JP5824538B2 - 新規なアジュバント組成物 - Google Patents
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Description
a)緩衝液中で抗原の組成物を調製するステップ、
b)ステップaの組成物にサポニンを添加するステップ、
c)ステップbの組成物にステロールを添加するステップ、
d)ステップcの組成物に第4級アンモニウム化合物を添加するステップ、
e)ステップdの組成物にポリマーを添加するステップ
を含むプロセスによって調製される。
a)緩衝液中で抗原の組成物を調製するステップ、
b)ステップaの組成物にサポニンを添加するステップ、
c)ステップbの組成物にステロールを添加するステップ、
d)ステップcの組成物に第4級アンモニウム化合物を添加するステップ、
e)ステップdの組成物にポリマーを添加するステップ、および
f)ステップeの組成物に糖脂質を添加するステップ
を含むプロセスによって調製される。
「約」または「およそ」は、測定可能な数値変数に関連して用いられる場合、示された変数値、および、示された値の実験誤差内(例えば、平均の95%の信頼区間内)にある全ての変数値または示された値の10%内にある全ての変数値のどちらか大きい方を指すが、これは、約が週単位の時間間隔について用いられる場合を除くものであり、その場合においては、「約3週間」は17から25日間であり、約2から約4週間は10から40日間である。
トリテルペノイドおよびCpG
アジュバント組成物における使用に適したトリテルペノイドは、限定はしないが、キラヤ・サポナリア(Quillaja saponaria)、トマチン、朝鮮人参抽出物、マッシュルーム、およびステロイドサポニンに構造が類似しているアルカノイドグリコシドを含む、植物由来のまたは合成同等物の、多くの源に由来し得る。したがって、アジュバント組成物における使用に適したトリテルペノイドには、サポニン、スクアレン、およびラノステロールが含まれる。アジュバント組成物における使用に適したトリテルペノイドの量は、用いられるトリテルペノイドの性質に応じる。しかし、それらは、通常、1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約1μgから約4,000μg、1用量当たり約1μgから約3,000μg、1用量当たり約1μgから約2,000μg、および1用量当たり約1μgから約1,000μgの量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約5μgから約750μg、1用量当たり約5μgから約500μg、1用量当たり約5μgから約200μg、1用量当たり約5μgから約100μg、1用量当たり約15μgから約100μg、および1用量当たり約30μgから約75μgの量で用いられる。
31、pp 229〜232)。これらのCpGモチーフは、CGジヌクレオチドが抑制されており、かつ、存在する場合には通常はメチル化されている、真核細胞のDNAにおいては見られないが、細菌DNAには存在し、CpGモチーフは細菌DNAに対して免疫刺激特性を付与する。これらの免疫刺激特性には、IFN−A、IL−12、およびIL−18の優れた放出を伴う、Th1型応答の誘発が含まれる。CpG ODN(18〜24bpの長さ)は、細菌DNAに類似の免疫調節特性を有する。細胞表面タンパク質はこれらの分子を取り込み、様々な結果をもたらし得る。しかし、QCDC、QCDCR、および本特許において挙げられる他の組合せなどの担体を用いると、免疫調節特性およびCpGの取り込みは有意に増強される。
アジュバント組成物における使用に適したステロールには、β−シトステロール、スチグマステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、およびコレステロールが含まれる。これらのステロールは当技術分野において周知であり、商業的に購入することができる。例えば、コレステロールは、Merck Index、第12版、p.369において開示されている。アジュバント組成物における使用に適したステロールの量は、用いられるステロールの性質に応じる。しかし、それらは通常、1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約1μgから約4,000μg、1用量当たり約1μgから約3,000μg、1用量当たり約1μgから約2,000μg、および1用量当たり約1μgから約1,000μgの用量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約5μgから約750μg、1用量当たり約5μgから約500μg、1用量当たり約5μgから約200μg、1用量当たり約5μgから約100μg、1用量当たり約15μgから約100μg、および1用量当たり約30μgから約75μgの量で用いられる。
アジュバント組成物にはさらに、例えば第4級アンモニウム化合物(例えばDDA)、およびインターロイキン、インターフェロン、または他のサイトカインなどの、1つまたは複数の免疫調節剤が含まれ得る。これらの材料は商業的に購入することができる。アジュバント組成物における使用に適した免疫調節物質の量は、用いられる免疫調節物質の性質および対象に応じる。しかし、それらは通常、1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約1μgから約4,000μg、1用量当たり約1μgから約3,000μg、1用量当たり約1μgから約2,000μg、および1用量当たり約1μgから約1,000μgの量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約5μgから約750μg、1用量当たり約5μgから約500μg、1用量当たり約5μgから約200μg、1用量当たり約5μgから約100μg、1用量当たり約15μgから約100μgの量、および1用量当たり約30μgから約75μgの量で用いられる。特定の実施例では、DDAを含有するアジュバント組成物は、抗原溶液と調製されたばかりのDDA溶液とを単純に混合することにより調製することができる。
アジュバント組成物にはさらに、例えばDEAEデキストラン、ポリエチレングリコール、ならびにポリアクリル酸およびポリメタクリル酸(例えばCARBOPOL(登録商標))などの、1つまたは複数のポリマーが含まれ得る。このような材料は商業的に購入することができる。アジュバント組成物における使用に適したポリマーの量は、用いられるポリマーの性質に応じる。しかし、それらは通常、約0.0001容量%(v/v)から約75%v/vの量で用いられる。他の実施形態において、それらは、約0.001%v/vから約50%v/v、約0.005%v/vから約25%v/v、約0.01%v/vから約10%v/v、約0.05%v/vから約2%v/v、および約0.1%v/vから約0.75%v/vの量で用いられる。別の実施形態において、それらは、約0.02v/vから約0.4%v/vの量で用いられる。DEAEデキストランは、50,000Daから5,000,000Daの範囲の分子サイズを有し得るか、または前記分子サイズは500,000Daから2,000,000Daの範囲であり得る。このような材料は、商業的に購入することができるか、またはデキストランから調製することができる。
アジュバント組成物にはさらに、例えばBay R1005(登録商標)およびアルミニウムなどの、1つまたは複数のTh2刺激物質が含まれる。アジュバント組成物における使用に適したTh2刺激物質の量は、用いられるTh2刺激物質の性質に応じる。しかし、それらは通常、1用量当たり約0.01mgから約10mgの量で用いられる。他の実施形態において、それらは、1用量当たり約0.05mgから約7.5mg、1用量当たり約0.1mgから約5mg、1用量当たり約0.5mgから約2.5mg、および1用量当たり約1mgから約2mgの量で用いられる。具体的な例は、「N−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタート」という化学名を有する糖脂質である、Bay R1005(登録商標)である。これは、Lockhoff,O.(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.30:1611〜1620、1991)において見られる手順に従って合成され得る。それは、密封された容器内で2〜8℃で保管することが推奨される。その化学的または物理的特性は、それがわずかに吸湿性であること、多形体を形成しないこと、最大50℃の温度の空気中および光中、ならびに周囲温度のpH2〜12の水性溶剤中で化学的に安定であることである。これは、水性溶液においてミセルを形成する両親媒性の分子である。
アジュバント組成物は1つまたは複数の抗原を含有し得る。抗原は、対象において望ましい免疫応答を生じさせることが可能な多種多様な物質のいずれかであり得る。Quil Aは単独で殺ウイルス性であるが、Quil Aは、らせん状ミセルを形成する際、コレステロールを加えることによって無害化される(米国特許第7,122,191号を参照されたい)。本明細書において記載されるアジュバント組成物は、非殺ウイルス性、非溶血性、または膜溶解性であることが明らかにされている。したがって、これらのアジュバント組成物と共に用いられる抗原は、(不活化された、弱毒化された、および修飾された生の)ウイルス、細菌、寄生虫、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、組換えタンパク質、合成ペプチド、タンパク質抽出物、細胞(腫瘍細胞を含む)、組織、多糖、炭水化物、脂肪酸、テイコ酸、ペプチドグリカン、脂質、または糖脂質の1つまたは複数の、個別のもの、またはそのあらゆる組合せであり得る。
