CN106232831A - 通过表达谱分析对淋巴瘤类型进行亚型分类的方法 - Google Patents

通过表达谱分析对淋巴瘤类型进行亚型分类的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于为活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)受试者、生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)受试者、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBL)受试者、伯基特淋巴瘤(BL)受试者或套细胞淋巴瘤(MCL)受试者选择治疗选项的方法，所述方法是通过分析从受试者例如从活检样品获得的数字基因表达数据。

Description

通过表达谱分析对淋巴瘤类型进行亚型分类的方法
发明背景
在过去的25年中，已经提出了多种用于对淋巴瘤进行鉴别和分类的系统。在1980年代，引入了工作公式化(Working Formulation)作为基于形态和临床特征对淋巴瘤进行分类的方法。在1990年代，试图在对淋巴瘤进行分类中考虑免疫表型和遗传特征而引入了修订的欧洲-美国淋巴瘤(Revised European-American Lymphoma，REAL)系统(Harris1994)。由世界卫生组织(WHO)提供的最新标准试图建立在这些之前的系统的基础上(参见，Swerdlow等人编，造血和淋巴组织的肿瘤的WHO分类(WHO Classification of Tumours ofHaematopoietic and Lymphoid Tissues)，第4版，国际癌症研究机构(InternationalAgency for Research on Cancer)；世界卫生组织(2008)；和Jaffe，E.S.，病理学&遗传学：造血和淋巴组织的肿瘤、肿瘤的WHO分类、病理学和遗传学系列(Pathology&Genetics：Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues)(2001))。淋巴瘤的WHO分类基于多种因素，包括肿瘤形态、免疫表型、复发性遗传异常和临床特征。
未被给予WHO诊断编号的其他诊断包括HIV相关性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma)的生发中心B细胞样(germinal center B cell-like)亚型、弥漫性大B细胞淋巴瘤的活化B细胞样(activated B cell-like)亚型、滤泡增生(follicular hyperplasia)(非恶性)和传染性单核细胞增多症(infectiousmononucleosis)(非恶性)。
尽管WHO分类已经证实在患者管理和治疗中有用，但分配至同一WHO诊断类目的患者经常具有明显不同的临床结果。在许多情况下这些不同的结果似乎是由于不能通过分析肿瘤形态而容易观察的肿瘤之间的分子差异。
可以基于如之前由淋巴瘤/白血病分子特征谱分析工程(Lymphoma/LeukemiaMolecular Profiling Project，LLMPP)在分子方面描述的来源细胞(cell-of-origin，COO)区别将弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)分类为生发中心B细胞(GCB)亚型或活化B细胞(ABC)亚型(参见Alizadeh等人，Nature，403：503-511(2000))。然而，需要更准确的诊断测定来针对使用靶向药剂的临床试验将患者定性并且用作预测性生物标记物。
因此，需要更精确的方法用于基于淋巴瘤的分子特征对其进行鉴别和分类。本发明提供这种的方法。
发明概述
本发明提供用于为活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(activated B cell-likediffuse large B cell lymphoma，ABC DLBCL)受试者、生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(germinal center B cell-like diffuse large B cell lymphoma，GCB DLBCL)受试者、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(primary mediastinal B cell lymphoma，PMBL)受试者、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)受试者或套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)受试者选择治疗选项的方法。所述方法包括：(a)从来自淋巴瘤受试者的活检样品中分离基因表达产物；(b)从所分离的基因表达产物获得数字基因表达数据，其中所述数字基因表达数据包括基因表达特征中的基因的数据，并且其中所述基因表达特征包括表2中列出的基因中的至少一种；(c)生成来自所述基因表达特征的基因的表达水平的加权平均值，从而获得基因表达特征值；(d)基于所述基因表达特征值计算预测得分；(e)基于(d)的预测得分将所述受试者分类为属于以下组中的一个：(i)ABC DLBCL、(ii)GCB DLBCL、(iii)PMBL、(iv)BL或(v)MCL；(f)基于(e)中所述受试者的分类选择用于所述受试者的治疗选项；和(g)向所述受试者提供所述治疗选项。
本发明还提供用于为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)受试者选择治疗选项的方法。所述方法包括：(a)从来自DLBCL受试者的活检样品中分离基因表达产物；(b)从所分离的基因表达产物获得数字基因表达数据，其中所述数字基因表达数据包括基因表达特征中的基因的数据，并且其中所述基因表达特征包括以下基因中的至少一种：ASB13(GenBank登录号NM_024701.3)、CCDC50(GenBank登录号NM_174908.3)、CREB3L2(GenBank登录号NM_194071.2)、CYB5R2(GenBank登录号NM_016229.3)、IRF4(GenBank登录号NM_002460.1)、ISY1(GenBank登录号NM_020701.2)、ITPKB(GenBank登录号NM_002221.3)、LIMD1(GenBank登录号NM_014240.2)、MAML3(GenBank登录号NM_018717.4)、MME(GenBank登录号NM_000902.2)、MYBL1(GenBank登录号XM_034274.14)、PIM2(GenBank登录号NM_006875.2)、R3HDM1(GenBank登录号NM_015361.2)、RAB7L1(GenBank登录号NM_001135664.1)、S1PR2(GenBank登录号NM_004230.2)、SERPINA9(GenBank登录号NM_001042518.1)、TNFRSF13B(GenBank登录号NM_012452.2)、TRIM56(GenBank登录号NM_030961.1)、UBXN4(GenBank登录号NM_014607.3)和WDR55(GenBank登录号NM_017706.4)；(c)生成来自所述基因表达特征的基因的表达水平的加权平均值，从而获得基因表达特征值；(d)基于所述基因表达特征值计算预测得分；(e)基于(d)的预测得分将所述受试者分类为属于以下组中的一个：(i)活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)或(ii)生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)；(f)基于(e)中所述受试者的分类选择用于所述受试者的治疗选项；和(g)向所述受试者提供所述治疗选项。
