JP6293147B2 - 葉酸受容体1の検出のための診断分析およびキット - Google Patents
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Description
脱落FOLR1を検出するために用いられる幾つかの従来の分析法は、FOLR1に十分に特異的ではない。例えば、幾つかの分析法は、FOLR1と他の葉酸受容体ファミリーメンバー(FOLR2、3、および4)との間を区別しないか、または総FBP(葉酸結合タンパク質)に関する値を報告しない。それに加えて、幾つかの分析法は、ヒト試料(例えば、血漿)を、軽酸洗浄ステップにより事前処理して、葉酸を受容体から解離させることを必要とする。また、幾つかの分析結果は、抗体療法と診断的抗体との間の競合的な効果のため、誤差を有することがある。それに加えて、多数の市販のキットは、その試薬、およびそのロット間安定性の双方において、従来信頼性が低い。これらのキットの評定は、極めて混じり合った結果を出しており、研究的使用のためのみを意図される。多くは、ヒト試料を、「マトリックス効果」に起因する偽陽性の機会を低減させるために、分析前に事前希釈することを必要とする。したがって、FOLR1に基づく療法への付属物としての、感受性が高く正確な診断分析に対する明確な必要性が存在する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される。
(項目1)
(a)配列番号25のポリペプチドおよび配列番号29のポリペプチドを含む抗体、
(b)配列番号26のポリペプチドおよび配列番号30のポリペプチドを含む抗体、
(c)配列番号27のポリペプチドおよび配列番号31のポリペプチドを含む抗体、ならびに
(d)配列番号28のポリペプチドおよび配列番号32のポリペプチドを含む抗体からなる群から選択される抗体と同一のFOLRIエピトープに特異的に結合するか、またはそのFOLR1への結合を競合的に阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片。
(項目2)
前記抗体またはその抗原結合断片は、
(a)配列番号1、2、および3と配列番号13、14、および15、
(b)配列番号4、5、および6と配列番号16、17、および18、
(c)配列番号7、8、および9と配列番号19、20、および21、
(d)配列番号10、11、および12と配列番号22、23、および24、ならびに
(e)1、2、3、または4つの保存的アミノ酸置換を含む(a)〜(d)の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の抗体または抗原結合断片。
(項目3)
前記抗体またはその抗原結合断片は、
(a)配列番号25および配列番号29、
(b)配列番号26および配列番号30、
(c)配列番号27および配列番号31、ならびに
(d)配列番号28および配列番号32からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目4)
前記抗体またはその抗原結合断片は、マウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、再表面化、またはヒトである、項目1〜3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目5)
FOLR1に特異的に結合するポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、
(a)配列番号1、2、および3と配列番号13、14、および15、
(b)配列番号4、5、および6と配列番号16、17、および18、
(c)配列番号7、8、および9と配列番号19、20、および21、
(d)配列番号10、11、および12と配列番号22、23、および24、ならびに
(e)1、2、3、または4つの保存的アミノ酸置換を含む(a)〜(d)の変異体からなる群から選択される配列を含む、ポリペプチド。
(項目6)
項目1〜5のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドをコードする、核酸分子。
(項目7)
試料中のFOLR1タンパク質を検出する方法であって、前記試料を、項目1〜5のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドと接触させることを含む、方法。
(項目8)
前記FOLR1タンパク質は、ラジオイムノアッセイ、ウエスタンブロット分析、免疫蛍光分析、酵素免疫分析、免疫沈降分析、化学発光分析、サイトメトリー、または免疫組織化学分析によって検出される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記サイトメトリーは、フローサイトメトリーである、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記FOLR1タンパク質は、脱落FOLR1タンパク質である、項目7または8に記載の方法。
(項目11)
前記FOLR1タンパク質は、前記試料中の循環腫瘍細胞において検出される、項目7または8に記載の方法。
(項目12)
前記酵素免疫分析は、酵素結合免疫吸着分析(ELISA)である、項目8に記載の方法。
(項目13)
前記FOLR1タンパク質は、免疫組織化学分析によって検出される、項目8に記載の方法。
(項目14)
項目1〜5のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを産生する、細胞。
(項目15)
項目1〜5のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを作製する方法であって、(a)項目12に記載の細胞を培養することと、(b)前記培養された細胞から、前記抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを単離することと、を含む、方法。
(項目16)
試料中のFOLR1タンパク質を検出するための免疫分析キットであって、(a)第1の試薬であって、前記第1の試薬は、項目1〜4のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目5に記載のポリペプチドである、第1の試薬と、(b)第2の試薬であって、前記第2の試薬は、検出試薬である、第2の試薬と、を含む、キット。
(項目17)
癌を治療する方法であって、上昇したFOLR1タンパク質レベルを有する患者に、FOLR1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤を投与することを含み、前記上昇したFOLR1タンパク質レベルは、項目1〜4のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目5に記載のポリペプチドを用いて測定される、方法。
本発明の理解を助けるために、多数の用語および語句を、下記に定義する。
MAQRMTTQLLLLLVWVAVVGEAQTRIAWARTELLNVCMNAKHHKEKPGPEDKLHEQCRPWRKNACCSTNTSQEAHKDVSYLYRFNWNHCGEMAPACKRHFIQDTCLYECSPNLGPWIQQVDQSWRKERVLNVPLCKEDCEQWWEDCRTSYTCKSNWHKGWNWTSGFNKCAVGAACQPFHFYFPTPTVLCNEIWTHSYKVSNYSRGSGRCIQMWFDPAQGNPNEEVARFYAAAMSGAGPWAAWPFLLSLALMLLWLLS(配列番号49)。
抗体メイタンシノイド共役体(AMC)、IMGN853は、メイタンシノイド、DM4(N(2’)−デアセチル−N2’−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン)に共役され、切断可能なスルホ−SPDB(N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノエート)リンカーを介して付着される、FOLR1結合モノクローナル抗体、huMov19(M9346A)を含む。IMGN853およびhuMov19は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる同時係属中の米国出願公開第2012/0009181号に説明される。FOLR1抗原は、Mov19によって認識される単一のエピトープを含有する。一実施形態では、huMov19抗体は、以下の配列を有する重鎖および軽鎖を含む:
配列番号46:huMov19 vHC
QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTGYFMNWVKQSPGQSLEWIGRIHPYDGDTFYNQKFQGKATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTRYDGSRAMDYWGQGTTVTVSS
配列番号47−huMov19 vLCv1.00
DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLNISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKR
配列番号48−huMov19 vLCv1.60
DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKR。
本発明は、ヒトFOLR1に特異的に結合する薬剤を提供する。これらの薬剤は、本明細書において「FOLR1結合剤」と称する。
特定の実施形態では、本発明は、ヒトFOLR1受容体に特異的に結合するポリペプチドまたはかかるポリペプチドの断片をコードするポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチドを包含する。例えば、本発明は、ヒトFOLR1に対する抗体をコードする、またはかかる抗体の断片をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本発明のポリヌクレオチドは、RNAの形態またはDNAの形態であり得る。DNAは、cDNA、ゲノムDNA、および合成DNAを含み、二重鎖または一本鎖であり得、また一本鎖である場合、コード鎖または非コード(アンチセンス)鎖であり得る。幾つかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、1つ以上の内因性イントロンを欠損するcDNAまたはDNAである。
サンドイッチELISAフォーマットを用いるとき、捕捉抗体は、標識されない。検出抗体は、直接標識されるか、または(過剰の検出抗体を洗浄して取り除いた後に)モル過剰の第2の、第1の抗体に対する標識抗体を添加することによって間接的に検出されるかのいずれかである。
本明細書に説明される抗FOLR1抗体は、循環腫瘍細胞分析におけるFOLR1の検出のために使用することもできる。循環腫瘍細胞(CTC)は、腫瘍から血管系へ脱落し、血流中を循環する細胞である。CTCは、極めて低い濃度で循環して存在する。概して、CTCは、当該技術分野において既知である種々の技術によって、患者の血液から富化される。CTCは、サイトメトリー(例えば、フローサイトメトリー)に基づく方法およびIHCに基づく方法を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において既知である方法を用いて染色されてもよい。CTCは、CTCを正常血液細胞から同定および識別することを可能にする腫瘍細胞に特有のタンパク質マーカーに関して染色されてもよい。CTCはまた、FR1−9およびFR1−13を含むがこれらに限定されない、本発明の抗体を用いて、FOLR1に関して染色されてもよい。CTC分析はまた、CTCの数および/またはFOLR1陽性CTCの数の定量分析を含んでもよい。本発明では、本明細書に説明されるFOLR1抗体は、癌を有する対象から単離されたCTCを染色して、CTC中に存在するFOLR1を測定するために用いられてもよい。FOLR1発現CTCの増加は、FOLR1に基づく療法に応答する可能性がある、癌を有する対象を同定するのに役立つことができ、またはFOLR1抗体もしくは免疫共役体を用いた治療計画の最適化を可能にすることができる。CTC FOLR1の定量化は、腫瘍の病期、療法に対する応答、および/または疾患進行に関する情報を提供することができる。これは、予後的、予測的、または薬力学的バイオマーカーとして用いることができる。それに加えて、FOLR1を含むがこれに限定されない特定のマーカーに関してCTCを染色することは、単独でか、または固体生検試料の追加の腫瘍マーカー分析と組み合わせてかのいずれかで、液体生検として用いることができる。
便宜上、本発明の分析方法は、キットの形式で提供することができる。かかるキットは、(a)捕捉試薬であり得、ヒトFOLR1に対するモノクローナル抗体からなる第1の試薬、および/または(b)検出試薬である第2の試薬の基本的な要素を含む、パッケージ化された組み合わせである。検出試薬はまた、FOLR1モノクローナル抗体を含むこともできるが、FOLR1に結合する検出可能な(標識または非標識)抗体を含むこともできる。これらの基本的な要素は、上記において、および下記の実施例において定義される。
マウス抗FOLR1抗体の開発
2つの異なる免疫付与/スクリーニングシリーズが存在した。第1のシリーズでは、マウスを、約5x106のFOLR1発現KB細胞(American Tissue Culture Collection, ATCC CCL−17)を用いて皮下に免疫付与した。第2のシリーズでは、表面にヒトFOLR1を発現する300−19細胞を用いて、マウスに免疫付与した。これらの細胞を作製するために、ヒトFOLR1アミノ酸配列を、NCBIウェブサイト(受託番号 NP_057937)から得て、次にBlue Heron biotechnologiesによって、コドンを最適化し、pSRa哺乳類発現ベクターへのクローン化を促進するように両側にEcoRIおよびXba1制限部位を隣接させて合成した。Balb/cマウスに由来するプレB細胞株、300−19細胞(Reth et al., Nature, 317:353−355 (1985))を、高レベルのヒトFOLR1を細胞表面上に安定して発現するように、pSRa−FolR1発現プラスミドで形質移入した。 当業者に既知である標準的な免疫付与プロトコル、例えば、ImmunoGen, Inc.にて用いられるものを、両シリーズに適用した。免疫付与されたマウスを、ハイブリドーマ生成のために屠殺する前に、抗原を用いて3日間ブーストした。マウスの脾臓を、例えば、2つの無菌顕微鏡曇りスライドガラスの間で組織をすり潰して、RPMI−1640培地中に単一細胞懸濁液を得ること等の標準的な動物プロトコルに従って収集した。脾臓細胞を、遠心分離し、ペレット化し、洗浄し、ポリエチレングリコール−1500(Roche 783 641)を用いて、例えば、P3X63Ag8.653細胞(Kearney et al., J. Immunol., 123:1548−1550 (1979))等のマウス骨髄腫と融合させた。融合させた細胞を、ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン(HAT)(Sigma H−0262)を含有するRPMI−1640選択培地内で再懸濁し、5%CO2、37℃で96ウエル平底培養プレート(Corning−Costar 3596、1ウエルあたり0.2mlの細胞懸濁液)内で成長に関して選択した。5日間の定温放置後、0.1mlの培養上清を各ウエルから取り除き、ヒポキサンチン−チミジン(HT)補充物(Sigma H−0137)を含有する0.1mlのRPMI−1640培地と置き換えた。ハイブリドーマクローンが抗体スクリーニングに対して準備が整うまで、5%CO2、37℃での定温放置を継続した。他の免疫付与およびハイブリドーマ産生技術を用いることもでき、例えば、Langone et al.(Eds., ”Immunochemical Techniques, Part I”, Methods in Enzymology, Academic Press, volume 121, Florida)およびHarlow et al.(”Antibodies: A Laboratory Manual”; Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1988))に説明されるものが挙げられる。