イントラセルラリス(Lawsonia intracellularis)、レジオネラ・ニューモフィリア(Legionella pneumophilia)、モラクセラ種(Moraxella sp.)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)、マイコプラズマ・ミコイデス亜種ミコイデスLC(Mycoplasma mycoides subsp.mycoides LC)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、オドリバクター・デンティカニス(Odoribacter denticanis)、パスツレラ(マンヘミア)・ヘモリチカ(Pasteurella(Mannheimia)haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、フォトラブダス・ルミネセンス(Photorhabdus luminescens)、ポルフィロモナス・グラエ(Porphyromonas gulae)、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフィロモナス・サリボサ(Porphyromonas salivosa)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、シュードモナス・ウィスコンシネンシス(Pseudomonas wisconsinensis)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、蛍光菌C9(Pseudomonas fluorescens C9)、蛍光菌SIKW1(Pseudomonas fluorescens SIKW1)、シュードモナス・フラギ(Pseudomonas fragi)、シュードモナス・ルテオラ(Pseudomonas luteola)、シュードモナス・オレオボランス(Pseudomonas oleovorans)、シュードモナス種B11−1(Pseudomonas sp B11−1)、アルカリゲネス・ユートロファス(Alcaligenes eutrophus)、サイクロバクター・インモビリス(Psychrobacter immobilis)、発疹チフスリケッチア(Rickettsia prowazekii)、リケッチア・リケッチア(Rickettsia rickettsia)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・ボンゴリ(Salmonella bongori)、サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)、サルモネラ・ダブリン(Salmonella dublin)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、ブタコレラ菌(Salmonella choleraeseuis)、サルモネラ・ニューポート(Salmonella newport)、霊菌(Serratia marcescens)、スピルリナ・プラテンシス(Spirlina platensis)、黄色ブドウ球菌(Staphyloccocus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・ハイカス(Staphylococcus hyicus)、ストレプトマイセス・アルブス(Streptomyces albus)、ストレプトマイセス・シンナモネウス(Streptomyces cinnamoneus)、ブタ連鎖球菌(Streptococcus suis)、ストレプトマイセス・エクスフォリエーテス(Streptomyces exfoliates)、ジャガイモそうか病菌(Streptomyces scabies)、スルホロブス・アシドカルダリウス(Sulfolobus acidocaldarius)、シネコシスティス種ビブリオ・コレレ(Synechocystis sp.Vibrio cholerae)、ライム病ボレリア(Borrelia burgdorferi)、トレポネーマ・デンティコラ(Treponema denticola)、トレポネーマ・ミヌタム(Treponema minutum)、トレポネーマ・ファージデニス(Treponema phagedenis)、トレポネーマ・レフリンゲンス(Treponema refringens)、トレポネーマ・ビンセンティ(Treponema vincentii)、トレポネーマ・パラジウム(Treponema palladium)、ならびに、既知の病原体であるレプトスピラ・カニコーラ(Leptospira canicola)、レプトスピラ・グリポティフォーサ(Leptospira grippotyphosa)、レプトスピラ・ハージョ(Leptospira hardjo)、レプトスピラ・ボルグペテルセニ・ハージョ・ボビス(Leptospira borgpetersenii hardjo−bovis)、レプトスピラ・ボルグペテルセニ・ハージョ・プラジトノ(Leptospira borgpetersenii hardjo−prajitno)、レプトスピラ・インタロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・イクテロヘモラジア(Leptospira icterohaemorrhagiae)、レプトスピラ・ポモナ(Leptospira pomona)、およびレプトスピラ・ブラチスラバ(Leptospira bratislava)などのレプトスピラ(Leptospira)種が含まれる。
水性アジュバントは特定の利点をもたらす。それらは通常、製剤および投与が容易であり、注入部位での重度の反応をほとんど誘発しないか、または誘発しても、よりわずかなものであり得る。しかし、注入部位から拡散する傾向がある抗原を有する水性アジュバントは、対象の肝臓により排出され、望ましくない非特異的免疫応答を生じさせる。驚くべきことに、本明細書において記載される水性アジュバント組成物は、長期にわたり、体内代謝されるまで注入部位に残り、そして標的化された免疫応答をもたらすことが明らかにされている。
アジュバント製剤の調製
ISCOMは、サポニン、ステロール、およびリン脂質を組み合わせることにより調製され得る。例えば、ISCOMは、5重量%から10重量%のQuil A、1%から5%のコレステロールおよびリン脂質、ならびに残りに対応するタンパク質を含有し得る。アジュバント製剤におけるステロールに対するサポニンの比率は、典型的には、ほぼ1:100重量比(w/w)から5:1w/wである。いくつかの実施形態においては、過剰なステロールが存在し、ここでは、ステロールに対するサポニンの比率は少なくとも1:2w/w、または1:5w/wである。他の実施形態においては、サポニンがステロールに対して過剰であり、約5:1w/wという、ステロールに対するサポニンの比率が用いられる。ISCOMおよびISCOMATRIXはIsconova AB(Sweden)から市販されている。
本明細書において記載されるアジュバント組成物は、免疫原性組成物およびワクチン組成物の製造において用いることができる。ワクチン組成物または免疫原性組成物では、それぞれの用量は、対象の年齢および全身状態、投与経路、抗原の性質、ならびに他の要因に応じて変化し得る、治療上効果的な量の1つまたは複数の抗原を含有する。ワクチン組成物または免疫原性組成物における多の成分の量および濃度は、組成物の物理的および化学的特性を変化させるために調節され得、また、当業者によって容易に決定され得る。アジュバント組成物の有利な特徴は、それらが組成物の所望の特徴に応じて完全に構成可能であることである。例えば、より大きなTh1応答が望ましい場合、Th1刺激因子の量を増大させることができる。同様に、より大きなTh2応答が望ましい場合、Th2刺激因子の量を増大させることができる。均衡のとれたTh1/Th2応答もまた達成することができる。免疫原性組成物およびワクチン組成物はまた、上述のように均質化またはマイクロ流体化することができる。
組成物の投与
組成物の用量は、典型的には、対象および抗原に応じて約1mLから約5mLまでの範囲である。例えば、イヌまたはネコでは、約1mLの用量が典型的には用いられ、一方、牛では、約2〜5mLの用量が典型的には用いられる。しかし、これらのアジュバントはまた、約100μLの用量を用いることができるマイクロドーズで製剤することができる。
商業的使用のためのあらゆるワクチンアジュバント調製物に対する要件の1つは、長期にわたる保存のためにアジュバント溶液の安定性を確立することである。本明細書においては、製造が容易で少なくとも18カ月間にわたり安定なアジュバント製剤が提供される。1つの実施形態において、製剤は約18カ月間にわたり安定である。別の実施形態において、製剤は約18から約24カ月間にわたり安定である。別の実施形態において、製剤は約24カ月間にわたり安定である。加速試験手順によっても、本明細書において記載される製剤が安定であることが示される。
Quil A/コレステロール(QC)溶液
Quil A(Superfos)を水中に溶解し、50mg/mlのストック溶液を調製した。コレステロール(Fabri Chem Inc.)をエタノール内に溶解し、18mg/mlのストック溶液を調製した。次に、コレステロールストック溶液を、0.2ミクロンのフィルターを用いてろ過した。
DDA(D)溶液
ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDA、Fluka Analytical)をエタノール内に溶解し、18mg/mlのストック溶液を調製した。DDAストック溶液を0.2ミクロンのフィルターを用いてろ過した。
Quil A/コレステロール/DDA(QCD)溶液
Quil A/コレステロールストック溶液を実施例1におけるようにして所望の濃度に調製した。実施例2において調製したDDAストック溶液を、Quil A/コレステロールストック溶液にゆっくりと添加した。溶液を混合して、所望の最終濃度を得た。溶液のpHを必要に応じてNaOHまたはHClで調節して、通常は約6.9から約7.5の範囲である所望の最終pHを得た。
CARBOPOL(登録商標)(C)溶液。
CARBOPOL(登録商標)(Noveon、Mexico)を脱イオン水に溶解し、1.5%のストック溶液を調製した。別の実施形態において、CARBOPOL(登録商標)を脱イオン水に溶解し、0.75%のストック溶液を調製した。
DDA/CARBOPOL(登録商標)(DC)溶液。
DDAストック溶液を実施例2におけるように調製した。0.75%CARBOPOL(登録商標)ストック溶液を実施例4におけるように調製した。溶液を混合して、所望の最終濃度を得た。
Quil A/コレステロール/DDA/CARBOPOL(登録商標)(QCDC)溶液
Quil A/コレステロール/DDAストック溶液を実施例3におけるように調製した。0.75%CARBOPOL(登録商標)ストック溶液を実施例4におけるように調製した。CARBOPOL(登録商標)ストック溶液をQuil A/コレステロール/DDAストック溶液にゆっくりと添加して、所望の最終濃度を得た。溶液のpHをNaOHまたはHClで調節して、通常は約6.9から約7.5の範囲である所望の最終pHを得た。
Bay R1005(登録商標)(R)溶液