本发明提供用于为利用R-CHOP(rituxan、环磷酰胺(cyclophosphamide)、羟基柔红霉素(hydroxydaunorubicin)、安可平(长春新碱(vincristine))和强的松(prednisone))疗法的治疗选择生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)受试者的方法。所述方法包括下列步骤：(a)从来自DLBCL受试者的活检样品中分离基因表达产物；(b)从所分离的基因表达产物获得数字基因表达数据，其中所述数字基因表达数据包括基因表达特征中的基因的数据，并且其中所述基因表达特征包括以下基因中的至少一种：ASB13(GenBank登录号NM_024701.3)、CCDC50(GenBank登录号NM_174908.3)、CREB3L2(GenBank登录号NM_194071.2)、CYB5R2(GenBank登录号NM_016229.3)、IRF4(GenBank登录号NM_002460.1)、ISY1(GenBank登录号NM_020701.2)、ITPKB(GenBank登录号NM_002221.3)、LIMD1(GenBank登录号NM_014240.2)、MAML3(GenBank登录号NM_018717.4)、MME(GenBank登录号NM_000902.2)、MYBL1(GenBank登录号XM_034274.14)、PIM2(GenBank登录号NM_006875.2)、R3HDM1(GenBank登录号NM_015361.2)、RAB7L1(GenBank登录号NM_001135664.1)、S1PR2(GenBank登录号NM_004230.2)、SERPINA9(GenBank登录号NM_001042518.1)、TNFRSF13B(GenBank登录号NM_012452.2)、TRIM56(GenBank登录号NM_030961.1)、UBXN4(GenBank登录号NM_014607.3)和WDR55(GenBank登录号NM_017706.4)；(c)生成来自所述基因表达特征的基因的表达水平的加权平均值，从而获得基因表达特征值；(d)基于所述基因表达特征值计算预测得分；(e)基于(d)的预测得分将所述受试者分类为属于以下组中的一个：(i)活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)或(ii)生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)；(f)为R-CHOP疗法选择GCB DLBCL受试者；和(g)向所述GCB DLBCL受试者提供R-CHOP疗法并且向ABC DLBCL受试者提供不同的疗法。
附图的若个视图的简述
附图是这样的图，其示出了在基于本文中所公开的预测模型对患有(i)ABCDLBCL、(ii)GCB DLBCL、(iii)PMBL、(iv)BL或(v)MCL的受试者进行分类中采用的逻辑。
发明详述
癌细胞或活检的基因表达谱分析反映了在诊断时癌症的分子表型。作为结果，由基因组表达模式提供的详细图片为癌症的新系统分类以及对存活和对治疗的反应的更准确的预测提供了基础。本发明公开了用于对淋巴瘤、淋巴恶性肿瘤或淋巴增生性病症基于其基因表达模式进行鉴别、诊断和/或分类的方法。使用这些方法获得的信息可用于评价要对特定受试者采用的最佳治疗方法。
如在本文中所使用的术语“淋巴增生性病症”是指任何淋巴细胞的肿瘤，并且可以指恶性和良性肿瘤二者。如在本文中所使用的术语“淋巴瘤”和“淋巴恶性肿瘤”具体是指来源于淋巴细胞和成淋巴细胞的恶性肿瘤。淋巴瘤的实例包括，但不限于，滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、滤泡增生(follicular hyperplasia，FH)、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤(small cell lymphocytic lymphoma，SLL)、粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT)、脾淋巴瘤(splenic lymphoma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)、移植后淋巴增生性病症(post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD)、成淋巴细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma)、淋巴结边缘区淋巴瘤(nodal marginal zonelymphoma，NMZ)、生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(germinal center B cell-likediffuse large B cell lymphoma，GCB)、活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(activated Bcell-like diffuse large B cell lymphoma，ABC)和原发性纵膈B细胞淋巴瘤(primarymediastinal B cell lymphoma，PMBL)。
如在本文中所使用的短语“淋巴瘤类型”(或简称为“类型”)是指淋巴瘤的诊断分类。该短语可以指大的淋巴瘤类型(例如，DLBCL、FL、MCL等)，或者指落在大的淋巴瘤类型内的亚型或亚组(例如，GCB DLBCL和ABC DLBCL)。在一个实施方案中，本发明包括为患有活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)、生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCBDLBCL)、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBL)、伯基特淋巴瘤(BL)或套细胞淋巴瘤(MCL)的受试者选择治疗选项。
本发明的方法包括，从受试者，例如，从来自受试者的活检样品，如从来自受试者的快速冷冻的活检样品或来自受试者的福尔马林固定且石蜡包埋的(FFPE)活检样品，分离基因表达产物。如在本文中所使用的术语“基因表达产物”是指作为基因转录的结果产生的任何分子。基因表达产物可以是，例如，通过总细胞mRNA的逆转录获得的总细胞mRNA、rRNA、cDNA或者是蛋白质。基因表达产物可以以任何适合的方式从受试者获得。例如，可以从已经被诊断为患有特定淋巴瘤类型的患者得到一个或多个活检样品，并且所述活检样品可以使用本领域中已知或可商购的方案进行福尔马林固定和石蜡包埋(参见，例如，Keirnan，J.(编)，组织学和组织化学方法：理论和实践(Histological and Histochemical Methods：Theory and Practice)，第4版，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor LaboratoryPress)(2008))。可以使用本领域中已知或可商购的方法从FFPE活检样品中提取基因表达产物(参见，例如，Huang等人，Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.，19：973-977(2010)；QIAamp DNA FFPE组织试剂盒、RNAEASYTM FFPE试剂盒(Qiagen，Venlo，荷兰)；和MAGMAXTMFFPE DNA分离试剂盒(Life Technologies，Carlsbad，CA))。
本发明的方法还包括从所分离的基因表达产物获得数字基因表达数据，其中所述数字基因表达数据包括基因表达特征中的基因的数据。如在本文中所使用的短语“基因表达数据”是指关于细胞或一组细胞中的基因或一组基因的表达的相对或绝对水平的信息。可以基于由基因编码的RNA如mRNA的水平来确定基因表达水平。备选地，可以基于由基因编码的多肽或其片段的水平来确定表达水平。可以获得个体细胞或一组细胞如肿瘤或活检样品的“基因表达数据”。可以使用量化至少一种基因、基因集或一组基因集的表达的任何有效方法来获得用于在本发明中使用的基因表达数据。例如，可以使用一个或多个微阵列测量或估算基因表达数据。微阵列可以是任何有效类型的，包括但不限于基于核酸的或基于抗体的。基因表达也可以通过各种其他技术来测量，包括但不限于PCR、定量RT-PCR、实时PCR、RNA扩增、原位杂交、免疫组织化学、免疫细胞化学、FACS、基因表达的系列分析(SAGE)(Velculescu等人，Science，270：484-487(1995))、RNA印迹杂交或蛋白质印迹杂交。
