JP5997194B2 - 癌の診断および処置のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
分野
本発明は腫瘍学の分野に関し、癌を診断し処置するための新規な組成物および方法を提供する。本発明は、充実性腫瘍の診断および処置のための癌幹細胞マーカーに対する抗体を提供する。
癌は、先進諸国の主要な死因の一つであって、米国だけでも毎年100万人以上が癌と診察され、500,000人が死亡する。通算して、3人に2人以上が一生のうちになんらかの形の癌を発病するであろうと推測される。200種を上回る様々な種類の癌が存在し、それらのうちの四つ、すなわち乳房、肺、結腸直腸、および前立腺の癌が全ての新患の半分以上を占める(Jemal et al., 2003, Cancer J. Clin. 53:5-26)。
ヒトDLL4 N末端領域(SEQ ID NO: 27)およびヒトDSLドメイン(SEQ ID NO: 26)の組み合わせによって形成されるヒトデルタ様リガンド4 (DLL4)エピトープに特異的に結合する抗体が提供され、該抗体は腫瘍増殖に影響を与える。同様に、本開示の抗体および薬学的に許容される媒体を含む薬学的組成物を提供する。さらに、本開示のDLL4抗体の治療上有効量を投与する段階を含む、癌を処置する方法を提供する。
[請求項101]
ヒトDLL4 N末端領域(SEQ ID NO: 27)内のアミノ酸を含むヒトDLL4エピトープに特異的に結合する単離抗体であって、癌幹細胞を含む腫瘍の増殖に影響を与える抗体。
[請求項102]
ヒトDLL4エピトープがヒトDLL4 N末端領域(SEQ ID NO: 27)およびヒトDLL4 DSL (SEQ ID NO: 26)の組み合わせによって形成される、請求項101記載の単離抗体。
[請求項103]
ヒトDLL4エピトープがヒトDLL4 DSL (SEQ ID NO: 26)内のアミノ酸をさらに含む、請求項101記載の単離抗体。
[請求項104]
ヒトDLL4エピトープがヒトDLL4 N末端領域のアミノ酸番号66〜73 (QAVVSPGP)を含む、請求項102記載の単離抗体。
[請求項105]
ヒトDLL4エピトープがヒトDLL4 N末端領域のアミノ酸V68、V69、およびP71を含む、請求項104記載の単離抗体。
[請求項106]
ヒトDLL4エピトープがヒトDLL4 N末端領域のアミノ酸番号139〜146 (LISKIAIQ)を含む、請求項102記載の単離抗体。
[請求項107]
ヒトDLL4エピトープがヒトDLL4 N末端領域のアミノ酸K142およびA144を含む、請求項106記載の単離抗体。
[請求項108]
ヒトDLL4エピトープがヒトDLL4 N末端領域のアミノ酸番号66〜73 (QAVVSPGP)および139〜146 (LISKIAIQ)を含む、請求項102記載の単離抗体。
[請求項109]
ヒトDLL4エピトープがヒトDLL4 N末端領域のアミノ酸V68、V69、P71、K142、およびK144を含む、請求項108記載の単離抗体。
[請求項110]
影響が腫瘍体積の低減である、前記請求項のいずれか一項記載の単離抗体。
[請求項111]
モノクローナル抗体である、請求項101〜109のいずれか一項記載の抗体。
[請求項112]
キメラ抗体である、請求項101〜109のいずれか一項記載の抗体。
[請求項113]
ヒト化抗体である、請求項101〜109のいずれか一項記載の抗体。
[請求項114]
ヒト抗体である、請求項101〜109のいずれか一項記載の抗体。
[請求項115]
IgG抗体である、請求項113記載のヒト化抗体。
[請求項116]
IgGがIgG2である、請求項115記載のヒト化抗体。
[請求項117]
抗体断片である、請求項113記載のヒト化抗体。
[請求項118]
抗体断片がFab断片である、請求項117記載のヒト化抗体。
[請求項119]
(i) CDRアミノ酸配列CDR1 (SEQ ID NO: 1)、CDR2 (SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、またはSEQ ID NO: 4)、およびCDR3 (SEQ ID NO: 5)を含む、重鎖可変領域; ならびに
(ii) CDRアミノ酸配列CDR1 (SEQ ID NO: 9)、CDR2 (SEQ ID NO: 10)、およびCDR3 (SEQ ID NO: 11)を含む、軽鎖可変領域
を含む、請求項101〜109のいずれか一項記載の単離抗体。
[請求項120]
2007年9月28日付でATCCに寄託されかつATCC寄託番号__を持つハイブリドーマにより産生される、請求項119記載の単離抗体。
[請求項121]
2007年9月28日付でATCCに寄託されかつATCC寄託番号__を持つハイブリドーマにより産生される抗体と、ヒトDLL4への特異的結合について競合する抗体。
[請求項122]
ヒトDLL4 N末端領域(SEQ ID NO: 27)内のアミノ酸を含むヒトDLL4エピトープに特異的に結合するヒト化抗体であって、(i) 非ヒト抗原決定領域とヒト重鎖可変フレームワーク領域とを含む重鎖可変領域ならびに(ii) 非ヒト抗原決定領域とヒト軽鎖可変フレームワーク領域とを含む軽鎖可変領域を含む、抗体。
[請求項123]
ヒトDLL4エピトープがヒトDLL4 N末端領域(SEQ ID NO: 27)およびヒトDLL4 DSL (SEQ ID NO: 26)の組み合わせによって形成される、請求項122記載のヒト化抗体。
