JP6154404B2 - オキサゾリジン−2−オン化合物およびpi3k阻害剤としてのその使用 - Google Patents
オキサゾリジン−2−オン化合物およびpi3k阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Description
R1=
またはR1=
R2=HおよびR3=H;
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH;または
R4=−CH2OH、およびR5=H;
あるいは
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH(OH)CH3もしくは−CH2C(OH)(CH3)2、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3、−CH2OH、−CH2CH(OH)CH3もしくは−CH2C(OH)(CH3)2、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=HおよびR4=H;
R2およびR5が一緒になって、−(CH2)4−を形成するか;
あるいは
R4=HおよびR5=H;ならびに
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH;
あるいは
R2=HおよびR4=H;ならびに
R3およびR5が一緒になって、基
あるいは
R3=HおよびR5=H;ならびに
R2およびR4が一緒になって、基
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1=
またはR1=
R2=HおよびR3=H;
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH;または
R4=−CH2OH、およびR5=H;
あるいは
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH(OH)CH3もしくは−CH2C(OH)(CH3)2およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3、−CH2OH、−CH2CH(OH)CH3もしくは−CH2C(OH)(CH3)2、または
R4=Hもしくは−CH3、およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=HおよびR4=H;
R2およびR5が一緒になって、−(CH2)4−を形成するか;
あるいは
R4=HおよびR5=H;ならびに
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH;
あるいは
R2=HおよびR4=H;ならびに
R3およびR5が一緒になって、基
あるいは
R3=HおよびR5=H;ならびに
R2およびR4が一緒になって、基
による化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1=
またはR1=
R2=HおよびR3=H;
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH;または
R4=−CH2OH、およびR5=H;
あるいは
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH(OH)CH3もしくは−CH2C(OH)(CH3)2およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=HおよびR4=H;
R2およびR5が一緒になって、−(CH2)4−を形成するか、
あるいは
R4=HおよびR5=H;ならびに
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH;
あるいは
R2=HおよびR4=H;ならびに
R3およびR5が一緒になって、基
あるいは
R3=HおよびR5=H;ならびに
R2およびR4が一緒になって、基
式(I)による化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1=
またはR1=
R2=HおよびR3=H;
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH;または
R4=−CH2OH、およびR5=H;
あるいは
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH(OH)CH3もしくは−CH2C(OH)(CH3)2およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=HおよびR4=H;
R2およびR5が一緒になって、−(CH2)4−を形成するか;
あるいは
R4=HおよびR5=H;ならびに
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OHである
式(I)による化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1=
またはR1=
R2=HおよびR3=H;
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH;または
R4=−CH2OH、およびR5=H;
あるいは
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=HおよびR4=H;
R2およびR5が一緒になって、−(CH2)4−を形成するか;
あるいは
R4=HおよびR5=H;ならびに
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH)
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1=
またはR1=
R2およびR3=H;
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH;または
R4=−CH2OH、およびR5=H;
あるいは
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3もしくは−CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=R5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=R4=H;
R2およびR5が一緒になって、−(CH2)4−を形成するか;
あるいは
R4=R5=H;および
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH)
による化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態では、R1aはHである。
R1=
またはR1=
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=HおよびR4=H;
R2およびR5=−(CH2)4−;
あるいは
R4=HおよびR5=H;および
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
またはR1=
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R4=HおよびR5=H;および
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
またはR1=
