción de tratamiento para un sujeto con iento comprende: (a) aislar un producto de expresión L; (b) obtener datos de expresión génica digital a partir tos de expresión génica digital comprenden datos para a de expresión génica comprende al menos uno de los NM_024701.3), CCDC50 (n.° de acceso a GenBank NM_194071.2), CYB5R2 (n.° de acceso a GenBank 60.1), ISY1 (n.° de acceso a GenBank NM_020701.2), (n.° de acceso a GenBank NM_014240.2), MAML3 (n.° o a GenBank NM_000902.2), MYBL1 (n.° de acceso a
GenBank XM_034274.14), PIM2 (n.° de acceso a Ge
NM_015361.2), RAB7L1 (n.° de acceso a GenBan
NM_004230.2), SERPINA9 (n.° de acceso a GenBank
NM_012452.2), TRIM56 (n.° de acceso a GenBa
NM_014607.3) y WDR55 (n.° de acceso a GenBank
niveles de expresión de los genes a partir de la firma
firma de expresión génica; (d) calcular una puntuación
(e) clasificar al sujeto como perteneciente a uno de los
(i) linfoma difuso de linfocitos B grandes similares a l
linfocitos B grandes similares a linfocitos B del cent
tratamiento para el sujeto basada en la clasificación d
al sujeto.
La invención proporciona un procedimiento para selec
similares a linfocitos B del centro germinal (GCB DLBC
hidroxidaunorubicina, Oncovin (vincristina) y predniso
producto de expresión génica de una muestra de biop
génica digital a partir del producto de expresión géni
comprenden datos para genes en una firma de ex
comprende al menos uno de los siguientes genes: AS
de acceso a GenBank NM_174908.3), CREB3L2 (n.
acceso a GenBank NM_016229.3), IRF4 (n.° de a
GenBank NM_020701.2), ITPKB (n.° de acceso a G
NM_014240.2), MAML3 (n.° de acceso a GenB
NM_000902.2), MYBL1 (n.° de acceso a GenBa
NM_006875.2), R3HDM1 (n.° de acceso a GenBa
NM_001135664.1), S1PR2 (n.° de acceso a GenBa
NM_001042518.1), TNFRSF13B (n.° de acceso a G
NM_030961.1), UBXNN4 (n.° de acceso a GenBa
NM_017706.4); (c) generar un promedio ponderado d
de expresión génica para obtener de este modo un val
predictiva basada en el valor de firma de expresión gé
siguientes grupos en base a la puntuación predictiva
linfocitos B activados (ABC DLBCL) o (ii) linfoma difu
germinal (GCB DLBCL); (f) seleccionar un sujeto
proporcionar tratamiento con R-CHOP al sujeto con
sujeto con ABC DLBCL.
Breve descripción de las varias vistas de los dibuj
La figura es un diagrama que ilustra la lógica emplead
(ii) GCB DLBCL, (iii) PMBL, (iv) BL o (v) MCL en base
Descripción detallada de la invención
El perfil de expresión génica de una célula canceros
momento del diagnóstico. Como consecuencia, la i
genómica proporciona una base para una nueva cl
exactos de la supervivencia y la respuesta al tratami
diagnosticar y/o clasificar un linfoma, un tumor mali
patrones de expresión génica. La información obten
enfoque terapéutico óptimo que se empleará con resp
El término "trastorno linfoproliferativo", como se usa
linfocitos, y se puede referir tanto a tumores malignos
linfática", como se usan en el presente documento, se
linfocitos y linfoblastos. Los ejemplos de linfomas incl
Burkitt (BL), linfoma de células del manto (MCL), hiper
(SLL), linfoma del tejido linfático asociado a la muc
linfoplasmocítico, trastorno linfoproliferativo postraspla
nodal (NMZ), linfoma difuso de linfocitos B grandes
difuso de linfocitos B grandes similares a linfocitos B a
B (PMBL).
La frase "tipo de linfoma" (o simplemente "tipo") c
clasificación diagnóstica de un linfoma. La frase se nk NM_006875.2), R3HDM1 (n.° de acceso a GenBank M_001135664.1), S1PR2 (n.° de acceso a GenBank _001042518.1), TNFRSF13B (n.° de acceso a GenBank M_030961.1), UBXNN4 (n.° de acceso a GenBank _017706.4); (c) generar un promedio ponderado de los xpresión génica para obtener de este modo un valor de dictiva basada en el valor de firma de expresión génica; ientes grupos en base a la puntuación predictiva de (d): citos B activados (ABC DLBCL) o (ii) linfoma difuso de erminal (GCB DLBCL); (f) seleccionar una opción de ujeto en (e); y (g) proporcionar la opción de tratamiento
ar a un sujeto con linfoma difuso de linfocitos B grandes ara el tratamiento con R-CHOP (Rituxan, ciclofosfamida, El procedimiento comprende las etapas de: (a) aislar un e un sujeto con DLBCL; (b) obtener datos de expresión islado, en el que los datos de expresión génica digital ión génica, y en el que la firma de expresión génica (n.° de acceso a GenBank NM_024701.3), CCDC50 (n.° acceso a GenBank NM_194071.2), CYB5R2 (n.° de o a GenBank NM_002460.1), ISY1 (n.° de acceso a ank NM_002221.3), LIMD1 (n.° de acceso a GenBank NM_018717.4), MmE (n.° de acceso a GenBank XM_034274.14), PIM2 (n.° de acceso a GenBank NM_015361.2), RAB7L1 (n.° de acceso a GenBank M_004230.2), SERPINA9 (n.° de acceso a GenBank nk NM_012452.2), TRIM56 (n.° de acceso a GenBank M_014607.3) y WDR55 (n.° de acceso a GenBank s niveles de expresión de los genes a partir de la firma e firma de expresión génica; (d) calcular una puntuación ; (e) clasificar al sujeto como perteneciente a uno de los d): (i) linfoma difuso de linfocitos B grandes similares a e linfocitos B grandes similares a linfocitos C del centro GCB DLBCL para tratamiento con R-CHOP; y (g) DLBCL y proporcionar un tratamiento diferente a un
la clasificación de un sujeto que tiene (i) ABC DLBCL, s modelos de predicción descritos en este documento.
biopsia refleja el fenotipo molecular de un cáncer en el n detallada proporcionada por el patrón de expresión ación sistemática de los cánceres y predictores más . La invención divulga procedimientos para identificar, linfático o un trastorno linfoproliferativo en base a sus usando estos procedimientos será útil para evaluar el a un sujeto en particular.
l presente documento, se refiere a cualquier tumor de o benignos. Los términos "linfoma" y "neoplasia maligna ieren específicamente a tumores malignos derivados de , pero no se limitan a, linfoma folicular (FL), linfoma de ia folicular (FH), linfoma linfocítico de células pequeñas (MALT), linfoma esplénico, mieloma múltiple, linfoma PTLD), linfoma linfoblástico, linfoma de la zona marginal lares a linfocitos B del centro germinal (GCB), linfoma ados (ABC) y linfoma primario mediastínico de linfocitos
se usa en el presente documento se refiere a una e referir a una clase amplia de linfomas (por ejemplo,
DLBCL, FL, MCL, etc.) o a un subtipo o subgrupo qu
GCB DLBCL y ABC DLBCL). En un modo de realiz
tratamiento para un sujeto que tiene un linfoma difus
(ABC DLBCL), un linfoma difuso de linfocitos B grand
un linfoma primario mediastínico de linfocitos B (PM
manto (MCL).
