JP6100839B2 - サーチュイン(sirt)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるサーチュイン(sirt)関連疾患の治療 - Google Patents
サーチュイン(sirt)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるサーチュイン(sirt)関連疾患の治療 Download PDFInfo
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Description
配列番号1:ホモサピエンスサーチュイン(サイレント接合型情報調節2ホモログ)1(S.セレビシエ)(SIRT1)、mRNA(NCBI登録番号:NM_012238.4);
配列番号133:ホモサピエンスサーチュイン1(SIRT1)、転写物変異型2、mRNA(NCBI受託番号NM_001142498.1)
配列番号2:ハツカネズミサーチュイン1(サイレント接合型情報調節2ホモログ)1(S.セレビシエ)(SIRT1)、mRNA(NCBI受託番号:NM_001159589);
配列番号3:ホモサピエンスサーチュイン2(SIRT2)、転写物変異型1、mRNA(NCBI受託番号:NM_012237.3);
配列番号134:ホモサピエンスサーチュイン2(SIRT2)、転写物変異型2、mRNA(NCBI受託番号:NM_030593.2);
配列番号135:ホモサピエンスサーチュイン2(SIRT2)、転写物変異型3、mRNA(NCBI受託番号:NM_001193286.1);
配列番号136:ホモサピエンスサーチュイン2(SIRT2)、転写物変異型4、非コードRNA(NCBI受託番号:NR_034146.1);
配列番号4:ホモサピエンスサーチュイン(サイレント接合型情報調節2ホモログ)3(S.セレビシエ)(SIRT3)、転写物変異型1、mRNA(NCBI受託番号:NM_012239.5);
配列番号137:ホモサピエンスサーチュイン3(SIRT3)、転写物変異型2、mRNA(NCBI受託番号:NM_001017524.2);
配列番号5:ホモサピエンスサーチュイン4(SIRT4)、mRNA(NCBI受託番号:NM_012240);
配列番号138:ホモサピエンスサーチュイン5(SIRT5)、転写物変異型2、mRNA(NCBI受託番号:NM_031244.2);
配列番号139:ホモサピエンスサーチュイン5(SIRT5)、転写物変異型3、mRNA(NCBI受託番号:NM_001193267.1);
配列番号6:ホモサピエンスサーチュイン5(SIRT5)、転写物変異型1、mRNA(NCBI受託番号:NM_012241);
配列番号7:ホモサピエンスサーチュイン6(SIRT6)、転写物変異型1、mRNA(NCBI受託番号:NM_016539);
配列番号140:ホモサピエンスサーチュイン6(SIRT6)、転写物変異型2、mRNA(NCBI受託番号:NM_001193285.1);
配列番号8:ホモサピエンスサーチュイン7(SIRT7)、mRNA(NCBI受託番号:NM_016538);
天然アンチセンス配列−配列番号9:伸長型天然アンチセンス配列(CV396200−伸長);配列番号10:天然アンチセンス配列(CV428275);配列番号11:天然アンチセンス配列(BE717453);配列番号12:天然アンチセンス配列(AV718812);配列番号13:天然SIRT1アンチセンス配列(AW169958);配列番号14:マウス天然アンチセンス配列(AK044604);配列番号15:天然SIRT3アンチセンス配列(Hs.683117);配列番号16:天然SIRT3アンチセンス配列(DA645474);配列番号17:天然SIRT3アンチセンス配列(BQ024738);配列番号18:天然SIRT3アンチセンス配列(BE164357);天然SIRT3アンチセンス配列(RIC8A)配列番号141:天然SIRT3アンチセンス配列(PMSD13);配列番号142:天然SIRT3アンチセンス配列(DA246502)配列番号143、配列番号19:天然SIRT4アンチセンス配列(AA156947);配列番号20:天然SIRT5アンチセンス配列(Hs.671550);配列番号21:天然SIRT6アンチセンス配列(BF772662);配列番号22:天然SIRT6アンチセンス配列(ANKRD24);配列番号23:天然SIRT7アンチセンス配列(Hs.671550);
アンチセンスオリゴヌクレオチド−配列番号24〜127。*はホスホロチオエート結合を示す。+はLNAを示し、Mは2’OMeを示し、rはRNAを示す。
配列番号128〜130−配列番号128は、SIRT1天然アンチセンスCV396200のエキソン4に対応し、配列番号129、130および131は、それぞれ前方プライマー、後方プライマーおよびレポーター配列に対応する。配列番号132は、CUR962に対応する。*はホスホロチオエート結合を示し、+はLNAを示す。
配列番号144および145は、それぞれアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列番号126および127の逆相補配列に対応する。
本発明のいくつかの態様について、例示のための応用例を参照して以下に説明する。種々の特定の細部、関係、および方法は、本発明の完全な理解のために記載されていることを理解されたい。しかし、本発明を、1以上の特定の細部を用いることなく、または他の方法を用いて実施できることは、当業者には容易に理解されよう。本発明は、行為や事象の順序によって限定されず、いくつかの行為は、異なる順序で、および/または他の作用または事象と同時に発生し得る。さらに、すべての例示された行為または事象は、本発明による方法を実施するために必ずしも必要ではない。
本明細書で使用される用語の選択は、特定の実施形態を説明する目的でされたものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、単数形の「a」、「an」、および「the」は文脈において明らかに別記されない限り、複数形の内容も含むものとする。さらに、用語「含む」、「含める」、「有する」、「もつ」またはその変化形は、本明細書および/または添付の請求項において使用される場合、用語「包含する」と同様に非排他的な意味で用いられるものとする。
[標的]
一実施形態において、該標的は、限定ではないがサーチュイン(SIRT)に関連するセンスおよび/またはアンチセンスの非コードおよび/またはコード配列を含む、サーチュイン(SIRT)の核酸配列を含む。