[請求項124]
ヒトDLL4エピトープがヒトDLL4 DSL (SEQ ID NO: 26)内のアミノ酸をさらに含む、請求項122記載のヒト化抗体。
[請求項125]
ヒト重鎖可変フレームワーク領域中の少なくとも1つの残基が置換されている、請求項123記載のヒト化抗体。
[請求項126]
少なくとも1つの置換が、非ヒト抗原決定領域を含む抗体中の対応する位置を占める残基の置換である、請求項125記載のヒト化抗体。
[請求項127]
ヒト重鎖可変フレームワーク領域中の5つまたは6つの残基が置換されている、請求項125記載のヒト化抗体。
[請求項128]
Kabat番号付与システムに基づき、ヒト可変フレームワーク領域中の少なくとも1つの置換が、16H、20H、27H、28H、38H、および48Hからなる群より選択される位置にある、請求項125記載のヒト化抗体。
[請求項129]
Kabat番号付与システムに基づき、ヒト可変フレームワーク領域中の少なくとも1つの置換が、20H、28H、38H、48H、および69Hからなる群より選択される位置にある、請求項125記載のヒト化抗体。
[請求項130]
Kabat番号付与システムに基づき、位置16H、20H、27H、28H、38H、および48Hが置換されている、請求項127記載のヒト化抗体。
[請求項131]
Kabat番号付与システムに基づき、位置20H、28H、38H、48H、および69Hが置換されている、請求項127記載のヒト化抗体。
[請求項132]
重鎖非ヒト抗原決定領域が、CDRアミノ酸配列CDR1 (SEQ ID NO: 1)、CDR2 (SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、またはSEQ ID NO: 4)、およびCDR3 (SEQ ID NO: 5)を含む、請求項122〜131のいずれか一項記載のヒト化抗体。
[請求項133]
ヒト軽鎖可変フレームワーク領域中の少なくとも1つの残基が置換されている、請求項122〜131のいずれか一項記載のヒト化抗体。
[請求項134]
少なくとも1つの置換が、非ヒト抗原決定領域を含む抗体中の対応する位置を占める残基の置換である、請求項133記載のヒト化抗体。
[請求項135]
ヒト軽鎖可変フレームワーク領域中の2つの残基が置換されている、請求項133記載のヒト化抗体。
[請求項136]
Kabat番号付与システムに基づき、ヒト可変フレームワーク領域中の少なくとも1つの残基が、22Lおよび36Lからなる群より選択される位置にある、請求項133記載のヒト化抗体。
[請求項137]
Kabat番号付与システムに基づき、位置22Lおよび36Lが置換されている、請求項135記載のヒト化抗体。
[請求項138]
軽鎖非ヒト抗原決定領域がCDR1 (SEQ ID NO: 9)、CDR2 (SEQ ID NO: 10)、およびCDR3 (SEQ ID NO: 11)を含む、請求項133〜137のいずれか一項記載のヒト化抗体。
[請求項139]
重鎖可変領域がSEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、またはSEQ ID NO: 8を含む、請求項122記載のヒト化抗体。
[請求項140]
軽鎖可変領域がSEQ ID NO: 12を含む、請求項122記載のヒト化抗体。
[請求項141]
重鎖可変領域がSEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、またはSEQ ID NO: 8を含み、かつ軽鎖可変領域がSEQ ID NO: 12を含む、請求項122記載のヒト化抗体。
[請求項142]
ヒトDLL4 N末端領域(SEQ ID NO: 27)内のアミノ酸を含むヒトDLL4エピトープに特異的に結合する単離抗体であって、Notch受容体とDLL4との結合を阻害する抗体。
[請求項143]
ATCCに寄託したプラスミド(ATCC寄託番号PTA-8427またはPTA-8425)によりコードされる抗体と、ヒトDLL4への特異的結合について競合する、抗体。
[請求項144]
ATCC番号PTA-8427またはPTA-8425で寄託されたプラスミドによりコードされるヒト化抗体。
[請求項145]
(i) 前記請求項のいずれか一項記載の抗体; および
(ii) 薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
[請求項146]
請求項101〜144のいずれか一項記載の抗体をコードする、単離ポリヌクレオチドベクター。
[請求項147]
請求項101〜144のいずれか一項記載の抗体をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドベクターを含む、宿主細胞。
[請求項148]
癌の処置で用いるための、請求項101〜144のいずれか一項記載の抗体。
[請求項149]
癌を処置するための医薬の製造における、請求項101〜144のいずれか一項記載の抗体の使用。
[請求項150]
第2の治療剤と組み合わせた治療上有効量の抗体を患者に投与する段階を含む、請求項149記載の使用。
[請求項151]
抗体および第2の治療剤が同時にまたは連続的に投与される、請求項150記載の使用。
[請求項152]
第2の治療剤が化学療法剤である、請求項150記載の使用。
[請求項153]
