JP5603884B2 - 天然ｌ−メントールを生成するための方法及び装置 - Google Patents

Description

（関連出願のクロスリファレンス）
本願は、２００９年２月１７日に提出された米国仮特許出願第６１／１５３２５８号の優先権の利益を主張する。その出願の内容は、全て参照として本明細書に援用する。

（技術分野）
本開示は、ｌ−メントールを生成するための方法及び装置に関する。

メントール、特にｌ−メントールは、例えば食品添加物、薬物成分、化粧品、香料及び医薬の分野に広く用いられる重要な物質である。ｌ−メントールは、ヨウシュハッカ（Mentha arvensis）及びセイヨウハッカ（Mentha piperita）から得られたハッカ油の主成分である。一般に、ｌ−メントールは、粗製ハッカ油の結晶化により得られる。結晶化の方法及び出発物質に依存して、その結晶は、味、大きさ及び形状が異なる。ハッカ油から得られたメントールの結晶に付着したハッカ油の残留液は、その結晶の官能特性に影響を及ぼす。通常、ｌ−メントールは、例えばチューインガム、キャンディ及びタバコ等の菓子及び口中清涼剤等を含む食物の風味として用いられている。微量の不純物の存在がｌ−メントールの品質及び風味に悪影響を及ぼすため、高純度のｌ−メントールを生成するための製造方法は、長い間、興味を持たれていた。

ｌ−メントールは、粉末、結晶、凝固された蒸留物、フレーク及び圧搾された物品等の固体の形態で商業的に得られる。一般に、天然ｌ−メントールは、例えばヨウシュハッカ（Mentha arvensis）から得られた油の再結晶化等により、粗製ハッカ油から精製される。しかしながら、そのようなｌ−メントールの生成方法は、２週間から１ヶ月以上の生成時間がかかる。従来のｌ−メントールの生成方法において、天然の粗製ハッカ油を結晶化工程に直接に用いることができない。それどころか、従来の方法は粗製ハッカ油から粗製ｌ−メントールを生成するために最初の結晶化を行い、その後に、精製ｌ−メントールを生成するために再結晶化工程を行う必要がある。さらに、ｌ−メントールを生成するための従来の公知の方法は、多くの手作業及び多くの材料を手で扱うことを含む。ハッカ油及び生成されたｌ−メントールの結晶を手で扱うことが不可欠であるため、前記のｌ−メントールの製造方法が医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則（Good Manufacturing Practice：ＧＭＰ）の基準に適合することは困難である。

本教示は、特に、高純度の天然ｌ−メントールを生成するための方法及び装置を提供する。

本教示の方法の種々の実施形態は、容器の中で徐々に冷却することにより粗製ハッカ油からｌ−メントールを結晶化することと、同一の容器の中で生じた結晶の精製を行うこととを含む。

本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、晶析装置の中に粗製ハッカ油を供給することと、晶析装置の温度を徐々に下げることにより粗製ハッカ油からｌ−メントールを結晶化することと、残留油及び不純物を除去するためにｌ−メントールの結晶に流体を通すことと、晶析装置から溶解液としてｌ−メントールを移送するために、精製されたｌ−メントールの結晶を溶解することと、溶解液を乾燥して固体のｌ−メントール生成物とするために冷却することとを備え、精製されたｌ−メントールの結晶の純度は少なくとも９８重量％であり、粗製ハッカ油又はｌ−メントールとヒトとが接触することがない閉鎖系で行われる方法である。

いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は植物由来である。

いくつかの実施形態において、ｌ−メントール生成物は、少なくとも９９重量％の純度を有する。いくつかの実施形態において、ｌ−メントール生成物は、少なくとも９９．４重量％の純度を有するである。

いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は、約３０重量％〜約９５重量％のｌ−メントールを含む。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油中のｌ−メントールの濃度は、約５０重量％〜約９０重量％である。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は、約３０重量％以下の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は、実質的に有機溶媒が付加されていない。