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
R2=−CH3または−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OHおよびR5=Hまたは
R4=HおよびR5=CH3もしくは−CH2OH、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3もしくは−CH2CH2OH、および
R5=H、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
またはR1=
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3もしくは−CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=R5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=R4=H
R2およびR5=−(CH2)4−;
あるいは
R4=R5=H;および
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
またはR1=
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3もしくは−CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=R5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R4=R5=H;および
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
またはR1=
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3もしくは−CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=R5=Hもしくは−CH3、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3もしくは−CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=R5=Hもしくは−CH3、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3もしくは−CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=R5=Hもしくは−CH3、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3もしくは−CH2OHおよびR5=Hまたは
R4=HおよびR5=CH3もしくは−CH2OH、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、および
R5=H、
または薬学的に許容されるその塩。
R1=
R2=−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、および
R5=H、
または薬学的に許容されるその塩。
の化合物が提供される。
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3)
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3、
または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OHおよびR5=Hまたは
R4=HおよびR5=CH3もしくは−CH2OH、
または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3または−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3または−CH2CH2OHおよび
R5=H、
または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3;
R3=H;
R4=−CH2CH2OH、および
R5=H、
または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3もしくは−CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=R5=Hもしくは−CH3)
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3もしくは−CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=R5=Hもしくは−CH3、
または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3もしくは−CH2OHおよびR5=Hまたは
R4=HおよびR5=CH3もしくは−CH2OH、
または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3または−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、および
R5=H、
または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、および
R5=H、
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態1
式(I)
R1=
またはR1=
R2=HおよびR3=H;
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH;または
R4=−CH2OH、およびR5=H;
あるいは
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH(OH)CH3もしくは−CH2C(OH)(CH3)2およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3、−CH2OH、−CH2CH(OH)CH3もしくは−CH2C(OH)(CH3)2、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=HおよびR4=H;
R2およびR5が一緒になって、−(CH2)4−を形成するか;
あるいは
R4=HおよびR5=H;ならびに
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH;
あるいは
R2=HおよびR4=H;ならびに
R3およびR5が一緒になって、基
あるいは
R3=HおよびR5=H;ならびに
R2およびR4が一緒になって、基
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=HおよびR4=H;
R2およびR5=−(CH2)4−;
あるいは
R4=HおよびR5=H;ならびに
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH
である、実施形態1による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R4=HおよびR5=H;ならびに
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH
である、実施形態1もしくは実施形態2による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3
である、実施形態1から3のいずれか1つの実施形態による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
式(IA’)
である、実施形態1から4のいずれか1つによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
式(IA)
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3)
である、実施形態1による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3
である、実施形態6による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OHおよびR5=Hまたは
R4=HおよびR5=CH3もしくは−CH2OH
である、実施形態7による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
R2=−CH3または−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3または−CH2CH2OHおよび
R5=H
である、実施形態8による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン、
ラセミ3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−4,5’−ビピリミジン−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−4,5’−ビピリミジン−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン(絶対立体配置は未確定)、
(R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−4,5’−ビピリミジン−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン(絶対立体配置は未確定)、
(3aS,7aS)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メトキシメチル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−(D8−モルホリン−4−イル)−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−[2’−アミノ−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル]−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
ギ酸(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−4−イルメチルエステル、
(S)−3−[2’−アミノ−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル]−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−D8−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン、
(3aR,6aR)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−テトラヒドロフロ[3,4−d]オキサゾール−2(3H)−オン、
ラセミ(3aR*,6R*,6aR*)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−6−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]オキサゾール−2−オン、
(3aR,6R,6aR)−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−6−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]オキサゾール−2−オン、
(3aS,6S,6aS)−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−6−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]オキサゾール−2−オン、および
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
から選択される、実施形態1による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(4S,5R)−3−[2’−アミノ−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル]−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、および
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
から選択される、実施形態1による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(4S,5R)−3−[2’−アミノ−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル]−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、および
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
から選択される化合物。
化合物(4S,5R)−3−[2’−アミノ−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル]−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン。
化合物(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン。
化合物(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン。
実施形態13、実施形態14または実施形態15の化合物の薬学的に許容される塩。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/もしくはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/もしくはポリエチレングリコール;錠剤に関しては更に、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/もしくはポリビニルピロリドン;所望ならば
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物;ならびに/または
e)吸収剤、着色料、香味料および甘味料
と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
1.)ターゲットとする製剤濃度3mg/mlを目指して、実施例18、バッチEの結晶性物質の必要量を秤量した。
