JP5718372B2 - ジアリールチオヒダントイン化合物およびジアリールヒダントイン化合物を合成するためのプロセス - Google Patents
ジアリールチオヒダントイン化合物およびジアリールヒダントイン化合物を合成するためのプロセス Download PDFInfo
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Description
本特許出願は、2010年2月24日に出願された米国仮特許出願第61/307,796号の優先権の利益を主張する。この米国仮特許出願第61/307,796号の全内容が、参考として本明細書に援用される。
該当なし。
本発明は、前立腺癌治療剤の合成のためのプロセスなどの癌治療剤の分野におけるものである。
米国癌協会(American Cancer Society)によれば、前立腺癌は、米国における男性の中で皮膚癌を除いて一般に最も診断されている癌である。米国癌協会は、米国だけで2008年に約186,000件の前立腺癌の症例が新規に診断され、約29,000人の男性が前立腺癌で死亡したと推定している。したがって、前立腺癌は、米国の男性における癌による死亡のうちの肺癌に次ぐ第2の主要原因である。
本発明は式(I,2−I)の化合物:
XはSまたはOであり、
Y1およびY2は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R1はL1−C(=O)−NR4R5またはL1−CNであり、L1は単結合またはC1〜C8アルキレンであり、
R4およびR5は独立にHおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R2は水素またはフルオロである)
を作製するための高効率のプロセスであって、
式Aの化合物:
Y1およびY2は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R7はL1−C(=O)−OHであり、L1は単結合またはC1〜C8アルキレンであり、
R2は水素またはフルオロである)
を作製する効率的な方法であって、上記プロセスが式I,2−Iの化合物:
R1はL1−C(=O)−NR4R5であり、L1は単結合またはC1〜C8アルキレンであり、R4およびR5は独立にHおよびC1〜C8アルキルから選択される)
を加水分解するステップを含む、方法を提供する。
Y1およびY2は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R1はL1−C(=O)−NR4R5またはL1−CNであり、L1は単結合またはC1〜C8アルキレンであり、
R4およびR5は独立にHおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R2は水素またはフルオロである)
を作製するための高効率のプロセスであって、以下の、
式Aの化合物:
Y1およびY2は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R1はL1−C(=O)−NR4R5またはL1−CNであり、L1は単結合またはC1〜C8アルキレンであり、
R4およびR5は独立にHおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R2は水素またはフルオロである)
を作製するための高効率のプロセスであって、
式Aの化合物:
ここでa)、
a)4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(化合物E)およびチオホスゲンからの化合物Fの任意選択の合成、ならびにb)カルボン酸がR1位にあることが望ましい場合の合成のための化合物IのR1置換基のカルボン酸基への任意選択の加水分解を例示する。化合物IのR1置換基のカルボン酸基への任意選択の加水分解において、R1が−L1−CNである場合のR1の加水分解が他のベンゼン環上に存在する他のニトリル基の加水分解をもたらすことがあるので、R1は−L1−(C=O)NH2、−L1−(C=O)NHR4および−L1−(C=O)NR4R5に限定される。スキーム1に示した加水分解において、加水分解が−COOH基をもたらすと表示されている場合のL1は存在しない(すなわち単結合である)が、他の実施形態では、L1はC1〜C8アルキレンであってもよい。
Y1およびY2は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R1はL1−C(=O)−NR4R5またはL1−CNであり、L1は単結合またはC1〜C8アルキレンであり、
R4およびR5は独立にHおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R2は水素またはフルオロである)
を作製するための高効率のプロセスであって、以下の、
式Aの化合物:
Y1およびY2は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R1はL1−C(=O)−NR4R5またはL1−CNであり、L1は単結合またはC1〜C8アルキレンであり、
R4およびR5は独立にHおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R2は水素またはフルオロである)
を作製するための高効率のプロセスであって、
式Aの化合物:
を調製するためのプロセスであって、式Aaの化合物:
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I,2−I)の化合物:
(式中、
XはSまたはOであり、
Y 1 およびY 2 は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R 1 はL 1 −C(=O)−NR 4 R 5 またはL 1 −CNであり、L 1 は単結合またはC 1 〜C 8 アルキレンであり、