Bay R1005(登録商標)溶液を調製するために、糖脂質N−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカノイルアミドをエタノール内に溶解した(60%v/v)。次に、Tween20および氷酢酸を添加した。1つの実施例において、3.49gmのN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカノイルアミドを44.64mLのエタノール/水に溶解した(60%v/v)。これを1.12mLのTween20および0.68mLの氷酢酸と組み合わせた。
Quil A/コレステロール/DDA/CARBOPOL(登録商標)/Bay R1005(登録商標)(QCDCR)溶液
Quil A/コレステロール/DDA/CARBOPOL(登録商標)ストック溶液を実施例6におけるように調製した。Bay R1005(登録商標)ストック溶液を実施例7におけるように調製した。Bay R1005(登録商標)溶液をQuil A/コレステロール/DDA/CARBOPOL(登録商標)溶液にゆっくりと添加して、所望の最終濃度を得た。溶液のpHを必要に応じてNaOHまたはHClで調節して、通常は約6.9から約7.5の範囲である所望の最終pHを得た。
DEAEデキストラン溶液(X)
DEAEデキストラン(X)ストック溶液を、200mg/mlのDEAEデキストランを水に溶解することにより調製した。溶液は、摂氏120度(C)で約20分間にわたりオートクレーブにかけることができる。
Quil A/コレステロール/DDA/DEAE溶液(QCDX)
Quil A/コレステロール/DDAストック溶液を実施例3に従って調製した。DEAEストック溶液を実施例9に従って調製した。溶液を、それらをホモジナイザー内に直接添加することにより組み合わせた。混合は、1,000/秒を超えるせん断力を用いる瞬間混和方法を採用する。混合は、水性溶液を、無極性アジュバントおよび抗原成分を含有する油相内に直接入れ、均質な安定混合物が得られるまで混和することにより行われる。典型的には、これは、所望の粒子サイズに応じて、最低でも数分間、またはそれ以上であり得る。
油組成物(O)
油ストック溶液を、Drakeol鉱油とTween85およびSpan85とを組み合わせることにより調製し、およそ55℃まで加熱し、その後、冷却して無菌ろ過した。この混合物はしたがって、油ベースの担体のための油相の基本成分を含むものである。コレステロールおよび/またはDDAが、これらの組成物の1つについての協働免疫調節物質として選抜された場合、それらは油相において可溶性であるため、それらもまたろ過の前にこの混合物に添加される。
Quil A/コレステロール/DDA/DEAE/油組成物(QCDXO)
Quil A/コレステロール/DDA/DEAEストック溶液を実施例10に従って調製した。油ストック組成物を実施例11に従って調製した。溶液は、前記濃度の量を得るための、Quil A、DEAEデキストラン、および水の組合せであった。この水性相を、室温以上で数分間以上にわたり反応液を連続的に撹拌することにより混合し、その後、無菌ろ過して、油相に添加するために保存した。水性相を、連続的に混合されている油相内にゆっくりと添加した。
免疫原性組成物またはワクチン組成物の調製
抗原と上述のアジュバントの1つとを含む免疫原性組成物またはワクチン組成物を調製するために、所望の抗原を適切な緩衝液に添加した。次に、所望のアジュバントの成分を上述のように添加した。得られた溶液を、緩衝液を用いて最終容積にした。
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、CARBOPOL(登録商標)
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、およびCARBOPOL(登録商標)を含む免疫原性組成物またはワクチン組成物を調製するために、所望の抗原を適切な緩衝液に添加した。Quil Aストック溶液を実施例1におけるように調製し、抗原溶液にゆっくりと添加した。コレステロールストック溶液を実施例1におけるように調製し、抗原/Quil A溶液にゆっくりと添加した。DDAストック溶液を実施例2におけるように調製し、抗原/Quil A/コレステロール溶液にゆっくりと添加した。抗原/Quil A/コレステロール/DDA溶液を均質化およびマイクロ流体化した。0.75%CARBOPOL(登録商標)溶液を実施例4におけるように調製した。マイクロ流体化の後、CARBOPOL(登録商標)溶液(0.05%v/v)をマイクロ流体化された組成物に添加し、pHをNaOHまたはHClで約6.9から約7.5に調節した。
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、CARBOPOL(登録商標)、Bay R1005(登録商標)
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、CARBOPOL(登録商標)、およびBay R1005(登録商標)を含む免疫原性組成物またはワクチン組成物を調製するために、所望の抗原を適切な緩衝液に添加した。Quil Aストック溶液を実施例1におけるように調製し、抗原溶液にゆっくりと添加した。コレステロールストック溶液を実施例1におけるように調製し、抗原/Quil A溶液にゆっくりと添加した。DDAストック溶液を実施例2におけるように調製し、抗原/Quil A/コレステロール溶液にゆっくりと添加した。抗原/Quil A/コレステロール/DDA溶液を均質化およびマイクロ流体化した。0.75%CARBOPOL(登録商標)溶液を実施例4におけるように調製した。マイクロ流体化の後、CARBOPOL(登録商標)溶液(0.05%v/v)をマイクロ流体化された組成物に添加し、pHをNaOHまたはHClで約6.9から約7.5に調節した。Bay R1005(登録商標)ストック溶液を実施例7におけるように調製した。DDAを添加した後に、Bay R1005(登録商標)成分を水性相に添加した。
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、DEAEデキストラン
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、およびDEAEデキストランを含む免疫原性組成物またはワクチン組成物を調製するために、所望の抗原を適切な緩衝液に添加した。Quil Aストック溶液を実施例1におけるように調製し、抗原溶液にゆっくりと添加した。組成物を均質化した。コレステロールストック溶液を実施例1におけるように調製し、均質化の間に抗原/Quil A溶液にゆっくりと添加した。DDAストック溶液を実施例2におけるように調製し、均質化の間に抗原/Quil A/コレステロール溶液にゆっくりと添加した。DEAEデキストラン溶液を実施例9におけるように調製した。均質化の間にDEAEデキストラン溶液を添加し、得られた組成物を最終容積にした。
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、DEAEデキストラン、油
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、DEAEデキストラン、および油を含む免疫原性組成物またはワクチン組成物を調製するために、所望の抗原を適切な緩衝液に添加した。Quil Aストック溶液を実施例1におけるように調製し、抗原溶液にゆっくりと添加した。組成物を均質化した。コレステロールストック溶液を実施例1におけるように調製し、均質化の間に抗原/Quil A溶液にゆっくりと添加した。DDAストック溶液を実施例2におけるように調製し、均質化の間に抗原/Quil A/コレステロール溶液にゆっくりと添加した。DEAEデキストラン溶液を実施例9におけるように調製した。均質化の間にDEAEデキストラン溶液を添加した。油組成物を実施例11におけるように調製した。均質化の間に、均質化しながら水性相を油相内に入れることにより油組成物を添加し、得られた組成物を最終容積にした。
ネコ白血病ウイルス(FeLV)ワクチン
ランダム化された完全ブロック設計を用いて、動物を処理群にランダムに割り当てた。表1は研究設計を示す。ブロックは、出生日および一腹産子数に基づくものであった。動物を出生日で分類し、その後、一腹産子数で分類した。4頭からなるブロックを用いた。ブロック内で、動物を処理にランダムに割り当てた。研究のワクチン接種相のために、2つの連続するブロックを組み合わせて8頭の動物からなる群を形成した。動物群を2室にランダムに割り当て、各室が5つの動物群(10ブロック)を含有するようにした。動物群内で、動物を互いに近くに位置している4つのケージにランダムに割り当て、各ケージが同一の処理を有する2頭の動物を含有するようにした。研究のチャレンジ相のために、1つのワクチン接種室の動物を1つまたは2つのチャレンジ室にランダムに割り当てた。2つのチャレンジ室に行くよう選抜されたワクチン接種室は、各チャレンジ室にランダム化された5つのブロックを有するものであった(2.5群、20頭の動物)。他のチャレンジ室は10個のブロックを含有するものであった(5群、40頭の動物)。チャレンジ室内で、同一のブロック内の動物を、互いに近くに位置する4つのケージにランダムに割り当てた。
ネコ白血病ウイルスワクチン
子猫を、到着後16日間にわたり馴致した。次に動物を室にランダムに割り当て、室内で、処理にランダムに割り当てた(各室において処理当たり1頭の動物)。血液試料(1.0〜2.0mL)を、研究−1日目に、頸静脈の静脈穿刺によって各動物から採取した。動物のストレスを最小限にし、かつ血液採取の際に動物取扱者が負傷することを避けるために、鎮静用量のTELAZOL(登録商標)(Fort Dodge Animal Health)を、筋肉内経路により、体重(およそ5.0mg/kg)に従って投与した。血液は血清分離管内に採取し、血清分離のための処理を行った。全ての動物はまた、毎日観察し、所見を記録した。
第1の(研究0日目)ワクチン接種の間、処理群T09の3頭の動物が即時型の刺傷型反応を示した。第2のワクチン接種(研究20日目)の間、処理群T05の1頭の動物、処理群T08の4頭の動物、および処理群T09の2頭の動物が、即時型の刺傷型反応を示した。
全ての動物は、−1日目に採取された血清試料からのFeLV p27抗原について、ワクチン接種の前に陰性という試験結果であった。全ての動物はまた、32日目に採取された血清試料からのFeLV p27抗原について、チャレンジの前に陰性という試験結果であった。