2.)次いで、実施例18、バッチEの結晶性物質を0.5%[w/w]カルボキシメチルセルロース/0.5%[w/w]Tween80/水に分散した
3.)懸濁剤をボルテックスしてホモジナイズした
4.)プローブソニケーターを使用して、懸濁剤を超音波処理することによって、粒径を減少させた(2分)
ナノ懸濁剤:
1.)実施例18、バッチEの結晶性物質32mgを正確に秤量して特注の大理石粉砕デバイスに入れた
2.)2.148gの0.2mmジルコニア粉砕媒体を粉砕デバイスに加えた
3.)0.608mlの1%[w/V]HPMC603(ヒドロキシプロピルメチルセルロース等級603)/0.05%[/w]SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)/水を粉砕デバイスに加えた
4.)粉砕デバイスを密閉し、回転式微粉砕にかけた
5.)試料を400rpmで4時間微粉砕した
6.)シリンジを使用してナノ懸濁剤を収集した
固体分散液:
1.)実施例18、バッチEの結晶性物質30mgを秤量して凍結乾燥バイアルに入れた
2.)30mgのHPMC603(ヒドロキシプロピルメチルセルロース等級603)を同じバイアルに加えた
3.)5.6mlのジオキサンをバイアルに加えた。バイアルを蓋で密閉した。
4.)試料を周囲条件で12時間撹拌した
5.)得た溶液を以下の条件に従い凍結乾燥した
[実施例]
AcOH 酢酸
AlCl3 三塩化アルミニウム
API 気圧イオン化
Boc tert−ブトキシカルボニル
Brine 塩化ナトリウム飽和溶液(室温で)
br.s 幅広い一重線
nBuOH n−ブタノール
tBu tert−ブチル
CDI カルボニルジイミダゾール
Celite Celite Corp.の商標(World Minerals Inc.)、Santa Barbara、CA、USA、kieselguhrに基づく濾過補助用
CH3CN アセトニトリル
conc. 濃縮した
d 二重線
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIEA N,N−ジエチル−イソプロピルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ES−MS エレクトロスプレー質量分析法
Et エチル
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
H 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Hyflo Hyflo Super Cel(登録商標)
iPr イソプロピル
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
K3PO4 リン酸カリウム
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LC 液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
M 多重線
min 分
mL ミリリットル
m.p. 融点
MS 質量分析法
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHMDS ヘキサメチルジシラザンナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
MgSO4 硫酸マグネシウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
POCl3 オキシ塩化リン(III)
RT 室温
Rf TLC保持因子
s 一重線
scCO2 超臨界CO2
t 三重線
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDPSCl 塩化tert−ブチルジフェニルシリル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルオキシル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
TMSCl クロロトリメチルシラン
tR 保持時間
TsCl 塩化p−トルエンスルホニル
TsOH p−トルエンスルホン酸
UV 紫外線
トリメチルシランを内部標準として使用してまたはしないで、1H−NMR測定をBruker Ultrashield(商標)400(400MHz)、Bruker Ultrashield(商標)600(600MHz)または500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)分光器で実施した。化学シフト(d値)は、テトラメチルシランから低磁場においてppmで報告され、結合定数(J)はHzで示され、スペクトル分割パターンは、一重線(s)、二重線(d)、二重線二重線(dd)、三重線(t)、四重線(q)、多重線またはさらに重複する信号(m)、幅広い信号(br)として表されている。溶媒は括弧の中に示されている。
LC−MS 1:
カラム:Acquity HSS T3 2.1×50mm、1.8μm。流量:1.2mL/min。カラム温度:50℃。勾配:1.4minで2%〜98%B、98%Bを0.75min、0.04minで98%〜2%B、2%Bを0.01min;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM 酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
検出の完全スキャン:215〜350nm
カラム:Acquity HSS T3 2.1×50mm、1.8μm。流量:1.2mL/min。カラム温度:50℃。勾配:1.4minで2%〜98%B、98%Bを0.75min、0.04minで98%〜2%B、2%Bを0.01min;A=水+0.05%ギ酸+0.05%酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
検出の完全スキャン:215〜350nm
カラム:Acquity HSS T3 2.1×50mm、1.8μm。流量:1.0mL/min。カラム温度:60℃。勾配:1.4minで5%〜98%B、98%Bを0.75min、0.04minで98%〜5%B、5%Bを0.01min;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM 酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
検出の完全スキャン:215〜350nm
カラム:Chromolith performance RP18e 4.6×100mm、流量:2.0mL/min。勾配:4.5minで2%〜100%B、100%Bを1min、A=水+0.1%TFA、B=アセトニトリル+0.1%TFA
検出:215nm
カラム:Acquity UPLC HSS T3 C18、1.7μm 2.1×50mm、流量:1.0mL/min。勾配:1.5minで5%〜100%B、100%Bを1min、A=水+0.1%TFA、B=アセトニトリル+0.1%TFA
検出:218nm
中間体Aは市販されており、または以下の手順を使用して調製することもできる。
3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−4,5’−ビピリミジン−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オンの最初に溶出するエナンチオマー
