JP6110347B2 - 新規方法および組成物 - Google Patents
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Description
本発明の抗原は病原体に由来する。
病原体は例えばヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)であり得る。
病原体は、例えばクラミジア属(例えば、C trachomatis)であり得る。
病原体は例えば、マラリアを引き起こすプラスモジウム属(例えば、P falciparumまたはP vivax)などの寄生虫であり得る。
病原体は例えば、ヒトパピローマウイルスである。
病原体は、例えばHIV(HIV-1など)であり得る。
1. p17,p24(コドン最適化)Gag−p66 RT(コドン最適化)−切断型Nef;
2. 切断型Nef−p66 RT(コドン最適化)−p17,p24(コドン最適化)Gag;
3. 切断型Nef−p17,p24(コドン最適化)Gag−p66 RT(コドン最適化);
4. p66 RT(コドン最適化)−p17,p24(コドン最適化)Gag−切断型Nef;
5. p66 RT(コドン最適化)−切断型Nef−p17,p24(コドン最適化)Gag;
6. p17,p24(コドン最適化)Gag−切断型Nef−p66 RT(コドン最適化)。
本発明による好ましい構築物としては、以下のものが挙げられる:
1. p24 - RT - Nef - p17
2. p24 - RT* - Nef - p17
3. p24 - p51RT - Nef - p17
4. p24 - p51RT* - Nef - p17
5. p17 - p51RT - Nef
6. p17 - p51RT* - Nef
7. Nef - p17
8. Nef - p17(リンカーあり)
9. p17 - Nef
10. p17 - Nef (リンカーあり)
(*はRTのメチオニン592のリジンへの突然変異を表す。)
本発明の別の態様においては、Nef、PolおよびGagから誘導される、少なくとも4つのHIV抗原またはその免疫原性断片を含むHIV抗原の融合タンパク質を提供する。Gagは、前記融合体において少なくとも1つの他の抗原により隔てられている2つの別個の成分として存在するのが好ましい。Nefは完全長Nefであるのが好ましい。Polは、p66またはp51RTであるのが好ましい。Gagは、p17およびp24 Gagであるのが好ましい。本発明のこの態様における前記融合体の抗原成分の他の好ましい特徴および特性は、本明細書に記載の通りである。
1. p24 - RT - Nef - p17
2. p24 - RT* - Nef - p17
3. p24 - p51RT - Nef - p17
4. p24 - p51RT* - Nef - p17
本発明の免疫原性ポリペプチドは、Gag、RTおよびNefなどの特定の抗原に対応する配列間に存在するリンカー配列を有し得る。このようなリンカー配列は例えば、20以下のアミノ酸長であり得る。特定の実施例において、リンカー配列は1〜10アミノ酸、または1〜6 アミノ酸、例えば4〜6 アミノ酸であり得る。
前記抗原を、抗原全体ではなく、その免疫原性誘導体または免疫原性断片の形態で用いることができる。
本発明のアデノウイルスベクターは、一以上の免疫原性ポリペプチドをコードする一以上の異種ポリヌクレオチド(DNA)を含む。
アジュバントは、「ワクチンの設計-サブユニットおよびアジュバント手法(Vaccine Design - the Subunit and Adjuvant Approach)」、PowellおよびNewman(編), Plenum Press, New York, 1995に一般的に記載されている。
Toll様受容体(TLR) 4 リガンド、特に脂質 A 誘導体(具体的にはモノホスホリルリピドA、より具体的には3脱アシル化モノホスホリルリピドA (3D-MPL)などのアゴニスト。
OM 294 DP (3S, 9 R) -3--[(R)- ドデカノイルオキシテトラ-デカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9(R)-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ] デカン-1,10-ジオール,1,10-ビス(ジヒドロゲンホスフェート) (WO99 /64301およびWO 00/0462 )