ハイブリドーマスクリーニングおよび選択
ヒトFOLR1で形質移入したFOLR1−300−19細胞およびKB細胞を、第1および第2のスクリーニングシリーズにおいて対応させて用いた。ハイブリドーマからの培養上清を、FOLR1発現300−19細胞またはKB細胞等のFOLR1陽性細胞には結合するが、非形質導入300−19細胞等のFOLR1陰性細胞には結合しないマウスモノクローナル抗体の分泌に関してフローサイトメトリーによってスクリーニングした。0.1mlのハイブリドーマ上清を、FOLR1陽性細胞かまたは非形質導入300−19細胞(一試料あたり1x105細胞)かのいずれかと共に、0.1mlのFACS緩衝液(2%の正常ヤギ血清を補充したRPMI−1640培地)中で3時間定温放置した。次に、細胞を、遠心分離し、ペレット化し、洗浄し、0.1mlのPE共役ヤギ抗マウスIgG−抗体(例えば、Jackson Laboratoryから得られるもの、FACS緩衝液中6μg/mL)と共に1時間定温放置した。細胞を、遠心分離し、再びペレット化し、FACS緩衝液で洗浄し、1%のホルムアルデヒドを含有する0.2mlのPBS中で再懸濁した。細胞関連蛍光を、HTSマルチウエルサンプラーを有するFACSCaliburフローサイトメーターまたはFACS arrayフローサイトメーターを用いて測定し、CellQuest Pro(全て、BD Biosciences, San Diego、米国)を用いて分析した。陽性ハイブリドーマクローンを、限界希釈法を用いてサブクローン化した。フローサイトメトリーによってFOLR1に対して親細胞と同一の反応性を示した各ハイブリドーマに由来する1つのクローンを、その後の分析のために選択した。安定したサブクローンを、培養し、分泌された各抗FOLR1抗体のアイソタイプを、商業用アイソタイプ試薬(Roche 1493027)を用いて同定した。マウス抗体は、上述の通り除去されたハイブリドーマ培地から精製されたタンパク質Aであった。これらの抗体は、指定のFR−1抗体であった。
マウスモノクローナル抗体精製
抗体を、標準的な方法、例えば、タンパク質AまたはGクロマトグラフィー(HiTrap Protein AまたはG HP、1mL、Amersham Biosciences)を用いて、ハイブリドーマサブクローン上清から精製した。手短に述べると、上清を、1/10体積の1M Tris/HCl緩衝液、pH8.0の添加によって、クロマトグラフィー用に調製した。pH調整した上清を、0.22μm濾過膜を通して濾過し、結合緩衝液(PBS、pH7.3)と平衡化したカラム上に配置した。280nmにて吸光度を有さない安定したベースラインが得られるまで、カラムを、結合緩衝液で洗浄した。抗体を、pH2.8、0.15MのNaClを含有する0.1Mの酢酸緩衝液と共に、0.5mL/分の流速を用いて溶出させた。約0.25mLの画分を収集し、1/10体積の1M Tris/HCl、pH8.0の添加によって中和した。ピーク画分(単数または複数)を、1xPBSに対して2回、一晩透析し、0.2μm濾過膜を通して濾過することによって減菌した。精製した抗体を、A280にて吸光度によって定量化した。
フローサイトメトリーによる結合特徴評価
結合特異性を、精製した抗体を用いてフローサイトメトリーによって試験した。各抗体を、FOLR1発現300−19細胞か、または非形質導入300−19細胞(一試料あたり1x105細胞)かのいずれかと共に、0.1mlのFACS緩衝液(2%の正常ヤギ血清を補充したRPMI−1640培地)中で3時間定温放置した。次に、細胞を、ペレット化し、洗浄し、0.1mlのFITC共役ヤギ抗マウスIgG−抗体(例えば、Jackson Laboratoryから得られるもの、FACS緩衝液中6μg/mL)と共に1時間定温放置した。細胞を、再びペレット化し、FACS緩衝液で洗浄し、1%のホルムアルデヒドを含有する200μLのPBS中で再懸濁した。試料を、HTSマルチウエルサンプラーを有するFACSCaliburフローサイトメーターまたはFACS arrayフローサイトメーターを用いて獲得し、CellQuest Pro(全て、BD Biosciences, San Diego、米国)を用いて分析した。抗FOLR1抗体のFACSヒストグラムは、蛍光シフトを示し、それに対して親300−19細胞は示さなかった。同様に、細胞株のどちらかのみを単独でFITC共役ヤギ抗ヒトIgG−抗体と共に定温放置したとき、著しい蛍光シフトは検出されなかった。
muFR1−9およびFR1−53のVLおよびVH領域のクローン化および配列決定
全ての細胞RNAは、RNeasyキット(QIAgen)を用いて、製造者プロトコルに従って5x106ハイブリドーマ細胞から調製した。その後、cDNAを、SuperScript II cDNA合成キット(Invitrogen)を用いて全RNAから合成した。 ハイブリドーマ細胞に由来するcDNAにおける第1ラウンド縮重PCR反応に関する手順は、Wang et al. (2000) J Immunol Methods. Jan 13;233(1−2):167−77およびCo et al. (1992) J Immunol. Feb 15;148(4):1149−54に説明される方法に基づいた。VH配列を、以下の縮重プライマーを用いてPCRによって増幅した:EcoMH1 CTTCCGGAATTCSARGTNMAGCTGSAGSAGTC(配列番号45)、EcoMH2 CTTCCGGAATTCSARGTNMAGCTGSAGSAGTCWGG(配列番号41)、およびBamIgG1 GGAGGATCCATAGACAGATGGGGGTGTCGTTTTGGC(配列番号42)。VL配列を、以下の縮重プライマーを用いてPCRによって増幅した:SacIMK GGAGCTCGAYATTGTGMTSACMCARWCTMCA(配列番号43)およびHindKL TATAGAGCTCAAGCTTGGATGGTGGGAAGATGGATACAGTTGGTGC(配列番号44)。(混合基は、以下の通り定義される:N=G+A+T+C、S=G+C、Y=C+T、M=A+C、R=A+G、W=A+T)。
FOLR1 Fc融合制御試料
ヒト葉酸受容体1 Fc融合分子を、典型的には人乳に由来するヒト葉酸結合タンパク質に対する代替的な可溶性抗原供給源として構築した。上述の免疫付与実施例に説明されるヒトFOLR1 cDNAのアミノ末端を、EcoRIおよびPst1制限消化物を用いて全長配列から切り取った。この断片は、N末端シグナルペプチドからhuFolR1(NCBI受託番号NM_016731.2)のGPI結合部位の直ぐ上流の残基までの233個のアミノ酸をコードするcDNAを含有した。BamHIオリゴヌクレオチドリンカーに対するPst1は、pmuFc2ANL−EK哺乳類発現プラスミドにおいて、マウスIgG2Aヒンジ、CH2、およびCH3抗体定常領域配列(NCBI受託番号P01863)を用いたインフレームのFolR1断片のクローン化を促進した。次に、ヒトFOLR1−Fc融合タンパク質を、HEK−293TまたはCHO細胞等の哺乳類宿主細胞株における一過性または安定形質導入によって発現させた。475アミノ酸融合タンパク質は、マウスIgG2A定常領域を含有するため、分子は、上述の標準マウス抗体精製手順後に精製した。
脱落抗原ELISA分析
材料が、予想通りに継続して機能しているこを確認するために、全抗体を、当該技術分野において既知であるELISAおよびフローサイトメトリー法の双方によって結合に関してスクリーニングした。フローサイトメトリーは、当該技術分野において基地であるインビトロ細胞培養技術を用いて培養したFOLR1発現ヒトT47D細胞を用いて実施した。抗体を、これらの細胞に結合させ、FACScalibur machine上でヤギ抗マウスAlexa−fluor488検出抗体を用いて間接的に検出した(図6A−B)。同一の方法を他の抗体に適用し、最終的な選択された抗体FR1−13およびFR1−9は、両方法によってそれぞれ約1−3x10−9Mおよび2−4x10−9の結合親和性を示すことが決定された。
循環腫瘍細胞分析
種々のレベルのFOLR1発現を有する3個の細胞株を、高発現(KB)、低発現(OVCAR3)、および発現無し(A549)の代表として選択した。非標識FR1−9およびFR1−13、ならびに商業用の抗FOLR1抗体(「商業用FRA」)を滴定し、抗体の各々に関して、選択された細胞株においてレーザー走査サイトメトリー(LSC)検出を用いて最適滴定を決定した。蛍光を、平均蛍光強度(MFI)として測定し、図13に示す。全ての3個の抗体は、KB細胞中に葉酸受容体の発現を示した。最適希釈は、各抗体に関して次の通りに同定された:商業用FRAに関して1:5、muFR1−9に関して1:100、およびmuFR1−13に関して1:200。試験した抗体のうち、商業用抗体は、バックグラウンド割当量に対して最良のシグナルを付与した(8.0対4.07(muFR1−9)および4.19(muFR1−13))が、muFR1−9だけは、OVCAR3細胞においてシグナルを示した(A549細胞よりも約30%多いシグナル)。図14を参照されたい。
NSCLCおよび卵巣癌患者から単離された循環腫瘍細胞(CTC)中のFOLR1の検出
血液試料を、以下の時点において、卵巣癌またはNSCLC癌患者から採血する:スクリーニング(ベースラインの最大28日前)、ベースライン、サイクル3の前、およびサイクル4終了時。CTCを、試料から富化し、上述の実施例8に説明される抗体および希釈を用いてCK、CD45、核、およびFOLR1に関して染色する。CTCの数(即ち、CK+/CD45−有核細胞)、CK−/CD45−有核細胞の数、CTC中のFOLR1の発現、CK−/CD45−有核細胞の数、ならびにFOLR1陽性CTCおよびCK−/CD45−有核細胞の割合を、各試料に関してLSCによって決定する。このデータは、IMGN853に関する第一相臨床試験中の種々の時点におけるCTC中のFOLR1発現レベルを決定するために用いられる。
本発明は以下の項目も提供する。
(項目1)
葉酸受容体1(FOLR1)媒介疾患を有する患者を治療する方法であって、
(a) 患者から採取した試料中の脱落FOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(b) 前記患者の脱落FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、前記患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、を含み、
前記活性剤は、前記疾患または障害を効果的に治療する、方法。
(項目2)
FOLR1媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、
(b) 前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体またはその抗原結合断片を用いて、前記患者の脱落FOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(c) 前記患者の脱落FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量および/または頻度を増加させることと、を含み、
前記患者の脱落FOLR1レベルの減少は、治療有効性を示す、方法。
(項目3)
患者におけるFOLR1タンパク質を減少させる方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者から採取した試料中の前記脱落FOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(b) 前記患者の脱落FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、前記患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、を含み、
前記活性剤の前記投与は、前記患者における脱落FOLR1レベルを減少させる、方法。
(項目4)
患者におけるFOLR1タンパク質を減少させる方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、
(b) 前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体またはその抗原結合断片を用いて、患者の脱落FOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(c) 前記患者の脱落FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量および/または頻度を増加させることと、を含み、
前記活性剤の前記投与は、前記患者における脱落FOLR1レベルを減少させる、方法。
(項目5)
葉酸受容体1(FOLR1)媒介疾患を有する患者における、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤の治療有効性を監視する方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者における第1の脱落FOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(b) 前記患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、
(c) 活性剤投与後に、前記患者における第2の脱落FOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(d) 前記第2の脱落FOLR1タンパク質レベルを前記第1の脱落FOLR1タンパク質レベルと比較することと、を含み、
前記第1および第2の脱落FOLR1レベルは、前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体または抗原結合断片を用いて測定され、
前記第1および第2の脱落FOLR1レベルの間の減少は、治療有効性を示す、方法。
(項目6)
FOLR1媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、
(b) 脱落FOLR1タンパク質レベルの測定のために、前記患者から採取した試料を提出することと、
(c) 前記測定の結果から、前記患者の脱落FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇しているかを決定することと、
(d) 前記患者の脱落FOLR1タンパク質レベルが上昇している場合に、その後の固定用量の量および/または頻度を増加させることと、を含み、