絶対立体配置は未確定。
3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−4,5’−ビピリミジン−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オンの第2に溶出するエナンチオマー
絶対立体配置は未確定。
このバッチの調製のため、生成物は、polymerlabsのMP−チオールのSPEカートリッジに通さなかった。分取HPLC後に得た純粋な画分を合わせ、NaHCO3で処理した。CH3CNを蒸発させると、この時点で生成物が結晶化した。生成物を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、白色の固体として表題化合物を得た。m.p.221.3℃(開始)。
このバッチの調製のため、生成物は、polymerlabsのMP−チオールのSPEカートリッジに通さなかった。分取HPLC後に得た純粋な画分を合わせ、固体NaHCO3で処理した。CH3CNを蒸発させると、この時点で生成物が結晶化した。水性混合物を冷蔵庫内で1h保管し、濾過し、水で洗浄し、HV下で一晩乾燥させることによって、白色の固体を得た、m=298mg。m.p.249.9℃(開始)
このバッチの調製のため、生成物は、polymerlabsのMP−チオールのSPEカートリッジに通さなかった。分取HPLC後に得た純粋な画分を合わせ、蒸発させた。残渣をCH3CN中に取り込み、次いで0.1%TFAを含有する水を加え、続いて固体NaHCO3を加えた。溶液を濃縮し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、白色の固体として表題生成物を得た。m.p.237.9℃(開始)
polymerlabsのMP−チオールのSPEカートリッジに通した後、溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CN中に溶解し、次いで同じ量の水で希釈した。CH3CNを蒸発させ、生成物の結晶化の直前に、バッチBのいくらかの結晶を加えた。次いで、CH3CNを完全に蒸発させ、懸濁液を冷蔵庫の中で冷却した。次いでこれを濾過し、収集し、HV下で一晩乾燥させることによって、白色の固体として表題生成物を得た、m.p.259.0℃(開始)
バッチCに対して記載されている手順と同じ手順であるが、ただし、バッチDのいくらかの結晶を加えることによって、結晶化を誘発させた。表題生成物を白色の固体として得た、m.p.258.8℃(開始)。
− 画分1〜3を一緒に収集し、約2gのNaHCO3で塩基性化してから、濃縮した。結果として得た層を2×150mlのEt2Oで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させることによって、1.01gの無色の油を得た。これをゆっくりと結晶化させた(1HNMRにより純度約99%;HPLC Rt=2.36;ESI−MS:252.2[M+H]+(LC−MS 1))−>生成物1
− 画分5〜7を一緒に収集し、約2gのNaHCO3で塩基性化してから、濃縮した。結果として得た懸濁液を2×150mlのEt2Oで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させることによって、363mgの白色の固体を得た(1HNMRによる純度約99%;HPLC Rt=2.44;ESI−MS:252.3[M+H]+(LC−MS 1))−>生成物2。
(3aR,6R,6aR)−および(3aS,6S,6aS)−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−6−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]オキサゾール−2−オンのChiralpak AD上で最初に溶出するエナンチオマー
絶対立体配置は未確定。
実施例22のラセミ生成物の分取によるキラルHPLC分離後、表題化合物を得た。(カラム:Chiralpak AD 20μm5×500mm。流量70mL/min。ヘプタン/EtOH/DEA20:80:0.01)。tR:17.7min(カラム:Chiralpak AD−H、4.6×250mm。流量1.2mL/min。ヘプタン/EtOH70:30)。
(3aR,6R,6aR)−および(3aS,6S,6aS)−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−6−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]オキサゾール−2−オンのChiralpak AD上で第2に溶出するエナンチオマー
絶対立体配置は未確定。
実施例22のラセミ生成物の分取によるキラルHPLC分離後、表題化合物を得た。(カラム:Chiralpak AD 20μm5×500mm。流量70mL/min。ヘプタン/EtOH/DEA20:80:0.01)。tR:23.3min(カラム:Chiralpak AD−H、4.6×250mm。流量1.2mL/min。ヘプタン/EtOH70:30)。
2−ヒドロキシプロピル部分の絶対立体配置は未確定であり、(R)−構成を任意に振り分けた。
保護された2−ヒドロキシプロピル部分の絶対立体配置は未確定であり、(R)−構成を任意に振り分けた。
保護された2−ヒドロキシプロピル部分の絶対立体配置は未確定であり、(R)−構成を任意に振り分けた。
保護された2−ヒドロキシプロピル部分の絶対立体配置は未確定であり、(R)−構成を任意に振り分けた。
保護された2−ヒドロキシプロピル部分の絶対立体配置は未確定であり、(R)−構成を任意に振り分けた。
ケトンの還元後の2−ヒドロキシプロピル部分の絶対立体配置は未確定であり、(S)−構成を最初に溶出する生成物(4S,5R,5S)−ジアステレオ異性体に任意に割り当てた。
表題化合物(2−ヒドロキシプロピル部分に対して(2S)−構成を任意に割り当てた)の最初に溶出する(2S,4S,5R)−ジアステレオ異性体:TLC(EtOAc)Rf=0.39;tR=0.752min(UPLC 1);tR=0.76min(LC−MS 3);ESI−MS:280[M+H]+(LC−MS 3);1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.12 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.5-1.63 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.03 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.60 (ddd, 1H), 4.79 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.22 (d, 2H).
最初に溶出する(2S,4S,5R)−ジアステレオ異性体の15%が混入した、表題化合物(2−ヒドロキシプロピル部分に対して(2R)−構成を任意に割り当てた)の第2に溶出する(2R,4S,5R)−ジアステレオ異性体:TLC(EtOAc)Rf=0.35;tR=0.742minおよび0.752min(UPLC 1);tR=0.75minおよび0.76min(LC−MS 3);ESI−MS:280[M+H]+(LC−MS 3);1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.12 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.81 (m, 0.15H), 1.90 (d, 0.15H). 1.94 (m, 0.85H), 2.21 (d, 0.85H), 3.67 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.73 (m, 0.85H), 4.79 (d, 0.15H), 4.80 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.22 (d, 2H).