処理群T02、T03、T04、T06、およびT07において用いられたワクチンは、第1のワクチン接種の際に、その時点で反応が観察されなかったため、十分な安全性プロフィールを示した。処理群T05の1頭の動物が、第2のワクチン接種で即時型の反応を示した(投与での痛み、わずかな発声、および攻撃的な/脱走の試み)。この事象は、ワクチン製剤の問題よりもむしろ、特定の動物へのワクチン接種に対する悪化した応答に関連する可能性がある。全てのワクチンは、ワクチン接種に関連する局所的反応も不都合な事象も観察されなかったため、ワクチン接種後の十分な安全性プロフィールを示した。
ニワトリにおけるアイメリア(Eimeria)に対する卵内でのワクチン接種
トリコクシジウム症は、アイメリア(Eimeria)属の原虫により通常は生じる腸疾患であり、家禽産業にとって深刻な世界中の問題となっている。採餌中に摂取される寄生虫は腸管に局在化し、そこで、寄生虫は腸および下層の組織に対する深刻な損傷を生じさせる。ブロイラー鳥と産卵鳥との両方の飼料効率および体重増加が損なわれるため、家禽産業に対して生じる経済的損失は非常に大きなものである。例えば、組換えアイメリア(Eimeria)タンパク質を抗原として用い、かつ様々なアジュバント系を用いる、アイメリア(Eimeria)に対するワクチン接種の試みを含む、最新技術の全体的な要約が、参照することにより、あたかも完全に明記されているかのように本明細書に組み込まれる全ての文献、すなわち、(1)H.S.Lillehojら、J.Parisitol、91(3)、2005、pp.666〜673;(2)H.S.Lillehojら、Avian Diseases、49 2005、112〜117;および(3)R.A.Dalloulら、Expert Rev.Vaccines、5(1)、2006、pp.143〜163において記載されている。本実施例は、コクシジウム症の背景において優れた性能をもたらすアジュバント成分を採用する新規なワクチン組成物の使用を対象とするものである。
1.材料:
(3−1Eタンパク質の)組換えアイメリア・マキシマ(E.maxima)タンパク質を大腸菌(E.coli)内で発現させ、アフィニティーカラム精製した。細胞全体のアイメリア・マキシマ(E.maxima)の高分子(破壊細胞から界面活性剤で可溶化した)の粗調製物もまた抗原として用い、この粗抗原は「EM」と呼ばれる。好ましい実施例において、アジュバントは上記の実施例8において記載されているものであり、実施例のプロトコルに従って、定められているように調製される。したがって、典型的な実施例において、各胚に、約50から約100マイクロリットルのワクチン溶液を羊膜内に注入し(したがって、羊水および羊膜空間を含む)、前記溶液の1MLは、例えば20mMのPBS内に全て提供される、約50または100マイクログラムの組換え3−1Eタンパク質または他のタンパク質種、あるいは、約50または100マイクログラムの粗細胞「EM」の抽出物、約20マイクログラムのQuil A、約20マイクログラムのコレステロール、約0.075%(v/v)のCARBOPOL、約10マイクログラムのDDA、および約250マイクログラムのR1005を含む。
卵をMoyers Hatchery、Quakertown、PAから購入した。卵内での免疫化のために、ブロイラーの卵を18日間インキュベートし、ろうそくに当てて(胚形成18日目に)受精卵を選抜し、次に、20mMのPBSとアジュバント単独または組換え3−1Eタンパク質もしくは「EM」調製物で製剤されたアジュバントとを注入した。注入は「Intelliject」卵内注入器(Avitech、Hebron、MD)を製造業者の指示に従って用いて行った。各卵には、Avitech(Hebron、MD)により提供されている17.5cm長の18内径の針を用いて、100マイクロリットルの試料を羊膜腔内に与えた。50マイクロリットルの用量もまた、本発明の実施における機能可能な用量の範囲内である。
ブロイラーのニワトリが孵化したらすぐに(約21〜22日目)、使い捨てのニワトリ運搬箱(Frederick Packaging,Inc.、Milwaukee、WI)を用いて前記ニワトリを実験室に移し、次にニワトリをPetersimeユニットに収容し、飼料および水を自由摂取で提供した。
Animal Parasitic Diseases Laboratory−BARCにおいて維持され Lillehoj博士の実験室において確立された手順に従って増殖させたアイメリア・マキシマ(Eimeria maxima)のUSDA BARC株#41を用いた。アイメリア・マキシマ(E.maxima)の株(Beltsville #41)から新たに産生されたオーシストを5%次亜塩素酸ナトリウム上に浮かべることで清掃し、PBSで3回洗浄し、血球計を用いてトリパンブルーによって生存率を数えた。
7日齢の鳥の羽にタグを付け、感染していない対照群以外の全ての実験群の鳥に、接種針を用いて食道にアイメリア・マキシマ(E.maxima)を接種し、次にオーシスト採取ケージ内に置いた。
個別の鳥の体重をアイメリア・マキシマ(E.maxima)での感染後0日目(感染していない)、6日目、および10日目に判定した。
動物管理者はケージを清掃しないように指示され、糞落下物が採取された。採取皿を、感染後6日目から開始して5日間にわたり各ケージの下に置き、糞材料を大きなプラスチック製の瓶(2L)に採取した。各瓶内で水道水に浸した糞落下物を、さらなる水(全容量は3L)と共に混和器内ですりつぶし、2つの40mlのランダムな試料を各試料から取り、それらを計数するまで冷蔵庫内に保存した。コクシジアのオーシストを計数するために、まず様々な希釈物を作製して、各試料についてオーシストを数えるために最適な希釈を決定した。オーシストを、Lillehoj博士の実験室において確立されたショ糖浮遊法を用いて、McMaster計数チャンバを用いて顕微鏡により計数した。ニワトリにより排泄されたオーシストの総数を、
全オーシスト/鳥=(オーシスト数×希釈計数×糞試料容積/計数チャンバ容積)/ケージ当たりの鳥数
という式を用いて計算した。
感染日後6日目に血液を採取し、血清の抗体応答を判定した。血液試料は個別の鳥(N=4〜5羽/群)から得、4℃で4時間にわたり凝固させ、血清を採取した。血清試料を、ELISAを用いて抗Eimeria抗体について試験した。簡潔に述べると、マイクロタイタープレートを10μg/ウェルの組換えコクシジア抗原Ea3−1E、EtMIF、またはEtMIC2で一晩被覆し、PBS−0.05%Tweenで洗浄し、PBS−1%BSAでブロックした。血清希釈物(1:20、1:40、1:80、1:160、100μl/ウェル)を添加し、連続して穏やかに振とうしながらインキュベートし、洗浄し、そして、結合Abを、ペルオキシダーゼ結合ウサギ抗ニワトリIgG(Sigma)およびペルオキシダーゼ特異的基質で検出した。光学密度(OD)を、マイクロプレートリーダー(Bio−Rad、Richmond、CA)を用いて450nmで判定した。
全RNAを、TRIzol(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いて腸IELから抽出した。5マイクログラムのRNAを1.0UのDNアーゼIおよび1.0μlの10倍反応緩衝液(Sigma)で処理し、室温で15分にわたりインキュベートし、1.0μlの停止溶液を添加してDNアーゼIを不活化し、混合物を70℃で10分間にわたり加熱した。StrataScript第1鎖合成系(Stratagene、La Jolla、CA)を製造業者の推奨に従って用いて、RNAを逆転写した。
ニワトリインターフェロン−γ(IFN−γ)およびGAPDH対照のための定量的RT−PCRオリゴヌクレオチドプライマーを表4に列挙する。増幅および検出を、Mx3000P系およびBrilliant SYBR Green QPCR master mix(Stratagene)を用いて、等量の、腸IELからの全RNAを用いて実施した。希釈された標準RNAのlog10を用いて標準曲線を作製し、個別の転写産物のレベルを、Q遺伝子プログラムによって分析されたGAPDHのレベルに対して標準化した。各分析は3回行った。実験内の試料間でRNAレベルを標準化するため、増幅産物についての平均閾値サイクル(Ct)値を、その実験における全ての試料からの値をプールすることにより計算した。
結果は、100マイクロリットルのアジュバント製剤(すなわち、先に定義された用量に従った組換え3−1Eタンパク質を含む100マイクロリットル)をワクチン接種されたブロイラー鳥が、ワクチン接種していないがアイメリア・マキシマ(E.maxima)に感染した鳥と比較して、さらに約45から85グラムの体重の増加を得たことを示した。
牛における大腸菌(Escherichia coli)J5株バクテリンの判断
本研究の目的は、様々な新規な製剤において投与された場合の、大腸菌(Escherichia coli)(J−5株)抗原に対する牛における免疫応答を判断することである。市販されているJ5バクテリンは、乳牛における大腸菌性乳房炎に対する予防的ワクチンとして販売されており、その現在の製剤において中程度に効果的である。ワクチン接種の前に、動物は、ワクチン接種の前に行われた血清試料の分析にそれぞれ基づいて、大腸菌(E.coli)J5に対する抗体について力価が低いことが判定された。
実験的ワクチンを、不活化大腸菌(E.coli)J5バクテリンを抗原として用いて製剤し、上記の実施例13に従って作製した。各処理群は、最初は7頭の動物を含有していた(表5)。1つの処理群には生理食塩水を与え(T01)、別の群には市販されているJ5ワクチンを与えた(T02−Enviracor(商標)ファイザーJ−5大腸菌(Escherichia coli)バクテリン)。他の処理群には、表5において特定されるアジュバントを含有する様々な製剤を与えた。全てのワクチン接種では、研究0日目および21日目に皮下注入によって投与した。投与容積は5mLであった。
研究の血清学的結果を表6〜8に示す。抗体力価が高いほど、通常、ワクチンのさらに良好な防御に関連する。J5特異的IgGの総力価を表6に示す。本発明の製剤のいくつかが、これらの製剤に同様の量のJ5抗原を添加したにも関わらず、市販されている製品よりもはるかに高い力価をもたらした。QCDO、QCDX、およびQCDXO製剤は、これらの牛における良好な免疫応答の誘発においてとりわけ効果的であった。
実験的ワクチンを、不活化大腸菌(E.coli)J5バクテリンを抗原として用いて製剤し、上記の実施例13に従って作製した。各処理群は、最初は7頭の動物を含有していた(表9)。1つの処理群には生理食塩水を与え(T01)、別の群には市販されているJ5ワクチンを与えた(T02−Enviracor(商標)ファイザーJ−5大腸菌(Escherichia coli)バクテリン)。他の処理群には、表9において特定されるアジュバントを含有する様々な製剤を与えた。全てのワクチン接種では、研究0日目および21日目に皮下注入によって投与した。投与容積は5mLであった。