化学療法剤がフルオロウラシルまたはイリノテカンである、請求項152記載の使用。
[請求項154]
第2の治療剤が第2の治療抗体である、請求項150記載の使用。
[請求項155]
第2の治療抗体が抗EGF受容体抗体または抗VEGF抗体である、請求項154記載の使用。
[請求項156]
第2の治療剤が放射線療法である、請求項150記載の使用。
[請求項157]
患者試料を請求項101〜144のいずれか一項記載の抗体と接触させる段階、および患者試料におけるDLL4発現の局在性に基づき癌を診断する段階を含む、癌を診断する方法。
[請求項158]
(i) 抗体をコードする一つまたは複数のポリヌクレオチド発現ベクターで宿主細胞を形質転換する段階;
(ii) 抗体の発現を可能にする条件の下で宿主細胞を培養する段階; および
(iii) 抗体を培養培地から精製する段階
を含む、請求項101〜144のいずれか一項記載の抗体を製造する方法。
[請求項159]
請求項101〜144のいずれか一項記載の抗体を発現する、形質転換細胞株。
[請求項160]
2007年9月28日付でATCCに寄託されかつATCC寄託番号__を持つ抗体21M18を分泌するハイブリドーマ。
[請求項161]
21M18 H9L2 (ATCC寄託番号PTA-8427)または21M18 H7L2 (ATCC寄託番号PTA-8425)をコードする、プラスミド。
[請求項162]
ATCC番号PTA-8427またはPTA-8425で寄託されたプラスミドをトランスフェクトした細胞を培養することにより、抗体21M18 H9L2または抗体21M18 H7L2を作製する方法。
[請求項163]
容器およびその中に含有されている組成物を含むキットであって、組成物が、請求項101〜144のいずれか一項記載の抗体を含み、かつ、該組成物を用いて癌を処置できることを示す添付文書をさらに含む、キット。
「抗体」という用語は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または上記の組合せなどの標的を、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも一つの抗原認識部位によって認識しかつ特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味するために用いられる。ある態様では、本発明の抗体には、癌幹細胞マーカータンパク質に特異的に結合し、かつ、例えばリガンド結合、受容体の二量体化、癌幹細胞マーカータンパク質の発現、および/または癌幹細胞マーカータンパク質の下流のシグナル伝達を妨害するアンタゴニスト抗体が含まれる。ある態様では、開示された抗体には、癌幹細胞マーカータンパク質に特異的に結合し、かつ、例えばリガンド結合、受容体の二量体化、および/または癌幹細胞マーカータンパク質によるシグナル伝達を促進するアゴニスト抗体が含まれる。ある態様では、開示された抗体は、癌幹細胞マーカータンパク質の生物活性を妨害も促進もしないが、例えば免疫系による抗体内在化および/または認識によって、腫瘍成長を阻害する。本明細書で用いられる「抗体」という用語は、抗体が所望の生物活性を示す限り、無傷の(intact)ポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、抗体断片(Fab、Fab'、F(ab')2、およびFv断片など)、一本鎖Fv(scFv)突然変異体、少なくとも二つの無傷の抗体から生成された二重特異性抗体などの多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む任意の他の修飾された免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、それぞれα、δ、ε、γおよびμと呼ばれるその重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、五つの主要なクラスの免疫グロブリン:IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgM、またはそのサブクラス(アイソタイプ)(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2)のいずれかであり得る。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造および三次元構造を有する。抗体は、裸であっても、または毒素、放射性同位元素などの他の分子に結合していてもよい。
実施例1: モノクローナル抗体およびヒト化DLL4抗体の産生
抗原産生
ヒトDLL4の細胞外ドメインの組み換えポリペプチド断片を抗体産生用の抗原として作製した。標準的な組み換えDNA技術を用いて、DLL4のアミノ酸番号1〜522 (SEQ ID NO: 25)をコードするポリヌクレオチドを単離した。このポリヌクレオチドをヒトFcタグまたはヒスチジンタグのいずれかのN末端側にインフレームでライゲーションし、昆虫細胞におけるバキュロウイルス媒介性の発現のための移入プラスミドベクターにクローニングした。標準的なトランスフェクション、感染、および細胞培養のプロトコルを用いて、対応するDLL4ポリペプチドを発現する組み換え昆虫細胞を産生した(O'Reilley et al., Baculovirus expression vectors: A Laboratory Manual, Oxford: Oxford University Press (1994))。