OM 197 MP-AcDP(3S,9R)-3-[(R)-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]デカン-1,10-ジオール,1-ジヒドロゲンホスフェート10-(6-アミノヘキサノエート) (WO 01/46127)
用いることができる他のTLR4リガンドは、WO 98/50399もしくは米国特許第6,303,347号(AGPの調製方法も開示されている)に開示されたものなどのアルキルグルコサミニドホスフェート(AGP)、または米国特許第6,764,840号に開示されたようなAGPの製薬上許容し得る塩である。いくつかのAGPはTLR4アゴニストであり、いくつかはTLR4アンタゴニストである。両方ともアジュバントとして有用であると考えられる。
i) 3D-MPL + QS21(リポソーム中) (例えば、以下のアジュバントBを参照のこと)
ii)ミョウバン + 3D-MPL
iii)ミョウバン+ QS21 (リポソーム中) + 3D-MPL
iv)ミョウバン + CpG
v) 3D-MPL + QS21 + 水中油型乳濁液
vi) CpG
vii) 3D-MPL + QS21 (例えば、リポソーム中) + CpG
viii) QS21+ CpG。
本発明方法において、免疫原性ポリペプチド、アデノウイルスベクターおよびアジュバントは併用投与する。
1) WO 95/17210に記載のプロトコルに従って水中油型エマルジョンの調製
エマルジョンは以下を含む:42.72 mg/ml スクアレン、47.44 mg/ml トコフェロール、19.4 mg/ml Tween 80。得られた油滴はおよそ180 nmの大きさを有する。
滅菌バルクエマルジョンをPBSに加え、終濃度 1ml あたり500μlのエマルジョン(v/v)を得た。次いで3 D-MPLを加えた。次いでQS21を加えた。各成分を添加する間に、中間生成物を5分間撹拌した。15分後、pHをチェックし、必要があればNaOHまたはHClを用いて6.8 +/- 0.1に調整した。3D-MPLおよびQS21の終濃度はそれぞれ1ml あたり100μg であった。
有機溶媒中の脂質(卵黄もしくは合成由来ホスファチジルコリンなど)およびコレステロールおよび3D-MPLの混合物を、減圧下(または不活性ガス流下)で乾燥させた。次いで、水溶液(リン酸緩衝生理食塩水など)を加え、脂質が全て懸濁されるまで容器を攪拌した。次いで、この懸濁液を、リポソームの大きさが約100 nmに減少するまで微小流体化した後、0.2μmフィルターを通して滅菌濾過した。押出または超音波処理をこの工程と置き換えることも可能であった。
SUVの滅菌バルクをPBSに加えた。PBSの組成は以下のとおりであった :Na2HPO4: 9 mM;KH2PO4: 48 mM;NaCl: 100 mM pH 6.1。QS21の水溶液をSUVに加えた。3D-MPLおよびQS21の終濃度はそれぞれ1mlあたり100 μgであった。この混合物をアジュバント Bと呼ぶ。成分の各添加の間に、中間生成物を5分間攪拌した。pHを調べ、必要に応じてNaOHまたはHClでpHを6.1±0.1に調整した。
F4をWO2006/013106の実施例1、コドン最適化法に記載されるとおりに調製した。
Gag, RT, Nef プラスミドの構築
プラスミド p73i-Tgrn
Tgrn プラスミド挿入物の全長配列を配列番号1に示す。このプラスミド構築物を図1に模式的に示す。このプラスミドはp17 p24 (コドン最適化されたもの) Gag, p66 RT (コドン最適化および不活性化されたもの) および切断型 Nefを含む。
E1/E3 欠損型 Pan 7 アデノウイルスをWO2006/120034の実施例1に記載されるとおりに調製した。
プラスミド P73i-Tgrnを使用して、WO2006/120034の実施例3に記載されるとおりにGRN発現カセットをE1/E3欠損型Pan 7 アデノウイルスに挿入し、C7-GRNcを作製することができる。C7-GRNc は本明細書中にて示される実施例にて用いられるPan7GRN アデノウイルス成分である。