El procedimiento de la invención comprende aislar un
una muestra de biopsia de un sujeto, tal como de u
muestra de biopsia fijada con formol e incluida en par
génica", como se usa en el presente documento, se r
de la transcripción de genes. El producto de expresió
ADNc obtenido por transcripción inversa de ARNm c
se puede obtener del sujeto de cualquier manera ade
de biopsia de un paciente al que se ha diagnosticado
pueden fijar con formol e incluir en parafina usando pr
comercialmente (véase, por ejemplo, Keirnan, J. (e
Practice, 4.a edición, Cold Spring Harbor Laboratory
extraer de una muestra de biopsia FFPE usando
comercialmente (véase, por ejemplo, Huang et al.,
QlAamp DNA FFPE Tissue Kit, RNAEASY™ FFPE
Isolation Kit (Life Technologies, Carlsbad, CA)).
El procedimiento según la invención comprende ade
producto de expresión génica aislado, en el que los
genes en una firma de expresión génica. La frase "
documento, se refiere a información relativa al nivel rel
en una célula o grupo de células. El nivel de expresió
tal como el ARNm, codificado por el gen. De forma alt
al nivel de un polipéptido o fragmento del mismo cod
génica" para una célula individual o para un grupo d
puede usar cualquier procedimiento eficaz para cuant
grupo de conjuntos de genes para adquirir datos de e
pueden medir o estimar datos de expresión génica u
ser de cualquier tipo eficaz, incluyendo, pero sin limit
anticuerpos. La expresión génica también se puede
pero sin limitarse a, PCR, RT-PCR cuantitativa, PC
inmunohistoquímica, inmunocitoquímica, FACS, anális
Science, 270:484-487 (1995)), hibridación por transfer
Las micromatrices de ácido nucleico comprenden
individuales y colocadas en una matriz ordenada s
portaobjetos de vidrio, una membrana de nailon o una
muestra se obtienen hibridando la micromatriz con el
de expresión génica puede ser, por ejemplo, ARNm c
de ARNm celular total. El producto de expresión géni
fluorescente u otro para permitir la detección. Despu
cuantifica la hibridación del producto de expresión g
usando un dispositivo de detección tal como un phosp
La micromatriz puede ser una micromatriz de ADNc o
consisten en cientos o miles de sondas de ADNc inm
en, por ejemplo, Southern et al., Genomics, 13:1008-1
(1994); Gress et al., Oncogene, 13:1819-1830 (1996);
Science, 270:467-470 (1995); DeRisi et al., Nat. Gen
USA, 93:10614-10619 (1996); Shalon et al., Genome
(1997); Heller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:21
94:13057-13062 (1997). Las matrices de oligonucleóti
oligonucleótidos de 20 a 25 meros. Las matrices d
oligonucleótidos in situ junto con técnicas de enmasc
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:5022-5026 (1994); Lip
Science, 274:610-14 (1996); Lockhart et al., Nat.
Biotechnol., 15:1359-1367 (1997)). El soporte sólid
superficie de vidrio o silicona.
dentro de una clase amplia de linfomas (por ejemplo, , la invención comprende seleccionar una opción de linfocitos B grandes similares a linfocitos B activados ilares a linfocitos B del centro germinal (GCB DLBCL), n linfoma de Burkitt (BL) o un linfoma de células del
cto de expresión génica de un sujeto, por ejemplo, de uestra de biopsia ultracongelada de un sujeto o una FFPE) de un sujeto. El término "producto de expresión a cualquier molécula que se produce como resultado ica puede ser, por ejemplo, ARNm celular total, ARNr, total, o una proteína. El producto de expresión génica . Por ejemplo, se pueden obtener una o más muestras po de linfoma particular, y las muestras de biopsia se os que son conocidos en la técnica o están disponibles istological and Histochemical Methods: Theory and (2008)). El producto de expresión génica se puede edimientos conocidos en la técnica o disponibles er Epidemiol Biomarkers Prev., 19: 973-977 (2010); agen, Venlo, Netherlands); y MAGMAX™ FFPE DNA
obtener datos de expresión génica digital a partir del de expresión génica digital comprenden datos para de expresión génica", como se usa en el presente o absoluto de expresión de un gen o conjunto de genes un gen se puede determinar en base al nivel de ARN, va, el nivel de expresión se puede determinar en base o por el gen. Se pueden adquirir "datos de expresión las, tal como un tumor o una muestra de biopsia. Se la expresión de al menos un gen, conjunto de genes o n génica para su uso en la invención. Por ejemplo, se una o más micromatrices. Las micromatrices pueden a, los basados en ácidos nucleicos o los basados en mediante una variedad de otras técnicas, incluyendo, iempo real, amplificación de RNA, hibridación in situ, serie de la expresión génica (SAGE) (Velculescu et al., Northern o hibridación por inmunoelectrotransferencia.
eral sondas de ácido nucleico derivadas de genes n soporte. Este soporte puede ser, por ejemplo, un de silicona. Los patrones de expresión génica en una cto de expresión génica de la muestra. Este producto total, ARNr o ADNc obtenido por transcripción inversa una muestra se marca con un marcador radioactivo, la hibridación, se lava la micromatriz y se detecta y con cada sonda de ácido nucleico en la micromatriz ager o un microscopio confocal de barrido.
micromatriz de oligonucleótido. Las matrices de ADNc das sobre un soporte sólido, y se describen en detalle 992); Southern et al., Nucl. Acids. Res., 22:1368-1373 et al., Genome Res., 6:492-503 (1996); Schena et al., :457-460 (1996); Schena et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
6:639-645 (1996); DeRisi et al., Science, 278:680-686 5 (1997); y Lashkari et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ifieren de las matrices de ADNc en que las sondas son nucleótidos se producen en general por síntesis de iento fotolitográfico (véase, por ejemplo, Pease et al., et al., Biotechniques, 19:442-447 (1995); Chee et al., hnol., 14:1675-1680 (1996); y Wodicka et al., Nat. a matrices de oligonucleótidos es típicamente una
Se han descrito procedimientos y técnicas aplicables a
de EE. UU 5.143.854, 5.242.974, 5.252.743, 5.324.6
5.491.074, 5.527.681, 5.550.215, 5.571.639, 5.578.8
5.831.070, 5.837.832, 5.856.101, 5.858.659, 5.936.3
6.033.860, 6.040.193, 6.090.555 y 6.410.229, y la pu
Las técnicas para la síntesis de micromatrices utiliza
ejemplo, en las patentes de EE. UU. 5.384.261 y 6.0
perlas, geles, superficies poliméricas, fibras tal como fi
por ejemplo, las patentes de EE. UU. 5.708.153, 5.77
Las micromatrices se pueden empaquetar de tal m
dispositivo todo incluido (véase, por ejemplo, las pate
comercialmente micromatrices dirigidas a una varieda
"Datos de expresión génica digital", como se usan e
génica que se basa en la generación de marcas d
analógica" que se basan en hibridación con coleccio
describe anteriormente.
Se pueden obtener y analizar datos de expresión géni
en la técnica, tal como, por ejemplo, análisis en s
Velculescu et al., Science, 270 (5235):484-487 (1995)
Natl. Acad. Sci. USA, 100(26): 15718-15723 (2003)), a
Cao et al., Breast Cancer Research, 10: R91 (2008)) y
5(7):621-628 (2008)). En un modo de realización, lo
ensayo de expresión génica NCOUNTER™ disponible
puede detectar la expresión de hasta 800 genes en
amplio intervalo de niveles de expresión. El ensayo
moléculas de ARNm de interés usando pares de son
requiere la conversión de ARNm a ADNc por transcrip
Cada gen diana de interés se detecta usando un par
específicas de una diana de 35 a 50 nucleótidos. Ade
en el extremo 5' que activa el código de barras mole
captura llevan un marcador de biotina en el extremo 3'
los genes diana para facilitar la detección digital poste
ARNm diana y los pares de sondas indicadoras-de
sonda/diana se alinean e inmovilizan en un cartucho N
digital para la adquisición de imágenes y el procesa
designan dianas de interés de ARNm se muestran dire
de un gen se mide contando el número de veces que
ese gen, y a continuación se tabulan los recuentos
análisis de datos de expresión génica digital se des
Multiplexed Gene Expression Analysis Using the NA
Molecular Biology. 94:25B.10.1-25B.10.17 (2011); G
patente de EE. UU. 7.919.237.