いくつかの実施形態において、晶析装置の温度は４１℃に徐々に下げられる。いくつかの実施形態において、晶析装置内の温度は約−３０℃〜約３０℃の間に徐々に下げられる。

いくつかの実施形態において、前記の方法は、固体のｌ−メントール生成物を粒子とするために砕くことをさらに備えている。いくつかの実施形態において、その粒子はペレットである。

いくつかの実施形態において、前記の方法は、固体のｌ−メントール生成物を押し出し成形することをさらに備え、ｌ−メントール生成物の粉砕は、押し出し成形された固体のｌ−メントール生成物の切断により行われる。いくつかの実施形態において、前記のペレットは、晶析装置に流通可能に接続されたペレタイザを用いて形成される。

いくつかの実施形態において、前記の方法は、ｌ−メントールの結晶化を促進するために、晶析装置にｌ−メントールの種結晶を導入することをさらに備えている。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの種結晶を導入することは、予め形成されたｌ−メントールの種結晶を加えることを含む。

いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの種結晶の導入は、ｌ−メントールの種結晶を形成するために粗製ハッカ油の一部を急速に冷却することを含む。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油の一部の急速な冷却は、１０℃程度の温度に設定された面に粗製ハッカ油の一部を触れさせることを含む。いくつかの実施形態において、その面の温度は、約０℃〜約２０℃である。

いくつかの実施形態において、前記の方法は、晶析装置の温度を徐々に上げて、残留油及び不純物を除去することをさらに備えている。

いくつかの実施形態において、前記の方法は、晶析装置の中の温度を徐々に上げて、残留油及び不純物を除去することを促進するために、減圧又は加圧を行うことをさらに備えている。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの結晶は、約３５℃〜約４０℃に徐々に上げられる。いくつかの実施形態において、前記の流体はガスである。いくつかの実施形態において、ガスは空気、窒素（Ｎ_２）、不活性ガス及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、精製ｌ−メントールの結晶は、粗製ハッカ油を一度のみ結晶化することにより得られる。

本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、植物由来の粗製ハッカ油を収容する晶析装置と、その晶析装置にガスを通すのに適合されたストリップシステムと、晶析装置においてｌ−メントールの結晶の形成を引き起こすために、少なくとも８時間かけて前記粗製ハッカ油が液体状態である温度から３０℃以下の温度に徐々に粗製ハッカ油の温度を下げるための前記晶析装置の温度の低下を開始すること、前記結晶から液体を除去するために前記晶析装置における前記結晶にガスを通すために前記ストリップシステムを作動すること、及び前記結晶を溶解するために前記晶析装置の加熱を開始することをプログラムされたプロセッサを含む自動工程制御システムと、晶析装置から溶解されたｌ−メントールを受けるように構成された導管とを備え、晶析装置と導管とは共に、その内容物と外部の汚染物質との接触を防ぐ閉鎖系を構成する、ｌ−メントールの精製システムを含む。

いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は、約３０重量％〜約９５重量％のｌ−メントールを含む。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油中のｌ−メントールの濃度は、約３０重量％〜約５０重量％である。

いくつかの実施形態において、晶析装置は、複数の冷却プレート及び／又は冷却コイルを備えている。いくつかの実施形態において、自動工程制御システムは、複数の冷却プレート及び／又は冷却コイルのそれぞれの温度を独立して制御する。

いくつかの実施形態において、ストリップシステムは、晶析装置の上部の近傍に、圧力をかけてガスを導入するように形成されている。いくつかの実施形態において、ストリップシステムは、晶析装置の底部の近傍に、ガスを排出させるように形成されている。

いくつかの実施形態において、前記のシステムは、そのシステムを操作するために自動工程制御システムと通信するユーザ制御インターフェースをさらに備えている。

いくつかの実施形態において、前記のシステムは自動である。

いくつかの実施形態において、前記のシステムは、結晶形成検出器をさらに備えている。いくつかの実施形態において、結晶形成検出器は、晶析装置の中の材料の光学特性の変化を検出するように形成された光源及び光検出器を含む。いくつかの実施形態において、結晶形成検出器、冷却面の熱吸収を測定するように形成された熱吸収検出システム、及び冷却面の近傍の温度を測定するように形成された熱電対を含む。