アデノウイルス成分 ( Pan7GRN) およびタンパク質成分 (F4/アジュバント B)を別個に、またはアデノウイルスおよびタンパク質成分を一緒に製剤化して免疫化したマウスにおける免疫原性試験
用いたマウス系統はCB6F1であり、一時点あたり3匹のマウスを用いた。ヒト用量の1/10量のF4/アジュバント B (P)を用いて免疫化するために、50μLのアジュバント B中9μg のF4タンパク質を接種した。Pan7GRN (A) を用いて免疫化するために、50μLの生理食塩水(注射溶液用の0.9%NaCl 水) 中10 x 108 ウイルス粒子用いた。Pan7GRN チンパンジーアデノウイルスはGag (G), RT (R)およびNef (N)をコードする遺伝子を運ぶ。
このように、グループ1および2のマウスは、タンパク質(PP) またはアデノウイルス (AA)それぞれ、2回接種して免疫化した。グループ3および4のマウスは慣用のプライムブーストスケジュールを受けた: タンパク質次いでアデノウイルス (PPAA)またはその逆(AAPP)。一方、グループ5および6のマウスは、本発明にしたがってタンパク質およびアデノウイルスの組み合わせ(combo)からなる1回または2回の接種を受けた。グループ 7のマウスはアジュバントを受けたのみの対照であり、グループ 8のマウスは何も受けなかった。
抗体応答 (各グループに由来する各動物の血清を用いてELISAを実施した):
・F4に対する抗体応答(図4)
・F4の成分p24, RT, Nefおよびp17に対する抗体応答(図5-8)
細胞性応答(図2−3):
・p24, RT, Nefまたはp17のペプチドプールで脾臓細胞を一晩再刺激した後、表面および細胞内サイトカインを染色してフローサイトメトリーにより測定した。一グループにつき一時点あたり3匹のマウスの脾臓細胞を分析用にプールした。
結果を図2〜8に示す。
PP - 2回目の免疫後のグループ 1 の動物
AA - 2回目の免疫後のグループ 2 の動物
PPAA - 4回目の免疫後のグループ 3 の動物
AAPP - 4回目の免疫後のグループ 4 の動物
Combo -免疫後のグループ 5 の動物
Combo x 2 - 2回目の免疫後のグループ 6 の動物
測定時点(最後の免疫化から21, 56または112日)は括弧内に示される。
分析した時点にて、データはCD4+ T細胞応答が主にp24, RTおよびNefに対して観察されたことを示す。
図4〜8に示すように、検出される抗体応答は主にp24 (図5), RT (図6)およびNef (図8)に対するものである。抗F4 (図4)応答は一般にp24, RTまたはNef成分のそれぞれに対して観察される応答によく似ており、以下のように特徴付けることができる:
・(i) アデノウイルスを用いて2回または(ii) アデノウイルス/タンパク質/アジュバントの組み合わせを用いて1回免疫化したグループにおいて低い抗体応答〜抗体応答なしが検出された;
・最も高い抗体応答は一般に免疫化から21日目にタンパク質を用いて2回免疫化したグループにて検出された。しかし、このグループにおいては個体間のばらつきが最も高いことも観察された。さらに、抗Nef 血清学については、アデノウイルスを用いて2回その後タンパク質を用いて2回免疫化したグループは他のグループと比べて最も高い応答を示す;
・(i)アデノウイルス/タンパク質/アジュバントの組み合わせを用いて2回または(ii) タンパク質を用いて2回その後アデノウイルスを用いて2回または(iii) アデノウイルスを用いて2回その後タンパク質を用いて2回免疫化したグループにて観察される応答は同程度であり、最後の免疫化から21日目にピークがありその後徐々に減少する。