El término "firma de expresión génica" o "firma" como
genes expresados coordinadamente. Los genes que
linaje celular específico, una etapa de diferenciación
pueden reflejar aspectos biológicos de los tumores en
la naturaleza de las células no cancerosas en la biop
(véase, por ejemplo, Shaffer et al., Immunity, 15:375
incluyen ganglios linfáticos (véase Shaffer et al., supr
Engl. J. Med., 346:1937-1947 (2002)), MHC de clase
T, macrófagos, respuesta inmunitaria 1, respuesta in
La invención proporciona firmas de expresión génic
linfomas y a continuación seleccionar una opción de
respecto, la invención proporciona una novedosa m
diversos tipos de linfoma. La matriz de 800 genes c
diferencialmente entre ABC DLBCL, GCB DLBCL, PM
con la supervivencia en DLBCL o MCL, o conocidos
linfática. Los genes y las secuencias de sondas que c ntesis y el uso de matrices, por ejemplo, en las patentes 384.261, 5.424.186, 5.445.934, 5.451.683, 5.482.867, 593.839, 5.599.695, 5.624.711, 5.631.734, 5.795.716, 968.740, 5.974.164, 5.981.185, 5.981.956, 6.025.601, ión de solicitud de patente de EE. UU. 2003/0104411. rocedimientos de síntesis mecánica se describen, por 3. Las micromatrices pueden ser ácidos nucleicos en ptica, vidrio o cualquier otro sustrato apropiado (véase, 5.789.162, 5.800.992 y 6.040.193.
que permitan un uso diagnóstico, o pueden ser un de EE. UU. 5.856.174 y 5.922.591). Están disponibles propósitos de Affymetrix (Affymetrix, Santa Clara, CA).
e documento, se refieren a información de expresión uencia, a diferencia de "datos de expresión génica de ADNc o de oligonucleótidos en matrices como se
ital usando una variedad de procedimientos conocidos e la expresión génica (SAGe ) (véase, por ejemplo, perSAGE (véase, por ejemplo, Matsumura et al., Proc. s de transferencia Northern digital (véase, por ejemplo, -seq (véase, por ejemplo, Mortazavi et al. Nat Methods, os de expresión génica digital se obtienen usando el anoString Technologies, Inc. El ensayo NCOUNTER™ nica reacción con alta sensibilidad y linealidad en un UNTER™ se basa en la detección digital directa de odificadas por colores, específicas de una diana, y no nversa o la amplificación del ADNc resultante por PCR. ndas indicadoras y de captura que llevan secuencias cada sonda indicadora lleva un código de color único de los genes de interés, mientras que las sondas de proporciona un identificador molecular para la unión de Después de la hibridación en fase de solución entre el a, se eliminan las sondas sobrantes y los complejos TER™, que a continuación se coloca en un analizador de datos. Cientos de miles de códigos de color que ente en la superficie del cartucho. El nivel de expresión etecta el código de barras codificado por colores para digos de barras. La tecnología NANOSTRING™ y el en detalle en, por ejemplo, Kulkarni, M. M., "Digital RING™ NCOUNTER™ System", Current Protocols in et al., Nature Biotechnology, 26:317-325 (2008); y la
sa en el presente documento se refiere a un grupo de onen una firma particular se pueden expresar en un urante una respuesta biológica particular. Los genes e se expresan, tal como la célula de origen del cáncer, los mecanismos oncogénicos responsables del cáncer (2001)). Los ejemplos de firmas de expresión génica oliferación (véase, por ejemplo, Rosenwald et al., New C DLBCL alto, diferenciación de linfocitos B, linfocitos ria 2 y linfocitos B del centro germinal.
se pueden usar para clasificar tipos particulares de iento apropiada basada en esa clasificación. A este de 800 genes para la identificación y diagnóstico de e genes identificados previamente como expresados L y MCL, que se ha demostrado que están asociados técnica como de particular importancia en la biología nden la matriz de 800 genes se exponen en la tabla 1.
Tab 1.
Se pueden usar firmas de expresión génica basadas en
de 800 genes para diagnosticar a un paciente que ti
linfocitos B activados (ABC DLBCL), un linfoma difuso
germinal (GCB DLBCL), un linfoma primario mediastín
linfoma de células del manto (MCL). Por ejemplo,
diagnosticar a un paciente que tiene uno de los tipos d
pero preferentemente dos o más de los genes expuest
175, 200, 225, 250, 275, 300, 400, 500, 600 o 700 gen
anteriores). De manera deseable, la firma de expresión
con ABC DLBCL, GCB DLBCL, PMBL, BL o Mc L incluy
15, 30, 50, 75, 100, 125, 150, 175 o 200 genes, o un int
En un modo de realización, la firma de expresión géni
GCB DLBCL, PMBL, BL o MCL incluye los genes expu
en la tabla 2 (por ejemplo, 10, 15, 30, 50, 75, 100, 1
intervalo definido por cualquiera de los dos valores ant edosas combinaciones de genes derivados de la matriz un linfoma difuso de linfocitos B grandes similares a linfocitos B grandes similares a linfocitos B del centro de linfocitos B (PMBL), un linfoma de Burkitt (BL) o un firma de expresión génica que se puede usar para oma mencionados anteriormente incluye al menos uno, la tabla 1 (por ejemplo, 2, 5, 10, 50, 75, 100, 125, 150, un intervalo definido por cualquiera de los dos valores ica que se puede usar para diagnosticar a un paciente -200 de los genes expuestos en la tabla 1 (por ejemplo, o definido por cualquiera de los dos valores anteriores). ada para diagnosticar a un paciente con ABC DLBCL, en la tabla 2, o un subconjunto de los genes expuestos 50 o 190 de los genes expuestos en la tabla 2, o un es).
Tabla 2
La invención también proporciona un procedimiento pa
que ya se ha diagnosticado un linfoma difuso de linfocit
un producto de expresión génica de una muestra de bio
génica digital a partir del producto de expresión génica
expresión génica de una muestra de biopsia de un suje
a partir del producto de expresión génica aislado. Las
de expresión génica digital y la firma de expresión gén
de realización de la invención también son aplicable
invención mencionado anteriormente para seleccionar
diagnosticado un DLBCL.
La invención proporciona además un procedimiento par
con R-CHOP (Rituxan, ciclofosfamida, hidroxidaunorubi
comprende (a) aislar un producto de expresión génica
obtener datos de expresión génica digital a partir del pr
expresión génica digital comprenden datos para genes
ponderado de los niveles de expresión de genes de la
valor de firma de expresión génica; (d) calcular una pun
génica; (e) clasificar al sujeto como perteneciente a AB
de (d); (f) seleccionar un sujeto con GCB DLBCL para tr
R-CHOP al sujeto con GCB DLBCL y proporcionar u
descripciones del producto de expresión génica, los dato
expuestas anteriormente en relación con otros modos d
mismos aspectos del procedimiento según la invención
GCB DLBCL para tratamiento con R-CHOP.