血液試料を、血清学的試験のために、研究0日目、21日目、および49日目に採取した。血清試料における大腸菌(E.coli)J5に対する抗体力価を、J5特異的な間接的ELISAアッセイによって判定した。IgG抗体のアイソタイプをヒツジ抗ウシ抗体コンジュゲート(Bethyl Labs)で判定した。力価は、それらの幾何学的平均として判定し、表した。
研究の血清学的結果を表10に示す。抗体力価が高いほど、通常、ワクチンのさらに良好な防御に関連する。J5特異的IgGの総力価を表10に示す。本発明の製剤のいくつかが、これらの製剤に同様の量のJ5抗原を添加したにも関わらず、市販されている製品よりもはるかに高い力価をもたらした。QCDO、TXO、およびQCDXO製剤は、これらの牛における良好な免疫応答の誘発においてとりわけ効果的であった。
ウシウイルス性下痢ウイルスのワクチン
研究の目的
この研究は、未処理子牛におけるBVDV−1でのチャレンジに対して、死滅ウシウイルス性下痢ウイルス1型および2型(BVDV−1およびBVDV−2またはBVD−1/2)の2つのワクチン、ならびに本発明のアジュバントと共に製剤された1つのBVDV−1およびBVDV−2抽出物ワクチンの、安全性、有効性、および交差防御を、1つの陰性対照(生理食塩水)および2つの陽性対照(修飾生BVDV−2ワクチン、および現在入手可能な死滅BVDV−1/2ワクチン)と比較した。表11は、研究設計を表す。
BVDV−1およびBVDV−2について血清反応陰性である、雄または雌の7から15カ月齢の健康な離乳した肉牛を用いた。
研究0日目および21日目に、動物(N=10/群)を表11において記載されているようにワクチン接種した。抗原(BVDV)は、ELISAアッセイによって判定して、1用量当たり5500相対効力単位(RU)で与えた。T01群における子牛は対照群として用いた。それらには0.9%塩化ナトリウム無菌溶液を与えた。T02群からT06群における子牛には、表11に示されるアジュバントと有する実験的BVDV1/2ワクチンを与えた。T02群には1回のみのワクチン接種を行った(研究0日目)。それらには、アジュバントを含有しない修飾生ウイルス(MLV)BVDV−2ワクチンを与えた。T03群には、2.5%水中油型エマルジョン(Amphigen)およびQuil A/コレステロールアジュバント(PreZent A(登録商標))を含有する死滅ウイルスBVDV−1/2ワクチンを与えた。T04群には、Quil A/コレステロール、DDA、およびカルボポールを含有する死滅ウイルスBVDV−1/2ワクチンを与えた。T05群には、Quil A/コレステロール、DDA、カルボポール、およびR1005を含有する死滅ウイルスBVDV−1/2ワクチンを与えた。T06群には、Quil A/コレステロール、DDA、およびカルボポールを含有する死滅ウイルスBVDV−1/2高力価抽出物ワクチンを0日目に与え、同様の低力価抽出物ワクチンを21日目に与えた。全ての処理に、群2を除いて、0日目および21日目に2mL用量を1回皮下投与した。
42日目に、全ての動物を、5mLの1用量当たり5.4log10TCID50の濃度の、約4mL(鼻孔ごとにおよそ2mL)の非細胞変性BVDV−1株(株NY−1;CVB、USDA、Ames、IA)を用いて、鼻腔内でチャレンジした。
第1の注入部位(左頸部)について、注入部位の所見を、研究0日目(ワクチン接種前)、1日目、2日目、3日目、7日目、および21日目に記録した。第2の注入部位(同様に左頸部)についての所見を、研究21日目(ワクチン接種前)、22日目、23日目、24日目、28日目、および35日目に記録した。全ての明白な注入部位反応を測定した(L×W×H、cm)。最初のワクチン接種では、直腸温度を研究−1日目、0日目(ワクチン接種前)、1日目、2日目、および3日目に記録した。追加ワクチン接種での温度を、研究20日目、21日目(ワクチン接種前)、22日目、23日目、および24日目に記録した。
血液試料を、研究−1日目、20日目、34日目、および49日目に、血清分離管(SST)を用いて、利用可能な各動物から採取した。血液試料を、研究33から35日目(チャレンジ前)および36から49日目にEDTA管を用いて採取した。血液試料を、研究34日目(チャレンジ前)および36から49日目に細胞調製管(CPT)を用いて採取した。
表12は、その研究日の、血球凝集アッセイによる、BVDウイルスに対する血清中和抗体力価の幾何学的な最小二乗平均(GLSM)を示す。結果は、本発明のアジュバントが、研究が進むにつれてBVDV−1およびBVDV−2の両方に対する力価を増大させたことを示す。UDSAでの許容できる力価は、力価8を超える。これらのデータは5,000を超える力価を実証し、このことは、生ウイルスが感染および疾患の可能性を有する動物に入った場合にそのウイルスを停止させ得る、強力な抗体産生を示す。
ブタにおけるマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumonia)
背景
ブタのマイコプラズマ肺炎(MPS)または流行性肺炎は、咳、成長遅延、および飼料効率の低減を特徴とする、蔓延している慢性疾患である。病原因子はマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)であるが、自然に生じる疾患は細菌感染とマイコプラズマ感染との組合せによることが多い。
ウイルス性マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)肺ホモジネートで気管内チャレンジした後の、本発明の新規なアジュバントと共に製剤されたマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)ワクチンの有効性と、実験的な一連の市販されているマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)バクテリンの有効性とを比較することである。
66頭の臨床的に健康な、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)およびPRRSVにより生じる疾患または同一の生物に対するワクチン接種の経験がない、およそ17日齢の交配豚を、本研究において用いた。研究場所に移送する前に、また到着後2日間にわたり、豚を、後肢の筋肉内で、ラベルの指示の通りにNaxcel(登録商標)で処理して、ブタ連鎖球菌(Streptococcus suis)などのストレス関連の疾患を予防した。動物を、ランダム化プランに従って、処理および檻に割り当てた。研究設計を表15に示す。
抗原および試験用獣医学的生成物(IVP)を表16に示す。処理群T02、T03、およびT04(T05以外全て)のためのワクチンを、以下の表16において示される成分の濃度を用いて、実施例13に従って調製した。成分を、表に列挙された順に添加した。
NTX処理群における動物にはワクチン接種またはチャレンジを行わなかった。およそ3週齢(0日目−右頸部)および5週齢(14日目−左頸部)に、処理群を明らかにされていない有資格者が、T01、T02、T03、T04、およびT05に、1用量当たり2mLを筋肉内にワクチン接種した。
T01からT05の動物を、第2のワクチン接種の3週間後(およそ8週齢−研究35日目)に、気管内にチャレンジした。動物は、5mL用量の、Friis培地において1:50希釈の、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)11株(LI36)の10%凍結肺ホモジネートでチャレンジした。
−1日目または0日目(第1のワクチン接種の前)、13日目または14日目(第2のワクチン接種の前)、34日目または35日目(チャレンジの前)、および63日目(剖検時)に、全ての豚から血液試料(血清分離管におよそ5から10mL)を採取し、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)の血清学について試験した(ELISA−IDEXX)。
全ての動物は、割り当ての目的のために到着時に、34日目または35日目(チャレンジ前)に、および62日目または63日目(剖検前)に体重測定した。
63日目に、全ての生存している動物を、部位特異的手順に従って安楽死させた。肺を、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)感染に起因する特徴的な病変について肉眼で判断し、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)チャレンジに起因する病変についてスコア付けした。肺の病変のスコアは、各肺葉についての肺病変のパーセンテージとして記録した。各肺葉(左上葉、左中葉、左下葉、右上葉、右中葉、右下葉、および副葉)についての硬化のパーセンテージを、0〜100%の実測値としてスコア付けした。各肺葉についてのパーセンテージを、病変を有する肺の全パーセンテージを計算するための重み付けされた式において用いた。6頭のNTX動物をチャレンジ前の34日目または35日目に剖検し、それらの肺を病変についてスコア付けした。
病変を有する肺全体のパーセンテージは、病変を有する肺全体のパーセンテージ=100×{(0.10×左上葉)+(0.10×左中葉)+(0.25×左下葉)+(0.10×右上葉)+(0.10×右中葉)+(0.25×右下葉)+(0.10×副葉)}という式を用いて計算した。分析の前に、逆正弦平方根変換を、病変を有する肺全体のパーセンテージに適用した。変換された肺病変を、一般線形混合モデルを用いて分析した。処理の効果について試験した後に、パラメータ推定値の線形結合を演繹的対比(prior contrasts)において用いた。病変を有する肺全体の有意な(P≦0.10)パーセンテージの逆変換最小二乗平均、それらの標準誤差、およびそれらの90%信頼区間、ならびに最小値および最大値を計算した。
以下の表17の結果により示されるように、本発明のアジュバントは、アジュバントAmphigen(登録商標)を含有していた油アジュバント化処理群T05と等しく機能した。典型的には、3未満の肺病変スコアは、ワクチン処理により付与された有効性を有すると考えられる。本発明のアジュバントの組合せは全てこの基準を満たすものであり、QCDCRは、個別の動物の間で、スコアおよび範囲において最良に機能した。
ネコトリインフルエンザウイルス(FAIV)
この研究は、ウイルス性トリインフルエンザウイルス株でチャレンジすることにより、ネコにおける、本発明のアジュバントを用いたインフルエンザワクチンの有効性を判断した。