標準技術を用いて、マウス(n=3)を、精製されたDLL4抗原タンパク質(抗体溶液;Mountain View, CA)で免疫した。抗原認識のための最初の免疫化の約70日後に、個々のマウスからの血液をELISAおよびFACS分析(下に詳述する)を用いてスクリーニングした。最も高い抗体価を有する2匹を選んで最終抗原追加免疫を行い、その後ハイブリドーマ産生のために脾臓細胞を単離した。ハイブリドーマ細胞を、ウェル当たり1細胞で96ウェルプレートに播種し、各々からの上清をELISAおよびFACS分析により抗原タンパク質についてスクリーニングした。高い抗体価を有するいくつかのハイブリドーマを選択し、静置フラスコ培養でスケールアップした。抗体を、プロテインAまたはプロテインGアガロースクロマトグラフィーを用いてハイブリドーマ上清から精製した。精製されたモノクローナル抗体を再びFACSによって試験し、IgGとIgMの抗体を選択するためにアイソトープ試験を行った。
天然の細胞表面DLL4タンパク質を認識する、ハイブリドーマ・クローンによって産生されるモノクローナル抗体を選択するため、FACs解析を用いた。HEK293細胞にDLL4の全長cDNAクローンをコードする発現ベクターおよびトランスフェクションマーカーGFPをコードする発現ベクターを同時トランスフェクトした。トランスフェクションから24時間〜48時間後、細胞を懸濁状態で回収し、抗DLL4抗体または、バックグラウンドの抗体結合を検出するための対照IgGとともに氷上でインキュベートした。細胞を洗浄し、蛍光性発色団に結合した抗マウス二次抗体で一次抗体を検出した。次いで標識細胞をFACSにより選別して、天然の細胞表面DLL4タンパク質の細胞表面発現を特異的に認識する抗DLL4抗体を同定した。モノクローナル抗体21M14および21M18は、トランスフェクト細胞上のDLL4を認識した(図1)。マウス抗体21M18をAmerican Tissue Culture Collectionに寄託した(No. X)。
DLL4細胞外ドメインの特定領域を認識する抗体を同定するため、エピトープマッピングを実施した。Fcタンパク質に融合されたDLL4細胞外ドメインの一連の入れ子型欠失断片をコードするポリヌクレオチドの上流にCMVプロモーターを含む哺乳類発現プラスミドベクターを、標準的な組み換えDNA技術を用いて作製した。Fcタンパク質に融合されたヒトおよびマウスのDLL4キメラであるDLL4断片をコードするさらなる構築物も、標準的な組み換えDNA技術を用いて作製した。特定のアミノ酸置換を含むさらなる一連のDLL4-fc融合タンパク質を設計した。これらの組み換え融合タンパク質を、一過的にトランスフェクトしたHEK293細胞において発現させ、ELISAのために、トランスフェクションから24時間〜48時間後にここから馴化培地を回収した。抗ヒトFc抗体でコーティングしたプレートで該DLL4融合タンパク質断片を捕捉した。次いで抗DLL4抗体を、結合したDLL4断片と相互作用させ、その後のHRP結合抗マウス抗体とのインキュベーションおよびHRP活性の検出によって結合を測定した(図3A)。図3に示されるように、マウスモノクローナル抗体21M14および21M18は、DLL4のアミノ酸番号1〜217内に含有されるエピトープを認識する。この領域は、いくつかのNotchリガンドにおいて存在する「DSL (Delta/Serrate/lag-2)」ドメインと呼ばれるモチーフを含有する(Tax et al., 1994, Nature 368:150-4)。さらに、ウエスタンブロット解析により抗DLL4 mAbをDLL4融合タンパク質断片との結合について試験した(図3B)。本研究は、アミノ酸番号155〜217内に存在するDSLドメインの存在下でのアミノ酸番号1〜154内のDLL4との21M18のヒト特異的な結合を実証している。これは、過去には認められていないDLL4機能に対するこのN末端配列の重要性を実証している。本研究は略図の形態で要約しており(図3C)、21M18の結合または結合の欠如をそれぞれ「+」または「-」によって示している。ヒトDLL4アミノ酸と対応するマウスアミノ酸とを交換した特定のアミノ酸置換を含有する一連のDLL4タンパク質断片(DLL4dom1-6)に対する21M18の結合の試験によって、21M18の結合をさらに特徴付けた。ELISAによりこれらの融合タンパク質を21M18との結合についてスクリーニングした。示されたように(図3D)、いくつかの位置が21M18結合に重要であると同定された。21M18は、アミノ酸番号68、69、および71で置換された(バリン、バリン、およびプロリンの交換)またはアミノ酸番号142および144で置換された(リジンおよびアラニンの交換)DLL4タンパク質断片との結合の低下を示す。対照的に、別個の抗体21M21はDSL領域内に含有されるエピトープに結合するが(図3E)、しかしこの抗体は図6に示されるようにDLL4の機能に影響を与えず、このことは、DSLとの結合が機能的な抗体を予測するものではないことを実証している。