La invención proporciona firmas de expresión génic
perteneciente al subtipo GCB o al subtipo ABC y a cont
basada en esa clasificación. A este respecto, la invenci
identificación y diagnóstico de diversos tipos de linfoma
genes de mantenimiento, y se basa en un estudio pilot
(2008) (véase también el ejemplo del presente doc
comprenden la matriz de 20 genes se exponen en la ta seleccionar una opción de tratamiento para un sujeto al B grandes (DLBCL). El procedimiento comprende aislar a de un sujeto con DLBCL, y obtener datos de expresión lado. El procedimiento comprende aislar un producto de con DLBCL, y obtener datos de expresión génica digital cripciones del producto de expresión génica, los datos expuestas anteriormente en relación con otros modos a esos mismos aspectos del procedimiento según la a opción de tratamiento para un sujeto al que ya se ha
eleccionar un sujeto con GCB DLBCL para tratamiento a, Oncovin (vincristina) y prednisona). El procedimiento una muestra de biopsia de un sujeto con DLBCL; (b) cto de expresión génica aislado, en el que los datos de una firma de expresión génica (c) generar un promedio a de expresión génica para, de este modo, obtener un ción predictiva basada en el valor de firma de expresión LBCL o GCB DLBCL en base a la puntuación predictiva miento con R-CHOP; y (g) proporcionar tratamiento con atamiento diferente a un sujeto con ABC DLBCL. Las e expresión génica digital y la firma de expresión génica ealización de la invención también son aplicables a esos ncionado anteriormente para seleccionar un sujeto con
ue se pueden usar para clasificar un DLBCL como ación seleccionar una opción de tratamiento adecuada proporciona una novedosa matriz de 20 genes para la a matriz de 20 genes contiene 15 genes de interés y 5 escrito en Lenz et al., N. Engl. J. Med., 359:2313-2323 ento). Los genes y las secuencias de sondas que 3. Se pueden usar firmas de expresión génica basadas
en la totalidad o combinaciones de los genes de la m
ABC DLBCL o GCB DLBCL. Por ejemplo, una firma d
un paciente con ABC DLBCL o GCB DLBCL incluye al
2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 1 de 2 0 genes para diagnosticar que un paciente tiene xpresión génica que se puede usar para diagnosticar a nos uno, pero preferentemente dos o más (por ejemplo, 20) de los genes expuestos en la tabla 3.
En un modo de realización, un procedimiento usado p
pertenezca a ABC DLBCL, GCB DLBCL, PMBL, BL
expresión génica de la firma de expresión génica y real evaluar la probabilidad de que una muestra particular CL implica (1) normalizar y transformar los datos de r un control de calidad, (2 ) formar submodelos trinarios
individuales, y (3) combinar submodelos en una pre
transformar asociando con cada conjunto de sondas
informado para ese conjunto de sondas. A continuación
de expresión de los genes de la firma de expresión
respectivos pesos de normalización (como se expone
normalización. Si el factor de normalización es menor q
otro modo, el factor de normalización se puede resta
logarítmicamente. Si hay disponible una matriz de re
referencia, entonces para cada conjunto de sondas se r
de referencia para ese gen y se suma el log2 de los rec
anteriormente se resumen en la siguiente ecuación, qu
usada para el conjunto de sondas i):
E = lo§ 2 ( E ) - S l0§ 2 (
i
en la que Xi es el recuento para el conjunto de sondas i e
hj es el peso de mantenimiento para el conjunto de so
matriz de referencia y gi es el recuento para el conjunto
La clasificación final del sujeto como perteneciente a (i)
se basa en una combinación de cinco submodelos trina
BL myc, PMBL, ABC DLBCL y GCB DLBCL), cada uno
decir, - 1 ,0 ,1 ) de acuerdo con la siguiente fórmula:
ción final. Los datos de expresión génica se pueden valor igual a log2 de los recuentos de los que se ha e puede generar un promedio ponderado de los niveles énica multiplicando los datos transformados por sus n la tabla 4) y sumándolos para llegar a un factor de 4,5, la muestra se excluye por ser de mala calidad. De e cada uno de los recuentos de datos transformados encia para el lote de chips y una matriz estándar de a el log2 de la puntuación para los recuentos de la matriz ntos estándar para ese gen. Estas etapas mencionadas alcula la puntuación predictiva y (la señal de salida final
)hj ~ lo§ 2 (ri) lo§ 2 ÍSi )
a matriz de la muestra que se está sometiendo a prueba, s j, n es el recuento para el conjunto de sondas i en la sondas i en la matriz estándar.
C DLBCL, (ii) GCB DLBCL, (iii) PMBL, (iv) BL o (v) MCL para cada tipo de linfoma (es decir, MCL, BL non-myc, los cuales produce tres valores de salida posibles (es
en la que y¡ es la puntuación predictiva y asignada al co
los pesos asociados con ese conjunto de sondas para
establecen los puntos de corte superior e inferior para nto de sondas i como se describe anteriormente, Wi son modelo particular como se presenta en la tabla 4, y se submodelo particular en la tabla 5.
bla 5
Submod Pun
ABC/GCB 2,91
BL Non-Myc ,39
BL Myc 
1
Punto de corte superior 38,61
,39 1 
Los cinco submodelos se pueden combinar de acuer
figura.
(1) Si el submodelo de MCL tiene un valor de 1, la
Si el submodelo de MCL tiene un valor de 0, l
Si el submodelo de MCL tiene un valor de -1,
(2) Si el submodelo de BL non-myc tiene un valor
Si el submodelo de BL non-myc tiene un valor
Si el submodelo de BL non-myc de tiene un v
(3) Si el submodelo de BL myc tiene un valor de 0
Si el submodelo de BL myc tiene un valor de -1, la
(4) Si el submodelo de PMBL tiene un valor de 1, l
Si el submodelo de PMBL tiene un valor de
límite.
Si el submodelo de PMBL tiene un valor de -(5) Si el submodelo de ABC/GCB tiene un valor de
Si el submodelo de ABC/GCB tiene un valor
Si el submodelo de ABC/GCB tiene un valor
Se puede realizar un análisis similar para predecir si un
de linfocitos B del centro germinal (GCB) o el subtip
genes. A este respecto, se supone que la muestra no
de ABC/GCB que emplea la siguiente lógica:
Si el submodelo de ABC/GCB tiene un valor de 1, l
Si el submodelo de ABC/GCB tiene un valor de 0, l
Si el submodelo de ABC/GCB tiene un valor de -1,
En otro modo de realización, evaluar la probabilidad de
ABC o al subtipo GCB puede implicar el cálculo de u
contiene los genes expuestos en la tabla 3. La punt
descritos anteriormente con respecto a la clasificació
usando un conjunto diferente de pesos del modelo, p
pesos (w) asociados con el conjunto de sondas de 20
6. En este ejemplo, el punto de corte inferior para el su
corte superior para el submodelo de ABC/GCB es 251
T n la lógica expuesta a continuación y resumida en la
tra se llama MCL.
estra se llama MCL inclasificable pero en el límite. nuar a la etapa 2.
continuar a la etapa 3.