ワクチン接種の前に行った口腔咽頭スワブおよび血清試料の分析にそれぞれに基づいて、ワクチン接種の前に、動物がインフルエンザウイルスおよびインフルエンザウイルスに対する抗体の両方について陰性であることを判定した。
5つの処理群のいずれの動物も、第1および第2のワクチン接種の後に注入部位で痛みまたは腫れを全く示さなかった。さらに、注入部位での皮膚異常も記録されなかった。線形混合モデル分析によると、ワクチン接種の後、かつチャレンジの前では、処理間の体温において、0.1の有意性レベルでは有意な差はなかった。0日目の第1のワクチン接種の前、およびその後数日間、1頭のT01動物は発熱していた(≧40℃)。個別の動物における40℃以上までの散発性の体温上昇をワクチン接種の後に記録した(0日目および21日目)。ワクチン接種に関連する異常な健康状態は研究の間には観察されなかった。3頭の動物(T02−H5N2の2頭、およびT05−生理食塩水の1頭)を、チャレンジの前に、先天性高シュウ酸尿症のために安楽死させた。全ての処理からの数頭の動物は、温度記録装置の移植の後に創傷合併症を示した。0日目から、研究が完了するまで、同時処理は投与しなかった。
注入部位の反応は、不活化または精製HA抗原のいずれかおよびQC/DCアジュバントと共に製剤されたワクチンでは観察されなかった。ワクチンは、ワクチン接種された猫において臨床疾患および死亡の完全な防御をもたらし、血液および組織におけるウイルスのロードを有意に低減させ、ウイルスの排泄を有意に低減させた。
癌
背景
この研究は、異所性モデルおよび同所性モデルを作製するために、ヒトおよびラットの肝細胞癌細胞を用いて、免疫不全ラットおよび免疫適格性ラットにおいて実施した。
6〜8週齢の雄のヌード(Crl:NIH−mu)ラットをCharles River(Wilmington MA)から購入した。ラットをポリカーボネート製のマイクロアイソレーターケージに対で収容し、逆浸透水および放射線照射された標準的なラット飼料を自由摂取とし、全ての水および床敷きはオートクレーブにかけたものである。体重を1週間に2回記録した。動物はおよそ7週間にわたり維持し、実験の最後にCO2吸入により安楽死させた。
ワクチンは、1用量当たり0.2mlで、皮下注入により投与した。
ワクチンを、糖脂質Bay R1005(登録商標)(1,000μg/用量)および抗原を伴って、または伴わずに、Quil A(20μg/用量)、コレステロール(20μg/用量)、DDA(10μg/用量)、カルボポール(0.05%)を用いて調製した。ホモジナイザーを用いて組成物を混和し、上述の添加順で添加した。
HepG2細胞(クローンHB−8065)をAmerican Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から得た。HepG2は、高分化型の肝細胞癌を有する15歳の白人男性の肝組織に由来する恒久的な細胞系である。細胞を標準的な細胞培養条件下で拡張させ、Matrigel内に1×107個細胞/mlの濃度で注入するために調製した。各ラットに、0.5mlの細胞懸濁液を、第2の乳頭部位に皮下的に注入した。
cm3単位の容積={[W(mm)×W(mm)]/2×L(mm)}/1000である測径方法を用いて、研究を通して、腫瘍サイズを1週間に2回測定した。血清の化学およびバイオマーカーの測定のために、血液を、後眼窩を出血させることにより採取した。動物を、出血手順の間にCO2/O2で軽く麻酔した。化学の終点を、Hitachi 917自動分析器(Roche、Indianapolis、IN)を用いて分析した。末端の血液を、CO2麻酔下で心穿刺により採取した。血清の終点を、商業的なELISAアッセイであるAlpha−Feto Protein(R&D Systems、Minneapolis MN)およびHuman Albumin(Bethyl Laboratories、Montgomery TX)を用いて判断した。動物はCO2吸引により安楽死させた。腫瘍を切り出し、秤量し、組織学のためにホルマリンの中に置いた。
体重の測定値を、腫瘍重量を差し引くことにより補正した(容積データおよび1cm3=1gという仮定に基づく)。データを、処理群ごと、および担腫瘍動物または非担腫瘍動物ごとという2つの方法で分析した。担腫瘍動物および非担腫瘍動物における体重を比較すると、終点の時点で群間に有意な差があり、ベースラインでは差はなかった。おそらく研究期間が短かったため、処理群ごとに比較した場合には体重は有意に異ならなかったが、対照よりも両方の担腫瘍群において体重が減少する十分な傾向があり、抗原を有さない媒剤を与えた担腫瘍動物と比較して、ワクチンを与えた動物において回復する正の傾向があった(表20)。また、実験期間にわたる体重の変化のパーセンテージと、腫瘍の容積(r2=0.72)または終点時の重量(切り出したもの)(r2=0.73)における変化のパーセンテージとの間に、ある程度の相関があった。
4週間の期間にわたり、対照ラットにおける腫瘍サイズを、ワクチン処理したラットにおける腫瘍サイズと比較した。比較した群の間で統計的に有意な差は見られなかったが(腫瘍サイズにおける大きなばらつきのため)、全腫瘍容積が減少する強い傾向があり(表21)、また、ワクチンを与えたラットにおける切り出した腫瘍重量の平均が減少した(表22)。
研究中の様々な時点で、ヒトアルファフェトタンパク質(AFP)をELISAによって測定した。これらのデータを体重および腫瘍サイズのデータと併せて用いて、動物を処理群にランダム化した。この研究からのデータおよび組織学的データは、AFPが担腫瘍動物においてのみ検出可能であることを示す。腫瘍対照群および処理群における長期的なAFPデータの比較は、AFPが第1のワクチン注入の後に処理動物において減少し、研究の最後では担腫瘍対照よりも処理ラットにおいて非常に低かったことを示し、それぞれ、媒剤処理ラットでは4.78±3.2ng/mlであり、ワクチン処理ラットでは0.97±2.5ng/mlである。さらに、AFPは、腫瘍容積と切り出した腫瘍重量との両方に対して相関を示した。
本発明者らのデータを総合すると、腫瘍組織量は、媒剤を与えた対照の担腫瘍群と比較して、HepG2腫瘍細胞系に対して調製されたワクチンで処理された動物において低減したことが実証される。
CpG
背景
本明細書において記載されるアジュバントは、CpGのための送達系としてアジュバントを用いることにより免疫応答を強化するためのORN/ODN(CpG)を用いることにより増強され得る、潜在的なワクチンアジュバントプラットフォームである。
体重が約18〜20gの雌のC57BI/6マウス(群当たりn=10)を、本研究において用いた。それらを、研究0日目、14日目、および21日目に、全容積が50μlの左前脛骨筋内への筋肉内(IM)注入を介して免疫化した。
組成物の用量は、様々な組合せで、以下の成分の1つまたは複数を含むものであった。
緩衝液:WFI内に溶解し、0.1μmのフィルターで無菌ろ過した、NaH2PO4・2H2O(229.32mg/L)、NaCl(1168.00 mg/L)、およびNa2HPO4(1144.00mg/L)
オボアルブミン(OVA抗原):10μg
CpG ODN:10μg
コレステロール:1μg
Quil A:1μg
DDA:0.5μg
カルボポール:0.0375%
R1005:50μg
緩衝液を、撹拌棒と共に50mlのフラスコの中に入れ、全ての以下のステップを通して一定の速度で撹拌した。成分を、抗原(OVA)、CPG ODN、Quil A、コレステロール(液滴)、DDA(液滴)、Carbopol(登録商標)、およびBay R1005(登録商標)の順で添加した。組成物を最低でも30分間にわたり室温(およそ25℃)で撹拌し、その間、ホイルで被服することにより光から保護した。溶液を25Gの針に押し通してシリンジ内に入れ、均一の(濁った)懸濁液を得るためにあらゆる大きな浮遊粒子を破壊し、保存のために無菌のガラスバイアルに移した。
以下の試料を採取した。
血漿:プライムワクチン接種の4週間後(第2の追加ワクチン接種の1週間後)
細胞傷害性Tリンパ球(CTL)(プライムワクチン接種の6週間後(第2の追加ワクチン接種の3週間後)
上清におけるサイトカイン分泌物(プライムワクチン接種の4週間後)
24時間の上清(IL−2、IL−4、IL−10、TNF)
72時間の上清(IFN−g)
四量体(プライムワクチン接種の4週間後)
サイトカイン産生T細胞(プライムワクチン接種の6週間後)
表23に示すように、QCDCRにOVAを加えたものは、その下位成分よりも強いCTL応答をもたらしたが、全体的な応答は低かった(<20%)。QCDCRまたはその下位成分をCPGと組み合わせると、OVA特異的なCTL応答が有意に向上した。QCDCR/CPGにOVAを加えたものの全体は、最も高いCTL応答をもたらしたが、この群とコレステロール/CPGにOVAを加えたものとの間で応答に有意な差はなかった(25:1の比率)。OVA(1mg/ml)で刺激した脾細胞からの培養上清を、ELISAによりサイトカインについてアッセイした。QCDCR単独またはその下位成分は、非常に弱いサイトカイン応答のみをもたらした。QCDCRまたはその下位成分とCPGとを組み合わせると、抗原特異的IL−2およびIFN−g(Th1バイアスを有するサイトカイン)の分泌が増強した。QCDCRおよびCpGは、細胞性免疫応答を増大させる潜在性において等しい。2つを組み合わせると相乗効果が示される。QCDCRの下位成分をCpGで分析すると、Quil Aとの組合せは最良の応答をもたらし、その次に、CpGを有するコレステロール包含物が続く。
イヌコロナウイルス(CCV)
範囲
イヌコロナウイルス(CCV)および新規な組合せのアジュバントを用いてマウスモデルを採用し、所与の抗原成分とのアジュバントの能力を判断した。
処理群当たり10頭のCF−1マウスに、各処理群の動物当たり0.2mLを皮下的に投与した。
表24に示した試験製剤は、以下に示す濃度を有する1.0mLフィールドの用量容積として調製した。わずか0.2mLのワクチンを各マウスに投与した。
本発明のアジュバントのためのワクチン調製物は、上記の実施例1〜13に記載されている。アジュバント成分の濃度を表24に示す。アジュバントを表に列挙された順で添加した。
血清を56℃で30から40分間にわたり熱不活化した。清潔な無菌プレート内で、各血清の連続希釈(希釈なし、2、4、8など)を、120μlを120μlの希釈物に入れることにより行った。希釈当たり少なくとも2つの複製ウェルを用いた。必要であれば、1:16の希釈を最初に用いた。作業用のチャレンジストックを、120μl内に約240個のウイルス粒子を含有するレベルまで生CCVを希釈することにより調製した。次に、120μlの各血清希釈物を120μlのウイルス溶液と組み合わせて、全体で240μlとした。溶液を混合し、中和を可能にするために室温(およそ25℃)で30から60分間にわたり保持した。次に、120μlの各連続希釈物を、準備してある、7から12日前に播種されたNLFK細胞のむきだしの単層上に移した。CPEを4から6日後に評価した。逆滴定により、50から316個のウイルス粒子が各単層に当たったことを確認した。