前記脱落FOLR1レベルは、前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体を用いて測定される、方法。
(項目7)
FOLR1媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、
(b) 脱落FOLR1タンパク質レベルの測定および基準FOLR1タンパク質レベルとの比較のために、前記患者から採取した試料を提出することと、
(c) 前記患者の脱落FOLR1タンパク質レベルが上昇している場合に、その後の固定用量の量および/または頻度を増加させることと、を含み、
前記患者の前記脱落FOLR1レベルの減少は、治療有効性を示す、方法。
(項目8)
FOLR1媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者から試料を得ることであって、前記患者は、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を受けている、得ることと、
(b) 前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体またはその抗原結合断片を用いて、前記試料から脱落FOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(c) 前記患者の脱落FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇しているかを決定することと、
(d) 前記患者の脱落FOLR1タンパク質レベルが上昇している場合に、その後の固定用量の量および/または頻度を増加させるか、または増加させるようにヘルスケア提供者に指示することと、を含み、
前記患者の前記脱落FOLR1タンパク質レベルの減少は、治療有効性を示す、方法。
(項目9)
FOLR1媒介疾患を有する患者を治療する方法であって、
(a) 患者から採取した循環腫瘍細胞中の前記FOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(b) 前記患者の循環腫瘍細胞中の前記FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、前記患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、を含み、
前記活性剤は、前記疾患または障害を効果的に治療する、方法。
(項目10)
FOLR1媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、
(b) 前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体またはその抗原結合断片を用いて、循環腫瘍細胞中の患者のFOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(c) 前記患者の循環腫瘍細胞中の前記FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量および/または頻度を増加させることと、を含み、
前記患者の循環腫瘍細胞中のFOLR1レベルの減少は、治療有効性を示す、方法。
(項目11)
患者におけるFOLR1タンパク質を減少させる方法であって、
(a) 抗体またはその抗原結合断片を用いて、FOLR1媒介疾患または障害を有する患者から採取した循環腫瘍細胞中の前記FOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(b) 前記患者の循環腫瘍細胞中の前記FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、前記患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、を含み、
前記活性剤の前記投与は、前記患者におけるFOLR1レベルを減少させる、方法。
(項目12)
FOLR1媒介疾患または障害を有する患者におけるFOLR1タンパク質を減少させる方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、
(b) 前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体またはその抗原結合断片を用いて、循環腫瘍細胞中の患者のFOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(c) 前記患者の循環腫瘍細胞中の前記FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量または頻度を増加させることと、を含み、
前記活性剤の前記投与は、前記患者におけるFOLR1レベルを減少させる、方法。
(項目13)
患者におけるFOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤の治療有効性を監視する方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者から採取した試料中の患者の循環腫瘍細胞中の第1のFOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(b) 前記患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、
(c) 活性剤投与後に、前記患者から採取した患者の循環腫瘍細胞中の第2のFOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(d) 前記第2のFOLR1タンパク質レベルを前記第1のFOLR1タンパク質レベルと比較することと、を含み、
前記第1および第2のFOLR1レベルは、前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体または抗原結合断片を用いて測定され、
前記第1および第2のFOLR1レベルの間の減少は、治療有効性を示す、方法。
(項目14)
FOLR1媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、
(b) FOLR1タンパク質レベルの測定のために、前記患者から採取した循環腫瘍細胞の試料を提出することと、
(c) 前記測定の結果から、前記患者の循環腫瘍細胞中の前記FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇しているかを決定することと、
(d) 前記患者の循環腫瘍細胞中の前記FOLR1タンパク質レベルが、前記基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量および/または頻度を増加させることと、を含み、
前記FOLR1レベルは、前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体を用いて測定される、方法。
(項目15)
FOLR1媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を投与することと、
(b) 脱落FOLR1タンパク質レベルの測定および基準FOLR1タンパク質レベルとの比較のために、前記患者から採取した循環腫瘍細胞の試料を提出することと、
(c) 前記患者の循環腫瘍細胞中の前記FOLR1タンパク質レベルが、前記基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量および/または頻度を増加させることと、を含み、
前記患者の循環腫瘍細胞中の前記FOLR1レベルの減少は、治療有効性を示す、方法。
(項目16)
FOLR1媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者から循環腫瘍細胞の試料を得ることであって、前記患者は、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を受けている、得ることと、
(b) 前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体またはその抗原結合断片を用いて、前記試料からFOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(c) 前記患者の循環腫瘍細胞中の前記FOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇しているかを決定することと、
(d) 前記患者の循環腫瘍細胞中の前記FOLR1タンパク質レベルが、前記基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量または頻度を増加させるか、または増加させるようにヘルスケア提供者に指示することと、を含み、
前記患者の循環腫瘍細胞中の前記FOLR1レベルの減少は、治療有効性を示す、方法。
(項目17)
前記脱落FOLR1は、前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体を用いて測定される、項目1または3に記載の方法。
(項目18)
循環腫瘍細胞中の前記FOLR1は、前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体を用いて測定される、項目9または11に記載の方法。
(項目19)
前記患者の脱落FOLR1タンパク質レベルまたは前記患者の循環腫瘍細胞のFOLR1レベルは、試料または前記患者から得られた試料において検出される、項目2、4、5、10、12、または13のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記測定されたFOLR1タンパク質レベルは、体液において測定され、かつ/または前記試料は、体液試料である、項目1、3、6〜9、11、または14〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記体液は、腹水である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記体液は、血清、血液、または血漿である、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記測定されたFOLR1タンパク質レベルは、末梢血液試料において測定され、かつ/または前記試料は、末梢血液試料である、項目1、3、6〜9、11、または14〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記患者は、癌を有する、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記FOLR1媒介疾患または障害は、癌である、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記癌は、卵巣癌、非小細胞肺癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、肺癌、および乳癌からなる群から選択されるFOLR1上昇癌である、項目24または25に記載の方法。
(項目27)
前記卵巣癌は、白金耐性または白金不応性である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記肺癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)である、項目26に記載の方法。
(項目29)
前記癌は、子宮内膜癌である、項目26に記載の方法。
(項目30)
FOLR1タンパク質レベルを測定するために用いられる前記抗体またはその抗原結合断片は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、再表面化(resurfaced)抗体、もしくはヒト抗体、またはこれらの抗原結合断片である、項目2、4〜8、10、または12〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
FOLR1タンパク質レベルを測定するために用いられる前記抗体またはその抗原結合断片は、約1.0nM〜約10nMのKdを有するヒト葉酸受容体1に結合する、項目2、4〜8、10、または12〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
FOLR1タンパク質レベルを測定するために用いられる前記抗体またはその抗原結合断片は、約0.5nM〜約5nMのKdを有するヒト葉酸受容体1に結合する、項目2、4〜8、10、または12〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記結合親和性は、サイトメトリー、表面プラズモン共鳴分光法、ELISA、またはラジオイムノアッセイによって測定される、項目31または32に記載の方法。
(項目34)
前記サイトメトリーは、フローサイトメトリーである、項目33に記載の方法。
(項目35)
FOLR1タンパク質レベルを測定するために用いられる前記抗体またはその抗原結合断片は、葉酸受容体2または葉酸受容体3に結合しない、項目2、4〜8、10、または12〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記測定されたFOLR1タンパク質レベルは、2つの異なる抗FOLR1抗体またはその抗原結合断片を用いて測定される、項目1〜8、16、または18〜35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
FOLR1タンパク質レベルを測定するために用いられる少なくとも1つの抗体またはその抗原結合断片は、固体支持体に結合される、項目2、4〜8、10、または12〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記固体支持体は、マイクロタイタープレートである、項目37に記載の方法。
(項目39)
FOLR1タンパク質レベルを測定するために用いられる少なくとも1つの抗体またはその抗原結合断片は、検出剤を含む、項目2、4〜8、10、または12〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記検出剤は、発色検出剤、蛍光検出剤、免疫蛍光検出剤、酵素検出剤、または電気化学発光検出剤である、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記検出剤は、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)である、項目39または40に記載の方法。
(項目42)
前記FOLR1タンパク質レベルは、酵素結合免疫吸着分析(ELISA)を用いて決定される、項目1〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記ELISAは、サンドイッチELISAである、項目42に記載の方法。
(項目44)
FOLR1タンパク質を測定するために用いられる少なくとも1つの抗体またはその抗原結合断片は、
(a)配列番号25のポリペプチドおよび配列番号29のポリペプチドを含む抗体、
(b)配列番号26のポリペプチドおよび配列番号30のポリペプチドを含む抗体、
(c)配列番号27のポリペプチドおよび配列番号31のポリペプチドを含む抗体、ならびに