, la muestra se llama BL inclasificable pero en el límite. e -1, continuar a la etapa 4.
muestra se llama BL.
stra se llama BL inclasificable pero en el límite. stra se llama PMBL.
muestra se denomina PMBL inclasificable pero en el
tinuar a la etapa 5.
muestra se llama ABC.
la muestra se llama DLBCL sin clasificar.
la muestra se llama GCB.
o al que ya se ha diagnosticado DLBCL tiene el subtipo linfocitos B activados (ABC) usando la matriz de 800 PMBL DLBCL, por lo que solo se usa un submodelo
estra se llama ABC
estra se llama DLBCL sin clasificar
estra se llama GCB.
una muestra de DLBCL particular pertenezca al subtipo ntuación predictiva usando la matriz de 20 genes que n predictiva se puede calcular usando los algoritmos ABC DLBCL, GCB DLBCL, PMBL, BL o MCL, pero de mantenimiento y puntos de corte. Por ejemplo, los s para el submodelo particular se exponen en la tabla elo de ABC/GCB es 1988,2, mientras que el punto de
6
Un procedimiento alternativo para informar de la prob
DLBCL, GCB DLBCL, PMBL, BL o MCL evita asignar m
y, en cambio, proporciona un vector de cinco valores d
de que la muestra sea de uno de los cinco tipos de lin
predictivas lineales para cada submodelo
i
de usar puntos de corte discretos para indicar uno
transformación para definir una puntuación de submode idad de que una muestra particular pertenezca a ABC adores de clase de predicción discretos a cada muestra nfianza. Cada valor de confianza indica la probabilidad a. Por ejemplo, en primer lugar se crean puntuaciones
omo se describe anteriormente. Sin embargo, en lugar
los tres grupos discretos, se puede usar la siguiente bayesiano:
en la que y, es el valor asignado al conjunto de son
asociados con ese conjunto de sondas para el modelo
valores asociados con el submodelo como se expone
sigue:
i como se describe anteriormente; w¡ son los pesos icular como se presenta en la tabla 4; mi vi, m 2 y V 2 son la tabla 7, y 0 es la densidad gaussiana definida como
Ta 7
Los dos submodelos bayesianos se pueden combinar a
Bbl:
ntinuación en la siguiente puntuación bayesiana única,
si B B L m y c > 0,1
SI B BLmyc < 0,1 '
Los valores de confianza de cada subtipo se pueden cal
Confianza de
C onfianza de BL
Confianza de PMBL = (
Confianza de ABC = ( B
¿b c so c
Confianza de GCB = (1 ■ B abc/
Se puede realizar un análisis similar del valor de la
diagnosticado DLBCL tiene el subtipo de linfocitos B del c
(ABC) usando la matriz de 800 genes. A este respecto,
que solo se usa un submodelo de ABC/GCB que emplea
Confianza de A
Confianza de GC
En otro modo de realización, evaluar la probabilidad de q
ABC o al subtipo GCB puede implicar el cálculo de valore
los genes expuestos en la tabla 3. Los valores de confi
anteriormente con respecto a ABC DLBCL, GCB DLBCL,
pesos del modelo, pesos de mantenimiento y puntos de c
de sondas de 20 genes para el submodelo particular se
este modelo son, por ejemplo, 916,74, -449,76, 294,24 y
La clasificación de un trastorno linfoproliferativo de acu
usar en combinación con cualquier otra característica o
ejemplo, un trastorno se puede clasificar por un procedi
la OMS, propiedades morfológicas, propiedades histoquí
de proliferación celular, inmunorreactividad, cuadro clíni
Se pueden usar modos de realización de la invención
diagnóstico de los linfomas, tales como inmunohistoqu
diagnósticos de virus.
Los procedimientos según la invención comprenden ade
basada en la clasificación del linfoma del sujeto. La dete
una mejor selección y aplicación de procedimientos tera
un sujeto permite a un médico seleccionar los tratamien
tiempo que evita tratamientos que no sean productivas o
del sistema nervioso central (SNC) puede ser útil para t
(ciclofosfamida, hidroxidaunorubicina, Oncovin (vincristin
no el MCL blástico (véase, por ejemplo, Fisher et al., N
Clin. Oncol., 12:3803-3809 (1998)), y los sujetos con linf
que los sujetos con hiperplasia folicular no lo hacen.
La opción de tratamiento seleccionada puede compren
adecuados que muestren eficacia en el tratamiento del
referencia actual para el linfoma difuso de linfocitos B gra
antraciclinas tal como CHOP en combinación con la admi
(RITUXAN™, Genentech, Inc., South San Francisco
(ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, metotrexato/if
del SNC y radioterapia. En un modo de realización, la inv
a un sujeto con GCB DLBCL, mientras se proporciona
que un diagnóstico de ABC DLBCL puede tener un peor
en comparación con un diagnóstico de GCB DLBCL. En ar como sigue:
L = B N1CI
(B bi )(1 - B MCL )
mbl ) ( l - B bl )(1 - B mcl )
1 - B pmbl X1 - B bl X1 - B mcl )
)(1 - B PMBL )(l - B bl )(1 - B MCL).
nfianza para predecir si un sujeto al que ya se ha tro germinal (GCB) o el subtipo de linfocitos B activados supone que la muestra no es de PMBL DLBCL, por lo siguiente lógica:
= (B Abc/ocb)
= (1 - B ,GCB ).
una muestra de DLBCL particular pertenezca al subtipo e confianza usando la matriz de 20 genes que contiene a se pueden calcular usando los algoritmos descritos MBL, BL o MCL, pero usando un conjunto diferente de . Por ejemplo, los pesos (w¡) asociados con el conjunto onen en la tabla 6. Los valores de mi, m2, vi y V2 para 3,55, respectivamente.
o con modos de realización de la invención se puede njunto de características de clasificación eficaces. Por nto de la invención junto con directrices sugeridas por as, estructura cromosómica, mutación genética, tasas y/o respuesta a agentes químicos, biológicos u otros. n lugar de o junto con otros procedimientos para el ica, citometría de flujo, FISH para translocaciones o
s seleccionar una opción de tratamiento para el sujeto inación exacta del tipo de linfoma en un sujeto permite ticos. El conocimiento del linfoma exacto que afecta a que sean más apropiados y útiles para ese sujeto, al luso sean contraproducentes. Por ejemplo, la profilaxis ar el BL pero no el DLBCL, el tratamiento con CHOP y prednisona) puede ser útil para tratar el DLBCL pero ngl. J. Med., 328:1002-1006 (1993) y Khouri et al., J. a folicular con frecuencia reciben tratamiento mientras
cualquier régimen terapéutico o agente farmacéutico de linfoma particular. Por ejemplo, el tratamiento de es (DLBCL) incluye pautas de quimioterapia a base de tración del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab CA) ("R-CHOP"), tratamiento con CODOX-M/IVAC mida, etopósido, citarabina en dosis altas), profilaxis ción comprende proporcionar tratamiento con R-CHOP tratamiento diferente a un sujeto con ABC DLBCL, ya onóstico en respuesta a la quimioterapia con R-CHOp e modo de realización, al sujeto con ABC DLBCL se le
puede proporcionar cualquiera de las opciones de trata
conocidas en la técnica por ser eficaces contra el linfo
Las opciones de tratamiento para el MCL incluyen, por
(por ejemplo, rituximab), radioinmunoterapia y agent
inhibidores de mTor). Las opciones de tratamiento para
decir, rituximab, etopósido, prednisona, Oncovirin (vi
CODOX-M/IVAC, inmunoterapia, trasplante de médula
Las opciones de tratamiento para el PBML son similar
en dosis altas, radioterapia y/o trasplante de células m
que se dirigen a vías específicas que sostienen la sup
Los siguientes ejemplos ilustran más la invención, pero
ningún modo de su alcance.