核酸微阵列通常包含来源于个体基因并且置于载体上的有序阵列中的核酸探针。该载体可以是，例如，载玻片、尼龙膜或硅晶片。通过将微阵列与来自样品的基因表达产物杂交获得样品中的基因表达模式。该基因表达产物可以是，例如，通过总细胞mRNA的逆转录获得的总细胞mRNA、rRNA或cDNA。来自样品的基因表达产物用放射性、荧光或其他标记物来标记以允许检测。在杂交之后，将微阵列洗涤，并且使用检测装置如磷光成像器或扫描共聚焦显微镜来检测和量化基因表达产物与微阵列上的各核酸探针的杂交。
微阵列可以是cDNA微阵列或寡核苷酸微阵列。cDNA阵列由数百或数千个固定在固体载体上的cDNA探针组成，并且详情描述于，例如，Southern等人，Genomics，13：1008-1017(1992)；Southern等人，Nucl.Acids.Res.，22：1368-1373(1994)；Gress等人，Oncogene，13：1819-1830(1996)；Pietu等人，Genome Res.，6：492-503(1996)；Schena等人，Science，270：467-470(1995)；DeRisi等人，Nat.Genet.，14：457-460(1996)；Schena等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93：10614-10619(1996)；Shalon等人，Genome Res.，6：639-645(1996)；DeRisi等人，Science，278：680-686(1997)；Heller等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：2150-2155(1997)；和Lashkari等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：13057-13062(1997)。寡核苷酸阵列与cDNA阵列不同在于探针是20至25聚体寡核苷酸。寡核苷酸阵列通常通过与光刻遮罩技术结合的原位寡核苷酸合成而制备(参见，例如，Pease等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：5022-5026(1994)；Lipshutz等人，Biotechniques，19：442-447(1995)；Chee等人，Science，274：610-14(1996)；Lockhart等人，Nat.Biotechnol.，14：1675-1680(1996)；和Wodicka等人，Nat.Biotechnol.，15：1359-1367(1997))。用于寡核苷酸阵列的固体载体通常是玻璃或硅表面。
适用于阵列合成和应用的方法和技术已经描述于，例如，美国专利5,143,854、5,242,974、5,252,743、5,324,633、5,384,261、5,424,186、5,445,934、5,451,683、5,482,867、5,491,074、5,527,681、5,550,215、5,571,639、5,578,832、5,593,839、5,599,695、5,624,711、5,631,734、5,795,716、5,831,070、5,837,832、5,856,101、5,858,659、5,936,324、5,968,740、5,974,164、5,981,185、5,981,956、6,025,601、6,033,860、6,040,193、6,090,555和6,410,229，以及美国专利申请公布2003/0104411。例如，在美国专利5,384,261和6,040,193中描述了使用机械合成方法合成微阵列的技术。微阵列可以是在小珠、凝胶、聚合物表面、纤维如光纤、玻璃或任何其他适合基底上的核酸(参见，例如，美国专利5,708,153、5,770,358、5,789,162、5,800,992和6,040,193)。
微阵列可以以允许用于诊断用途的方式包装，或者它们可以是全包含(all-inclusive)装置(参见，例如，美国专利5,856,174和5,922,591)。涉及各种目的的微阵列可商购自Affymetrix(Affymetrix，Santa Clara，CA)。
与基于与如上所述的阵列化的cDNA或寡核苷酸文库的杂交的“模拟基因表达数据”相比，如在本文中所使用的“数字基因表达数据”是指基于序列标签的产生的基因表达信息。
可以使用本领域中已知的各种方法获得和分析数字基因表达数据，所述方法如例如基因表达的系列分析(SAGE)(参见，例如，Velculescu等人，Science，270(5235)：484-487(1995))、SuperSAGE(参见例如，Matsumura等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，100(26)：15718-15723(2003))、数字northern分析(参见，例如，Cao等人，乳腺癌研究(BreastCancer Research)，10：R91(2008))和RNA-seq(参见，例如，Mortazavi等人，Nat Methods，5(7)：621-628(2008))。在一个实施方案中，使用可从NanoString Technologies，Inc.获得的NCOUNTERTM基因表达测定来获得数字基因表达数据。NCOUNTERTM测定可以在单次反应中以在宽范围表达水平中的高灵敏度和线性度检测高达800个基因的表达。NCOUNTERTM测定基于使用靶标特异性的、颜色编码探针对的目标mRNA分子的直接数字检测，并且不需要通过逆转录将mRNA转化为cDNA或通过PCR扩增所得的cDNA。使用一对携带35至50个核苷酸的靶标特异性的序列的报告探针和捕获探针来检测各目标靶基因。此外，每个报告探针在5’端携带能够实现目标基因的分子条形码编码(barcoding)的唯一颜色编码，同时捕获探针在3’端都携带提供用于靶基因连接的分子把手(molecular handle)的生物素标记物以促进下游数字检测。在靶mRNA与报告探针-捕获探针对之间的溶液相杂交之后，去除过量的探针并且在NCOUNTERTM筒(cartridge)中将探针/靶标复合物排列并固定，之后将所述筒置于用于图像获取和数据处理的数字分析仪中。数十万个表示目标mRNA靶标的颜色编码直接在筒的表面上成像。基因的表达水平通过对检测到该基因的颜色编码的条形码的次数进行计数而测量，并且之后将条形码计数制成表格。NANOSTRINGTM技术和数字基因表达数据的分析详细描述于，例如，Kulkarni，M.M.，“使用NANOSTRINGTM NCOUNTERTM系统的数字复用基因表达分析(Digital Multiplexed Gene Expression Analysis Using the NANOSTRINGTMNCOUNTERTM System)”，Current Protocols in Molecular Biology.94：25B.10.1-25B.10.17(2011)；Geiss等人，Nature Biotechnology，26：317-325(2008)；和美国专利7,919,237。
如在本文中所使用的术语“基因表达特征(gene expression signature)”或“特征”是指一组协同表达的基因。组成特定特征的基因可以在特定细胞谱系、分化阶段或特定生物反应期间中表达。基因可以反映它们在其中表达的肿瘤的生物学方面，如癌症的来源细胞、活检中非恶性细胞的性质和造成癌症的致癌机制(参见，例如，Shaffer等人，Immunity，15：375-385(2001))。基因表达特征的实例包括淋巴结(参见Shaffer等人，见上文)、增殖(参见，例如，Rosenwald等人，New Engl.J.Med.，346：1937-1947(2002))、II类MHC、高度ABC DLBCL、B细胞分化、T细胞、巨噬细胞、免疫应答-1、免疫应答-2和生发中心B细胞。
本发明提供可以用于对淋巴瘤的特定类型进行分类并且之后基于该分类选择适合的治疗选项的基因表达特征。就此而言，本发明提供用于多种淋巴瘤类型的鉴别和诊断的新型800基因阵列。该800基因阵列含有之前确定为在ABC DLBCL、GCB DLBCL、PMBL、BL和MCL之间差异性表达、显示为与DLBCL或MCL中的存活相关或本领域中已知在淋巴生物学中特别重要的基因。在表1中给出了包含800基因阵列的基因和探针序列。
表1.