外来性核酸の宿主細胞または生体内への輸送は、細胞中または生体中の核酸を直接検出する工程によって評価され得る。そのような検出は、当技術分野において周知のいくつかの方法によって達成し得る。例えば、外来性核酸の存在は、サザンブロットまたは核酸に関連するヌクレオチド配列を特異的に増幅するプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術によって検出し得る。外来性核酸の発現も遺伝子発現分析を含む従来の方法を使用して測定し得る。例えば外来性核酸から生成されるmRNAはノーザンブロットおよび逆転写PCR(RT−PCR)を使用して検出および定量し得る。
本発明の化合物は、診断、治療および予防のためにならびに研究用試薬およびキットの構成要素として利用され得る。さらに、優れた特異性をもって遺伝子発現を阻害できるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、当業者によって特定の遺伝子の機能を解明するため、または生物学的経路の種々のメンバー間の機能を区別するために使用されることが多い。
治療用組成物の処方およびそれらの続く投与(投薬)は、当業者の技能の範囲内であると考えられる。投薬は、数日間から数カ月間継続する、または治療が効果的になるかもしくは病態の減退が達成されるまでの治療過程において、治療される病態の重症度および応答性に応じて決まる。最適な投薬レジメンは、患者の身体での薬剤蓄積の測定値から算出され得る。当業者であれば、最適投与量、投薬方法および反復頻度を容易に決定できる。最適な投与量は、個々のオリゴヌクレオチドの相対的効力に応じて変動し得、一般に体外および生体内動物モデルにおいて効果的であると判明したEC50に基づいて推定され得る。一般に投与量は、体重1kgあたり0.01μg〜100gであり、1日に、1週間に、1カ月にもしくは1年に1回もしくは複数回またはさらに2〜20年ごとに1回である場合がある。当業者であれば、測定された滞留時間および体液または組織における薬剤の濃度に基づいて投薬の反復頻度を容易に推定できる。治療の成功に続いて、病態の再発を予防するために患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合があり、ここでオリゴヌクレオチドは維持投与において体重1kgあたり0.01μg〜100g、1日1回または複数回から20年ごとに1回の範囲で投与される。
実施例
上記のとおり用語「に特異的なオリゴヌクレオチド」または「オリゴヌクレオチド標的」は、(i)標的遺伝子の一部分と安定な複合体を形成できる配列、または(ii)標的遺伝子のmRNA転写物の一部分と安定な2重鎖を形成できる配列を有するオリゴヌクレオチドを指す。
[HegG2細胞のアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置]
ATCC(cat#HB−8065)から得たHepG2細胞を、増殖培地(MEM/EBSS(Hyclone cat #SH30024、またはMediatech cat # MT−10−010−CV)+10%FBS(Mediatech cat# MT35−011−CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat# MT30−002−CI))で、37℃、5%CO2にて増殖させた。実験の前日に、細胞を1.5×105/mlの密度で6ウェルプレートに再播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。実験の当日に、6ウェルプレート内の培地を新鮮な増殖培地に交換した。すべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOptiMEM培地(Gibco cat#31985−070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートして、HepG2細胞を含む6ウェルプレートの各ウェルに加えた。該オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を、モックトランスフェクト対照に使用した。37℃、5%CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮な増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、PromegaのSV Total RNA Isolation System(cat #Z3105)またはQiagenのRNeasy Total RNA Isolationキット(cat #74181)を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。600ngのRNAを、Thermo ScientificのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)またはHigh Capacity cDNA Reverse Transcriptionキット(cat#4368813)を製造者のプロトコルに記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応からのcDNAを使用して、ABI Taqman gene Expression Mix(cat#4369510)およびABI(Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay:Hs00202021_m1、Hs00202030_m1、Hs00953479_m1、Hs00202033_m1、Hs00978329_m1、Hs00213036_m1およびHs00213029_m1、Applied Biosystems Inc.,Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニタリングした。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine(Applied Biosystems)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の遺伝子発現の変化率を、処置試料とモックトランスフェクト試料の間の18S標準化dCt値の差に基づいて計算した。
リアルタイプPCRの結果は、HepG2細胞におけるSIRT1 mRNAレベルが、SIRT1アンチセンスCV396200に対して設計されたいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置後48時間で、有意に増加することを示している(図3、4)。