Ejemplo 1
Este ejemplo demuestra un procedimiento para dete
(DLBCL) usando perfiles de expresión génica en tejido
Aunque los subtipos ABC DLBCL y GCB DLBCL se defi
(GEP) en tejidos ultracongelados (denominados en el p
una práctica común usar procedimientos inmunohi
económicos y ampliamente aplicables que usan tejid
procedimiento según la invención permite un ensayo m
células de origen (COO) usando nuevas técnicas de G
de FFPET de DLBCL revisadas centralmente procede
del perfil molecular de linfomas/leucemias (LLMPP) qu
usando GENECHIP™ U133 más 2,0 micromatrices (
consistió en 51 casos que comprendían 20 GCB DLBCL
de validación independiente, que incluye 68 casos (28
de validación descrita en Lenz et al., N. Engl. J. Med.,
subtipos de COO observados en poblaciones con DLB
Los ácidos nucleicos se extrajeron de rollos de FFPET
de ARN usando el ensayo nAn OSTRING™ (NanoStri
de FFPET se realizaron en paralelo en dos centros
Bethesda, MD) usando diferentes rollos de FFPET par
robustez y la portabilidad del ensayo. Para asignar
núcleos duplicados de 0,6 mm para la cohorte de vali
BCL6, MUM1, FOXP1, GCET1 y LMO2. Dos hemato
células tumorales teñidas, alcanzándose el consenso s
Para los estudios de validación, los que producían y a
enmascaramiento de la COO "estándar".
Las 119 biopsias de FFPET produjeron ARN suficient
identificó 20 genes (es decir, 15 genes de interés y 5
ensayo NANOSTRING™, permitiría una replicación ex
al., supra. El ensayo NANOSTRING™ se usó para c
entrenamiento, lo que permitió optimizar el modelo de
años), un 95 % (49/51) de las muestras de entrenamie
El modelo de COO, incluyendo los coeficientes, los um
y se aplicó a la cohorte de validación independiente. E
cohorte de validación (5 a 12 años) proporcionó una ex
"estándar" de ABC d Lb CL y Gc B DLBCL, las asigna
en el centro NCI fueron concordantes en un 93 %, co
como GCB, como se muestra en la tabla 8.
T nto descritas en el presente documento o de otro modo
plo, quimioterapia (por ejemplo, CHOP), inmunoterapia iológicos (por ejemplo, inhibidores del proteasoma e BL incluyen, por ejemplo, tratamiento con R-EPOCH (es istina) - doxorubicina-ciclofosfamida), tratamiento con ea, trasplante de células madre, cirugía y radioterapia. las de DLBCL, y también pueden incluir quimioterapia . Otros tratamientos para el linfoma incluyen fármacos encia en el linfoma, tal como, por ejemplo, el ibrutinib.
r supuesto, no se deben interpretar como limitantes de
ar subtipos de linfoma difuso de linfocitos B grandes luido en parafina y fijado con formol.
on originalmente utilizando el perfil de expresión génica ente documento "GEP congelado"), se ha convertido en químicos (IHC) menos precisos pero relativamente incluidos en parafina y fijados con formol (FFPET). El cular robusto y altamente exacto para la distinción entre aplicables a FFPET. Se realizaron estudios en biopsias de casos coincidentes del Proyecto de determinación nían una COO "estándar" asignada por GEP congelado etrix, Santa Clara, CA). La cohorte de entrenamiento ABC DLBCL y 12 casos inclasificables (U). Una cohorte DLBCL, 30 ABC DLBCL y 10 U) extraídos de la cohorte :2313-2323 (2008), tenía las proporciones típicas de los
10 pm. La expresión génica digital se realizó en 200 ng echnologies, Seattle, WA). Todos los estudios de GEP ependientes (BC Cancer Agency, Vancouver y NCI, eterminar la concordancia entre centros, que evalúa la por IHC, se crearon micromatrices de tejido usando ión y se tiñeron para detectar anticuerpos para CD10, logos evaluaron independientemente la proporción de e los casos discordantes con un tercer hematopatólogo. zaban los datos de GEP e IHC estuvieron sometidos a
n estudio piloto que usó la cohorte de entrenamiento nes de mantenimiento) cuya expresión, medida con el del modelo de asignación de COO descrito en Lenz et ificar la expresión de estos 20 genes en la cohorte de . A pesar de la edad de los bloques de FFPET (6 a 32 produjo datos de expresión génica de calidad suficiente. es y los parámetros de QC, se "bloqueó" a continuación venta y nueve por ciento (67/68) de las muestras de la ión génica de calidad adecuada. Al considerar los casos es de COO realizadas por el ensayo NANOSTRING™ 5 % U marcadas y 1 ABC clasificado incorrectamente
8
Por tanto, 119 casos de DLBCL altamente caracterizad
por un algoritmo de definición de enfermedad publicad
de acuerdo con el procedimiento según la invención.
invención, que utilizó ARN de FFPET que se obtien
alternativa deseable a las técnicas existentes para el a
de un 2 % de los casos de ABC y GCB por el procedi
las tasas de un 9 %, 6 % y 17 % para los algoritmos H
103(1):275-82 (2004); Meyer et al., J. Clin. Oncol.,
15(17):5494-502 (2009)). Además, la concordancia en
incluyen los casos U "estándar") entre los centros de la
de los algoritmos de IHC, el procedimiento según la in
El procedimiento según la invención presenta un alto
respuesta rápido (<36 horas desde el bloqueo de FFP
práctica clínica.
Ejemplo 2
Este ejemplo demuestra un procedimiento para determi
de gran malignidad (agg-B-NHL) usando perfiles de e
formol.
Se evaluaron biopsias de tejido incluido en parafina y fij
de expertos en hematopatología que tenían un conte
linfocitos B. Las categorías diagnósticas incluyeron el
los subtipos similar a linfocitos B activados (ABC) y
inclasificable (UNC), el linfoma primario mediastínico d
de células del manto (MCL). Usando datos de GEP pr
NCOUNTER™ (NanoString Technologies, Seattle, W
Blood, (enero de 2014); DOI: 10.1182/blood-2013-11
muestran en la tabla 4) con utilidad para distinguir entr
La cohorte de entrenamiento comprendió 107 ca
independientemente en el Laboratorio de Caracteri
Investigación de Cáncer (Frederick, MD) y el Centro p
BC). El algoritmo resultante se bloqueó y se aplicó a un
de las biopsias FFPET de estos casos se extrajeron
analizándose 83 casos en ambos laboratorios para
mediante el cual se comparó la clasificación de NA
Affymetrix de biopsias congeladas emparejadas en lo
en el diagnóstico anatomopatológico por el panel de
PMBCL. El uso de tejidos humanos y datos clínicos
Institucional de la Universidad de Arizona de acuerdo
El algoritmo bloqueado final consistió en 297 sondas d
mantenimiento. Se analizaron de nuevo treinta y seis
conjunto de códigos de NANOSTRING™ para permitir
El procedimiento de laboratorio y el algoritmo, conjun
una serie jerárquica de comparaciones por pares. En
de los ensayos proporcionaron datos de expresión gén
En la tabla 9 se presenta un resumen de la clasificació
T rocedentes del LLMPP, que se subtiparon previamente ando GEP congelado, se analizaron con gran exactitud resultados demuestran que el procedimiento según la forma rutinaria para el diagnóstico, proporciona una is de casos de DLBCL. La tasa de error de clasificación to según la invención se compara favorablemente con Tally y Choi, respectivamente (véase Hans et al. Blood, 2):200-207 (2011); y Choi et al., Clin. Cancer Res., 00 % de la asignación de COO (un 95 % si también se ncia de Cáncer de BC y los NCI indica que, a diferencia ión es robusto.
imiento con FFPET de archivo y permite un tiempo de hasta el resultado), lo que es altamente deseable en la
los subtipos de linfomas de linfocitos B no hodgkinianos sión génica en tejido incluido en parafina y fijado con
con formol (FFPET) calificadas por un panel de revisión de tumor de >60 % e inmunofenotipo confirmado de ma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), incluyendo ar a linfocitos B de centro germinal (GCB), el DLBCL ocitos B (PMBCL), el linfoma de Burkitt (BL) y el linfoma , firmas de diagnóstico, el ensayo de expresión génica y empleando procedimientos publicados (Scott et al., 433), se diseñaron sondas para 800 genes (que se tas entidades patológicas.