基于来源于800基因阵列的新型基因组合的基因表达特征可以用于将患者诊断为患有活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)、生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBL)、伯基特淋巴瘤(BL)或套细胞淋巴瘤(MCL)。例如，可以用于将患者诊断为患有前述淋巴瘤类型之一的基因表达特征包括表1中给出的基因中的至少一种，但是优选两种以上(例如，2、5、10、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、400、500、600或700个基因，或由前述值中的任何两个所定义的范围)。理想地，可以用于将患者诊断为患有ABC DLBCL、GCB DLBCL、PMBL、BL或MCL的基因表达特征包括表1中给出的基因中的15-200个(例如，15、30、50、75、100、125、150、175或200个基因，或由前述值中的任何两个所定义的范围)。在一个实施方案中，用于将患者诊断为患有ABC DLBCL、GCB DLBCL、PMBL、BL或MCL的基因表达特征包括表2中给出的基因或表2中给出的基因的子集(例如，表2中给出的基因中的10、15、30、50、75、100、125、150或190个，或由前述值中的任何两个所定义的范围)。
表2
本发明还提供用于为已经诊断患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的受试者选择治疗选项的方法。所述方法包括从来自DLBCL受试者的活检样品中分离基因表达产物，和从所分离的基因表达产物获得数字基因表达数据。所述方法包括从来自DLBCL受试者的活检样品中分离基因表达产物，和从所分离的基因表达产物获得数字基因表达数据。以上与本发明的其他实施方案结合给出的基因表达产物、数字基因表达数据和基因表达特征的描述也适用于用于为已经诊断患有DLBCL的受试者选择治疗选项的上述本发明方法的那些相同方面。
本发明还提供用于为利用R-CHOP(rituxan、环磷酰胺、羟基柔红霉素、安可平(长春新碱)和强的松)疗法的治疗选择GCB DLBCL受试者的方法。所述方法包括(a)从来自DLBCL受试者的活检样品中分离基因表达产物；(b)从所分离的基因表达产物获得数字基因表达数据，其中所述数字基因表达数据包括基因表达特征中的基因的数据，(c)生成来自所述基因表达特征的基因的表达水平的加权平均值，从而获得基因表达特征值；(d)基于所述基因表达特征值计算预测得分；(e)基于(d)的预测得分将所述受试者分类为属于ABCDLBCL或GCB DLBCL；(f)为R-CHOP疗法选择GCB DLBCL受试者；和(g)向所述GCB DLBCL受试者提供R-CHOP疗法并且向ABC DLBCL受试者提供不同的疗法。以上与本发明的其他实施方案结合给出的基因表达产物、数字基因表达数据和基因表达特征的描述也适用于用于为利用R-CHOP疗法的治疗选择GCB DLBCL受试者的上述本发明方法的那些相同方面。
本发明提供可以用于将DLBCL分类为属于GCB亚型或ABC亚型并且之后基于该分类选择适合治疗选项的基因表达特征。就此而言，本发明提供用于多种淋巴瘤类型的鉴别和诊断的新型20基因阵列。所述20基因阵列含有15个目标基因和5个管家基因，并且基于Lenz等人，N.Engl.J.Med.，359：2313-2323(2008)(也参见本文实施例)中所述的初步研究。在表3中给出了包含20基因阵列的基因和探针序列。基于来自20基因阵列的全部基因或其组合的基因表达特征可以用于诊断已经患有ABC DLBCL或GCB DLBCL的患者。例如，可以用于将患者诊断为患有ABC DLBCL或GCB DLBCL的基因表达特征包括表3中给出的基因中的至少一种，但是优选两个以上(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)。
表3.