ATCC(cat#CRC−1658)から得た3T3細胞を、増殖培地(MEM/EBSS(Hyclone cat #SH30024、またはMediatech cat # MT−10−010−CV)+10%FBS(Mediatech cat# MT35−011−CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat# MT30−002−CI))で、37℃、5%CO2にて増殖させた。実験の前日に、細胞を1.5×105/mlの密度で6ウェルプレートに再播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。実験の当日に、6ウェルプレート内の培地を新鮮な増殖培地に交換した。すべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOptiMEM培地(Gibco cat#31985−070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートして、3T3細胞を含む6ウェルプレートの各ウェルに加えた。該オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を、モックトランスフェクト対照に使用した。37℃、5%CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮な増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、PromegaのSV Total RNA Isolation System(cat #Z3105)またはQiagenのRNeasy Total RNA Isolationキット(cat #74181)を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。600ngのRNAを、Thermo ScientificのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)またはHigh Capacity cDNA Reverse Transcriptionキット(cat#4368813)を製造者のプロトコルに記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応からのcDNAを使用して、ABI Taqman gene Expression Mix(cat#4369510)およびABI(Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay:Hs00202021_m1、Applied Biosystems Inc.,Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニタリングした。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine(Applied Biosystems)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の遺伝子発現の変化率を、処置試料とモックトランスフェクト試料の間の18S標準化dCt値の差に基づいて計算した。
リアルタイプPCRの結果は、SIRT1 mRNAレベルが、3T3細胞においてSIRT1マウスアンチセンスAK044604に対して設計されたオリゴヌクレオチドの3種での処置後48時間で、有意に増加することを示している(図13)。
ATCC(cat#CRL−1587)から得たVero76細胞を、増殖培地(MEM/EBSS(Hyclone cat #SH30024、またはMediatech cat # MT−10−010−CV)+10%FBS(Mediatech cat# MT35−011−CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat# MT30−002−CI))で、37℃、5%CO2にて増殖させた。実験の前日に、細胞を1.5×105/mlの密度で6ウェルプレートに再播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。実験の当日に、6ウェルプレート内の培地を新鮮な増殖培地に交換した。すべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOptiMEM培地(Gibco cat#31985−070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートして、Vero76細胞を含む6ウェルプレートの各ウェルに加えた。該オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を、モックトランスフェクト対照に使用した。37℃、5%CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮な増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、PromegaのSV Total RNA Isolation System(cat #Z3105)またはQiagenのRNeasy Total RNA Isolationキット(cat #74181)を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。600ngのRNAを、Thermo ScientificのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)を製造者のプロトコルに記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応からのcDNAを使用して、ABI Taqman gene Expression Mix(cat#4369510)およびABI(Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay:Hs00202021_m1、Applied Biosystems Inc.,Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニタリングした。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine(Applied Biosystems)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の遺伝子発現の変化率を、処置試料とモックトランスフェクト試料の間の18S標準化dCt値の差に基づいて計算した。