全体的に、最も高い抗原特異的細胞性免疫応答は4回の免疫化後、AAPP処理したグループにて観察される。しかし、2回の免疫化後のグループ(すなわち、AA, PPおよび2x組み合わせグループ)と比べて、抗原特異的 CD4およびCD8T細胞応答の両応答の誘導はタンパク質/アデノウイルス/アジュバントの組み合わせを用いて2回免疫化したグループにおいて観察されたのみである。さらに、同レベルのCD4およびCD8T細胞応答がタンパク質/アデノウイルス/アジュバントの組み合わせによる1回の接種後に得られる。さらに、持続性については、タンパク質/アデノウイルス/アジュバントの組み合わせによる2回目の免疫化から112日目に観察される抗原特異的T細胞応答はAAPP処理グループにおける4回目の免疫化から112日目に観察される当該応答と同程度であった。最後に、タンパク質/アデノウイルス/アジュバントの組み合わせによる2回の免疫化が、アジュバント化したタンパク質を用いて2回免疫化したグループ、すなわち最も高い抗体応答を生じるグループにて得られる抗体応答と同程度の抗体応答を得るために必要であると考えられる。
Pan7GRN アデノウイルスおよびF4タンパク質/アジュバント Bを一緒に製剤化して免疫化したマウスにおける免疫原性試験
一グループあたり9匹のCB6F1系統のマウスを用いた。マウスを、F4タンパク質 (ヒト用量の1/10量、すなわち9μgを接種した)とPan7GRN(10 x 108 ウイルス粒子)を 50μLのアジュバント Bまたはその希釈物(1/2, 1/4または1/10)中に一緒に製剤化してそれを用いて1回免疫化した。Nef, p17, p24またはRTペプチドのいずれかのプールに対するCD4およびCD8 細胞性応答を免疫化から21日目に調べた (各グループにつき3つの脾臓からなる3つのプール)。
細胞性応答 (図9):
・p24, RT, Nefまたはp17のペプチドプールを用いて脾臓細胞を一晩再刺激した後、表面および細胞内サイトカイン染色後フローサイトメトリーにて測定。脾臓細胞は分析用にプールした(一グループにつき3つの脾臓からなる3つのプール) 。
図9に示す結果はp24またはRTペプチドのプールを用いて再刺激した後に観察される細胞性応答を示す。
Adj B -9μgF4/ 108vpPan7GRN/ 未希釈アジュバント Bを用いて免疫化したマウス
1/2 Adj B -9μgF4/ 108vpPan7GRN/ 1/2希釈したアジュバント Bを用いて免疫化したマウス
1/4 Adj B -9μgF4/ 108vpPan7GRN/ 1/4希釈したアジュバント Bを用いて免疫化したマウス
1/10 Adj B -9μgF4/ 108vpPan7GRN/ 1/10希釈したアジュバント Bを用いて免疫化したマウス
Naive - 未処理のマウス(免疫化していない)
結果よりCD4応答(図9, 左のパネル)およびCD8応答(図9, 右のパネル)が主にp24およびRTに対して観察されたこと、およびRTに特異的なCD8T細胞応答がp24に特異的な応答よりも低いことが示される。さらに、結果より、未希釈アジュバント Bまたはその1/2希釈液を用いて免疫化したグループにおける免疫化後21日目のp24およびRTに対するCD4応答が同程度であることが示される。これらのCD4応答はアジュバントを1/4に希釈した場合には減少する傾向にある。アジュバント Bを1/10に希釈した場合、観察されるCD4応答は1/4希釈のアジュバント Bを用いて免疫化したグループの応答と同程度である。p24に対する抗CD8応答はアジュバントが1/2に希釈されているかいないかにかかわらず、同程度である。しかし、アジュバント B が1/4に、さらに1/10に希釈される場合、応答は減少する。一方、このような傾向は抗RT CD8応答については観察されず、用いたアジュバントの用量に依拠する効果はない。
F4成分に対するCD4+細胞およびCD8+ 細胞は免疫原性ポリペプチド、免疫原性ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターおよびアジュバントを含む組成物の単回投与により誘導された(アジュバントが希釈された場合も含む)。アジュバントの希釈による影響は目的とする抗原特異的 CD4またはCD8応答に応じて異なる。特に、観察された最も高い応答はp24に対するものであり、抗p24 CD4およびCD8T細胞応答は、ワクチンと組み合わせて用いたアジュバントの用量と相関する用量依存的な効果を示す。同様の効果は抗RT CD4T細胞応答について観察されるが、上記組み合わせにて用いたアジュバントの用量に関する用量依存的な効果は抗RT CD8T細胞応答についてはあまり明確ではない。最後に、全体的な抗原特異的 CD4およびCD8T細胞応答を考慮し、4つの抗原に対する応答を要約すると、用量範囲が観察され得る。