各成分の化学的特性を考慮してCCVと製剤したアジュバントの組み合わされた効果は、ワクチンアジュバントに優れた特性をもたらした。
ウシロタウイルス抗原
範囲
ウシロタウイルスおよび本発明の組合せアジュバントを用いてマウスモデルを採用し、所与の抗原成分とのアジュバントの能力を判断した。
処理群当たり10頭のCF−1マウスに、各処理群の動物当たり0.2mLを皮下的に投与した。
表26に示した試験製剤は、以下に示す濃度を有する2.0mLフィールドの用量容積として調製した。わずか0.2mLのワクチンを各マウスに投与した。
本発明のアジュバントのためのワクチン調製物は、上記の実施例1〜13に記載されている。アジュバント成分の濃度を表26に示す。アジュバントを表に列挙された順で添加した。
イヌインフルエンザウイルス
範囲/研究設計
イヌインフルエンザウイルス(CIV)および新規な組合せアジュバントを用いてイヌモデルを採用し、所与の抗原成分とのアジュバントの能力を判断した。
本発明のアジュバントのためのワクチン調製物は、上記の実施例1〜13に記載されている。アジュバント成分の濃度を表29に示す。アジュバントを、表に列挙された順に添加した。
血清学を、USDAによる標準的なアッセイ方法による血球凝集阻害(HAI)アッセイを用いて評価した。
HAI Geo.の平均力価の、42日目および180日目のTHE血清学的結果を表30に示す。
[請求項1]
アジュバント製剤と免疫学的に効果的な量の抗原成分とを含む免疫原性組成物であって、アジュバント製剤が、サポニン、ステロール、第4級アンモニウム化合物、およびポリマーを含む免疫原性組成物。
[請求項2]
サポニンが1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、ステロールが1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、第4級アンモニウム化合物が1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、ポリマーが約0.0001容量%(v/v)から約75%v/vの量で存在する、請求項1に記載の免疫原性組成物。
[請求項3]
サポニンがQuil Aまたはその精製画分であり、ステロールがコレステロールであり、第4級アンモニウム化合物がジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDA)であり、ポリマーがポリアクリル酸である、請求項1に記載の免疫原性組成物。
[請求項4]
Th2刺激物質をさらに含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
[請求項5]
Th2刺激物質が糖脂質である、請求項4に記載の免疫原性組成物。
[請求項6]
Th2刺激物質がN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタートである、請求項5に記載の免疫原性組成物。
[請求項7]
糖脂質が1用量当たり約0.01mgから約10mgの量で存在する、請求項5に記載の免疫原性組成物。
[請求項8]
前記抗原成分が不活化ウイルスを含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
[請求項9]
a)緩衝液中で抗原成分の組成物を調製するステップ、
b)ステップaの組成物にサポニンを添加するステップ、
c)ステップbの組成物にステロールを添加するステップ、
d)ステップcの組成物に第4級アンモニウム化合物を添加するステップ、
e)ステップdの組成物にポリマーを添加するステップ
を含む、請求項1に記載の免疫原性組成物を調製する方法。
[請求項10]
サポニンがQuil Aまたはその精製画分であり、ステロールがコレステロールであり、第4級アンモニウム化合物がDDAであり、ポリマーがポリアクリル酸である、請求項9に記載の方法。
[請求項11]
ステップaの組成物を均質化し、ステップaからdの各ステップの間に均質化を継続するステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
[請求項12]
ステップdの組成物のマイクロ流体化を含むステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
[請求項13]
ステップeの組成物にTh2刺激物質を添加するステップf)をさらに含む、請求項9に記載の方法。
[請求項14]
Th2刺激物質が糖脂質である、請求項13に記載の方法。
[請求項15]
Th2刺激物質がN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタートである、請求項14に記載の方法。
[請求項16]
アジュバント製剤と治療上効果的な量の抗原成分とを含むワクチン組成物であって、アジュバント製剤が、サポニン、ステロール、第4級アンモニウム化合物、およびポリマーを含むワクチン組成物。
[請求項17]
サポニンが1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、ステロールが1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、第4級アンモニウム化合物が1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、ポリマーが約0.0001%v/vから約75%v/vの量で存在する、請求項16に記載のワクチン組成物。
[請求項18]
サポニンがQuil Aまたはその精製画分であり、ステロールがコレステロールであり、第4級アンモニウム化合物がDDAであり、ポリマーがポリアクリル酸である、請求項16に記載のワクチン組成物。
[請求項19]
Th2刺激物質をさらに含む、請求項16に記載のワクチン組成物。
[請求項20]
Th2刺激物質が糖脂質である、請求項19に記載のワクチン組成物。
[請求項21]
Th2刺激物質がN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタートである、請求項20に記載のワクチン組成物。
[請求項22]
糖脂質が1用量当たり約0.01mgから約10mgの量で存在する、請求項20に記載のワクチン組成物。
[請求項23]
前記抗原成分が不活化ウイルスを含む、請求項16に記載のワクチン組成物。
[請求項24]
a)緩衝液中で抗原成分の組成物を調製するステップ、
b)ステップaの組成物にサポニンを添加するステップ、
c)ステップbの組成物にステロールを添加するステップ、
d)ステップcの組成物に第4級アンモニウム化合物を添加するステップ、
e)ステップdの組成物にポリマーを添加するステップ
を含む、請求項16に記載のワクチン組成物を調製する方法。
[請求項25]
サポニンがQuil Aまたはその精製画分であり、ステロールがコレステロールであり、第4級アンモニウム化合物がDDAであり、ポリマーがポリアクリル酸である、請求項24に記載の方法。
[請求項26]
ステップaの組成物を均質化し、ステップaからdの各ステップの間に均質化を継続するステップをさらに含む、請求項24に記載の方法。
[請求項27]
ステップdの組成物のマイクロ流体化を含むステップをさらに含む、請求項26に記載の方法。
[請求項28]
ステップeの組成物にTh2刺激物質を添加するステップf)をさらに含む、請求項24に記載の方法。
[請求項29]
Th2刺激物質が糖脂質である、請求項28に記載の方法。
[請求項30]
Th2刺激物質がN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタートである、請求項28に記載の方法。
[請求項31]
油をさらに含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
[請求項32]
油をさらに含む、請求項16に記載のワクチン組成物。
[請求項33]
抗原成分がネコ白血病ウイルスを含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項34]
抗原成分がネコ白血病ウイルスを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項35]
抗原成分がネコ白血病ウイルスを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項36]
ネコ白血病ウイルスが約100ng/mLから約350,000ng/mLまでの量で存在する、請求項35に記載のワクチン組成物。
[請求項37]
抗原成分が、KT−FeLV−UCD−1ネコ白血病ウイルス株に持続感染したFL−74細胞系により産生されたgp70を含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
[請求項38]
請求項35に記載のワクチン組成物をネコに投与することを含む、ネコ白血病ウイルスにより生じる感染に対してネコを治療する方法。
[請求項39]
ネコ白血病ウイルスにより生じる感染に対してネコを治療するための医薬品の調製における、請求項35に記載のワクチンの使用。
[請求項40]
卵内投与のためのトリコクシジウム症ワクチンであって、
(a)Quil AまたはQS21を含むその精製画分、コレステロール、CARBOPOL、DDA、およびR1005を含むアジュバントと、
(b)次の(1)〜(3)から選択される原生動物の抗原
(1)組換えにより発現した1つまたは複数のタンパク質、
(2)従来の手段により前記原生動物から単離された1つまたは複数のタンパク質または他の高分子、および
(3)前記原生動物からの全細胞抽出物または調製物
とを含むワクチン。
[請求項41]
抗原成分が大腸菌(Escherichia coli)J−5株バクテリンを含む、請求項1から7および31のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項42]
抗原成分が大腸菌(Escherichia coli)J−5株バクテリンを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項43]