R 4 およびR 5 は独立にHおよびC 1 〜C 8 アルキルから選択され、
R 2 は水素またはフルオロである)
を調製するためのプロセスであって、
式Aの化合物:
(式中、LGは脱離基、BrまたはIである)
を式Bの化合物:
と反応させて式Cの化合物:
を生成するステップと、
前記式Cの化合物を、アルキル化条件下で式R 6 −LGの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式R 6 −OHの化合物と反応させて式Dの化合物:
(式中、R 6 はC 1 〜C 8 アルキルである)
を生成するステップと、
前記式Dの化合物を式(F,2−F)の化合物:
(式中、XはSまたはOである)
と反応させて式(I,2−I)のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物:
を生成するステップ
を含むプロセス。
(項目2)
式(I,2−Ia)の化合物:
(式中、
Y 1 およびY 2 は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R 7 はL 1 −C(=O)−OHであり、L 1 は単結合またはC 1 〜C 8 アルキレンであり、
R 2 は水素またはフルオロである)
を調製するためのプロセスであって、
式I,2−Iの化合物:
(式中、R 1 はL 1 −C(=O)−NR 4 R 5 であり、L 1 は単結合またはC 1 〜C 8 アルキレンであり、R 4 およびR 5 は独立にHおよびC 1 〜C 8 アルキルから選択される)
を加水分解するステップを含むプロセス。
(項目3)
前記加水分解を濃HClの存在下で実施する、項目2に記載のプロセス。
(項目4)
前記加水分解を80〜140℃で実施する、項目2または3のいずれかに記載のプロセス。
(項目5)
前記加水分解を120℃で実施する、項目2または3のいずれかに記載のプロセス。
(項目6)
前記加水分解を10〜60時間実施する、項目2または3のいずれかに記載のプロセス。
(項目7)
前記加水分解を48時間実施する、項目2または3のいずれかに記載のプロセス。
(項目8)
XがSである、項目1〜7のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目9)
XがOである、項目1〜7のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目10)
式(I)の化合物:
(式中、
Y 1 およびY 2 は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R 1 はL 1 −C(=O)−NR 4 R 5 またはL 1 −CNであり、L 1 は単結合またはC 1 〜C 8 アルキレンであり、
R 4 およびR 5 は独立にHおよびC 1 〜C 8 アルキルから選択され、
R 2 は水素またはフルオロである)
を調製するためのプロセスであって、
式Aの化合物:
を式Bの化合物:
と反応させて式Cの化合物:
を生成するステップと、
前記式Cの化合物を、アルキル化条件下で式R 6 −LGの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式R 6 −OHの化合物と反応させて式Dの化合物:
(式中、R 6 はC 1 〜C 8 アルキルである)
を生成するステップと、
前記式Dの化合物を式Fの化合物:
と反応させて式(I)のジアリールチオヒダントイン化合物:
を生成するステップ
を含むプロセス。
(項目11)
式(I)の化合物:
(式中、
Y 1 およびY 2 は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R 1 はL 1 −C(=O)−NR 4 R 5 またはL 1 −CNであり、L 1 は単結合またはC 1 〜C 8 アルキレンであり、
R 4 およびR 5 は独立にHおよびC 1 〜C 8 アルキルから選択され、
R 2 は水素またはフルオロである)
を調製するためのプロセスであって、
式Aの化合物:
を式Bの化合物:
と反応させて式Cの化合物:
を生成するステップと、
前記式Cの化合物を式Eの化合物:
と反応させて式Gの化合物:
を生成するステップと、
前記式Gの化合物をチオホスゲンと反応させて式(I)のジアリールチオヒダントイン化合物:
を生成するステップ
を含むプロセス。
(項目12)
Y 1 とY 2 がどちらもメチルである、項目1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目13)
Y 1 およびY 2 が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロブチル環を形成している、項目1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目14)
Y 1 およびY 2 が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロペンチル環を形成している、項目1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目15)
L 1 が単結合である、項目1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目16)
L 1 が−CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −またはCH 2 −CH 2 −CH 2 −である、請求項1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目17)