Pan7GRN またはF4/アジュバント B 連続して、または一緒に、アデノウイルスおよびタンパク質成分を一緒に製剤化して用いて免疫化したニュージーランド白ウサギにおける免疫原性試験
F4/アジュバント Bを用いた免疫化については、ヒト用量、すなわち500μLのアジュバント B中90μgのF4タンパク質を接種した。Pan7GRNを用いた免疫化については、500μLの生理食塩水中10 x 1010または10 x 1012 ウイルス粒子を用いた。アデノウイルスおよびタンパク質成分を一緒に製剤化してそれを用いた免疫化については、500μL のアジュバント B中90μgのF4タンパク質、Pan7 GRNの10 x 1011 ウイルス粒子を用いた。
抗体応答 (各グループの個々の動物に由来する血清を用いてELISAを実施する):
・F4に対する抗体応答
・F4成分 p24, RT, Nefおよびp17に対する抗体応答
リンパ球増殖反応:
リンパ球の増殖を末梢血単核細胞 (密度勾配により全血より単離したもの)によるトリチウム化チミジンの取り込みにより調べた。当該末梢血単核細胞はトリチウム化チミジンの存在下、Nef, p17, p24および/またはRTペプチドのプールを用いてin vitroにて88時間かけて再刺激されたもの(最後の16時間はインキュベートする)。
リンパ球増殖反応:
図10に示すように、最も高いリンパ球増殖反応がタンパク質を用いて2回免疫化したグループにおいて観察される。アデノウイルス/タンパク質/アジュバントの組み合わせを用いて2回免疫化した動物におけるリンパ球増殖応答は当該グループにおける全てのウサギで観察された。当該応答は実際のところ1回の接種の後にピークに達し、アデノウイルス/タンパク質/アジュバントの組み合わせによる3回目の接種の後に1回目の接種後と同程度のレベルまで再び生じた。これは最初の2回の接種が、さらなる同様の接種に対するあらゆる応答を阻害する中和反応を誘導しなかったことを示唆する。その強度において、アデノウイルス/タンパク質/アジュバントの組み合わせを用いて免疫化したウサギにおいて観察される増殖応答は1012 ウイルス粒子のアデノウイルスで1回または2回免疫化した動物において観察される応答に匹敵し、1010 ウイルス粒子のアデノウイルスで1回または2回免疫化した動物における応答よりも高いと考えられた。要するに、アデノウイルス/タンパク質/アジュバントの組み合わせを用いることによって、用いられるべきアデノウイルスの用量を減らすことができることを示唆する。最後に、アデノウイルス/タンパク質/アジュバントの組み合わせによる3回目の接種の後、グループ4にて観察される応答はタンパク質を用いて3回免疫化された動物 (グループ 1)における応答と同程度であった。
図11に示すように、アデノウイルス/タンパク質/アジュバントの組み合わせを用いて2回免疫化した動物において観察される抗F4 抗体応答の速度はタンパク質を用いて2回免疫化した動物の応答と同程度である: 2回目の接種から7日目に検出されその後徐々に減少する。しかし、強度においては、アデノウイルス/タンパク質/アジュバントの組み合わせを用いて2回免疫化した動物の抗F4応答は、タンパク質を用いて2回免疫化した動物の抗F4応答と比べて、後の時点 (2回目の免疫化から21日および63日)においても高いままである。1010 ウイルス粒子のアデノウイルスを用いて1回免疫化したウサギにおいては、抗F4 抗体応答は観察されない。1012 ウイルス粒子のアデノウイルスで1回免疫化したウサギにおいて、抗F4応答は免疫化から21および63日目に検出されるのみである。当該グループにおいて、免疫化から63日目の 時点 (d77)にて観察される応答の高いばらつきは、異なるF4成分、特にp24およびRT(図12aおよび12bにそれぞれ示される)に対する高い力価を示す一匹の動物(3匹のなかの)より生じる。抗F4 抗体応答は主にp24およびRT、この他にもNefおよびp17を標的とする抗体からなる。