DLL4を特異的に認識するモノクローナル抗体を同定した後に、これらの抗体を修飾して、齧歯類抗体を治療剤として用いる場合の、ヒト抗マウス抗体(HAMA)免疫応答を克服する。ある態様において、選択されたモノクローナル抗体の重鎖および軽鎖の可変領域を、ハイブリドーマ細胞からRT-PCRによって単離して、哺乳動物発現ベクター中で、ヒトIgG1の重鎖とκ軽鎖の定常領域にそれぞれインフレームでライゲーションする。または、同じプラスミド上にヒトIgG1重鎖およびκ軽鎖定常領域遺伝子を含む、TCAE 5.3などのヒトIg発現ベクターを用いる(Preston et al., 1998, Infection & Immunity 66:4137-42)。キメラ抗体産生のために、次にキメラ重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞へ同時トランスフェクションする。キメラ抗体の免疫反応性および親和性を、ELISAおよびFACSによって親のマウス抗体と比較する。
ある態様においては、DLL4に対するヒト化抗体を作製する。本質的にはLarrick, J.M., et al., 1989, Biochem. Biophys. Res. Comm. 160:1250およびJones, S.T. & Bendig, M.M., 1991, Bio/Technology 9:88に記載されているように縮重PCRを用いてマウスモノクローナル抗体21M18の可変ドメインをハイブリドーマ株から単離し、配列決定した。次に親21M18抗体のアミノ酸配列に構造的に類似している可能性が高いヒト重鎖および軽鎖の可変フレームワーク領域を、ヒト化のためのヒトフレームワーク領域として選択する。候補ヒトフレームワーク領域を同定するため、Genbankに寄託されているヒト配列に対するBLAST検索を用いて、21M18のVHおよびVLマウス可変ドメインによってコードされる予測タンパク質配列を、発現ヒトcDNAによりコードされるヒト抗体配列と比較する。この方法を用い、重鎖フレームワークを設計する際のさらなる解析のために発現ヒトcDNA配列(例えば、genbank AY393019、DC295533)を選択する。
いくつかの態様において、DLL4の細胞外ドメインを特異的に認識するヒト抗体を、ファージディスプレイ技術を用いて単離する。ヒト抗体可変ドメインを含有する合成抗体ライブラリを、上記DLL4抗原の特異的かつ高親和性の認識についてスクリーニングする。抗体の最適化を目的に、固有の隣接制限部位を介してライブラリ中のCDRカセットを特異的に交換する。次いで最適化されたヒト可変領域を、哺乳類CHO細胞におけるヒト抗体の発現のためにヒトIgG1重鎖およびκ軽鎖を含有するIg発現ベクターにクローニングする。
本実施例は、DLL4に対して産生された抗体の、細胞増殖、Notch経路活性化、および細胞障害性に関する活性を試験するための、代表的インビトロ分析について説明する。
種々の癌細胞系によるDLL4の発現をTaqman分析を用いて定量する。DLL4を発現すると同定された細胞系を、96ウェル組織培養マイクロプレートに、ウェル当たり細胞104個の密度で播種し、24時間展開させる。続いて、細胞をさらに12時間、2%FCSを含む新鮮なDMEM中で培養し、その時点で抗DLL4抗体または対照抗体を10μmol/LのBrdUの存在下で培養培地に加える。BrdUで標識した後に、培養培地を除去し、細胞をエタノール中において30分間室温で固定し、ペルオキシダーゼ結合抗BrdUモノクローナル抗体(クローンBMG 6H8、Fab断片)と90分間反応させる。テトラメチルベンジジンを含む溶液中で基質を発色させ、15分間後に1mol/LのH2SO4 25μlによって停止させる。呈色反応を、自動ELISAプレートリーダー(UV Microplate Reader; Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA)で450nmフィルターを用いて測定する。全ての実験を三つ組で行なう。対照抗体と比較した抗DLL4抗体が細胞増殖を阻害する能力を決定する。
ある態様において、DLL4に対する抗体がNotchシグナル伝達経路の活性化を遮断する能力をインビトロにおいて測定する。抗生物質および10% FCSを補充したDMEM中で培養したHeLa細胞に(1) DLL4リガンドに応じたNotchシグナル伝達レベルを測定するためにホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にHes1プロモーターを含有するHes1-Lucレポーターベクター(Jarriault et al., 1995, Nature 377:355-8)および(2) トランスフェクション効率に関する内部対照としてウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼレポーター(Promega; Madison, WI)を同時トランスフェクトした。次いでトランスフェクト細胞を、10 μg/ml DLL4-Fcタンパク質で一晩コーティングした培養プレートに添加した。次いでDLL4に対する抗体を細胞培養培地に添加した。トランスフェクションから48時間後に、ルシフェラーゼレベルをデュアルルシフェラーゼアッセイキット(Promega; Madison, WI)を用いて測定し、ホタルルシフェラーゼ活性をウミシイタケルシフェラーゼ活性に対して標準化した。抗体がDLL4誘導性のNotch経路活性化を阻害する能力をこのようにして測定した。Notch経路活性化のためのDLL4活性化の阻害が抗DLL4マウス抗体21M14および21M18で認められた(図6)。対照的に抗DLL4抗体21M21は、DLL4のDSLドメインとの結合にもかかわらず(図3E)、Notch結合を阻害しなかった(図6)。