リアルタイプPCRの結果は、Vero細胞におけるSIRT1 mRNAレベルが、SIRT1アンチセンスCV396200に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置後48時間で、有意に増加することを示している(図5)。
ATCC(Promo Cell cat#C−12253)から得たHUVEC細胞を、Epithelial Growth Media(Promo Cell cat#C−41200)で、37℃、5%CO2にて増殖させた。実験の前日に、細胞をPromo Cell Detach Kit(cat#C−41200)を用いて1.5×105/mlの密度で6ウェルプレートに再播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。実験の当日に、6ウェルプレート内の培地を新鮮なEpithelial Growth Mediaに交換した。すべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOptiMEM培地(Gibco cat#31985−070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートして、HUVEC細胞を含む6ウェルプレートの各ウェルに加えた。該オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を、モックトランスフェクト対照に使用した。37℃、5%CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮な増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、PromegaのSV Total RNA Isolation System(cat #Z3105)またはQiagenのRNeasy Total RNA Isolationキット(cat #74181)を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。600ngのRNAを、Thermo ScientificのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)を製造者のプロトコルに記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応からのcDNAを使用して、ABI Taqman gene Expression Mix(cat#4369510)およびABI(Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay:Hs00202033_m1、Applied Biosystems Inc.,Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニタリングした。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine(Applied Biosystems)またはMx4000サーマルサイクラー(Stratagene)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の遺伝子発現の変化率を、処置試料とモックトランスフェクト試料の間の18S標準化dCt値の差に基づいて計算した。
リアルタイプPCRの結果は、HUVEC細胞におけるSIRT4 mRNAレベルが、SIRT4アンチセンスAA156947に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの1種での処置後48時間で、有意に増加することを示している(図21)。
ATCC(cat#CCL−161)から得たDBS細胞を、増殖培地(MEM/EBSS(Hyclone cat #SH30024、またはMediatech cat # MT−10−010−CV)+10%FBS(Mediatech cat# MT35−011−CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat# MT30−002−CI))で、37℃、5%CO2にて増殖させた。実験の前日に、細胞を1.5×105/mlの密度で6ウェルプレートに再播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。実験の当日に、6ウェルプレート内の培地を新鮮な増殖培地に交換した。すべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOptiMEM培地(Gibco cat#31985−070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートして、3T3細胞を含む6ウェルプレートの各ウェルに加えた。該オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を、モックトランスフェクト対照に使用した。37℃、5%CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮な増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、PromegaのSV Total RNA Isolation System(cat #Z3105)またはQiagenのRNeasy Total RNA Isolationキット(cat #74181)を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。600ngのRNAを、Thermo ScientificのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)またはHigh Capacity cDNA Reverse Transcriptionキット(cat#4368813)を製造者のプロトコルに記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応からのcDNAを使用して、ABI Taqman gene Expression Mix(cat#4369510)およびABI(Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay:Hs00202021_m1、Hs00202030_m1、Hs00202033_m1、Hs00978329_m1、Hs00213036_m1およびHs00213029_m1、Applied Biosystems Inc.,Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニタリングした。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine(Applied Biosystems)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の遺伝子発現の変化率を、処置試料とモックトランスフェクト試料の間の18S標準化dCt値の差に基づいて計算した。