在一个实施方案中，用于评价特定样品属于ABC DLBCL、GCB DLBCL、PMBL、BL或MCL的可能性的方法包括(1)将来自基因表达特征的基因表达数据标准化并转化并且进行质量控制，(2)形成单独的三元子模型(trinary submodel)，和(3)将子模型结合到最终预测中。可以通过将各探针组与等于报告的所述探针组的计数的log2的值相关来转化基因表达数据。来自基因表达特征的基因的表达水平的加权平均值之后可以通过将转化的数据乘以其相应的标准化权重(如表4中给出的)产生并且加和以获得标准化因子(normalizationfactor)。如果标准化因子小于4.5，则样品因为质量低而被排除。另外，可以从各log转化的数据计数减去所述标准化因子。如果可获得用于芯片批次的参比阵列和参比金标准(goldstandard)阵列，则对于各探针组，减去所述基因的参比阵列计数的得分的log2并且加上所述基因的金标准计数的log2。在以下等式中总结了这些前述步骤，其计算预测得分yi(用于探针组i的最终输出信号)：
y j = log 2 ( x i ) - Σ j log 2 ( x j ) h j - log 2 ( r i ) + log 2 ( g i )
其中xi是测试的样品的阵列上的探针组i的计数，hj是探针组j的管家权重，ri是参比阵列上的探针组i的计数，并且gi是金标准阵列上的探针组i的计数。
将受试者最终分类为属于(i)ABC DLBCL、(ii)GCB DLBCL、(iii)PMBL、(iv)BL或(v)MCL是基于各淋巴瘤类型(即，MCL、BL非myc、BL myc、PMBL、ABC DLBCL和GCB DLBCL)的五个三元子模型的组合，所述子模型各自根据下式产生三个可能的输出值(即，-1、0、1)：
其中yi是分配给如上所述的探针组i的预测得分yi，wi是如表4中给出的对于特定模型与所述探针组相关的权重，并且在表5中给出了特定子模型的上下截点(cutpoint)。
表5
子模型 下截点 上截点
ABC/GCB 712.91 1238.61
BL Non-Myc -89.39 -60.39
BL Myc 1.11 1.11
PMBL -400.06 -150.06
MCL -51.92 359.08
之后可以根据以下给出和图中总结的逻辑将五个子模型组合。
(1)如果MCL子模型具有1的值，则样品被称为MCL。
如果MCL子模型具有0的值，则样品被称为不可分类的而介乎于两者之间的(borderline)MCL。
如果MCL子模型具有-1的值，则进行至步骤2。
(2)如果BL非myc子模型具有1的值，则进行至步骤3。
如果BL非myc子模型具有0的值，则样品被称为不可分类的而介乎于两者之间的BL。
如果BL非myc子模型具有-1的值，则进行至步骤4。
(3)如果BL myc子模型具有0或1的值，则样品被称为BL。
如果BL子模型具有-1的值，则样品被称为不可分类的而介乎于两者之间的BL。
(4)如果PMBL子模型具有1的值，则样品被称为PMBL。
如果PMBL子模型具有0的值，则样品被称为不可分类的而介乎于两者之间的PMBL。
如果PMBL子模型具有-1的值，则进行至步骤5。
(5)如果ABC/GCB子模型具有1的值，则样品被称为ABC。
如果ABC/GCB子模型具有0的值，则样品被称为未分类的DLBCL。
如果ABC/GCB子模型具有-1的值，则样品被称为GCB。
可以使用800基因阵列进行相似的分析以预测已经诊断患有DLBCL的受试者是具有生发中心B细胞(GCB)亚型还是活化B细胞(ABC)亚型。就此而言，假定样品是非PMBLDLBCL的，因此仅使用ABC/GCB子模型，采用以下逻辑：
如果ABC/GCB子模型具有1的值，则样品被称为ABC。
如果ABC/GCB子模型具有0的值，则样品被称为未分类的DLBCL。
如果ABC/GCB子模型具有-1的值，则样品被称为GCB。
在另一个实施方案中，评价特定DLBCL样品属于ABC亚型或GCB亚型的可能性可以包括使用含有表3中给出的基因的20基因阵列计算预测得分。可以使用上述关于ABCDLBCL、GCB DLBCL、PMBL、BL或MCL的分类的算法(但是使用一组不同的模型权重、管家权重和截点)来计算预测得分。例如，在表6中给出了对于特定子模型与20基因探针组相关的权重(wi)。在本实施例中，ABC/GCB子模型的下截点是1988.2，而ABC/GCB子模型的上截点是2513.9。
表6
基因 标准化权重 ABC/GCB权重
ASB13 0 -66.35
CCDC50 0 40.54
CREB3L2 0 65.79
CYB5R2 0 67.72
IRF4 0 71.92
ISY1 0.2 0.00
ITPKB 0 -67.78
LIMD1 0 61.92
MAML3 0 -58.59
MME 0 -56.55
MYBL1 0 -72.92
PIM2 0 71.80
R3HDM1 0.2 0.00
RAB7L1 0 70.45
S1PR2 0 -78.74
SERPINA9 0 -61.81
TNFRSF13B 0 66.49
TRIM56 0.2 0.00
UBXN4 0.2 0
WDR55 0.2 0
报告特定样品属于ABC DLBCL、GCB DLBCL、PMBL、BL或MCL的可能性的备选方法避免将离散的预测分类标记分配给各样品而是提供五个置信值(confidence value)的向量。每个置信值表示样品是五种淋巴瘤类型之一的可能性。例如，首先产生各子模型的线性预测得分如上所述。然而，不同于使用离散的截点来表示三个离散组中的一个，可以使用以下转化来限定贝叶斯(Bayesian)子模型得分：
其中yi是分配给如上所述的探针组i的值，wi是如表4中给出的对于特定模型与所述探针组相关的权重；m1、v1、m2和v2是如表7中给出的与子模型相关的值，并且Φ是如下定义的高斯密度(Gaussian density)：
φ ( y ; m , v ) = 1 2 π v e - ( y - m ) 2 v 2 .
表7
子模型 m1 m2 v1 v2
ABC/GCB 2021.11 -302.89 469.00 596.00
BL非-myc 78.02 -201.94 47.60 38.88
BL myc 1.88 0.27 0.26 0.47
PMBL 571.94 -1080.06 315.00 294.00
MCL 1610.08 -916.92 582.00 412.00
之后可以将两个贝叶斯子模型组合为以下单一贝叶斯得分，BBL：
之后可以计算各亚型的置信值如下：
MCL置信度＝BMCL
BL置信度＝(BBL)(1-BMCL)
PMBL置信度＝(BPMBL)(1-BBL)(1-BMCL)
ABC置信度＝(BABC/GCB)(1-BPMBL)(1-BBL)(1-BMCL)
GCB置信度＝(1-BABC/GCB)(1-BPMBL)(1-BBL)(1-BMCL).
可以使用800基因阵列进行相似的置信值分析以预测已经诊断患有DLBCL的受试者是具有生发中心B细胞(GCB)亚型还是活化B细胞(ABC)亚型。就此而言，假定样品是非PMBL DLBCL的，因此仅使用ABC/GCB贝叶斯子模型，采用以下逻辑：
ABC置信度＝(BABC/GCB)
GCB置信度＝(1-BABC/GCB).