いくつかの実施形態において、自動工程制御システムは、測定又は推定された粗製ハッカ油中のｌ−メントールの濃度に対応する識別子を受けるように形成され、自動工程制御システムは、少なくとも部分的にその識別子に基づいて晶析装置の中の結晶化条件を選択する。

いくつかの実施形態において、導管は貯蔵タンクと流通可能に設けられ、貯蔵タンクは部分的に閉鎖系である。いくつかの実施形態において、導管はペレタイザと流通可能に設けられ、ペレタイザは部分的に閉鎖系である。

図１は粗製ハッカ油からｌ−メントールを精製するための従来の方法を示すフローチャートである。 図２（ａ）及び図２（ｂ）は、ｌ−メントールを生成するための方法の実施形態を示すフローチャートである。 図３は本明細書に開示されるｌ−メントールを精製するためのシステムのいくつかの実施形態における代表的な晶析装置を示す断面図である。 図４（ａ）〜図４（ｃ）は、ｌ−メントールを精製するためのシステムの実施形態を示す図である。

本明細書に開示される種々の実施形態は、概して、高純度の天然ｌ−メントールを生成するためのシステム及び方法に関する。

現在、既存のｌ−メントールの生成技術の数は限られている。従来のｌ−メントールの生成方法の一例を図１に示す。簡潔に説明すると、粗製ハッカ油に対し第１の結晶化を行い、その後、その結晶から脱メントール化油を取り除く。その後、粗製ｌ−メントールの結晶は、母液を形成するために溶解され、それは所望のｌ−メントール濃度に調整される。その母液に対して再結晶化工程を行い、その後、その結晶から脱メントール化油を取り除く。残りの結晶質のｌ−メントールは、ｌ−メントール生成物を得るために精製され、、ふるいにかけられる。

今まで、種々のｌ−メントールの生成技術は、種々の段階における長い生成時間及び多くの工程材料の取り扱いを含むため制限されている。特に、粗製ハッカ油からｌ−メントールを精製する従来の方法は、粗製ハッカ油成分からｌ−メントールを単離するために２サイクルの結晶化を必要とする。さらに、従来のｌ−メントールの生成工程をＧＭＰ基準に適合させることは、工程材料を手で取り扱うことが不可欠であるため困難であるだろう。従来のｌ−メントールの生成技術における他の問題は、固体の生成物の凝集及びブロックの形成（ブロッキング）であり、これによりｌ−メントールの流動性及び取り扱いが害される。

ｌ−メントールの生成のための新規のアプローチは、粗製ハッカ油から高純度のｌ−メントールを直接に生成させるように開発された。その生成工程において、ｌ−メントールの結晶は、ヒトと粗製ハッカ油又はｌ−メントールとの接触の必要がない閉鎖系において、粗製ハッカ油の制御された冷却により粗製ハッカ油から直接に形成される。従って、本明細書に開示された方法は、ＧＭＰ基準に容易に適合でき、医薬品グレードのｌ−メントールを生成するために用いられ得る。

一実施形態において、メントールの結晶は、その結晶が含まれた同一の容器内でさらに精製されることが可能であり、高純度のｌ−メントールを得るのに再結晶化又は粗製油への添加物が必要なく、その方法は従来のｌ−メントールの生成方法よりも少ない時間で済む。精製の後に、固体のメントール生成物の凝集及びブロックの形成を防ぐために二酸化シリコン等の添加物を加えなくとも、そのメントール生成物を適当な硬さ及び形状のペレットに形成することができる。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの生成方法は、完全に手を使わず操作でき、医薬品のGood Manufacturing Practice（ＧＭＰ）に容易に適合できる。