抗原成分が大腸菌(Escherichia coli)J−5株バクテリンを含む、請求項16から22および32のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項44]
請求項43に記載のワクチン組成物をウシに投与することを含む、大腸菌(Escherichia coli)により生じる感染に対してウシを治療する方法。
[請求項45]
大腸菌(Escherichia coli)により生じる感染に対してウシを治療するための医薬品の調製における、請求項43に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項46]
抗原成分がウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)を含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項47]
抗原成分がBVDV1型(BVDV−1)およびBVDV2型(BVDV−2)を含む、請求項46に記載の免疫原性組成物。
[請求項48]
抗原成分がBVDVを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項49]
抗原成分がBVDV−1およびBVDV−2を含む、請求項48に記載の方法。
[請求項50]
抗原成分がBVDVを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項51]
抗原成分がBVDV−1およびBVDV−2を含む、請求項50に記載のワクチン組成物。
[請求項52]
請求項50または請求項51に記載のワクチン組成物をウシに投与することを含む、BVDVにより生じる感染に対してウシを治療する方法。
[請求項53]
BVDVにより生じる感染に対してウシを治療するための医薬品の調製における、請求項50または請求項51に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項54]
抗原成分がマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumonia)(M.hyopneumonia)を含む、請求項1から7のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項55]
抗原成分がマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumonia)を含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項56]
抗原成分がマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumonia)を含む、請求項16から22のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項57]
請求項56に記載のワクチン組成物をブタに投与することを含む、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumonia)により生じる感染に対してブタを治療する方法。
[請求項58]
マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumonia)により生じる感染に対してブタを治療するための医薬品の調製における、請求項56に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項59]
抗原成分がネコインフルエンザウイルス(FIV)を含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項60]
抗原成分がFIVを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項61]
抗原成分がFIVを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項62]
請求項61に記載のワクチン組成物をネコに投与することを含む、FIVにより生じる感染に対してネコを治療する方法。
[請求項63]
FIVにより生じる感染に対してネコを治療するための医薬品の調製における、請求項61に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項64]
抗原成分が癌抗原を含む、請求項1から7のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項65]
抗原成分が癌抗原を含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項66]
抗原成分が癌抗原を含む、請求項16から22のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項67]
請求項66に記載のワクチン組成物を対象に投与することを含む、癌に対して対象を治療する方法。
[請求項68]
癌に対して対象を治療するための医薬品の調製における、請求項66に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項69]
ORN/ODNをさらに含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項70]
ORN/ODNがCpGである、請求項69に記載の免疫原性組成物。
[請求項71]
ステップaの組成物にORN/ODNを添加するステップをさらに含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項72]
ORN/ODNがCpGである、請求項71に記載の方法。
[請求項73]
ORN/ODNをさらに含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項74]
ORN/ODNがCpGである、請求項73に記載のワクチン組成物。
[請求項75]
抗原成分がイヌコロナウイルス(CCV)を含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項76]
抗原成分がCCVを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項77]
抗原成分がCCVを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項78]
請求項77に記載のワクチン組成物をイヌに投与することを含む、CCVにより生じる感染に対してイヌを治療する方法。
[請求項79]
CCVにより生じる感染に対してイヌを治療するための医薬品の調製における、請求項77に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項80]
抗原がウシロタウイルスを含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項81]
抗原成分がウシロタウイルスを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項82]
抗原成分がウシロタウイルスを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項83]
請求項82に記載のワクチン組成物をウシに投与することを含む、ウシロタウイルスにより生じる感染に対してウシを治療する方法。
[請求項84]
ウシロタウイルスにより生じる感染に対してウシを治療するための医薬品の調製における、請求項82に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項85]
抗原成分がイヌインフルエンザウイルス(CIV)を含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項86]
抗原成分がCIVを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項87]
抗原成分がCIVを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項88]
請求項87に記載のワクチン組成物をイヌに投与することを含む、CIVにより生じる感染に対してイヌを治療する方法。
[請求項89]
CIVにより生じる感染に対してイヌを治療するための医薬品の調製における、請求項87に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項90]
BVDVに自然に感染した動物と、請求項50または51のワクチン組成物でワクチン接種された動物とを区別する方法であって、試験動物から試料を得ること、ならびに前記試料におけるE2タンパク質およびNS2/3タンパク質のレベルを測定することを含み、NS2/3タンパク質が存在しないことにより、動物が前記ワクチン組成物でワクチン接種されたことが示される方法。
Claims (5)
- 抗原成分とアジュバント成分を含むワクチン組成物であって、抗原成分が大腸菌(Escherichia coli)J−5株バクテリンを含み、アジュバント成分が以下のもの:
a)サポニン、ステロールおよび第4級アミン、並びにDEAEデキストランを含み、さらに油を含んでいてもよい;または
b)DEAEデキストラン、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、および油
を含む、ワクチン組成物。 - アジュバント成分がサポニン、ステロール、および第4級アミンを含み、サポニンがQuil Aであり、ステロールがコレステロールであり、第4級アミンがジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDA)である、請求項1に記載のワクチン組成物。
- アジュバント成分がDEAEデキストラン、免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび油を含み、免疫刺激性オリゴヌクレオチドがODNを含むCpGであり、油が軽油である、請求項1記載のワクチン組成物。
- ウシの乳房炎の治療または予防のための医薬の製造に用いるための請求項1−3のいずれかに記載のワクチン組成物の使用。
- 抗原成分とアジュバント成分を含むワクチン組成物であって、抗原成分が大腸菌J−5株バクテリンを含み、アジュバント成分がサポニン、ステロール、第4級アミン、および油を含む、ワクチン組成物。
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