(d)配列番号28のポリペプチドおよび配列番号32のポリペプチドを含む抗体からなる群から選択される抗体と同一のFOLR1エピトープに特異的に結合する、項目2、4〜8、10、または12〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
FOLR1タンパク質を測定するために用いられる少なくとも1つの抗体またはその抗原結合断片は、
(a)配列番号25のポリペプチドおよび配列番号29のポリペプチドを含む抗体、
(b)配列番号26のポリペプチドおよび配列番号30のポリペプチドを含む抗体、
(c)配列番号27のポリペプチドおよび配列番号31のポリペプチドを含む抗体、ならびに
(d)配列番号28のポリペプチドおよび配列番号32のポリペプチドを含む抗体からなる群から選択される抗体のFOLR1結合を競合的に阻害する、項目2、4〜8、10、または12〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
FOLR1タンパク質を測定するために用いられる少なくとも1つの抗体またはその抗原結合断片は、
(a)配列番号1、2、および3と配列番号13、14、および15、
(b)配列番号4、5、および6と配列番号16、17、および18、
(c)配列番号7、8、および9と配列番号19、20、および21、
(d)配列番号10、11、および12と配列番号22、23、および24、ならびに
(e)1、2、3、または4つの保存的アミノ酸置換を含む(a)〜(d)の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目2、4〜8、10、または12〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記活性剤は、前記FOLR1抗体huMov19を含む、項目1〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記huMov19抗体またはその抗原結合断片は、細胞毒性剤に共役される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記huMov19抗体またはその抗原結合断片は、メイタンシノイドDM4と切断可能なスルホ−SPDBリンカー(IMGN853)とをさらに含む抗体メイタンシノイド共役体として投与される、項目48に記載の方法。
(項目50)
(a)配列番号25のポリペプチドおよび配列番号29のポリペプチドを含む抗体、
(b)配列番号26のポリペプチドおよび配列番号30のポリペプチドを含む抗体、
(c)配列番号27のポリペプチドおよび配列番号31のポリペプチドを含む抗体、ならびに
(d)配列番号28のポリペプチドおよび配列番号32のポリペプチドを含む抗体からなる群から選択される抗体と同一のFOLR1エピトープに特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片。
(項目51)
FOLR1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、
(a)配列番号25のポリペプチドおよび配列番号29のポリペプチドを含む抗体、
(b)配列番号26のポリペプチドおよび配列番号30のポリペプチドを含む抗体、
(c)配列番号27のポリペプチドおよび配列番号31のポリペプチドを含む抗体、ならびに
(d)配列番号28のポリペプチドおよび配列番号32のポリペプチドを含む抗体からなる群から選択される抗体のFOLR1への結合を競合的に阻害する、抗体またはその抗原結合断片。
(項目52)
FOLR1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、
(a)配列番号1、2、および3と配列番号13、14、および15、
(b)配列番号4、5、および6と配列番号16、17、および18、
(c)配列番号7、8、および9と配列番号19、20、および21、
(d)配列番号10、11、および12と配列番号22、23、および24、ならびに
(e)1、2、3、または4つの保存的アミノ酸置換を含む(a)〜(d)の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合断片。
(項目53)
前記抗体またはその抗原結合断片は、
(a)配列番号25および配列番号29、
(b)配列番号26および配列番号30、
(c)配列番号27および配列番号31、ならびに
(d)配列番号28および配列番号32からなる群から選択される2つのアミノ酸配列のうちの1つと各々少なくとも90%同一の少なくとも2つのアミノ酸配列を含む、項目52に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目54)
前記アミノ酸配列は各々、
(a)配列番号25および配列番号29、
(b)配列番号26および配列番号30、
(c)配列番号27および配列番号31、ならびに
(d)配列番号28および配列番号32からなる群から選択される2つのアミノ酸配列のうちの1つと少なくとも95%同一である、項目53に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目55)
前記アミノ酸配列は各々、
(a)配列番号25および配列番号29、
(b)配列番号26および配列番号30、
(c)配列番号27および配列番号31、ならびに
(d)配列番号28および配列番号32からなる群から選択される2つのアミノ酸配列のうちの1つと少なくとも99%同一である、項目54に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目56)
前記アミノ酸配列は、
(a)配列番号25および配列番号29、
(b)配列番号26および配列番号30、
(c)配列番号27および配列番号31、ならびに
(d)配列番号28および配列番号32からなる群から選択される、項目55に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目57)
前記抗体またはその抗原結合断片は、マウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、再表面化、またはヒトである、項目50〜56のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目58)
前記抗体は、ヒトFOLR1に結合するが、FOLR2またはFOLR3には結合しない、項目50〜57のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目59)
全長抗体である、項目50〜58のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目60)
抗原結合断片である、項目50〜59のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目61)
前記抗体またはその抗原結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、一本鎖FvもしくはscFv、ジスフィルド結合Fv、V−NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、小型抗体(minibody)、F(ab’)3、四重特異性抗体(tetrabody)、三重特異性抗体(triabody)、二重特異性抗体(diabody)、単一ドメイン抗体、DVD−Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv−Fcを含む、項目60に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目62)
前記抗体またはその抗原結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、一本鎖FvもしくはscFv、ジスフィルド結合Fv、V−NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、小型抗体、F(ab’)3、四重特異性抗体、三重特異性抗体、二重特異性抗体、単一ドメイン抗体、DVD−Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv−Fである、項目61に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目63)
FOLR1に特異的に結合するポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、
(a)配列番号1、2、および3と配列番号13、14、および15、
(b)配列番号4、5、および6と配列番号16、17、および18、
(c)配列番号7、8、および9と配列番号19、20、および21、
(d)配列番号10、11、および12と配列番号22、23、および24、ならびに
(e)1、2、3、または4つの保存的アミノ酸置換を含む(a)〜(d)の変異体からなる群から選択される配列を含む、ポリペプチド。
(項目64)
前記ポリペプチドは、
(a)配列番号25および配列番号29、
(b)配列番号26および配列番号30、
(c)配列番号27および配列番号31、ならびに
(d)配列番号28および配列番号32からなる群から選択される2つの配列のうちの1つと各々少なくとも90%同一の少なくとも2つの配列を含む、項目63に記載のポリペプチド。
(項目65)
前記配列は各々、
(a)配列番号25および配列番号29、
(b)配列番号26および配列番号30、
(c)配列番号27および配列番号31、ならびに
(d)配列番号28および配列番号32からなる群から選択される2つの配列のうちの1つと少なくとも95%同一である、項目64に記載のポリペプチド。
(項目66)
前記配列は各々、
(a)配列番号25および配列番号29、
(b)配列番号26および配列番号30、
(c)配列番号27および配列番号31、ならびに
(d)配列番号28および配列番号32からなる群から選択される2つの配列のうちの1つと少なくとも99%同一である、項目65に記載のポリペプチド。
(項目67)
前記配列は、
(a)配列番号25および配列番号29、
(b)配列番号26および配列番号30、
(c)配列番号27および配列番号31、ならびに
(d)配列番号28および配列番号32からなる群から選択される、項目66に記載のポリペプチド。
(項目68)
前記抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドは、組換え産生される、項目50〜67のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチド。
(項目69)
約1.0nM〜約10nMのKdを有するヒトFOLR1に結合する、項目50〜68のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチド。
(項目70)
約1.0nMまたはより良好なKdを有するヒトFOLR1に結合する、項目50〜68のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチド。
(項目71)
前記結合親和性は、サイトメトリー、表面プラズモン共鳴分光法、ELISA、またはラジオイムノアッセイによって測定される、項目69または70に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチド。
(項目72)
前記サイトメトリーは、フローサイトメトリーである、項目71に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチド。
(項目73)
項目50〜72のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドをコードする、核酸分子。
(項目74)
項目73に記載の核酸分子を含む、ベクター。
(項目75)
前記ベクターは、プロモーター結合部位と、任意に、エンハンサー配列とをさらに含む、項目74に記載のベクター。
(項目76)
前記ベクターは、プラスミド、ウイルス、ファージ、細菌、またはウイロイドである、項目74または75に記載のベクター。
(項目77)
試料中のFOLR1タンパク質を検出する方法であって、前記試料を、項目50〜71のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドと接触させることを含む、方法。
(項目78)
前記抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドは、検出可能に標識される、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記標識は、免疫蛍光標識、化学発光標識、リン光標識、酵素標識、放射標識、アビジン/ビオチン、コロイド金粒子、着色粒子、および磁性粒子からなる群から選択される、項目78に記載の方法。
(項目80)
FOLR1タンパク質は、ラジオイムノアッセイ、ウエスタンブロット分析、免疫蛍光分析、酵素免疫分析、免疫沈降分析、化学発光分析、サイトメトリー、または免疫組織化学分析によって検出される、77〜79のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記サイトメトリーは、フローサイトメトリーである、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記試料は、体液、細胞、または組織試料である、項目77〜81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
前記細胞は、循環腫瘍細胞である、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記体液は、血液、血漿、または血清である、項目82に記載の方法。
(項目85)
前記FOLR1タンパク質は、脱落FOLR1タンパク質である、項目77〜82または84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
FOLR1タンパク質は、前記試料中の循環腫瘍細胞において検出される、項目77〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
項目50〜71のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを産生する、細胞。
(項目88)
前記細胞は、単離された細胞である、項目87に記載の細胞。
(項目89)
前記細胞は、項目66に記載の核酸および/または項目74〜76のいずれか一項に記載のベクターを含む、項目87または88に記載の細胞。
(項目90)
前記細胞は、細菌細胞または真核細胞である、項目87〜89のいずれか一項に記載の細胞。
(項目91)
項目50〜71のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを作製する方法であって、(a)項目87〜89のいずれか一項に記載の細胞を培養することと、(b)前記培養された細胞から、前記抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを単離することと、を含む、方法。
(項目92)