いくつかの実施形態は、ｌ−メントールの生成に有用なシステムを含む。例えば、そのシステムは、高純度のｌ−メントールの生成を（部分的又は完全に）自動化し、手を使わず操作できるようにする。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの生成のためのシステムは、取り扱いを容易にするためにｌ−メントールのペレットを形成するためのペレタイザを含むことができる。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの生成のためのシステムは、冷却器及び／又はふるいを含むことができる。いくつかの実施形態において、そのシステムを医薬品ＧＭＰに適合できる。

いくつかの実施形態において、高純度（約９９．５％以上）のｌ−メントールの生成のための装置が提供される。その装置は、ｌ−メントールの結晶化の間、温度を自動で制御し、維持できる。一実施形態において、ｌ−メントールの生成は、標準的な又は選択的な付属物を含むように改変された晶析装置を用いて行われ得る。他の実施形態において、ｌ−メントールの生成は、温度調節が高度に制御されるように適用された専用の晶析装置を用いて行われ得る。例えば、微量晶析装置（例えば、これに限られないがSulzer社製スタティック晶析装置Ｓ−１）は、温度センサ、吸引システム、圧搾空気システム及び／又は晶析装置の制御操作を補助する他の要素を組み合わせて用いるように適応され得る。

いくつかの実施形態は、温度条件の制御下で徐々に冷却することによる結晶化によって高純度のｌ−メントールを生成するための方法を含む。約１ヶ月かかる従来のｌ−メントールの生成方法と比較して、前記のような方法を用いると、ｌ−メントールの結晶化及び精製が約２週間以下で完了できる。従って、本明細書に論じられている特定のｌ−メントールの生成方法は、高純度のｌ−メントールの結晶を生成するための時間を約２、３週間から約１２日以下に低減できる。その実施形態によって、本明細書に記載されたシステム及び方法を用いた高純度のｌ−メントールの生成には、約１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日又はそれ以下の日数だけかかる。従って、その方法は、高純度のｌ−メントールのより速い生成を促進できる。さらに、必要時間の低減は、特定の結晶化システムの全体の生成量を増大できる。

当業者により理解されるように、手作業無しに高純度のｌ−メントールを速く生成できることは、特に、医薬品ＧＭＰが望まれる場合に、その申請にとって大きな利点を有することができる。本明細書に記載されたシステム、装置及び方法は、再結晶化又は手作業を必要とすることなく、短縮された期間（例えば、約２週間以下）で高純度のｌ−メントールを生成できる。

（定義）
他に定義されていない限り、本明細書中に用いられている全ての技術用語及び科学用語は、当業者に通常理解される意味と同一の意味を有する。本明細書における用語の定義が複数ある場合、他に記載が無い限り、この項の定義を優先する。

本明細書において用いられる「粗製ハッカ油」は、ミント（ハッカ種）から抽出された油を意味し、その油は少なくとも３０重量％のｌ−メントールを含み、例えばペパーミント油、粗製ペパーミント油、ミント油及びそれらの混合物等である。「粗製ハッカ油」は、「調整された粗製ハッカ油」と「天然の粗製ハッカ油」との両方を含む。

本明細書において用いられる「脱メントール化油」は、粗製ハッカ油からｌ−メントールが少なくとも部分的に取り除かれた後の、残りの粗製ハッカ油の成分を意味する。

本明細書において用いられる「母液」は、ｌ−メントールの結晶化のために生成されるメントールを含む油を意味し、また、粗製ｌ−メントールを結晶化した後の、残りの油状の液体を意味する。

本明細書において用いられる「天然の粗製ハッカ油」は、ハッカの植物体から蒸気蒸留により生成されたハッカ油を意味する。天然の粗製ハッカ油は、溶媒等の希釈液を含まない。

本明細書において用いられる「調整された粗製ハッカ油」は、ｌ−メントールの濃度を調整する等のために、ｌ−メントール及び／又は希釈液（例えば、脱メントール化油）が加えられた天然の粗製ハッカ油を意味する。