2−ヒドロキシプロピル部分の絶対立体配置は未確定であり、(S)−構成を任意に振り分けた。
保護された2−ヒドロキシプロピル部分の絶対立体配置は未確定であり、(S)−構成を任意に振り分けた。
保護された2−ヒドロキシプロピル部分の絶対立体配置は未確定であり、(S)−構成を任意に振り分けた。
保護された2−ヒドロキシプロピル部分の絶対立体配置は未確定であり、(S)−構成を任意に振り分けた。
保護された2−ヒドロキシプロピル部分の絶対立体配置は未確定であり、(S)−構成を任意に振り分けた。
実施例10および18から得た結晶性物質、バッチA〜Eは、以下の通りさらに特徴付けられた。
融点は示差走査熱量測定(DSC)で決定した。TA装置、DSC 2000、シリアルNo.100036を使用してDSCを測定した。1〜5mgの試料を秤量して標準的アルミニウムパンに入れた(パン+蓋、TA 900786.901、900779.901)。Thermal Advantage Q−シリーズソフトウエアV.2.6.0.367およびThermal AdvantageソフトウエアV4.6.9を使用して、装置を作動した。Universal Analysis V4.3A Build 4.3.0.6を使用して熱イベントを特徴付けた。空のパンに対して試料を測定した。以下のプロトコルに従い試料を処置した:
ステップ1:−40℃で平衡化する
ステップ2:10℃/min/300℃で加熱する
モジュレーション:なし
およそ2〜5mgの試料量を対物レンズスライド上に配置し、CuKaアノードを有するBruker D8 GADDS Discover(シリアルNo.002482)上でエックス線ビームの中央に置いた。試料と検出器の距離は30cmであった。2つのフレームを5と40°2−シータの間で記録した。GADDSソフトウエア4.1.27を使用してフレームを融合した。EVA 10.0.0を使用して評価を行った。
本発明の化合物のPI3キナーゼ阻害剤としての効力は、以下の通り実証することができる:
化合物希釈物の調製(384−ウェル)
試験化合物をDMSO(10mM)中に溶解し、個々のNovartisコンパウンドハブにより、独自の2Dマトリクスチップを保持する1.4mLの平底またはV形状のマトリクス管に移した。これらのチップの数は、Novartis Pharma Numbersにはっきりと連結されていた。直ちに使用しない場合、保存液は−20℃で保存した。試験手順に対して、バイアルは霜取りし、スキャナーで特定し、これによって、作業シートを作成し、これに従いそれに続く作業ステップを行った。
触媒活性物質ヒトPI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、およびmTORを、記載されているように、クローン化し、発現させ、精製した(Maira SM、Stauffer F、Brueggen J、Furet P、Schnell C、Fritsch C、Brachmann S、Chene P、de Pover A、Schoemaker K、Fabbro D、Gabriel D、Simonen M、Murphy L、Finan P、Sellers W、Garcia-Echeverria C (2008)、Mol Cancer Ther.7:1851〜63頁およびMaira SM、Pecchi S、Brueggen J、Huh K、Schnell C、Fritsch C、Nagel T、Wiesmann M、Brachmann S、Dorsch M、Chene P、Schoemaker K、De Pover A、Menezes D、Fabbro D、Sellers W、Garcia-Echeverria C、Voliva CF (2011)、Mol. Cancer Ther. 受理済み)。
ルミネセンスベースのATP検出試薬KinaseGloを、Catalys、Wallisellen、Switzerlandを介してPromega、(Cat.No.V6714、Lot No.236161)から入手した。(L−アルファ−ホスファチジルイノシトール(PI)、Liver、Bovine)をAvanti Polar Lipid(Cat.No.840042C、Lot#LPI−274)から入手し、ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート(PIP(4,5)2(Avanti、Cat.No.840046X)またはL−α−ホスファチジルイノシトール(PI)をAvanti Polar Lipid(Cat.No.840042C、Lot#LPI−274)から入手した。L−α−ホスファチジルセリン(PS)は、Avanti Polar Lipid(Cat.No.840032C)製のもので、n−オクチルグルコシドはAvanti Polar Lipid(Cat.No.10634425001)製のものであった。ルミネセンスは、ATP濃度を求めるための確実な読出しであり、したがって、多くのキナーゼの活性を、これらの基質に関わらず追跡調査するために使用されている。Kinase Glo Luminescent Kinase Assay(Promega、Madison/WI、USA)は、キナーゼ反応後に溶液中に残存するATPの量を定量化することによって、キナーゼ活性を測定する均質なHTS方法である。
TR−FRET Adapta(商標) Universal Kinase Assay KitをInvitrogen Corporation(Carlsbad/CA、USA)(Cat.No.PV5099)から購入した。キットは以下の試薬を含有している:Adapta Eu−anti−ADP Antibody(HEPES緩衝生理食塩水中のユウロピウム標識した抗ADP抗体、Cat.No.PV5097)、Alexa Fluor(登録商標)647標識したADPトレイサー(Alexa Fluor(登録商標)、HEPES緩衝生理食塩水中の647標識したADPトレイサーCat.No.PV5098)、専売のTR−FRET希釈緩衝液pH7.5(Cat.No.PV3574)。
タンパク質キナーゼに対するTR−FRETアッセイは、化合物の自己蛍光による干渉または沈殿した化合物からの光散乱を、フラッシュランプ励起源による励起後に遅延を導入することによって克服する、長寿命のランタニドテルビウムまたはユウロピウムキレートをドナー種として使用する。結果は、多くの場合、アクセプターとドナー蛍光体の強度の比として表現される。このような値のレシオメトリック性質は、ウェル間のアッセイ量の差を補正し、ならびに有色の化合物によるクエンチ作用を補正する。