リアルタイプPCRの結果は、DBS細胞におけるSIRT6 mRNAレベルが、SIRT6アンチセンスbf772662に対して設計されたオリゴの2種およびNM_133475に対して設計されたオリゴの1種での処置後48時間で、有意に増加することを示している(図26)。
SK−N−AS細胞(ニューロブラストーマ ATCC#CRL−2137)を、DMEM(Mediatech cat#10−013−CV)+10%FBS(Mediatech cat# MT35−011−CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat# MT30−002−CI)で、37℃、5%CO2にて増殖させた。実験の前日に、細胞を概ね3×105/ウェルの密度で6ウェルプレートに再播種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。播種する際、細胞は約75%コンフルエントであった。播種のために、6ウェルプレート内の培地を新鮮なDMEM+10%FBS+ペニシリン+ストレプトマイシン(1.5ml/ウェル)に交換した。すべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、DNAse/RNAseフリー滅菌水(作業保存液)で濃度20μMに希釈した。1つのウェルに播種するのに、この溶液2μlをOptiMEM培地(Gibco cat#31985−070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートして、SK−N−AS細胞を含む6ウェルプレートの1つのウェルに滴下により加えた(最終オリゴ濃度=20nM)。同じ濃度の不活性オリゴヌクレオチドを、対照に用いた。追加として、各プレートの1ウェルに、OptiMEM培地400μl、Lipofectamine 2000 4μlおよびDNAse/RNAseフリー滅菌水2μlの混合物を、モックトランスフェクト対照として投入した。37℃、5%CO2での約18時間のインキュベーション後、培地を新鮮なDMEM+10%FBS+ペニシリン+ストレプトマイシンに交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の概ね48時間後、培地を除去し、PromegaのSV Total RNA Isolation System(cat #Z3105)を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。600ngのRNAを、High Capacity cDNA Reverse Transcriptionキット(cat#4368813)を製造者のプロトコルに記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応からのcDNAを使用して、ABI Taqman gene Expression Mix(cat#4369510)およびABI(SIRT7用のアッセイID#Hs00213029_m1)により設計されたプライマー/プローブ使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニタリングした。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine(Applied Biosystems)を使用。18Sに関するアッセイは、ABIにより製造された(cat#4319413E)。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の遺伝子発現の変化率を、処置試料とモックトランスフェクト試料の間の18S標準化dCt値の差に基づいて計算した。
リアルタイプPCRの結果は、SK−N−AS細胞におけるSIRT7 mRNAレベルが、SIRT7アンチセンスに対して設計されたオリゴでの処置後48時間で、有意に増加することを示している(図28)。
[材料と方法]
[HepG2細胞のネイキッドアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置]
ATCC(cat#HB−8065)から得たHepG2細胞を、増殖培地(MEM/EBSS(Hyclone cat #SH30024、またはMediatech cat # MT−10−010−CV)+10%FBS(Mediatech cat# MT35−011−CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat# MT30−002−CI))で、37℃、5%CO2にて増殖させた。実験の前日に、細胞を0.5×105/mlの密度で6ウェルプレートに再播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。実験の当日に、6ウェルプレート内の培地を新鮮な増殖培地1.5ml/ウェルで交換した。すべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOptiMEM培地(Gibco cat#31985−070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートして、HepG2細胞を含む6ウェルプレートの各ウェルに加えた。該オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を、モックトランスフェクト対照に使用した。37℃、5%CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮な増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の72時間後、先に記載された鳥細胞を再播種した。2回目のアンチセンスオリゴヌクレオチド投入の48時間後に、培地を除去し、PromegaのSV Total RNA Isolation System(cat #Z3105)またはQiagenのRNeasy Total RNA Isolationキット(cat #74181)を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。