リンパ球増殖および抗体応答は、免疫原性ポリペプチド、免疫原性ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターおよびアジュバントを含む組成物の2回の接種後ウサギにおいて誘導し得た。さらに、本発明者らはリンパ球増殖応答が上記組成物の3回目の接種後に再度生じ得るという証拠を有する。最後に、最良の抗体応答 (強度および持続性について)はアデノウイルス/タンパク質/アジュバントの組み合わせにより観察される。
CB6F1マウスに組み合わせとして投与された場合のF4 (コドン最適化されている)/アジュバント BおよびC7−GRNの免疫原性
実験計画
CB6F1マウスを以下に示す様々な組み合わせにより2回(0日目および21日目)免疫化した。F4co/ アジュバント Bは、50μlのアジュバントB中9μgのF4co/動物 (1/10 ヒト用量)および108 ウイルス粒子/動物のC7-GRNウイルスにて用いた。実施例4のF4coとはWO2006/013106 実施例1のコドン最適化法に記載されるように調製されたF4である。
C7-GRN
C7-GRN/ アジュバント B
C7-GRN/F4co
C7-GRN/F4co/ アジュバント B
F4co
F4co/ アジュバント B
アジュバント B
C7空
C7空/ アジュバント B
C7空/F4co
C7空/F4co/ アジュバント B
免疫化のスケジュールおよび免疫応答の分析
免疫化を0日目および21日目に実施した。細胞内サイトカイン染色 (ICS)を21日目、28日目(2回目の免疫化から7日目)、42日目(2回目の免疫化から21日目)および77日目(2回目の免疫化から56日目)実施した。
HIV特異的CD4T細胞応答
結果を以下の図面に示す:
図13. HIV-1特異的CD4 T細胞の定量 IFN-γおよび/またはIL-2を分泌するCD3 CD4 T細胞の%を4回の時点にて免疫化する各プロトコルについて示す。末梢血リンパ球 (PBL)をF4配列をカバーするペプチドのプールを用いてex vivoにて刺激し(Brefeldinの添加2時間前から一晩)、サイトカイン産生をICSによって測定した。各値は3匹のマウスの5つのプールに由来する幾何平均である。
結果を以下の図面に示す:
図16. HIV-1特異的CD8 T細胞の定量 IFN-γおよび/またはIL-2を分泌するCD3 CD8 T細胞の%を4つの時点にて免疫化する各プロトコルについて示す。末梢血リンパ球 (PBL) をF4をカバーするペプチドのプールを用いてex vivoにて刺激し(Brefeldinを添加する2時間前から一晩)、サイトカイン産生をICSにより測定した。各値は3匹のマウスの5つのプールの幾何平均である。
F4co/アジュバント Bワクチンは、CB6F1マウスにおいて高度数の多機能性HIV特異的CD4 T細胞を誘導するが、HIV特異的CD8 T細胞は誘導しない。同じ動物モデルにおいて、Gag, RTおよびNefを発現する組み換えアデノウイルス C7 (Ad C7-GRN)は高い抗原特異的 CD8T細胞応答を誘導するが、抗原特異的 CD4 T細胞応答は低いか検出できない。F4/ アジュバント BおよびAd C7-GRNの組み合わせは、同時に抗原特異的 CD4およびCD8 T細胞を誘発する。3つの成分、すなわちF4co、アジュバントBおよびC7-GRNの組み合わせは、最も高いレベルの抗原特異的CD4およびCD8 T細胞を同時に誘発する。F4/ アジュバント BおよびAd C7-GRNを組み合わせることによって、細胞性免疫応答に関する両細胞の強度について付加的な効果を有する。抗原特異的 CD8T細胞応答の機能に対する抗原特異的 CD4T細胞応答の影響については本モデルにおいて未だ調べられていない。
単独で投与された場合のPlasmodium falciparum 由来のCSP タンパク質のチンパンジーアデノウイルス C7発現CS2 構築物 (C7-CS2) の免疫原性
実験計画:
CB6F1マウスをCSPマラリア抗原を発現するC7 チンパンジーアデノウイルス の用量範囲 (1010, 109 および 108 ウイルス粒子)を用いて1回筋肉内にて免疫化し、CSP特異的(C末端およびN末端) CD4およびCD8T細胞応答をICS (細胞内サイトカイン染色)により接種から21, 28および35日後に測定した。
結果を以下の図面に示す:
図18. CSP特異的CD4 T細胞の定量 IFN-γおよび/またはIL-2を分泌するCD4 T細胞の%を3つの時点にて、免疫化に関する各プロトコルについて示す。末梢血リンパ球 (PBL)をCSPのN末端またはCSPのC末端配列をカバーするペプチドのプールを用いてex vivoにて刺激し(添加2時間前から一晩)、サイトカイン産生をICSにより測定した。C末端およびN末端ペプチドプールに対する応答を集計した。各値は4匹のマウスの5つのプールの平均値である。
組み合わせとして投与した場合のCB6F1マウスにおけるC7-CS2およびRTS,Sの免疫原性
実験計画:
CB6F1マウスを50μlのアジュバント B中 マラリアワクチン候補RTS,S(5μg)の組み合わせ(以下の図面中P-P-Pとして記載)または50μl のアジュバント B中RTS,S (5μg)およびC7-CS2(1010 ウイルス粒子)の組み合わせ (以下の図面中 C-C-Cとして記載)のいずれかを用いて3回(0日目, 14日目および28日目)筋肉内にて免疫化した。CSP特異的( C末端およびN末端) CD4およびCD8T細胞応答を以下の時点にて測定した:
・2回の免疫化から7日後
・3回の免疫化から7, 21, 35および49日後
CSP特異的T細胞応答をICS (細胞内サイトカイン染色)によって測定した。
結果を以下の図面に示す:
図20. CSP(N末端)特異的CD4 T細胞の定量 IFN-γおよび/またはIL-2を分泌するCD4 T細胞の%を5つの時点にて、免疫化に関する各プロトコルについて示す。末梢血リンパ球 (PBL)をCSPのN末端配列をカバーするペプチドのプールを用いてex vivoにて刺激し(Brefeldinの添加2時間前から一晩)、サイトカイン産生(IFNgおよび/またはIL-2)をICSにより測定した。各値は7匹のマウスの4つのプールの平均値である。
結果を以下の図面に示す:
図22. CSP(N末端)特異的CD8 T細胞の定量 IFN-γおよび/またはIL-2を分泌するCD8 T細胞の%を5つの時点にて、免疫化に関する各プロトコルについて示す。末梢血リンパ球 (PBL) をCSPのN末端配列をカバーするペプチドのプールを用いてex vivoにて刺激し(Brefeldinの添加2時間前から一晩)、サイトカイン産生(IFNgおよび/またはIL-2)をICSにより測定した。各値は7匹のマウスの4つのプールの平均値である。
結果を以下の図面に示す:
図24. CSP特異的抗体力価の定量 3回目の免疫化から14および42日後にマウスから血清を採取した。これら個々の血清のそれぞれについて、抗CSP抗体力価をELISAによって測定した。示されるデータは幾何平均抗体力価 + 95%信頼区間である。
RTS,S/アジュバント Bワクチンは高度数のCSP C末端特異的CD4 T細胞を誘導するが、CSP N末端特異的 CD4 T細胞は誘導しない。さらに、RTS,S/アジュバント Bワクチンは、低いCSP C末端およびN末端特異的CD8 T細胞を誘導するか、検出可能な程度に誘導しない。同じ動物モデルにおいて、CSPを発現する組み換えアデノウイルス C7は高いCSP(C末端およびN末端)特異的CD8T細胞応答および低いCSP(C末端およびN末端)特異的CD4T細胞応答を誘導する。RTS,S/ アジュバント BおよびAd C7-CS2の組み合わせは、高レベルのCSP(C末端およびN末端)特異的CD4およびCD8T細胞を同時に惹起する。RTS,S/ アジュバント BおよびAd C7-CS2を組み合わせることによって、T細胞応答に関する両細胞の強度について付加的な効果を有する。最後に、RTS,S/ アジュバント BおよびAd C7-CS2の組み合わせは、高レベルのCSP特異的抗体応答を惹起し、この応答はRTS,S/アジュバント Bによって誘導される応答と同程度である。
本明細書において引用される全ての参考文献(特許および特許出願を含む)は本明細書中においてその全体が参照により援用される。
本明細書および特許請求の範囲にわたって、特記しない限り「含む」という用語は、示された整数、ステップ、整数群またはステップ群を含むだけでなく、その他の整数、ステップ、整数群またはステップ群をグループも排除しないこと意味すると理解されるであろう。
Claims (16)