ある態様では、DLL4を発現している癌細胞系または免疫無防備状態のマウス中で異種移植片として継代された患者試料から単離された癌幹細胞(詳細に下に記載する)を用いて、DLL4に対する抗体によって媒介される補体依存性細胞障害性(CDC)を測定する。細胞を、抗生物質および5% FBSを追加した200μlのRPMI 1640培養培地に106細胞/mlで懸濁する。懸濁した細胞を次に、DLL4に対する抗体または対照抗体を含む200μlの血清または熱不活性化血清と、三つ組で混合する。細胞混合物を37℃で1〜4時間5% CO2中でインキュベートする。次に、処理した細胞を回収し、培養培地で希釈した100μlのFITC標識アネキシンVに再懸濁し、10分間室温でインキュベートする。HBSSで希釈した100μlのヨウ化プロピジウム溶液(25μg/ml)を加えて室温で5分間インキュベートする。細胞を回収して培養培地に再懸濁し、フローサイトメトリーによって解析する。FITC染色した細胞のフローサイトメトリーによって全細胞数が得られ、全細胞数に占める割合としての死細胞によるヨウ化プロピジウムの取込みは、熱不活性化した血清および対照抗体と比較した、血清およびDLL4に対する抗体の存在下での細胞死を測定するために用いられる。抗DLL4抗体が補体依存性細胞障害性を媒介する能力をこのように決定する。
ある態様では、DLL4を発現している癌細胞系、または免疫無防備状態のマウス中で異種移植片として継代された患者試料から単離された癌幹細胞(詳細に下に記載する)を用いて、DLL4に対する抗体によって媒介される抗体依存性細胞性細胞障害性(ADCC)を測定する。細胞を、抗生物質および5% FBSを追加した、フェノールレッドを含まないRPMI 1640培養培地200μlに、106細胞/mlで懸濁する。エフェクター細胞として使用するために、末梢血単核細胞(PBMC)をヘパリン化末梢血からFicoll-Paque密度勾配遠心分離により単離する。次に96ウェルプレート中、少なくとも一種のDLL4抗体または対照抗体の存在下で、標的細胞(T)とPBMCエフェクター細胞(E)とを、25:1、10:1および5:1のE/T比率で混合する。対照には、抗体の存在下における、標的細胞単独およびエフェクター細胞単独のインキュベーションが含まれる。細胞混合物を、5% CO2中37℃で1〜6時間インキュベートする。次に、細胞溶解の際に放出される安定な細胞質の酵素である放出された乳酸脱水素酵素(LDH)を、比色分析(CytoTox96 Non-radioactive Cytotoxicity Assay; Promega; Madison, WI)により測定する。490nmでの吸光度データを標準96ウェルプレートリーダーで集め、バックグラウンドを補正する。特異的細胞障害性の割合を次の式によって計算する:%細胞障害性=100×(実験でのLDH放出−エフェクターの自発的LDH放出−標的の自発的LDH放出)/(標的の最大LDH放出−標的の自発的LDH放出)。DLL4に対する抗体が抗体依存性細胞性細胞障害性を媒介する能力をこのように決定する。
この実施例は、異種移植片モデル中の腫瘍成長を防止するための、抗DLL4抗体の使用について説明する。ある態様では、マウス中で異種移植片として継代されてきた患者試料(充実性腫瘍生検または胸水)からの腫瘍細胞を、実験動物へと再継代するために調製する。腫瘍組織を無菌条件下で取り出し、小片へ切断して、殺菌した刃を用いて完全に刻み、酵素消化および機械的破壊によって単細胞懸濁物を得る。具体的には、胸水細胞または得られた腫瘍片を、培養培地中で超純粋コラゲナーゼIII (1mL当たり200〜250単位のコラゲナーゼ)と混合し、10mLピペットにより15〜20分毎に上下にピペッティングしながら37℃で1〜4時間インキュベートする。消化された細胞を40μMのナイロンメッシュによって濾過し、2%熱不活性化ウシ血清(HICS)および25mM HEPES(pH7.4)を含むハンクス緩衝生理食塩水(HBSS)で洗浄する。次に、解離された腫瘍細胞をNOD/SCIDマウスの乳房脂肪パッドへ皮下注射して、腫瘍成長を誘発する。
フルオロウラシルと組み合わせたDLL-4抗体
ある態様において、インビボでUM-C4結腸腫瘍細胞の増殖を低減する能力について抗DLL4抗体を化学療法と組み合わせて解析した。6〜8週齢NOD/SCIDマウスの右側腹部に解離UM-C4細胞(動物1匹につき10,000個)を皮下注射した。腫瘍細胞注射の翌日、1週間に1回投与される代謝拮抗化学療法剤フルオロウラシル(5-FU)による併用処置有りまたは無しで、実験の期間中1週間に2回10 mg/kgのマウス21M18抗DLL4抗体またはPBSを動物に腹腔内注射(i.p.)した。増殖が検出されるまで腫瘍増殖を毎週モニターし、その時点から腫瘍増殖を計8週間にわたり週2回測定した。5-FUと組み合わせた抗DLL4マウス21M18抗体による処置は、いずれかの処置のみよりもずっと大きく腫瘍増殖を低減した(図10)。