在另一个实施方案中，评价特定DLBCL样品属于ABC亚型或GCB亚型的可能性可以包括使用含有表3中给出的基因的20基因阵列计算置信值。可以使用上述关于ABC DLBCL、GCB DLBCL、PMBL、BL或MCL的算法(但是使用一组不同的模型权重、管家权重和截点)来计算置信值。例如，表6中给出了对于特定子模型与20基因探针组相关的权重(wi)。该模型的m1、v1、m2和v2分别为，例如，916.74、-449.76、294.24和343.55。
根据本发明的实施方案的淋巴增生性病症的分类可以与任何其他有效的分类特征或一组特征组合使用。例如，可以通过将本发明的方法与WHO建议的指导、形态性质、组织化学性质、染色体结构、遗传突变、细胞增殖速率、免疫反应性、临床表现和/或对化学、生物或其他试剂的反应结合来对病症进行分类。本发明的实施方案可以代替或结合其他用于淋巴瘤诊断的方法如免疫组织化学、流式细胞计数、用于易位(translocation)的FISH或病毒诊断使用。
本发明的方法还包括基于受试者的淋巴瘤分类选择用于所述受试者的治疗选项。受试者中淋巴瘤类型的准确确定允许更好地选择和应用治疗方法。关于影响受试者的确切的淋巴瘤的知识允许临床医师对于该受试者来说最适合且有用的疗法或治疗，同时避免无效果或甚至起相反效果的疗法。例如，中枢神经系统(CNS)预防可以用于治疗BL但是不能治疗DLBCL，CHOP疗法(环磷酰胺、羟基柔红霉素、安可平(长春新碱)和强的松)可以用于治疗DLBCL但是不能治疗成细胞性(blastic)MCL(参见，例如，Fisher等人，N.Engl.J.Med.，328：1002-1006(1993)；和Khouri等人，J.Clin.Oncol.，12：3803-3809(1998))，并且患有滤泡性淋巴瘤的受试者经常接受治疗而患有滤泡增生的受试者则不。
所选择的治疗选项可以包括显示出治疗特定淋巴瘤类型的功效的任何适合的治疗方案或药剂。例如，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的当前的护理标准包括基于蒽环霉素(anthracycline)的化学疗法方案，如与抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab)(RITUXANTM，Genentech，Inc.，South San Francisco，CA)施用结合的CHOP(“R-CHOP”)、CODOX-M/IVAC疗法(环磷酰胺(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、甲氨蝶呤(methotrexate)/异环磷酰胺(ifosfamide)、依托泊苷(etoposide)、高剂量阿糖胞苷(cytarabine))、CNS预防和放射疗法。在一个实施方案中，本发明包括向GCB DLBCL受试者提供R-CHOP疗法，同时向ABC DLBCL受试者提供不同的疗法，因为与GCB DLBCL诊断相比，ABC DLBCL诊断针对R-CHOP化学疗法可能具有较差的预后。在这个实施方案中，可以为ABC DLBCL受试者提供本文所述的或本领域中已知有效针对淋巴瘤的治疗选项中的任一种。
用于MCL的治疗选项包括，例如，化学疗法(例如，CHOP)、基于免疫的疗法(例如，利妥昔单抗)、放射免疫疗法和生物试剂(例如，蛋白酶体抑制剂(protoesome inhibitor)和mTor抑制剂)。用于BL的治疗选项包括，例如，R-EPOCH疗法(即，利妥昔单抗、依托泊苷、强的松、安可平(长春新碱)-多柔比星-环磷酰胺)、CODOX-M/IVAC疗法、免疫疗法、骨髓移植、干细胞移植、手术和放射疗法。用于PBML的治疗选项与用于DLBCL的那些相似，并且还可以包括高剂量化学疗法、放射疗法和/或干细胞移植。其他淋巴瘤治疗包括靶向维持淋巴瘤存活的特异性通路的药物，如，例如依鲁替尼(ibrutinib)。
以下实施例进一步说明了本发明，但是当然不应以任何方式被解释为限制其范围。
实施例1
本实施例说明用于使用在福尔马林固定石蜡包埋的组织上的基因表达谱分析来确定弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的亚型的方法。
尽管最初使用在快速冷冻的组织上的基因表达谱分析(GEP)(在本文中被称为“冷冻-GEP”)限定ABC DLBCL和GCB DLBCL亚型，但通常使用较不精确但是相对廉价且广泛适用的使用福尔马林固定石蜡包埋的组织(FFPET)的免疫组织化学(IHC)方法。本发明的方法允许使用适用于FFPET的新型GEP技术的针对来源细胞(COO)区别的稳健的、高度准确的分子测定。使用GENECHIPTM U133plus 2.0微阵列(Affymetrix，Santa Clara，CA)对来自具有通过冷冻-GEP分配的“金标准”COO的Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project(LLMPP)的匹配病例的集中检查的DLBCL FFPET活检材料进行研究。训练组(trainingcohort)由51个病例组成，所述51个病例包括20个GCB DLBCL、19个ABC DLBCL和12个不可分类(U)的病例。包括选取自Lenz等人N.Engl.J.Med.，359：2313-2323(2008)中描述的验证组的68个病例(28个GCB DLBCL、30个ABC DLBCL和10个U)的独立验证组(validation cohort)具有在DLBCL群体中可见的COO亚型的典型比例。
从10μm FFPET卷(scroll)中提取核酸。使用NANOSTRINGTM测定(NanoStringTechnologies，Seattle，WA)对200ng的RNA进行数字基因表达。在两个独立地点(BC CancerAgency，Vancouver和NCI，Bethesda，MD)使用不同FFPET卷平行地进行所有FFPET GEP研究以确定地点间的一致性，其评估了测定的稳健性和便携性。为了通过IHC指定COO，对于验证组，使用0.6mm双核来制备组织微阵列并且将其针对CD10、BCL6、MUM1、FOXP1、GCET1和LMO2的抗体进行染色。两名血液病理学家独立地评估染色的肿瘤细胞的比例，对于不一致的情况，与第三名血液病理学家一起达成共识。对于验证研究，产生并分析GEP和IHC数据的那些人是不知道“金标准”COO的。
所有119个FFPET活检材料产生足够的RNA。使用训练组的初步研究鉴定了20个基因(即，15个目标基因和5个管家基因)，其使用NANOSTRINGTM测定测量的表达将允许Lenz等人(同上)描述的COO分配模型的准确复制。之后使用NANOSTRINGTM测定来量化训练组中这20个基因的表达，从而允许优化COO模型。不管FFPET块的年龄如何(6至32岁)，95％(49/51)的训练样品产生了足够质量的基因表达数据。之后将COO模型(包括系数、阈值和QC参数)“锁定”并且应用于独立验证组。百分之九十九(67/68)的来自验证组(5至12岁)的样品提供了足够质量的基因表达。当考虑“金标准”ABC DLBCL和GCB DLBCL病例时，在NCI地点的通过NANOSTRINGTM测定的COO分配是93％一致，5％被标记为U并且1个ABC误分类为GCB，如在表8中所示。
表8