試料中の脱落FOLR1タンパク質を検出するための免疫分析キットであって、(a)第1の試薬であって、前記第1の試薬は、ヒトFOLR1に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合断片またはポリペプチドであり、前記抗体またはその抗原結合断片は、huMov19のFOLR1への結合を競合的に阻害しない、第1の試薬と、(b)第2の試薬であって、前記第2の試薬は、検出試薬である、第2の試薬と、を含む、キット。
(項目93)
前記第1の試薬は、捕捉試薬であり、前記キットは、前記捕捉試薬のための固体支持体をさらに含む、項目92に記載のキット。
(項目94)
前記捕捉試薬は、前記固体支持体上に固定される、項目93に記載のキット。
(項目95)
前記捕捉試薬は、マイクロタイタープレート上にコーティングされる、項目93または94のいずれか一項に記載のキット。
(項目96)
前記キットは、ヒトFOLR1に特異的に結合する第2の異なる抗体もしくはその抗原結合断片またはポリペプチドである検出試薬をさらに含む、項目92〜95のいずれか一項に記載のキット。
(項目97)
前記第1の試薬および/または前記第2の試薬は、
(a)配列番号1、2、および3と配列番号13、14、および15、
(b)配列番号4、5、および6と配列番号16、17、および18、
(c)配列番号7、8、および9と配列番号19、20、および21、
(d)配列番号10、11、および12と配列番号22、23、および24、ならびに
(e)1、2、3、または4つの保存的アミノ酸置換を含む(a)〜(d)の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目92〜96のいずれか一項に記載のキット。
(項目98)
前記第2の試薬は、種特異的抗体を用いて検出される、項目92〜97のいずれか一項に記載のキット。
(項目99)
前記検出可能な試薬のための検出手段をさらに含む、項目92〜98のいずれか一項に記載のキット。
(項目100)
前記検出手段は、比色手段である、項目99に記載のキット。
(項目101)
抗原標準としてFOLR1ポリペプチドをさらに含む、項目92〜100のいずれか一項に記載のキット。
(項目102)
前記FOLR1ポリペプチドは、FOLR1−Fcである、項目101に記載のキット。
(項目103)
癌を治療するための方法における使用のための、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤であって、FOLR1タンパク質の増加した発現が、前記活性剤の投与前に、項目50〜71、78、または79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを用いて前記対象由来の癌性試料において測定される、活性剤。
(項目104)
FOLR1媒介疾患または障害を治療するための方法における使用のための、FOLR1活性を調節する抗体またはそのその抗原結合断片を含む活性剤であって、前記方法は、
(a)項目50〜71、78、または79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを用いて、患者試料中のFOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(b)前記患者のFOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、前記患者に固定用量の前記活性剤を投与することと、を含む、活性剤。
(項目105)
FOLR1媒介疾患または障害を治療するための方法における使用のための、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤であって、前記方法は、
(a)FOLR1媒介疾患または障害を有する患者に、固定用量の前記活性剤を投与することと、
(b)項目50〜71、78、または79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを用いて、前記患者のFOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(c)前記患者のFOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量または頻度を増加させることと、を含む、活性剤。
(項目106)
FOLR1媒介疾患または障害を治療するための方法における使用のための、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤であって、
(a)患者から採取した試料において測定される前記FOLR1タンパク質レベルが、項目50〜71、78、または79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを用いて基準FOLR1タンパク質レベルと比較され、
(b)前記患者のFOLR1タンパク質レベルが、前記基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、固定用量の前記活性剤が、投与され、
前記活性剤の前記投与は、前記FOLR1タンパク質レベルを減少させる、活性剤。
(項目107)
FOLR1媒介疾患または障害を治療するための方法における使用のための、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤であって、患者におけるFOLR1発現細胞は、減少され、
(a)固定用量の前記活性剤が、前記患者に投与され、
(b)前記患者から得られた試料において測定される前記FOLR1タンパク質レベルが、項目50〜71、78、または79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを用いて基準FOLR1タンパク質レベルと比較され、
(c)前記患者のFOLR1タンパク質レベルが、前記基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量または頻度が増加され、
前記活性剤の前記投与は、前記FOLR1タンパク質レベルを減少させる、活性剤。
(項目108)
FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤であって、患者における固定用量の前記活性剤の治療有効性を監視するための方法における使用のための活性剤であり、前記方法は、
(a) 項目50〜71、78、または79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを用いて、FOLR1媒介疾患または障害を有する患者からの試料中の第1のFOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(b) 前記患者に、固定用量の前記活性剤を投与することと、
(c) 活性剤投与後に、項目50〜71、78、または79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを用いて、前記患者から採取した試料中の第2のFOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(d) 前記第2のFOLR1タンパク質レベルを前記第1のFOLR1タンパク質レベルと比較することと、を含み、
前記第1および第2のFOLR1タンパク質レベルの間の減少は、治療有効性を示す、活性剤。
(項目109)
患者におけるFOLR1媒介疾患または障害を治療するための方法における使用のための、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤であって、前記方法は、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者に、固定用量の前記活性剤を投与することと、
(b) 項目50〜71、78、または79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを用いたFOLR1タンパク質レベルの測定のために、前記患者から採取した試料を提出することと、
(c) 前記測定の結果から、前記患者のFOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇しているかを決定することと、
(d) 前記患者のFOLR1タンパク質レベルが、前記基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量および/または頻度を増加させることと、を含む、活性剤。
(項目110)
FOLR1媒介疾患または障害を治療するための方法における使用のための、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤であって、前記方法は、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者に、固定用量の前記活性剤を投与することと、
(b) 項目50〜71、78、または79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを用いたFOLR1タンパク質レベルの測定、および前記測定されたFOLR1タンパク質レベルの基準FOLR1タンパク質レベルとの比較のために、前記患者から採取した試料を提出することと、
(c) 前記患者のFOLR1タンパク質レベルが、前記基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量および/または頻度を増加させることと、を含み、
前記患者のFOLR1レベルの減少は、治療有効性を示す、活性剤。
(項目111)
FOLR1媒介疾患または障害を治療するための方法における使用のための、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤であって、前記方法は、
(a) FOLR1媒介疾患または障害を有する患者から試料を得ることであって、前記患者は、固定用量の前記活性剤を受けている、ことと、
(b) 項目50〜71のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを用いて、前記試料からFOLR1タンパク質レベルを測定することと、
(c) 前記患者のFOLR1タンパク質レベルが、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇しているかを決定することと、
(d) 前記患者のFOLR1タンパク質レベルが、前記基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇している場合に、その後の固定用量の量および/または頻度を増加させるか、または増加させるようにヘルスケア提供者に指示することと、を含み、
前記患者の前記FOLR1の減少は、治療有効性を示す、活性剤。
(項目112)
FOLR1媒介疾患または障害を治療するための方法における使用のための、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤であって、FOLR1の増加した発現が、前記活性剤の投与前に、項目50〜71および78〜79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを用いて対象からの試料において測定される、活性剤。
(項目113)
前記測定されたFOLR1タンパク質は、脱落FOLR1である、項目103〜112のいずれか一項に記載の使用のための活性剤。
(項目114)
前記測定されたFOLR1タンパク質は、循環腫瘍細胞における、項目103〜112のいずれか一項に記載の使用のための活性剤。
(項目115)
前記FOLR1タンパク質レベルは、体液において測定される、項目103〜114のいずれか一項に記載の使用のための活性剤。
(項目116)
前記体液は、腹水である、項目115に記載の使用のための活性剤。
(項目117)
前記体液は、血清、血液、または血漿である、項目115に記載の使用のための活性剤。
(項目118)
前記FOLR1タンパク質レベルは、末梢血液試料において測定される、項目103〜114のいずれか一項に記載の使用のための活性剤。
(項目119)
前記患者は、癌を有する、項目104〜118のいずれか一項に記載の使用のための活性剤。
(項目120)
前記FOLR1媒介疾患または障害は、癌である、項目104〜118のいずれか一項に記載の使用のための活性剤。
(項目121)
前記癌は、卵巣癌、非小細胞肺癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、肺癌、および乳癌からなる群から選択されるFOLR1上昇癌である、項目103、119、または120に記載の使用のための活性剤。
(項目122)
前記卵巣癌は、白金耐性または白金不応性である、項目121に記載の使用のための活性剤。
(項目123)
前記肺癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)である、項目121に記載の使用のための活性剤。
(項目124)
前記癌は、子宮内膜癌である、項目121に記載の使用のための活性剤。
(項目125)
前記FOLR1タンパク質レベルは、FOLR1に特異的に結合する2つの異なる抗体もしくはその抗原結合断片またはポリペプチドを用いて測定される、項目103〜124のいずれか一項に記載の使用のための活性剤。
(項目126)
FOLR1タンパク質を検出するために用いられる前記抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドは、固体支持体に結合される、項目104〜125のいずれか一項に記載の使用のための活性剤。
(項目127)
前記固体支持体は、マイクロタイタープレートである、項目126に記載の使用のための活性剤。
(項目128)
FOLR1タンパク質を検出するために用いられる前記抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドは、検出剤を含む、項目104〜127のいずれか一項に記載の使用のための活性剤。
(項目129)
前記検出剤は、発色検出剤、蛍光検出剤、酵素検出剤、または電気化学発光検出剤である、項目128に記載の使用のための活性剤。
(項目130)
前記検出剤は、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)である、項目128または129に記載の使用のための活性剤。
(項目131)
前記FOLR1タンパク質レベルは、酵素結合免疫吸着分析(ELISA)を用いて決定される、項目103〜130のいずれか一項に記載の使用のための活性剤。
(項目132)
前記ELISAは、サンドイッチELISAである、項目131に記載の使用のための活性剤。
(項目133)
前記活性剤は、前記FOLR1抗体huMov19を含む、項目103〜132のいずれか一項に記載の使用のための活性剤。
(項目134)
前記huMov19は、細胞毒性剤に共役される、項目133に記載の使用のための活性剤。
(項目135)
前記huMov19は、メイタンシノイドDM4と切断可能なスルホ−SPDBリンカー(IMGN853)とをさらに含む抗体メイタンシノイド共役体として投与される、項目134に記載の使用のための活性剤。
(項目136)
診断剤としての使用のための、項目50〜71、78、または79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチド。
(項目137)