600ngのRNAを、Thermo ScientificのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)を製造者のプロトコルに記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応からのcDNAを使用して、ABI Taqman gene Expression Mix(cat#4369510)およびABI(Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay:Hs00202021_m1、Hs00202030_m1、Hs00202033_m1、Hs00978329_m1、Hs00213036_m1およびHs00213029_m1、Applied Biosystems Inc.,Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニタリングした。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine(Applied Biosystems)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の遺伝子発現の変化率を、処置試料とモックトランスフェクト試料の間の18S標準化dCt値の差に基づいて計算した。
前方プライマー配列 CCATCAGACGACATCCCTTAACAAA(配列番号129)
後方プライマー配列 ACATTATATCATAGCTCCTAAAGGAGATGCA(配列番号130)
レポーター配列 CAGAGTTTCAATTCCC(配列番号131)
[結果]:
結果は、HepG2細胞におけるSIRT1 mRNAのレベルが、sirtas(sirtas_5、p=0.01)に対して設計されたsiRNAの1種での処置の48時間で、有意に増加することを示している。いくつかの試料において、sirtas RNAのレベルは、sirtas_5での処置後に有意に減少したが、sirtas_6およびsirtas_7処置後には変化せず、SIRT1 mRNAレベルにも影響を有さなかった(図2)。sirtas_5、sirtas_6およびsirtas_7は、それぞれ配列番号47、48および49。
初代サル肝細胞を、RxGen Inc.により培養に導入し、6ウェルプレートに播種した。それらを以下のとおりオリゴヌクレオチドで処置した。6ウェルプレート中の培地を、5%FBS、50U/mlペニシリンおよび50μg/mlストレプトマイシンを補足したWilliam’s Medium E(Sigma cat#W4128)、4μ/mlインスリン、1μMデキサメタゾン、10μg/ml Fungin(InVivogen, San Diego CA)からなる新鮮な増殖培地に交換した。すべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOptiMEM培地(Gibco cat#31985−070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートして、細胞を含む6ウェルプレートの各ウェルに加えた。該オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を、モックトランスフェクト対照に使用した。37℃、5%CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮な増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、PromegaのSV Total RNA Isolation System(cat #Z3105)またはQiagenのRNeasy Total RNA Isolationキット(cat #74181)を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。600ngのRNAを、Thermo ScientificのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)を製造者のプロトコルに記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応からのcDNAを使用して、ABI Taqman gene Expression Mix(cat#4369510)およびABI(Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay:Hs00202021_m1、Hs00202030_m1、Hs00202033_m1、Hs00978329_m1、Hs00213036_m1およびHs00213029_m1、Applied Biosystems Inc.,Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニタリングした。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、Mx400サーマルサイクラー(Stratagene)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の遺伝子発現の変化率を、処置試料とモックトランスフェクト試料の間の18S標準化dCt値の差に基づいて計算した。
結果を、図7に示す。リアルタイムPCRの結果は、SIRT1アンチセンスでの処置後の、SIRT1 mRNAレベルの増加を示している。
この試験の目的は、非ヒト霊長類モデにおいて、静脈内投与後、SIRT1遺伝子を制御する不調和性非コードアンチセンス配列のアンチセンスノックダウンの効果を評価および比較することであった。SIRT1の調節配列を阻害するように設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチドの被験物質は、CUR963として称された。
CUR 963:+G*+T*C*T*G*A*T*G*G*+A*+G*+A(配列番号43)
CUR 962(対象):+G*+C*T*A*G*T*C*T*G*+T*+T*+G(配列番号132)
この試験は、認められた毒物学的原則に従い、規制調和国際会議(ICH)統一労使ガイドライン(Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals ICH M3(m), 2000 November 9)に準拠して設計され、治療薬の試験のための手続を概して受諾した。
被験物質の同一性および調製
被験物質、CUR−963は、化学的に安定したアンチセンスオリゴヌクレオチドである。静脈内送達のためのビヒクルは、リン酸緩衝食塩水(PBS)である。
PBSビヒクルについての、組成、バッチ番号、有効期限、保管条件(温度および光/暗)は、提供業者より入手した。