因此，根据本发明的方法高度准确地分析了之前通过使用冷冻-GEP的公开的疾病定义算法进行亚型分类的来自LLMPP的119个高度表征的DLBCL病例。这些结果表明，使用来自通常为了诊断而获得的FFPET的RNA的本发明的方法为用于分析DLBCL病例的现有技术提供了理想的备选方案。本发明方法对ABC和GCB病例的2％的误分类比率分别与Hans、Tally和Choi算法的9％、6％和17％的比率相比是有利的(参见Hans等人Blood，103(1)：275-82(2004)；Meyer等人，J.Clin.Oncol.，29(2)：200-207(2011)；和Choi等人，Clin.CancerRes.，15(17)：5494-502(2009))。此外，NCI和BC Cancer Agency地点之间的COO分配的100％一致性(如果也包括“金标准”U病例的话，则为95％)表明，与IHC算法相比，本发明的方法是稳健的。
本发明的方法利用存档(archival)FFPET展现出高性能并且允许快速的周转时间(turn-around time)(从FFPET块到结果＜36小时)，这在临床实践中是高度理想的。
实施例2
本实施例显示了用于使用在福尔马林固定石蜡包埋的组织上的基因表达谱分析来确定侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(aggressive B cell non-Hodgkin lymphoma，agg-B-NHL)的亚型的方法。
评价由专家血液病理学审查小组认定的具有≥60％的肿瘤含量和确认的B细胞免疫表型的福尔马林固定的、石蜡包埋的组织(FFPET)活检材料。诊断类目包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(包括活化B细胞样(ABC)和生发中心B细胞样(GCB)亚型)、不可分类的(UNC)DLBCL、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。使用之前的GEP数据、诊断特征、NCOUNTERTM基因表达测定(NanoString Technologies，Seattle，WA)，并且采用公开的方案(Scott等人，Blood，(2014年1月)；DOI：10.1182/blood-2013-11-536433)，设计用于区别这些病理实体的针对800个基因(表4中所示)的探针。
训练组包括107个独特病例，其FFPET活检材料在Molecular CharacterizationLaboratory，Frederick National Laboratory for Cancer Research(Frederick，MD)和Centre for Lymphoid Cancer，BC Cancer Agency(Vancouver，BC)独立地进行测定。将所得到的算法锁定并且应用于199个病例的独立组。从来自这些病例的FFPET活检材料中提取核酸并且在两个独立的实验室进行，其中83个病例在二个实验室运行以评估实验室间性能。用于比较NANOSTRINGTM分类的“金标准”在ABC、GCB和UNC DLBCL的病例中是基于匹配的冷冻活检材料的Affymetrix基因表达谱分析(Lenz等人，见上文)，并且在BL、MCL和PMBCL的病例中是基于血液病理学审查小组的病理学诊断。将人组织和临床数据用于本研究是由亚利桑那大学伦理审查委员会(University of Arizona Institutional Review Board)根据赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)批准的。
最终锁定的算法由包括47个管家基因在内的297个基因探针(表2中所示)组成。对新的一批NANOSTRINGTM编码组再次运行来自训练组的三十六个病例以允许测定的交叉编码组校准(cross code set calibration)。统称为“Lymph5Cx”试验的实验室方案和算法由一系列分层成对比较组成。在独立验证组中，测定中的257/282(91.1％)提供足够质量的基因表达数据(199个病例中的总计185个)。在表9中给出了分类总结。
表9
在该组中，正确地指定了136个病例(82％)，而12个病例(6％)被指定错误的诊断如下：6个BL指定为GCB，1个GCB标记为PMBCL，1个UNC DLBCL被称为PMBCL，并且4个PMBCL指定为DLBCL亚型。Lymph5Cx试验包括两个诊断实体之间的不明确的结果的类目并且被称为介乎于两者之间的(borderline)。两个实验室地点之间的一致性为在两个地点都得到足够的基因表达数据的病例中的71/72(99％)。
因此，本实施例的结果表明，Lymph5Cx试验是稳健的并且能够使用针对具有agg-B-NHL的组织学和免疫表型特征的病例的单一方法区分通常临床上困难的agg-B-NHL的诊断类目。误分类错误是低的，说明该试验可用于辅助当前的诊断方法。此外，量化了DLBCL(间质)和MCL(增殖)中可靶向的通路以及与已知预后特征相关的基因。
在本文中所引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，通过引用结合至本文中，并且在程度上如同各个参考文献被独立且具体地指出通过引用结合并且在本文中整体阐述一样。
除非在本文中另外指出或者与上下文明显矛盾，在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)术语“一个”和“所述”和“至少一个”和类似的指示物的使用应被解释为涵盖单数和复数二者。除非在本文中另外指出或者与上下文明显矛盾，在一列一个或多个项目之前的术语“至少一个”的使用(例如，“至少一个A和B”)应被解释为意指选自所列出的项目(A或B)的一个项目或所列出的项目(A和B)中的两个以上的任何组合。除非另外指出，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放性的术语(即，意指“包括但不限于”)。除非在本文中另外指出，在本文中数值范围的叙述仅意在用作独立指代落在该范围内的各个单独的值的简写方法，并且各个单独的值结合至说明书中，如同其在本文中独立叙述一样。除非在本文中另外指出或者另外与上下文明显矛盾，在本文中所描述的所有方法可以以任何适合的顺序进行。除非另外要求保护的，在本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅意在更好地阐明本发明，而并非构成对本发明的范围的限制。说明书中的语言不应被解释为说明本发明的实施所必需的任何未要求保护的要素。
在本文中描述了本发明的优选实施方案，包括对发明人来说已知的用于实施本发明的最佳方式。在阅读前述描述时，那些优选实施方案的变化对本领域普通技术人员来说可能会变得显而易见。发明人预期技术人员适当地采用这种变化，并且发明人预期了以除了如本文中所具体描述的之外的方式实施的本发明。因此，本发明包括适用的法律所允许的在此所附权利要求中叙述的主题的所有修改和等同物。此外，除非在本文中另外指出或者另外与上下文明显矛盾，在其所有可能的变化中的上述要素的任何组合均包括在本发明中。

Claims (8)

1.用于为活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)受试者、生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)受试者、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBL)受试者、伯基特淋巴瘤(BL)受试者或套细胞淋巴瘤(MCL)受试者选择治疗选项的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)从来自淋巴瘤受试者的活检样品中分离基因表达产物；