FOLR1活性を調節する抗体もしくはその抗原結合断片を含む活性剤を用いたFOLR1媒介疾患または障害の治療における使用のため、かつ/またはFOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤の治療有効性を監視するための、
(a) 項目50〜71および78〜79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、もしくはポリペプチド、または
(b) FOLR1活性を調節する抗体もしくはその抗原結合断片を含む活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない抗体もしくはその抗原結合断片。
(項目138)
(i) FOLR1媒介疾患もしくは障害、および/または
(ii) FOLR1活性を調節する抗体もしくはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を用いた、FOLR1媒介疾患もしくは障害の治療に対する応答、および/または
(iii) FOLR1活性を調節する抗体もしくはその抗原結合断片を含む固定用量の活性剤を用いた治療の治療有効性、を診断する方法における使用のための、項目50〜71および78〜79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチド。
(項目139)
癌に罹患する患者における癌を診断するための方法における使用のための、項目50〜71、78、または79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチド。
(項目140)
前記癌は、FOLR1の上昇したレベルと関連している、項目139に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチド。
(項目141)
前記抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドは、検出剤を含む、項目136〜140のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチド。
(項目142)
前記検出剤は、発色検出剤、蛍光検出剤、酵素検出剤、または電気化学発光検出剤である、項目141に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチド。
(項目143)
前記FOLR−1媒介疾患は、癌であり、
前記活性剤は、IMGN853を含み、
前記脱落FOLR1タンパク質レベルは、前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない少なくとも2つの抗FOLR1抗体を用いるELISA分析を用いて測定され、前記少なくとも2つの抗FOLR1の各々は、
(a)配列番号1、2、および3と配列番号13、14、および15、
(b)配列番号4、5、および6と配列番号16、17、および18、
(c)配列番号7、8、および9と配列番号19、20、および21、ならびに
(d)配列番号10、11、および12と配列番号22、23、および24、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目2、4〜8、または17のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
前記FOLR−1媒介疾患は、癌であり、
前記活性剤は、IMGN853を含み、
前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない前記抗FOLR1抗体は、アミノ酸配列
(a)配列番号1、2、および3と配列番号13、14、および15、
(b)配列番号4、5、および6と配列番号16、17、および18、
(c)配列番号7、8、および9と配列番号19、20、および21、または
(d)配列番号10、11、および12と配列番号22、23、および24を含み、
前記FOLR1タンパク質は、サイトメトリーによって検出される、項目10、12〜16、または18のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
前記癌は、卵巣癌である、項目143または144に記載の方法。
(項目146)
前記卵巣癌は、白金耐性または白金不応性である、項目145に記載の方法。
(項目147)
前記癌は、NSCLCである、項目143または144に記載の方法。
(項目148)
前記癌は、子宮内膜癌である、項目143または144に記載の方法。
(項目149)
前記FOLR−1媒介疾患は、癌であり、
前記活性剤は、IMGN853を含み、
前記脱落FOLR1タンパク質レベルは、前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない少なくとも2つの抗FOLR1抗体を用いるELISA分析を用いて測定され、前記少なくとも2つの抗FOLR1の各々は、
(a)配列番号1、2、および3と配列番号13、14、および15、
(b)配列番号4、5、および6と配列番号16、17、および18、
(c)配列番号7、8、および9と配列番号19、20、および21、ならびに
(d)配列番号10、11、および12と配列番号22、23、および24、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目104〜112のいずれか一項に記載の活性剤。
(項目150)
前記FOLR−1媒介疾患は、癌であり、
前記活性剤は、IMGN853を含み、
前記脱落FOLR1タンパク質レベルは、前記活性剤のFOLR1への結合を競合的に阻害しない少なくとも2つの抗FOLR1抗体を用いるELISA分析を用いて測定され、前記少なくとも2つの抗FOLR1の各々は、
(a)配列番号1、2、および3と配列番号13、14、および15、
(b)配列番号4、5、および6と配列番号16、17、および18、
(c)配列番号7、8、および9と配列番号19、20、および21、ならびに
(d)配列番号10、11、および12と配列番号22、23、および24、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目104〜112のいずれか一項に記載の活性剤。
(項目151)
前記癌は、卵巣癌である、項目149または150に記載の使用のための活性剤。
(項目152)
前記卵巣癌は、白金耐性または白金不応性である、項目151に記載の使用のための活性剤。
(項目153)
前記癌は、NSCLCである、項目149または150に記載の使用のための活性剤。
(項目154)
前記癌は、子宮内膜癌である、項目149または150に記載の使用のための活性剤。
(項目155)
癌を治療する方法であって、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して上昇した脱落FOLR1タンパク質レベルを有する患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤を投与することを含み、前記患者のFOLR1タンパク質レベルは、項目50〜71のいずれか一項に記載の抗体、抗原結合断片、またはポリペプチドを用いて測定される、方法。
(項目156)
癌を治療する方法であって、基準FOLR1タンパク質レベルと比較して循環腫瘍細胞中の上昇したFOLR1タンパク質レベルを有する患者に、FOLR1活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤を投与することを含み、前記患者のFOLR1タンパク質レベルは、項目50〜71のいずれか一項に記載の抗体、抗原結合断片、またはポリペプチドを用いて測定される、方法。
(項目157)
前記活性剤は、IMGN853を含む、項目155または156に記載の方法。
(項目158)
前記癌は、卵巣癌である、項目155〜157のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
前記卵巣癌は、白金耐性または白金不応性である、項目158に記載の方法。
(項目160)
前記癌は、NSCLCである、項目155〜157のいずれか一項に記載の方法。
(項目161)
前記癌は、子宮内膜癌である、項目155〜157のいずれか一項に記載の方法。
(項目162)
インビトロの試料中のFOLR1タンパク質レベルの測定のための、項目50〜71および78〜79のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドの使用。
Claims (16)
- FOLR1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号1、2、および3のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号13、14、および15のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号25および配列番号29に示される配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、マウス、ヒト化、キメラ、または再表面化である、請求項1または2に記載の抗体、またはその抗原結合断片。
- 試料中のFOLR1タンパク質を検出するインビトロの方法であって、前記試料を、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合断片と接触させることを含む、方法。
- 試料中のFOLR1タンパク質を検出するための免疫分析キットであって、(a)第1の試薬であって、前記第1の試薬は、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合断片である、第1の試薬と、(b)第2の試薬であって、前記第2の試薬は、FOLR1に特異的に結合する第2の抗体または抗原結合断片である、第2の試薬と、を含む、キット。
- 前記第2の試薬は、発色検出剤、蛍光検出剤、酵素検出剤、または電気化学発光検出試薬を含む、請求項5に記載の免疫分析キット。
- 前記第2の試薬は、ビオチン化される、請求項5に記載の免疫分析キット。
- 前記第1の試薬は、固体支持体上に固定される、請求項6または7に記載の免疫分析キット。
- 対象における癌治療のための、FOLR1に特異的に結合する検出抗体、またはその抗原結合断片と、活性剤とを含む組成物であって、前記検出抗体または抗原結合断片が、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片である、組成物。
- 脱落FOLR1タンパク質が、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を使用して測定される、請求項4に記載のインビトロの方法。
- 前記試料は、前記対象由来の試料であり、上昇した脱落FOLR1タンパク質を示す、請求項4または10に記載のインビトロの方法。
- 前記試料は、卵巣癌、非小細胞肺癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、肺癌、腹膜の癌、および乳癌からなる群から選択される癌試料である、請求項4、10および11のいずれか一項に記載のインビトロの方法。
- 前記活性剤は、配列番号46の重鎖可変領域および配列番号47または配列番号48の軽鎖可変領域を含む抗体を含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記活性剤は、細胞毒性剤に共役されるFOLR1抗体を含む、請求項9または13に記載の組成物。
- 前記活性剤は、スルホ−SPDBリンカーを介してメイタンシノイドDM4に共役されるFOLR1抗体を含む、請求項9、13および14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記活性剤が、スルホ−SPDBリンカーを介してメイタンシノイドDM4に共役されるFOLR1抗体またはその抗原結合断片を含み、前記活性剤の前記FOLR1抗体またはその抗原結合断片が、配列番号46のアミノ酸配列を含む可変重鎖と、配列番号48のアミノ酸配列を含む可変軽鎖とを含む、請求項9および13〜15のいずれか一項に記載の組成物。
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CN112794911B (zh) * | 2021-04-14 | 2021-08-03 | 上海偌妥生物科技有限公司 | 人源化抗叶酸受体1抗体及其应用 |
CN114163520B (zh) * | 2021-11-23 | 2024-01-30 | 南京京达生物技术有限公司 | 一种血源性人IgM抗体纯化介质制备方法 |
CN117700557A (zh) * | 2024-02-05 | 2024-03-15 | 卡秋(江苏)生物科技有限公司 | 一种特异性结合叶酸受体α的抗体或抗原结合片段 |
Family Cites Families (153)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2031216A1 (de) | 1969-06-19 | 1971-01-14 | Citizen Watch Co Ltd , Tokio | Tag und Datum Stellvorrichtung fur Uhren mit Kalender |
US3940475A (en) | 1970-06-11 | 1976-02-24 | Biological Developments, Inc. | Radioimmune method of assaying quantitatively for a hapten |
US4588585A (en) | 1982-10-19 | 1986-05-13 | Cetus Corporation | Human recombinant cysteine depleted interferon-β muteins |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
AU4434585A (en) | 1985-03-30 | 1986-10-23 | Marc Ballivet | Method for obtaining dna, rna, peptides, polypeptides or proteins by means of a dna recombinant technique |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
DE3600905A1 (de) | 1986-01-15 | 1987-07-16 | Ant Nachrichtentech | Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen |
US5681718A (en) | 1986-03-14 | 1997-10-28 | Celltech Limited | Methods for enhanced production of tissue plasminogen activator in cell culture using alkanoic acids or salts thereof |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5763192A (en) | 1986-11-20 | 1998-06-09 | Ixsys, Incorporated | Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique |
WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
GB8826530D0 (en) | 1988-11-12 | 1988-12-14 | Ped Capacitors Ltd | Electrical capacitors |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US20030229208A1 (en) | 1988-12-28 | 2003-12-11 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
CA2016842A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-16 | Richard A. Lerner | Method for tapping the immunological repertoire |
AU652539B2 (en) | 1989-05-16 | 1994-09-01 | Medical Research Council | Co-expression of heteromeric receptors |
CA2016841C (en) | 1989-05-16 | 1999-09-21 | William D. Huse | A method for producing polymers having a preselected activity |
EP1690935A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
US6916605B1 (en) | 1990-07-10 | 2005-07-12 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
EP0544809B1 (en) | 1990-08-24 | 1998-12-16 | Ixsys, Inc. | Methods of synthesizing oligonucleotides with random codons |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
CA2098824A1 (en) | 1990-12-20 | 1992-06-21 | William D. Huse | Optimization of binding proteins |
DK0605522T3 (da) | 1991-09-23 | 2000-01-17 | Medical Res Council | Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer |
ATE275198T1 (de) | 1991-12-02 | 2004-09-15 | Medical Res Council | Herstellung von antikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken. |
CA2507749C (en) | 1991-12-13 | 2010-08-24 | Xoma Corporation | Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof |
US5965132A (en) | 1992-03-05 | 1999-10-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors |
AU3737893A (en) | 1992-03-05 | 1993-10-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diagnostic and/or therapeutic agents, targeted to neovascular endothelial cells |
US20030148406A1 (en) | 1992-03-17 | 2003-08-07 | David John King | Multivalent antigen-binding proteins |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
WO1994018219A1 (en) | 1993-02-02 | 1994-08-18 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
CA2163345A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Susan Adrienne Morgan | Antibodies |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
DE69637481T2 (de) | 1995-04-27 | 2009-04-09 | Amgen Fremont Inc. | Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8 |
EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
US6696248B1 (en) | 1995-08-18 | 2004-02-24 | Morphosys Ag | Protein/(poly)peptide libraries |
DK0859841T3 (da) | 1995-08-18 | 2002-09-09 | Morphosys Ag | Protein/(poly)peptidbiblioteker |
JP2002514895A (ja) | 1995-09-28 | 2002-05-21 | アレクション、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | ブタ細胞相互作用タンパク質 |
US6331431B1 (en) | 1995-11-28 | 2001-12-18 | Ixsys, Inc. | Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
EP2305027B1 (en) | 1996-12-03 | 2014-07-02 | Amgen Fremont Inc. | Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom |
US6596850B1 (en) | 1998-01-30 | 2003-07-22 | Ixsys, Incorporated | Anti-αv3β3 recombinant human antibodies, nucleic acids encoding same |
WO1999006834A2 (en) | 1997-08-04 | 1999-02-11 | Ixsys, Incorporated | Methods for identifying ligand specific binding molecules |
CA2354862A1 (en) | 1998-10-19 | 2000-04-27 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of systemic lupus erythematosus by down-regulating the autoimmune response to autoantigens |
US20040031072A1 (en) | 1999-05-06 | 2004-02-12 | La Rosa Thomas J. | Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement |
DK1133565T3 (da) | 1999-07-02 | 2011-01-24 | Morphosys Ag | Generering af specifikke bindingspartnere til (poly)peptider, som der kodes for af genomiske DNA-fragmenter eller EST'er |
IT1307309B1 (it) | 1999-12-30 | 2001-10-30 | Enea Ente Nuove Tec | Peptidi stabilizzanti, polipeptidi ed anticorpi che li comprendono. |
US7033594B2 (en) | 2000-03-31 | 2006-04-25 | Purdue Research Foundation | Method of treatment using ligand-immunogen conjugates |
DE10037759A1 (de) | 2000-08-03 | 2002-07-04 | Gruenenthal Gmbh | Screeningverfahren |
ES2309167T3 (es) | 2001-02-19 | 2008-12-16 | Merck Patent Gmbh | Metodo para identificar epitotes de celulas t y metodo para preparar moleculas con inmunogenicidad reducida. |
WO2002071928A2 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer |
WO2002087424A2 (en) | 2001-05-02 | 2002-11-07 | Purdue Research Foundation | Treatment and diagnosis of macrophage mediated disease |
US7314974B2 (en) | 2002-02-21 | 2008-01-01 | Monsanto Technology, Llc | Expression of microbial proteins in plants for production of plants with improved properties |
EP1486566A4 (en) | 2002-03-01 | 2005-10-12 | Japan Enviro Chemicals Ltd | FOR BINDING TO FEMALE SEXUAL HORMONES, PROTEINS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
US7531522B2 (en) | 2002-04-22 | 2009-05-12 | Fraunhofer-Gesellschaft Zur Forderung Der Angewandten Forschung E.V. | Antibodies, recombinant antibodies, recombinant antibody fragments and fusions mediated plant disease resistance against fungi |
US7538195B2 (en) | 2002-06-14 | 2009-05-26 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
GB0216648D0 (en) | 2002-07-18 | 2002-08-28 | Lonza Biologics Plc | Method of expressing recombinant protein in CHO cells |
AU2003295411A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-06-03 | Celltech R & D | Human monoclonal antibodies to heparanase |
DK1578446T3 (en) | 2002-11-07 | 2015-06-29 | Immunogen Inc | ANTI-CD33 ANTIBODIES AND PROCEDURES FOR TREATING ACUTE MYELOID LEUKEMIA BY USING IT |
EP1481993A1 (en) | 2003-05-28 | 2004-12-01 | Xerion Pharmaceuticals AG | Modulation of the poliovirus receptor function |
US20050255114A1 (en) | 2003-04-07 | 2005-11-17 | Nuvelo, Inc. | Methods and diagnosis for the treatment of preeclampsia |
US20050025763A1 (en) | 2003-05-08 | 2005-02-03 | Protein Design Laboratories, Inc. | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
CN1802388B (zh) | 2003-05-09 | 2011-01-05 | 杜克大学 | Cd20特异抗体及使用它们的方法 |
KR101441358B1 (ko) | 2003-05-14 | 2014-09-24 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 약물 콘쥬게이트 조성물 |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
KR20060030066A (ko) | 2003-07-02 | 2006-04-07 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
WO2005054469A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Health | Anti-sars monoclonal antibodies |
EP2316857A1 (en) * | 2004-02-12 | 2011-05-04 | Morphotek, Inc. | Monoclonal antibodies that specifically bind to folate receptor alpha |
WO2005075514A2 (en) | 2004-03-10 | 2005-08-18 | Lonza Ltd. | Method for producing antibodies |
EP1747462A2 (en) | 2004-04-27 | 2007-01-31 | Galapagos N.V. | Methods, agents, and compound screening assays for inducing differentiation of undifferentiated mammalian cells into osteoblasts |
EP1685161A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-08-02 | Lonza Biologics plc | Affinity- plus ion exchange-chromatography for purifying antibodies |