したがって、検査物質およびビヒクルは、スポンサーおよび製造者により供給され受け取った保存状態に従って保存した。
被験物質製剤の試料は、被験物質製剤の濃度、安定性、および均一性の分析のために凍結保存される。
霊長類は、潜在的な危険性の指標として規制当局に受け入れられており、そのため、広範なバックグラウンドデータが利用可能な、適切な非げっ歯類である。アフリカミドリザルは、具体的には、複数の人間の生理学的および疾患状態の臨床的関連性の高いモデルである。
種:ミドリザル(Chlorocebus sabaeus)、非ヒト霊長類
動物識別および無作為化:割り付けを、体重および血漿コレステロールプロファイルに基づく層別無作為化の手段によって行った。群への割り付けの前後に、各動物を腹部への刺青によって識別した。刺青は、日常的健康診査の過程でコロニーの全動物に識別の手段として行われる。ケージ図を収容された個体を識別するために作成し、個々のサルをそれらそれぞれのケージに付けた標識タグによってさらに識別した。
脂肪生検:皮下脂肪生検を、試験26日目にY775を除くすべての試験サルにおいて、へその下を1cm正中切開して組織を取り出すことにより実施した。生検を直ちに、RNAlater(Qiagen)2mlを含有する標識した凍結管に浸漬し、4℃で一晩インキュベートし、その後、RNAlaterを吸引して、試料を液体窒素で瞬間凍結した。液体窒素内での輸送後に、すべてのRNAを標的遺伝子のリアルタイムqPCR様に単離した。
アンチセンスDNAオリゴヌクレオチド(ASO)での処置:SIRT1 ASに関して特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を、高脂肪食を12週間摂餌されたC57B1/6Jマウスに投与して、肥満および糖尿病を誘発する。マウスのASOでの処置は、高脂肪食の実施時に開始する。マウスに、濃度5mg/kgの通常の生理食塩水中で調製されたASOを、週に1回IP注射する。
Claims (7)
- サーチュイン(SIRT)の天然アンチセンス転写物を標的とする19〜30ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドであって、
前記オリゴヌクレオチドはサーチュイン(SIRT)の発現を増加させ、
前記サーチュイン(SIRT)はサーチュイン4(SIRT4)、サーチュイン5(SIRT5)、サーチュイン7(SIRT7)、またはサーチュイン3(SIRT3)から選択され、
前記天然アンチセンス転写物は、配列番号19、20、23、15、17、18、141、または142に示される配列を有し、
前記オリゴヌクレオチドは、配列番号104、107、108、109、122〜125、88、95、96、98、99、100、102、126、127に示される配列および配列番号104、107、108、109、122〜125、88、95、96、98、99、100、102、126、127の配列のいずれか1つと少なくとも90%の配列同一性を有する配列からなる群から選択されるオリゴヌクレオチド配列を含む、
オリゴヌクレオチド。 - 細胞または組織においてサーチュイン(SIRT)の発現を増加させるin vitroの方法であって、サーチュイン(SIRT)の天然アンチセンス転写物を標的とする19〜30ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドを前記細胞または組織に接触させて、それによりサーチュイン(SIRT)の発現を増加させることを含み、
前記サーチュイン(SIRT)はサーチュイン4(SIRT4)、サーチュイン5(SIRT5)、サーチュイン7(SIRT7)、またはサーチュイン3(SIRT3)から選択され、
前記天然アンチセンス転写物は、配列番号19、20、23、15、17、18、141、または142に示される配列を有し、
前記オリゴヌクレオチドは、配列番号104、107、108、109、122〜125、88、95、96、98、99、100、102、126、127に示される配列および配列番号104、107、108、109、122〜125、88、95、96、98、99、100、102、126、127の配列のいずれか1つと少なくとも90%の配列同一性を有する配列からなる群から選択されるオリゴヌクレオチド配列を含む、
方法。 - 前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項1に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項2に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドがsiRNA化合物である、請求項1に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項2に記載の方法。
- 前記サーチュイン(SIRT)の発現が少なくとも10%増加する、請求項1、3、4のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、
(a)ホスホロオチオエート、2’−O−メトキシエチル(MOE)、2’−フルオロ、アルキルホスホナート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオアート、ホスホルアミダート、カルバメート、炭酸塩、リン酸トリエステル、アセトアミダート、カルボキシメチルエステルおよびそれらの組み合わせから選択される、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド間結合、
(b)ペプチド核酸(PNA)、ロックト核酸(LNA)、アラビノ核酸(FANA)、類似体、誘導体およびそれらの組み合わせから選択される、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド、または、
(c)2’−O−メトキシエチル修飾糖部分、2’−メトキシ修飾糖部分、2’−O−アルキル修飾糖部分、二環糖部分、およびそれらの組み合わせから選択される、少なくとも1つの修飾糖部分、
を含む1以上の修飾をさらに含む、請求項1および3〜5のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項2〜5のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1および3〜6のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
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