ある態様において、インビボで腫瘍獲得頻度に影響を与える能力について抗DLL4抗体を抗EGF受容体(EGFR)抗体と組み合わせて試験した。6〜8週齢NOD/SCIDマウスの右側腹部に解離UM-C4細胞(動物1匹につき10,000個)を皮下注射した。腫瘍細胞注射の翌日、10 mg/kgのマウス21M18抗DLL4抗体、抗EGFR抗体、抗DLL4抗体、および抗EGFR抗体の組み合わせ、またはPBSを動物(n=10)に腹腔内注射(i.p.)した。抗DLL4抗体または抗EGFR抗体で処置した全ての動物および対照動物10匹中9匹で腫瘍が検出された。対照的に、抗DLL4抗体と抗EGFR抗体との組み合わせで処置した動物10匹中2匹しか処置の数週間後に検出可能な腫瘍を有さなかった(図11)。さらに、抗EGFR抗体と組み合わせた抗DLL4マウス21M18抗体による処置は、いずれかの処置のみと比べて腫瘍形成の頻度を低減した(図11)。
ある態様において、抗DLL4抗体を化学療法剤イリノテカンと組み合わせて試験した。いくつかの態様において、6〜8週齢NOD/SCIDマウスの右側腹部に解離OMP-C8腫瘍細胞(動物1匹につき10,000個)を皮下注射した。腫瘍細胞注射の翌日、投与量7.5 mg/kgで1週間に1回投与される化学療法剤イリノテカンによる併用処置有りまたは無しで、実験の期間中1週間に2回10 mg/kgのマウス21M18抗DLL4抗体または対照抗体を動物に腹腔内注射(i.p.)した。増殖が検出されるまで腫瘍増殖を毎週モニターし、その時点から腫瘍増殖を週2回測定した。イリノテカンと組み合わせた抗DLL4 21M18抗体による処置は、いずれかの処置のみよりもずっと大きく腫瘍増殖を低減した(図12A)。さらに、7.5 mg/kgのイリノテカンのみによる週1回の処置の停止後にはほとんどの動物において腫瘍増殖が継続または加速したが、週2回の10 mg/kgの抗DLL4 21M18と週1回の7.5 mg/kgのイリノテカンとの併用では、56日目の処置停止から5週間以上にわたってさらなる結腸腫瘍増殖を阻害した(図13)。
ある態様において、単独またはイリノテカンと組み合わせた抗DLL4 21M18抗体が癌幹細胞の頻度を低減する能力を、限界希釈解析法を用いて測定した。対照または、DLL4マウス21M18抗体、イリノテカン、もしくは上記のようにイリノテカンと組み合わせたDLL4マウス21M18抗体のいずれかで処置したマウスに由来するC8結腸腫瘍を38日間の処置後に単離した。単離した腫瘍(実験群あたりn=3)を下記のように処置した。腫瘍を取り出し、無菌のカミソリの刃で細かく切り刻んだ。単一細胞懸濁物を得るため、100分の1希釈のDNAseI (Worthington, Lakewood, NJ)とともにMEBM培地(Cambrex, East Rutherford, NJ)の中にコラゲナーゼ/ヒアルロニダーゼ:ディスパーゼ(×10で1:1:8)を含有する消化溶液を腫瘍懸濁物と混合し、37℃で1時間インキュベートした。細胞を遠心分離し、2分間氷上でACK培地(蒸留水中0.15 MのNH4Cl、10 mMのKHCO3、0.1 mMのNa2EDTA) 1 mlに再懸濁して赤血球を除去した。細胞を遠心分離し、FACS緩衝液中に細胞1×107個/mlの濃度で再懸濁し、次に30分間氷上でビオチン化マウス抗体(α-マウスCD45-ビオチンの200分の1希釈物およびラットα-マウスH2Kd-ビオチンの100分の1希釈物, BioLegend, San Diego, CA)とともにインキュベートし、その後ストレプトアビジン(strepavadin)磁気ビーズ(Invitrogen, Carlsbad, CA)を添加してマウス細胞を除去した。懸濁物中の残存ヒト細胞を回収して計数し、さらなる使用のために望ましい濃度まで希釈した。次いでヒト細胞の連続希釈物を免疫無防備状態のマウスに再注射した。具体的には、マウスの右側腹部に単離ヒト腫瘍細胞900、300、100、または50個を注射した(1群あたりn=10)。腫瘍体積を1週間に2回評価した。
この実施例は、異種移植片モデル中の癌を処置するための、ヒト化抗DLL4 21M18抗体の使用について説明する。ある態様では、マウス中の異種移植片として継代された患者試料(充実性腫瘍生検または胸水)からの腫瘍細胞を、実験動物へと再継代するために調製する。腫瘍組織を取り出し、小片へ切断して、殺菌した刃を用いて完全に刻み、酵素消化および機械的破壊によって単細胞懸濁物を得る。次に、解離された腫瘍細胞を、NOD/SCIDマウスの、乳腺腫瘍については乳房脂肪パッドへ、非乳腺腫瘍については横腹へ皮下注射して、腫瘍成長を誘発させる。または、ESA+、CD44+、CD24-/low、Lin-の腫瘍形成性腫瘍細胞を、詳細に上述したように単離して注入する。
この実施例は、Notch受容体またはNotch受容体リガンドの発現が検出された癌幹細胞および/または腫瘍細胞を含む腫瘍を標的とするためにDLL4に対するヒト化抗体を用いて癌を処置するための方法について説明する。癌幹細胞マーカー発現の存在を、最初に腫瘍生検から決定することができる。癌と診断された患者由来の生検から、無菌条件下で腫瘍細胞を取り出す。いくつかの態様では、組織生検を液体窒素中で新鮮なまま凍結し、O.C.T.に包埋し、クライオスタット上で10μm切片に切断して、スライドガラスに載せる。いくつかの態様では、組織生検をホルマリン固定し、パラフィン包埋して、ミクロトーム上で10μm切片に切断してスライドガラスに載せる。切片をDLL4に対する抗体と共にインキュベートして、タンパク質発現を検出する。
Claims (23)
- ヒトDLL4に特異的に結合するモノクローナル抗体であって、