US7776869B2 (en) | 2004-10-18 | 2010-08-17 | Amgen Inc. | Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use |
CA2584859C (en) | 2004-10-25 | 2017-11-07 | Merck & Co., Inc. | Anti-addl antibodies and uses thereof |
US20070294782A1 (en) | 2004-12-21 | 2007-12-20 | Mark Abad | Transgenic plants with enhanced agronomic traits |
AP2007004034A0 (en) | 2004-12-31 | 2007-06-30 | Genentech Inc | Polypeptides sthat bind br3 and uses thereof |
EP1850866A4 (en) | 2005-01-27 | 2009-07-08 | Univ California | MONOCLONAL THERAPEUTIC ANTIBODIES FOR THE NEUTRALIZATION OF BOTULIN NEUROTOXINES |
DK2343320T3 (da) | 2005-03-25 | 2018-01-29 | Gitr Inc | Anti-gitr-antistoffer og anvendelser deraf |
US7608413B1 (en) | 2005-03-25 | 2009-10-27 | Celera Corporation | Kidney disease targets and uses thereof |
RU2007139912A (ru) | 2005-03-30 | 2009-05-10 | Пердью Рисерч Фаундейшн (Us) | Способ прогнозирования течения рака на основе количественного анализа клеточного рецептора витамина фолата |
JP2009521206A (ja) * | 2005-04-22 | 2009-06-04 | モルフォテック、インク. | 免疫エフェクター活性を有する葉酸受容体アルファ陽性細胞に内部移行する抗体 |
US7786266B2 (en) | 2005-05-12 | 2010-08-31 | Oncotherapy Science, Inc. | Methods for damaging cells using effector function of anti-DSC2 antibody |
EP1915394B1 (en) | 2005-05-20 | 2021-01-27 | Lonza Biologics plc. | High-level expression of recombinant antibody in a mammalian host cell |
AU2006250888A1 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Avesthagen Limited | A method for the production of a monoclonal antibody to CD20 for the treatment of B-cell lymphoma |
JP5175723B2 (ja) | 2005-07-05 | 2013-04-03 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | 単球介在性疾患を治療するための組成物の調製 |
US7521195B1 (en) | 2005-07-21 | 2009-04-21 | Celera Corporation | Lung disease targets and uses thereof |
WO2007022416A2 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Single chain antibodies against beta-amyloid peptide |
US8044179B2 (en) | 2005-09-13 | 2011-10-25 | National Research Council Of Canada | Methods and compositions for modulating tumor cell activity |
CA2625403A1 (en) | 2005-10-17 | 2007-04-26 | Institute For System Biology | Tissue-and serum-derived glycoproteins and methods of their use |
EP1790664A1 (en) | 2005-11-24 | 2007-05-30 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer |
SG170749A1 (en) | 2005-12-20 | 2011-05-30 | Sbi Biotech Co Ltd | Anti-ilt7 antibody |
WO2007143561A1 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Immunity to folate receptors |
WO2007147265A1 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer |
US7910702B2 (en) | 2006-07-28 | 2011-03-22 | The Governors Of The University Of Alberta | Recombinant antibodies to sclerotinia antigens |
CA2660286A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Homestead Clinical Corporation | Organ-specific proteins and methods of their use |
US20090182955A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-07-16 | Rao Cherukuri | Application configuration across client devices of a local system |
EP1900752A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-19 | DOMPE' pha.r.ma s.p.a. | Human anti-folate receptor alpha antibodies and antibody fragments for the radioimmunotherapy of ovarian carcinoma |
AU2007312367B2 (en) | 2006-10-12 | 2012-09-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Diagnosis and treatment of cancer using anti-EREG antibody |
EP2103628A4 (en) | 2006-12-14 | 2012-02-22 | Forerunner Pharma Res Co Ltd | MONOCLONAL ANTIBODY ANTI-CLAUDIN 3, AND TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER USING SUCH ANTIBODY |
WO2008076487A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Verenium Corporation | Antibodies and methods for making and using them |
US20080227704A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-09-18 | Kamens Joanne S | CXCL13 binding proteins |
US7691980B2 (en) | 2007-01-09 | 2010-04-06 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Enhanced capacity and purification of antibodies by mixed mode chromatography in the presence of aqueous-soluble nonionic organic polymers |
US20100104626A1 (en) | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
EP2609934A1 (en) | 2007-02-16 | 2013-07-03 | KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH | Receptor And Antigen Targeted Prodrug |
WO2008145136A1 (en) | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Aarhus Universitet | Stat3 inactivation by inhibition of the folate receptor pathway |
US9138484B2 (en) | 2007-06-25 | 2015-09-22 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
CN101139613B (zh) | 2007-08-01 | 2011-06-08 | 姜荣锡 | 抗肿瘤二元多肽及其应用与制备方法 |
JP5660900B2 (ja) | 2007-12-21 | 2015-01-28 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
CA2711557A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | The University Of Tokyo | Anti-cldn6 antibody |
US8093364B2 (en) | 2008-01-18 | 2012-01-10 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Enhanced purification of antibodies and antibody fragments by apatite chromatography |
JP5470817B2 (ja) | 2008-03-10 | 2014-04-16 | 日産自動車株式会社 | 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法 |
RU2568976C2 (ru) | 2008-04-21 | 2015-11-20 | Свапсол Корп. | Преобразование сероводорода в водород |
WO2009132081A2 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | The Research Foundation Of State University Of New York | Monoclonal antibody-based targeting of folate receptors |
CN104524592B (zh) | 2008-04-30 | 2018-06-05 | 伊缪诺金公司 | 交联剂和它们的用途 |
CN104258413A (zh) | 2008-04-30 | 2015-01-07 | 伊缪诺金公司 | 有效的偶联物和亲水性连接体 |
US8383351B2 (en) | 2008-06-11 | 2013-02-26 | Oxford Brookes University | Antibody to inhibin/ activin β-B subunit |
US20100069298A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Robert Penny | Methods for Detecting Overexpression of SPARC and Therapeutic and Diagnostic Methods Relating to Same |
NZ592255A (en) | 2008-09-17 | 2013-07-26 | Endocyte Inc | Folate receptor binding conjugates of antifolates |
WO2010033913A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Icb International, Inc. | Antibodies, analogs and uses thereof |
CN101440130B (zh) | 2008-11-21 | 2011-07-27 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种抗人IL-13Rα2单克隆抗体的重链和轻链的可变区 |
JP5923035B2 (ja) | 2009-03-24 | 2016-05-24 | バイオセプト インコーポレイティッド | 細胞の捕捉および解析のデバイスおよび方法 |
ES2624835T3 (es) | 2009-08-06 | 2017-07-17 | Immunas Pharma, Inc. | Anticuerpos que se unen específicamente a los oligómeros A beta y uso de los mismos |
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BR112013009275A2 (pt) * | 2010-10-20 | 2017-06-20 | Morphotek Inc | glicoformas de anticorpo alfa de receptor anti-folato |
EP2635304B1 (en) * | 2010-11-05 | 2017-03-08 | Morphotek, Inc. | Folate receptor alpha as a diagnostic and prognostic marker for folate receptor alpha-expressing cancers |
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