únicos, cuyas biopsias de FFPET se analizaron ón Molecular, el Laboratorio Nacional Frederick de l Cáncer Linfático, Agencia del Cáncer BC (Vancouver, horte independiente de 199 casos. Los ácidos nucleicos e analizaron en los dos laboratorios independientes, luar el desempeño entre laboratorios. El "estándar" RING™ se basó en el perfil de expresión génica de os de ABC, GCB y DLBCL UNC (Lenz et al., supra) y sión de hematopatología en los casos de BL, MCL y este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión la Declaración de Helsinki.
nes (mostradas en la tabla 2) que incluyen 47 genes de s de la cohorte de entrenamiento en el nuevo lote del libración de conjuntos de códigos cruzados del ensayo. nte denominados la prueba "Lymph5Cx", consiste en onjunto de validación independiente, 257/282 (91,1 %) e calidad suficiente (un total de 185 de los 199 casos).
9
En esta cohorte, 136 casos (82 %) se asignaron correc
diagnósticos incorrectos como sigue: 6 BL asignados
denominado PMBCL y 4 PMBCL asignados a subtipo
resultados indeterminados entre dos entidades de dia
dos centros de laboratorio fue 71/72 (99 %) de los casos
en ambos centros.
Por lo tanto, los resultados de este ejemplo demue
discriminar las categorías diagnósticas a menudo
metodología para casos con características histológic
clasificación errónea fueron bajos, lo que sugiere qu
diagnóstico actuales. Además, se cuantificaron las vías
firmas de pronóstico conocidas en DLBCL (estromal) y
El uso de los términos "uno" y "una" y "el/la" y "al menos
de la invención (especialmente en el contexto de las sig
cubra tanto el singular como el plural, a menos que se in
lo contradiga claramente. El uso del término "al menos
ejemplo, "al menos uno de A y B") se debe interpr
enumerados (A o B) o cualquier combinación de dos o
se indique de otro modo en el presente documento o
comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene"
significan "incluyendo, pero sin limitarse a") a menos q
valores en el presente documento pretende servir sim
individualmente a cada valor separado que esté dentro
presente documento, y cada valor separado se incorp
individualmente en el presente documento. Todos los
pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos
el contexto lo contradiga claramente. El uso de cualqui
"tal como") proporcionado en el presente documento,
plantea una limitación en el alcance de la invención a
memoria descriptiva se debe interpretar de forma que i
para la práctica de la invención.
Los modos de realización preferentes de la presente inv
el mejor modo conocido por los autores de la invenció
modos de realización preferentes pueden resultar evide
anterior. Los autores de la invención esperan que los ex
apropiado, y los autores de la invención pretenden qu
describe específicamente en el presente documento.
modificaciones y equivalentes de la materia objeto men
por la ley aplicable.
Declaración sobre la investigación y el desarrollo c
La presente invención fue realizada con la financiación d
por los Institutos Nacionales de Salud. La presente inve
número de proyecto ZIA BC011006-05 por los Instituto
gobierno tiene determinados derechos sobre la invenció ente, mientras que a 12 casos (6 %) se les asignaron CB, 1 GCB marcados como PMBCL, 1 DLBCL UNC e DLBCL. La prueba Lymph5Cx incluyó categorías de stico y se declararon en el límite. El acuerdo entre los e proporcionaron datos adecuados de expresión génica
n que la prueba Lymph5Cx fue robusta y capaz de icamente difíciles de agg-B-NHL usando una única e inmunofenotípicas de un agg-B-NHL. Los errores de sta prueba sería útil junto con los procedimientos de e pueden ser dianas, así como los genes asociados con L (proliferación).
o" y referentes similares en el contexto de la descripción ntes reivindicaciones) se debe interpretar de modo que ue de otro modo en el presente documento o el contexto no" seguido de una lista de uno o más elementos (por r como un elemento seleccionado de los elementos ás de los elementos enumerados (A y B), a menos que contexto lo contradiga claramente. Los términos "que deben interpretar como términos abiertos (es decir, que se indique de otro modo. La recitación de intervalos de mente como un procedimiento abreviado para referirse l intervalo, a menos que se indique de otro modo en el a la memoria descriptiva como si se hubiera recitado rocedimientos descritos en el presente documento se e se indique de otro modo en el presente documento o y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, retende simplemente iluminar mejor la invención y no os que se indique de otro modo. Ningún lenguaje en la que que cualquier elemento no reivindicado es esencial
ción se describen en el presente documento, incluyendo ara llevar a cabo la invención. Las variaciones de esos s para los expertos en la técnica tras leer la descripción rtos en la técnica empleen dichas variaciones según sea invención se practique de forma diferente a como se consecuencia, la presente invención incluye todas las ada en las reivindicaciones adjuntas según lo permitido
patrocinio federal
obierno con la subvención n.° U01 CA084967, otorgada ión fue realizada con la financiación del gobierno con el acionales de la Salud, Instituto Nacional del Cáncer. El
Claims (1)
- REIVINDICACIONESUn procedimiento para seleccionar una opción de tratamiento para un sujeto con linfoma difuso de linfocitos B grandes similares a linfocitos B activados (ABC DLBCL) o un sujeto con linfoma difuso de linfocitos B grandes similares a linfocitos B del centro germinal (GCB DLBCL) que comprende las etapas de:(a) aislar un producto de expresión génica de una muestra de biopsia de un sujeto con linfoma;(b) obtener datos de expresión génica digital a partir del producto de expresión génica aislado, en el que los datos de expresión génica digital comprenden datos para genes en una firma de expresión génica, y en el que la firma de expresión génica comprende al menos uno de los genes enumerados en la tabla 2;(c) obtener opcionalmente datos de expresión génica digital de un primer y segundo conjunto de conjuntos de sondas de referencia, siendo el primer y segundo conjunto de conjuntos de sondas de referencia conocido para clasificar ABC DLBCL, GCB DLBCL, PMBL, BL o MCL;(d) calcular una puntuación predictiva usando la ecuación:y i = log 2 (e ) - X lo§ 2 ( xj )hj - log 2 (n)+ log 2 (g,)ien la que yi es una puntuación predictiva para el gen i, xi son los recuentos para el conjunto de sondas i para el gen i en la muestra que se está sometiendo a análisis, xj son los recuentos para el conjunto de sondas j para el gen j, el conjunto de sondas j es el conjunto de genes de normalización de la muestra que se está sometiendo a prueba, hj es el peso de normalización para el conjunto de sondas j como se enumera en la tabla 4, ri son los recuentos para el conjunto de sondas i para el gen i en el primer conjunto de conjuntos de sondas de referencia, y gi son los recuentos para el conjunto de sondas i para el gen i en el segundo conjunto de conjuntos de sondas de referencia, siendo los términos matemáticos con ri y gi igual a cero si no se obtienen datos de expresión génica digital de un primer y segundo conjunto de conjuntos de sondas de referencia;(e) calcular una puntuación de submodelo bayesiano para cada uno de ABC/GCB DLBCL, BL non-myc, BL myc, PMBL y MCL usando la ecuación:___________ ^ ( Z j y i W i; m 1 , v 1 )____________Bsubmodelo0 ( Z í y ¿ w ¿ ; m i , V i) 0 ( 2 í y ¿ w ¿; m 2 , V 2)en la que yi es el valor asignado al conjunto de sondas i en (d); wi son los pesos asociados con ese conjunto de sondas para el modelo particular como se enumera en la tabla 4; m1, v1, m2, y v2 son valores asociados con el submodelo como se enumera en la tabla 7, y 0 es la densidad gaussiana definida como:10(y; _1 y~m 2m . v ) = e 2( » / ;(f) combinar las puntuaciones de submodelo bayesiano para BL non-myc y BL myc usando la fórmula:
(g) calcular los valores de confianza de cada subtipo usando:Confianza de MCL = BMCIC on fianza de B L = ( B bi )(1 - B MCL )Confianza de P M B L = ( B PMBL) ( l - B „ l )(1 - B MCL)Confianza de ABC = )(1 - Bpmbl )(l - Bbl X1 - BMCL )C o n fia n za de G C B. (h) clasificar el sujeto como perteneciente a uno de los siguientes grupos: (1) ABC DLBCL, (2) GCB DLBCL, (3) PMBL, (4) BL o (5) MCL; e
(i) seleccionar una opción de tratamiento para el sujeto basada en la clasificación del sujeto en (h) si la clasificación es ABC DLBCL o GCB DLbCl.El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la firma de expresión génica comprende los genes enumerados en la tabla 2.Un procedimiento para seleccionar una opción de tratamiento para un sujeto con linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), que comprende las etapas de:(a) aislar un producto de expresión génica de una muestra de biopsia de un sujeto con linfoma;(b) obtener datos de expresión génica digital a partir del producto de expresión génica aislado, en el que los datos de expresión génica digital comprenden datos para genes en una firma de expresión génica, y en el que la firma de expresión génica comprende al menos uno de los genes enumerados en la tabla 1;(c) obtener opcionalmente datos de expresión génica digital de un primer y segundo conjunto de sondas de referencia, el segundo conjunto de sondas de referencia conocido para clasificar ABC DLBCL o GCB DLBCL;(d) calcular una puntuación predictiva usando la ecuación:y i = i°g 2 (e ) - X lo§ 2 ( xj )hj ~ lo§ 2 (n)+ log 2 (g,)íen la que yi es una puntuación predictiva para el gen i, xi son los recuentos para el conjunto de sondas i para el gen i en la muestra que se está sometiendo a análisis, xj son los recuentos para el conjunto de sondas j para el gen j, el conjunto de sondas j es el conjunto de genes de normalización de la muestra que se está sometiendo a prueba, hj es el peso de normalización para el conjunto de sondas j como se enumera en la tabla 4, ri son los recuentos para el conjunto de sondas i para el gen i en el primer conjunto de conjuntos de sondas de referencia, y gi son los recuentos para el conjunto de sondas i para el gen i en el segundo conjunto de conjuntos de sondas de referencia, siendo los términos matemáticos con ri y gi igual a cero si no se obtienen datos de expresión génica digital de un primer y segundo conjunto de conjuntos de sondas de referencia;(e) calcular una puntuación de submodelo bayesiano ABC/GCB usando la ecuación:B ___________ $ ( l i y jWi ;m 1 ,v 1 ) ___________submodelo0 ( S ¿ y ¿ w ¿ ; m 1 , y 1 ) $('L i y i w i )m2 , V2)en la que yi es el valor asignado al conjunto de sondas i en (d); wi son los pesos asociados con ese conjunto de sondas para el modelo particular como se enumera en la tabla 4; m1, v1, m2, y v2 son valores asociados con el submodelo como se enumera en la tabla 7, y 0 es la densidad gaussiana definida como:1 _1 y~m 2$ (y ; m . v ) = - = e A * > ;(f) calcular los valores de confianza de cada subtipo usando:Confianza de ABC = (Babcgcb )C o n fia n za de G C B - ( 1 - B ABC/GCB ).(g) clasificar el sujeto como perteneciente a ABC DLBCL o GCB DLBCL;(h) seleccionar una opción de tratamiento para el sujeto basada en la clasificación del sujeto en (g). El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la firma de expresión génica comprende los genes enumerados en la tabla 1.Un procedimiento para seleccionar una opción de tratamiento para un sujeto con linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), que comprende las etapas de:(a) aislar un producto de expresión génica de una muestra de biopsia de un sujeto con linfoma;(b) obtener datos de expresión génica digital a partir del producto de expresión génica aislado, en el que los datos de expresión génica digital comprenden datos para genes en una firma de expresión génica, y en el que la firma de expresión génica comprende al menos uno de los genes enumerados en la tabla 3;(c) obtener opcionalmente datos de expresión génica digital de un primer y segundo conjunto de sondas de referencia, el segundo conjunto de sondas de referencia conocido para clasificar ABC DLBCL o GCB DLBCL;(d) calcular una puntuación predictiva usando la ecuación:y i = log 2 ( x , ) - X l0§ 2 (Xj )hj - log 2 (72 ) log 2 (g,)jen la que yi es una puntuación predictiva para el gen i, xi son los recuentos para el conjunto de sondas i para el gen i en la muestra que se está sometiendo a análisis, xj son los recuentos para el conjunto de sondas j para el gen j, el conjunto de sondas j es el conjunto de genes de normalización de la muestra que se está sometiendo a prueba, hj es el peso de normalización para el conjunto de sondas j como se enumera en la tabla 4, ri son los recuentos para el conjunto de sondas i para el gen i en el primer conjunto de conjuntos de sondas de referencia, y gi son los recuentos para el conjunto de sondas i para el gen i en el segundo conjunto de conjuntos de sondas de referencia, siendo los términos matemáticos con ri y gi igual a cero si no se obtienen datos de expresión génica digital de un primer y segundo conjunto de conjuntos de sondas de referencia;(e) calcular una puntuación de submodelo bayesiano ABC/GCB usando la ecuación:B ___________ 0 ( Z i y i W i ; m 1 , v 1 ) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ submodelo0 ( Z í y ¿ w ¿ ; m i , V i ) + 0 ( 2 í y ¿ w ¿; m 2 , v ^ )en la que yi es el valor asignado al conjunto de sondas i en (d); wi son los pesos asociados con ese conjunto de sondas para el modelo particular como se enumera en la tabla 6; m1, v1, m2, y v2 son 916,74, -449,76, 294,24 y 343,55, respectivamente, y 0 es la densidad gaussiana definida como:1 _l0 ( y ; m. v) v^2n e 2( y-m 2v )(f) calcular los valores de confianza de cada subtipo usando:C o iifia n z a de A B C = ( B maGCB )C o n fia n za de G C B
(g) clasificar el sujeto como perteneciente a ABC DLBCL o GCB DLBCL;(h) seleccionar una opción de tratamiento para el sujeto basada en la clasificación del sujeto en (g). El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la firma de expresión génica comprende los genes enumerados en la tabla 3.El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la opción de tratamiento comprende uno o más de los siguientes: tratamiento con CHOP, tratamiento con R-CHOP, tratamiento con CODOX-M/IVAC, profilaxis del SNC con tratamiento con R-EPOCH, radioterapia, inmunoterapia, trasplante de médula ósea, trasplante de células madre y/o cirugía.8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el producto de expresión génica se aísla de una muestra de biopsia fijada con formol e incluida en parafina (FfPE) del sujeto.9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que los datos de expresión génica digital se obtienen usando un ensayo NANOSTRING™.
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