L 1 が単結合であり、R 1 が−C(=O)−NHCH 3 である、項目1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目18)
L 1 が単結合であり、R 1 が−C(=O)−NH 2 である、項目1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目19)
R 2 がFである、項目1〜18のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目20)
Y 1 とY 2 がどちらもメチルであり、R 1 が−C(=O)−NHCH 3 であり、R 2 がFである、項目1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目21)
Y 1 とY 2 がどちらもメチルであり、R 1 が−C(=O)−NH 2 であり、R 2 がFである、項目1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目22)
式Cの化合物を生成するための式Aの化合物と式Bの化合物の前記反応を、化合物Aに対して約0.05〜0.35当量の触媒量の塩化銅(I)および使用される塩化銅(I)の量とほぼ等量のアセチルシクロヘキサノンの存在下で実施する、項目1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目23)
式Iの化合物を生成するための式Dの化合物と式Fの化合物の前記反応を、DMSO中で実施する、項目1〜10のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目24)
式Cの化合物を式Dの化合物に転換させる前記ステップを、前記式Cの化合物をアルキルハライドでアルキル化することによって実施する、項目1〜10のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目25)
前記アルキルハライドがヨウ化メチルである、項目24に記載のプロセス。
(項目26)
前記アルキル化を無機塩基の存在下で実施する、項目25に記載のプロセス。
(項目27)
前記無機塩基が炭酸カリウムである、項目26に記載のプロセス。
(項目28)
式Cの化合物を式Dの化合物に転換させる前記ステップの後、反応混合物に水を加えて前記式Dの化合物を沈殿させることによって前記式Dの化合物を単離する、項目27に記載のプロセス。
(項目29)
約10〜18倍体積の水を1時間かけて反応混合物に加えて前記式Dの化合物を沈殿させる、項目28に記載のプロセス。
(項目30)
前記式Dの化合物を水に再懸濁または再スラリー化し、続いて前記式Dの化合物を再単離する、項目29に記載のプロセス。
(項目31)
前記式Dの化合物中の残留カリウム含量または残留塩基含量が約500ppm以下である、項目29に記載のプロセス。
(項目32)
再単離後に前記式Dの化合物を乾燥する、項目29に記載のプロセス。
(項目33)
前記式Dの化合物の残留水分含量が約0.1%以下である、項目32に記載のプロセス。
(項目34)
前記式Dの化合物の残留水分含量が約0.1%以下であり、前記式Dの化合物中の残留カリウム含量または残留塩基含量が約500ppm以下である、項目32に記載のプロセス。
(項目35)
式(I,2−Ia)の化合物:
(式中、
XはSまたはOであり、
Y 1 およびY 2 は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R 7 はL 1 −COOHであり、L 1 は単結合またはC 1 〜C 8 アルキレンであり、R 4 およびR 5 は独立にHおよびC 1 〜C 8 アルキルから選択され、
R 2 は水素またはフルオロである)
を調製するためのプロセスであって、
式Aaの化合物:
(式中、LGは脱離基、BrまたはIである)
を式Bの化合物:
と反応させて式Caの化合物:
を生成するステップと、
前記式Caの化合物を、アルキル化条件下で式R 6 −LGの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式R 6 −OHの化合物と反応させて式Daの化合物:
(式中、R 6 はC 1 〜C 8 アルキルである)
を生成するステップと、
前記式Daの化合物を式(F,2−F)の化合物:
(式中、XはSまたはOである)
と反応させて式(I,2−Ia)のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物:
を生成するステップ
を含むプロセス。
(項目36)
XがSである、項目35に記載のプロセス。
(項目37)
XがOである、項目35に記載のプロセス。
(項目38)
L 1 が単結合であり、R 7 が−C(=O)−OHである、項目35〜37のいずれかに記載のプロセス。
(項目39)
Y 1 とY 2 がどちらもメチルであり、R 7 が−C(=O)−OHであり、R 2 がFである、項目35〜37のいずれかに記載のプロセス。
定義
本明細書での使用について、別段の明らかな表示のない限り、「a」、「an」などの用語の使用は1つまたは複数を指す。
本発明は、式(I)のジアリールチオヒダントイン化合物:
Y1およびY2は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R1はL1−C(=O)−NR4R5またはL1−CNであり、L1は単結合またはC1〜C8アルキレンであり、
R4およびR5は独立にHおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R2は水素またはフルオロである)