AlphaScreen(増幅発光近接均質解析(Amplified Luminescent proximity Homogeneous assay)、ALPHA、Perkin Elmer)は、均質のマイクロタイタープレートフォーマットにおける生体分子の相互作用を研究するための非放射性ビーズベースの近接アッセイ技術である。商品名SureFireは、抗ホスホキナーゼおよび抗キナーゼ抗体からなるマッチさせた抗体ペアを使用することによって、細胞溶解物中の内因性細胞タンパク質のリン酸化を定量化することに適応したAlphaScreenアッセイを意味する。アッセイは、細胞におけるキナーゼシグナル伝達の特徴付けならびにキナーゼ阻害剤作用の測定を可能にする。AlphaScreen技術は、多大な時間を必要とする洗浄手順を回避し、プレートの取扱いを減少させることから、標準的アッセイ技術、例えば、ELISAなどを超えたいくつかの利点を提供する。さらに、AlphaScreenは、少なくとも384−ウェルフォーマットに小型化可能であり、個々のAlphaScreen SureFire アッセイキットに含まれている抗体の親和性に応じて、フェムトモルの範囲までの感度を提供する。高い感度は、一重項酸素分子の生成を含む内因性増幅機構により達成される。SureFireアッセイキットは、特定のターゲットに対して市販されており、有効な抗体のペアを含む(PerkinElmer)。この報告は、AlphaScreen SureFire アッセイに対して適用される一般的手順および細胞ベースアッセイにおける慣用的キナーゼ阻害剤プロファイリングに対してそれぞれ半自動化されたステップについて記載している。
細胞ベースのアッセイ(384−ウェルフォーマット)が、TSC1(結節性硬化症複合体1)、mTORキナーゼ活性の強力な抑制剤が欠如しているマウスから誘導された、MEF(マウス胎仔繊維芽細胞)細胞における細胞mTORキナーゼ活性に対する化合物の作用の測定のために開発された。TSC1の欠如により、mTORキナーゼは、構成的に活性化され、結果として、mTORの下流ターゲットの1つであるS6キナーゼ1(S6K1)のThr389の永久的リン酸化が生じる。
細胞周期G2/Mは、サイトスピンアッセイを停止させることによってMAPP誘導体のチューブリン結合(的外れの)結合活性を検出する:5×105細胞のA2058細胞を、2mLのDMEM(1%ピルビン酸ナトリウム、1%グルタミンおよび10%FCSを含有する高グルコース)を有する6−ウェルクラスターにプレーティングした。18時間後、試験アイテムを濃度5μM(試験アイテムの1μLの10mM溶液をスパイクする)で加えた。24時間後、細胞をトリプシン処理し、15mLの円錐体の管に移した。次いで細胞を遠心分離でペレットにし、PBS/O(10%FCSを含有)で再懸濁させた。細胞をCASYカウンターでカウントし、各試料を1×106細胞/mLに平衡化した。次いで、200μL(2×105細胞)を1.5mLのサイトスピン管(Heraeus Sepatec、Ref 1152)に移し、顕微鏡スライド(Thermo−Scientific、Ref:#PH040820の上で調節した、Sepatech装置(Heraeus、Ref #3425)を含有するサイトスピン装置を用いて50×gで、4℃で5min遠心分離した。次いで、細胞を室温で15min固定し、製造者の推奨に従い、Diff Quick(登録商標)アッセイ(Medion Diagnostics、Ref:#130832)で着色した。G2/M停止を反映して濃縮したDNAが、顕微鏡下でスライドを検査した際に、細胞内で強調された染色により明らかになる。染色は、濃縮したDNAの存在に対して目視により評価し、スコアを付けた(0=濃縮したDNAが観察されない(オフターゲット活性がないことを示唆)、1=(弱いオフターゲット活性を示唆)、2=(中程度のオフターゲット活性を示唆)、3=多量の濃縮DNAが観察された(強い的外れの活性を示唆))。
Claims (25)
- 式(I)
(式中、
R1=
(式中、R1a=Hまたは−CH3)
またはR1=
(式中、D=重水素);
R2=HおよびR3=H;
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH;または
R4=−CH2OH、およびR5=H;
あるいは
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH(OH)CH3もしくは−CH2C(OH)(CH3)2およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3、−CH2OH、−CH2CH(OH)CH3もしくは−CH2C(OH)(CH3)2、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=HおよびR4=H;
R2およびR5が一緒になって、−(CH2)4−を形成するか;
あるいは
R4=HおよびR5=H;ならびに
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH;
あるいは
R2=HおよびR4=H;ならびに
R3およびR5が一緒になって、基
もしくは基
を形成するか、
あるいは
R3=HおよびR5=H;ならびに
R2およびR4が一緒になって、基
を形成する)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−C
H2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R3=HおよびR4=H;
R2およびR5 が一緒になって−(CH2)4−を形成するか;
あるいは
R4=HおよびR5=H;ならびに
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH
である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3;
あるいは
R4=HおよびR5=H;ならびに
R2=−CH2OH、およびR3=−CH3;または
R2=Hもしくは−CH3、およびR3=−CH2OH
である、請求項1または請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3
である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式(IA’)
(式中、R1a=Hまたは−CH3)
である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式(IA)
(式中、
R2=−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OHもしくは−CH2OC(O)H;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3)
である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OH、およびR5=H、または
R4=H、およびR5=−CH3もしくは−CH2OH、または
R4=Hもしくは−CH3およびR5=Hもしくは−CH3
である、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R2=−CH3もしくは−CH2OH;
R3=H;
R4=−CH3、−CH2OHもしくは−CH2CH2OHおよびR5=Hまたは
R4=HおよびR5=CH3もしくは−CH2OH
である、請求項7に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - (S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン、(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン、