(b)从所分离的基因表达产物获得数字基因表达数据，其中所述数字基因表达数据包括基因表达特征中的基因的数据，并且其中所述基因表达特征包括表2中列出的基因中的至少一种；
(c)生成来自所述基因表达特征的基因的表达水平的加权平均值，从而获得基因表达特征值；
(d)基于所述基因表达特征值计算预测得分；
(e)基于(d)的预测得分将所述受试者分类为属于以下组中的一个：(i)ABC DLBCL、(ii)GCB DLBCL、(iii)PMBL、(iv)BL或(v)MCL；
(f)基于(e)中所述受试者的分类选择用于所述受试者的治疗选项；和
(g)向所述受试者提供所述治疗选项。
2.用于为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)受试者选择治疗选项的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)从来自DLBCL受试者的活检样品中分离基因表达产物；
(b)从所分离的基因表达产物获得数字基因表达数据，其中所述数字基因表达数据包括基因表达特征中的基因的数据，并且其中所述基因表达特征包括以下基因中的至少一种：ASB13(GenBank登录号NM_024701.3)、CCDC50(GenBank登录号NM_174908.3)、CREB3L2(GenBank登录号NM_194071.2)、CYB5R2(GenBank登录号NM_016229.3)、IRF4(GenBank登录号NM_002460.1)、ISY1(GenBank登录号NM_020701.2)、ITPKB(GenBank登录号NM_002221.3)、LIMD1(GenBank登录号NM_014240.2)、MAML3(GenBank登录号NM_018717.4)、MME(GenBank登录号NM_000902.2)、MYBL1(GenBank登录号XM_034274.14)、PIM2(GenBank登录号NM_006875.2)、R3HDM1(GenBank登录号NM_015361.2)、RAB7L1(GenBank登录号NM_001135664.1)、S1PR2(GenBank登录号NM_004230.2)、SERPINA9(GenBank登录号NM_001042518.1)、TNFRSF13B(GenBank登录号NM_012452.2)、TRIM56(GenBank登录号NM_030961.1)、UBXN4(GenBank登录号NM_014607.3)和WDR55(GenBank登录号NM_017706.4)；
(c)生成来自所述基因表达特征的基因的表达水平的加权平均值，从而获得基因表达特征值；
(d)基于所述基因表达特征值计算预测得分；
(e)基于(d)的预测得分将所述受试者分类为属于以下组中的一个：(i)活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)或(ii)生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCBDLBCL)；
(f)基于(e)中所述受试者的分类选择用于所述受试者的治疗选项；和
(g)向所述受试者提供所述治疗选项。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述治疗选项包括以下中的一种或多种：CHOP疗法、R-CHOP疗法、CODOX-M/IVAC疗法、R-EPOCH疗法CNS预防、放射疗法、免疫疗法、骨髓移植、干细胞移植和/或手术。
4.用于为利用R-CHOP(rituxan、环磷酰胺、羟基柔红霉素、安可平(长春新碱)和强的松)疗法的治疗选择生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)受试者的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)从来自DLBCL受试者的活检样品中分离基因表达产物；
(b)从所分离的基因表达产物获得数字基因表达数据，其中所述数字基因表达数据包括基因表达特征中的基因的数据，并且其中所述基因表达特征包括以下基因中的至少一种：ASB13(GenBank登录号NM_024701.3)、CCDC50(GenBank登录号NM_174908.3)、CREB3L2(GenBank登录号NM_194071.2)、CYBSR2(GenBank登录号NM_016229.3)、IRF4(GenBank登录号NM_002460.1)、ISY1(GenBank登录号NM_020701.2)、ITPKB(GenBank登录号NM_002221.3)、LIMD1(GenBank登录号NM_014240.2)、MAML3(GenBank登录号NM_018717.4)、MME(GenBank登录号NM_000902.2)、MYBL1(GenBank登录号XM_034274.14)、PIM2(GenBank登录号NM_006875.2)、R3HDM1(GenBank登录号NM_015361.2)、RAB7L1(GenBank登录号NM_001135664.1)、S1PR2(GenBank登录号NM_004230.2)、SERPINA9(GenBank登录号NM_001042518.1)、TNFRSF13B(GenBank登录号NM_012452.2)、TRIM56(GenBank登录号NM_030961.1)、UBXN4(GenBank登录号NM_014607.3)和WDR55(GenBank登录号NM_017706.4)；
(c)生成来自所述基因表达特征的基因的表达水平的加权平均值，从而获得基因表达特征值；
(d)基于所述基因表达特征值计算预测得分；
(e)基于(d)的预测得分将所述受试者分类为属于以下组中的一个：(i)活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)或(ii)生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCBDLBCL)；
(f)为R-CHOP疗法选择GCB DLBCL受试者；和
(g)向所述GCB DLBCL受试者提供R-CHOP疗法并且向ABCDLBCL受试者提供不同的疗法。
5.根据权利要求4所述的方法，所述方法包括向所述ABC DLBCL受试者提供CODOX-M/IVAC疗法、R-EPOCH疗法CNS预防、放射疗法、免疫疗法、骨髓移植、干细胞移植和/或手术。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述计算预测得分的步骤包括使用等式：
y i = log 2 ( x i ) - Σ j log 2 ( x j ) h j - log 2 ( r i ) + log 2 ( g i ) .
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中从来自所述受试者的福尔马林固定且石蜡包埋的(FFPE)活检样品中分离所述基因表达产物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中使用NANOSTRINGTM测定获得所述数字基因表达数据。
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