- (i) Env、Nef、Gag、Pol及びそれらの免疫原性フラグメントから選択される一以上のHIV抗原を含む一以上の第一の免疫原性ポリペプチド;(ii) Env、Nef、Gag、Pol及びそれらの免疫原性フラグメントから選択される一以上のHIV抗原を含む一以上の第二の免疫原性ポリペプチドをコードする一以上の異種ポリヌクレオチドを含む一以上のアデノウイルスベクター;ならびに(iii) 3D-MPL及びQS21を含むアジュバントを含む、ワクチン組成物。
- 一以上の第一の免疫原性ポリペプチドの一以上が、一以上の第二の免疫原性ポリペプチドの一以上と実質的に同一であるか、一以上の第二の免疫原性ポリペプチドの一以上に含まれる抗原と実質的に同一の少なくとも1つの抗原を含む、請求項1記載のワクチン組成物。
- 一以上の第一の免疫原性ポリペプチドが少なくとも1つのT細胞エピトープ及び/又少なくとも1つのB細胞エピトープ含む、請求項1又は2記載のワクチン組成物。
- 一以上の第一の免疫原性ポリペプチドの一以上と一以上の第二の免疫原性ポリペプチドの一以上とが一以上の同一のB細胞及び/又はT細胞エピトープを共有する、請求項1〜3のいずれか一項記載のワクチン組成物。
- 一以上の第一の免疫原性ポリペプチドの一以上が、一以上の第二の免疫原性ポリペプチドの一以上と実質的に同一でもなく、また共通の抗原を含むものでもない、請求項1〜4のいずれか一項記載のワクチン組成物。
- 一以上のアデノウイルスベクターがヒトアデノウイルス又は非ヒト霊長類アデノウイルスに由来する、請求項1〜5のいずれか一項記載のワクチン組成物。
- ヒトアデノウイルス血清型がAd1, Ad2, Ad4, Ad5, Ad6, Ad11, Ad 24, Ad34およびAd35より選択され、非ヒト霊長類アデノウイルス血清型がチンパンジーアデノウイルス血清型のPan5, Pan6, Pan7およびPan9より選択される、請求項6記載のワクチン組成物。
- 第一の免疫原性ポリペプチドがp24-RT-Nef-p17であり、又は第二の免疫原性ポリペプチドがGag-RT-Nefである、請求項1記載のワクチン組成物。
- 一以上の第一の免疫原性ポリペプチド、及び/又は一以上の第二の免疫原性ポリペプチドがEnvを含む、請求項8記載のワクチン組成物。
- アジュバントがさらにCpGを含む、請求項1〜9のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- アジュバントが水中油型エマルジョンを含むか、アジュバントがリポソームを含む、請求項1〜10のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- 哺乳動物においてHIVに対する免疫応答を惹起するための、あるいは、HIV特異的CD4+ T細胞及び/又はCD8+ T細胞及び/又抗体の産生を刺激するための、請求項1〜11のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- 哺乳動物においてHIVに対する免疫応答を惹起するための、あるいは、HIV特異的CD4+ T細胞及び/又はCD8+ T細胞及び/又抗体の産生を刺激するための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか1項記載のワクチン組成物の使用。
- (i) HIV Env、Nef、Gag、Pol及びそれらの免疫原性フラグメントから選択される一以上の第一の免疫原性ポリペプチド;(ii) HIV Env、Nef、Gag、Pol及びそれらの免疫原性フラグメントから選択される一以上の第二の免疫原性ポリペプチドをコードする一以上の異種ポリヌクレオチドを含む一以上のアデノウイルスベクター;ならびに(iii) 3D-MPL及びQS21を含むアジュバントを含む、キット。
- 一または二または全てのポリペプチド、アデノウイルスベクターおよびアジュバント成分が医薬的に受容可能な賦形剤と組み合わされている、請求項1〜12のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- 一または二または全てのポリペプチド、アデノウイルスベクターおよびアジュバント成分が医薬的に受容可能な賦形剤と組み合わされている、請求項13記載の使用。
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