ラセミ3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−4,5’−ビピリミジン−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−4,5’−ビピリミジン−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン、
(R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−4,5’−ビピリミジン−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン、
(3aS,7aS)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メトキシメチル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−(D8−モルホリン−4−イル)−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−[2’−アミノ−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル]−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
ギ酸(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−4−イルメチルエステル、
(S)−3−[2’−アミノ−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル]−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2’−アミノ−2−D8−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン、
(3aR,6aR)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−テトラヒドロフロ[3,4−d]オキサゾール−2(3H)−オン、
ラセミ(3aR*,6R*,6aR*)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−6−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]オキサゾール−2−オン、
(3aR,6R,6aR)−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−6−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]オキサゾール−2−オン、
(3aS,6S,6aS)−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−6−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]オキサゾール−2−オン、および
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - (4S,5R)−3−[2’−アミノ−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル]−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、および
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 下記化学構造式:
の化合物(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン。 - 下記化学構造式:
の化合物(4S,5R)−3−[2’−アミノ−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル]−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン。 - 下記化学構造式:
の化合物(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン。 - 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量と、1種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 前記化合物が固体分散液として製剤化された、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量と、1種または複数の追加の治療活性剤とを含む、組合せ医薬品。
- 医薬品として使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- がんの治療に使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- がんが、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、食道、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣若しくは甲状腺のがん、肉腫、グリア芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器がん、頸部および頭部の腫瘍、扁平上皮癌、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、血漿細胞ミエローマ、ホジキンリンパ腫または白血病から選択されるものである、請求項18に記載の化合物。
- がんが、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、食道、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣若しくは甲状腺のがん、肉腫、グリア芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器がん、頸部および頭部の腫瘍、扁平上皮癌、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、血漿細胞ミエローマ、ホジキンリンパ腫または白血病から選択されるものである、請求項19に記載の使用。
- 非晶質形態である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が非晶質形態である、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を含む、がんの治療用医薬組成物。
- がんが、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、食道、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣若しくは甲状腺のがん、肉腫、グリア芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器がん、頸部および頭部の腫瘍、扁平上皮癌、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、血漿細胞ミエローマ、ホジキンリンパ腫または白血病から選択されるものである、請求項24に記載の医薬組成物。
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