(a) CDRアミノ酸配列CDR1 (SEQ ID NO: 1)、CDR2 (SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、またはSEQ ID NO: 4)、およびCDR3 (SEQ ID NO: 5) を含む、重鎖可変領域、ならびに
(b) CDRアミノ酸配列CDR1 (SEQ ID NO: 9)、CDR2 (SEQ ID NO: 10)、およびCDR3 (SEQ ID NO: 11) を含む、軽鎖可変領域
を含み、腫瘍成長を阻害することができる、モノクローナル抗体。 - ヒトDLL4に特異的に結合するモノクローナル抗体であって、
(a) CDRアミノ酸配列CDR1 (SEQ ID NO: 1)、CDR2 (SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、またはSEQ ID NO: 4)、およびCDR3 (SEQ ID NO: 5) を含む、重鎖可変領域、ならびに
(b) CDRアミノ酸配列CDR1 (SEQ ID NO: 9)、CDR2 (SEQ ID NO: 10)、およびCDR3 (SEQ ID NO: 11) を含む、軽鎖可変領域
を含み、0.01μMまたはそれ未満のKDでDLL4に結合することができる、モノクローナル抗体。 - 重鎖可変領域がCDRアミノ酸配列CDR1 (SEQ ID NO: 1)、CDR2 (SEQ ID NO: 3)、およびCDR3 (SEQ ID NO: 5) を含み、軽鎖可変領域がCDRアミノ酸配列CDR1 (SEQ ID NO: 9)、CDR2 (SEQ ID NO: 10)、およびCDR3 (SEQ ID NO: 11) を含む、請求項1または2記載の抗体。
- SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、またはSEQ ID NO: 8に対し少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
- SEQ ID NO: 12に対し少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。
- ATCCに寄託され寄託番号PTA-8670を持つハイブリドーマにより産生される21M18抗体と同一の重鎖および軽鎖CDR1〜3を有する、ヒトDLL4に特異的に結合するモノクローナル抗体であって、腫瘍成長を阻害することができる抗体。
- ヒト化抗体である、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体。
- 二重特異性抗体である、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
- IgG1抗体である、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
- IgG2抗体である、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
- ヒトDLL1またはヒトDLL3と交差反応しない、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 癌を処置するための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体の使用。
- 前記抗体が、固形腫瘍における癌幹細胞頻度を低下させる、請求項13記載の抗体の使用。
- 癌が、結腸癌、乳癌、肺癌、または膵臓癌である、請求項13記載の抗体の使用。
- 癌の処置が、前記抗体および第2の治療剤の投与を含む、請求項13〜15のいずれか一項記載の抗体の使用。
- 第2の治療剤が化学療法剤または第2の抗体である、請求項16記載の抗体の使用。
- 第2の治療剤が抗VEGF抗体である、請求項17記載の抗体の使用。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体を発現する細胞。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体またはその可変領域をコードする、ポリヌクレオチド。
- SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、またはSEQ ID NO: 16に対し少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項20記載のポリヌクレオチド。
- SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、またはSEQ ID NO: 16のヌクレオチド配列を含む、請求項20記載のポリヌクレオチド。
- 請求項20から22のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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JP2017002076A (ja) * | 2006-09-29 | 2017-01-05 | オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 癌の診断および処置のための組成物および方法 |
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