を製造するための高効率のプロセスであって、以下のステップを含むプロセスを含む。
スキーム1で例示した本発明の1つの態様において、以下の実施例1〜5で説明するような4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドの製造のための新規の改善されたプロセスを提供する。材料は市場の供給業者から入手し、これをさらに精製することなく使用した。空気または水分に対して感受性の高い反応は、アルゴン雰囲気下で、オーブン乾燥したガラス製品および標準的なシリンジ/隔壁手法を用いて実施した。反応は、UV光(254nm)下でシリカゲルTLCプレートを用い、続いてp−アニスアルデヒドまたはニンヒドリン染色溶液で可視化してモニターした。大きなスケールでの実験では、反応を逆相HPLCでモニターした。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル60で実施した。1H NMRスペクトルは、別段の言及のない限り、CDCl3中、400MHzで測定し、データを以下の通り、内部標準(TMS、0.0ppm)からのppm(δ):化学シフト(多重度、積分値、Hzでの結合定数)で報告した。
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸の4−ブロモ−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドへの転換。
4−ブロモ−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドの2−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパン酸への転換。
2−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパン酸のメチル2−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパノエートへの転換。
4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの4−イソチオシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルへの転換。
メチル2−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパノエートの4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドへの転換。
4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドの4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ安息香酸への転換。
2−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパン酸の4−(1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドへの転換。
4−(1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドの4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドへの転換。
4−(1−カルボキシ−1−メチル−エチルアミノ)−2−フルオロ安息香酸の合成
(実施例9A)
4−アミノ−2−フルオロ安息香酸から出発した4−(1−カルボキシ−1−メチル−エチルアミノ)−2−フルオロ安息香酸の合成
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から出発した4−(1−カルボキシ−1−メチル−エチルアミノ)−2−フルオロ安息香酸の代替合成
4−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−2−フルオロ安息香酸(化合物M−1)の合成
Claims (10)
- 式(I,2−I)の化合物:
(式中、
XはSまたはOであり、
Y1およびY2は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって4〜5個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
R1はL1−C(=O)−NR4R5またはL1−CNであり、L1は単結合またはC1〜C8アルキレンであり、
R4 はHまたはC1〜C8アルキルであり、
R 5はC 1〜C8アルキルであり、
R2は水素またはフルオロである)
を調製するための方法であって、
式Dの化合物:
を式(F,2−F)の化合物:
(式中、XはSまたはOである)
と反応させて式(I,2−I)のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物:
を生成するステップ
を含む方法。 - XがSである、請求項1に記載の方法。
- Y1とY2がどちらもメチルである、請求項1に記載の方法
- Y1およびY2が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロブチル環またはシクロペンチル環を形成している、請求項1に記載の方法。
- L1が単結合である、請求項1に記載の方法。
- R1が−C(=O)−NHCH3である、請求項1に記載の方法。
- R2がFである、請求項1に記載の方法。
- Y1とY2がどちらもメチルであり、R1が−C(=O)−NHCH3であり、R2がFである、請求項1に記載の方法。
- LGがBrまたはIである、請求項2に記載の方法。
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