本明細書において用いられる「自動化」は、装置又はシステムの操作を制御する以外の、メントールを含む材料を手作業で取り扱う若しくは手作業で動かすことのない方法又は一部の方法を行うこと若しくは行うことができるようにすること意味する。この例に限られないが、１つ又はそれ以上の装置を用いて行われる工程の種々の段階を開始するために、使用者がボタンを押す、ノブを作動する、又はバルブを開く若しくは閉じるだけの場合、工程は自動化されている。自動化は、計算装置、アナログ回路及び／又はデジタル回路等の１つ又はそれ以上の制御装置により制御され得る（場合によっては、ヒトと制御装置との相互作用に応える。）。自動化は、結晶化システムの自動調整操作を行う制御装置及び／又はヒトである使用者にフィードバックを与える種々のセンサを含んでもよい。

（方法）
本明細書に開示されたｌ−メントールを生成する方法は、粗製ハッカ油から高純度のｌーメントールを直接に生成するために用いられ得る。例えば、本明細書に開示された方法は、医薬品ＧＭＰに応じたｌ−メントールの生成に用いられ得る。本明細書に開示された種々の方法によるｌ−メントールの生成は、２週間以下の時間がかかる。いくつかの実施形態において、それらの方法は、粗製ハッカ油又はｌ−メントールとヒトとの接触がない閉鎖系で行われる。

図２（ａ）には、ｌ−メントールを生成するための例示的方法が示されている。その実施形態によると、図２（ａ）に示す方法は、より少ないブロックでもよく、又は追加のブロックを含んでもよく、また、それらのブロックは記載されている順と異なる順に行われてもよい。

粗製ハッカ油はブロック２００として規定されている。粗製ハッカ油の起源及び型は、特に限られず、例えば商業的に得ることができる。粗製ハッカ油は、植物由来であることが好ましい。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は、ハッカ植物原料から蒸気蒸留により生成された天然の粗製ハッカ油である。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は、希釈、蒸留又はｌ−メントールの追加によりｌ−メントールの濃度が調整されたハッカ油である。

粗製ハッカ油中のｌ−メントールの濃度は、特に制限されない。粗製ハッカ油は、例えば約３０重量％〜約９５重量％（好ましくは、約５０重量％〜約９０重量％）のｌ−メントールを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、その方法は、ｌ−メントールの濃度を所定の範囲内にするために、粗製ハッカ油中のｌ−メントールの濃度を調整することを含む。一例として、本願の教示を受けた当業者が本方法の種々の面を改良する（例えば、結晶化時間の低減及びｌ−メントールの純度の増大等）のに最適な濃度範囲を確認することができる。また、その方法は、濃度の調整を行うことなく、天然粗製ハッカ油を用いて行われ得る。

いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は、たとえあるとしても非常に少量の添加された有機溶媒を含む。大量の有機溶媒を用いることを避けることにより、本明細書に開示された方法は、有機溶媒を除去するための追加工程を必要としない。さらに、本明細書に開示された方法は、コストがかかる有機溶媒を必要とする他の方法と比較して、より経済的である。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は、約３０重量％以下の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は実質的に有機溶媒を含まない（例えば、微量だけ含む。）。

ブロック２１０は、晶析装置の中で行われる粗製ハッカ油の精製工程を表している。ブロック２１４のｌ−メントールの結晶化の前に、結晶化を促進させるために、ブロック２１２においてｌ−メントールの種結晶が任意に導入され得る。特定の理論に縛られることなく、核生成がｌ−メントールの結晶化速度を律速すると考えられており、従って、ｌ−メントールの種結晶の追加は結晶化速度を改善できる。いくつかの実施形態において、予め形成されたｌ−メントールの種結晶は、晶析装置の中において粗製ハッカ油に加えられる。

いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの種結晶を形成するために晶析装置の中で粗製ハッカ油の一部を急速に冷却することによって、ｌ−メントールの種結晶が導入され得る。いくつかの実施形態において、種結晶は、わずか２０℃程度の温度（好ましくは１０℃程度、より好ましくは約０℃〜約１０℃の範囲）に設定された１つ又はそれ以上の冷却面に粗製ハッカ油を触れさせることによって形成される。例えば、晶析装置の１つ又はそれ以上の冷却面（例えば、冷却ユニットに熱的に接続するプレート又はコイル）は、種結晶を形成するために、約０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃又は２０℃の温度に設定される。一般に、冷却面に数分、例えば約１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分又は１０分（好ましくは、５分以下）触れさせた後に、種結晶が形成される。いくつかの実施形態において、種結晶が形成された後に、１つ又はそれ以上の冷却面の温度は、約１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃又は３５℃の結晶化開始温度に調整される。いくつかの実施形態において、種結晶は導入されず、ｌ−メントールの種結晶の導入なくブロック２１４において結晶化が起こる。

粗製ハッカ油は、材料を精製するためにブロック２１４において結晶化される。例えば、粗製ハッカ油は、ｌ−メントールの結晶を得るために晶析装置に入れられ、徐々に冷却される。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は、ｌ−メントールが液体である開始温度から、約−３０℃〜約３０℃の温度範囲に冷却される（好ましくは、約０℃〜約２０℃の温度範囲に冷却される。）。ｌ−メントールの結晶の融点は約４２℃であるため、液体であるためには、それよりも高い温度の粗製ハッカ油が要求される。しかしながら、粗製ハッカ油は結晶形成が遅く、融点以下に過冷却され得るため、特に種結晶が無い場合、例えば３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃及び４１℃、又はそれらの温度よりも低い温度であっても、粗製ハッカ油は液体である場合があり、それらの温度の全てが開始温度として用いることができる。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は、約２５℃〜約４５℃（又はそれ以上）の範囲の開始温度から約５℃〜約１５℃の冷却温度まで冷却される。一般に、ｌ−メントールの結晶形成は、約９０時間〜約１４０時間の期間をかけて起こる。冷却条件の例は、下記の第１の実施例に示す。徐々に冷却することは、晶析装置の中における高純度のｌ−メントールの結晶を形成を引き起こし得る。

結晶化開始温度（例えば、結晶化工程の開始時間において、ｔ_ｃ＝０）は、ｌ−メントールが液体である温度である。実施形態によると、結晶化開始温度は、例えば約１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃若しくは３５℃、又はそれ以上の３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃若しくは４１℃であってよい。いくつかの実施形態において、結晶化開始温度は、開始材料であるハッカ油中のｌ−メントールの濃度に基づいて決定され得る。いくつかの実施形態において、晶析装置の中の温度は、晶析装置の中における粗製ハッカ油が触れる冷却面の温度を調整することによって制御され得る。例えば、晶析装置は、晶析装置の中の粗製ハッカ油と接触する１つ又はそれ以上のプレート、コイル又はそれら以外の面を含んでもよく、そのプレート、コイル又はそれら以外の面は、冷却ユニットと熱的に接続している（例えば、冷却された流体がプレートと冷却ユニットとの間で交換される。）。一実施形態において、種々の冷却面（加熱面であってもよい。）は、晶析装置の所望の温度勾配を生成するために、制御装置により独立に制御され得る。

一般に、ｌ−メントールの結晶化のために徐々に冷却する間、結晶化チャンバは、最初の４８時間において、２４時間程度で約０．１℃〜約１０℃だけ低下する速度で徐々に冷却される。冷却速度は、いくつかの要因に基づいて決定され得る。例えば、粗製ハッカ油中のｌ−メントールの濃度は、冷却速度の決定に用いられ得る。一実施形態において、ｌ−メントールの濃度は、結晶化チャンバの冷却速度を自動的に設定及び／又は調整するために、制御装置と通信するｌ−メントールセンサにより決定され得る。他の実施形態において、冷却速度は、示唆又は測定されたｌ−メントールの濃度レベルに応じて、手動で入力されてもよい。一実施形態において、ｌ−メントールを多く含む粗製ハッカ油の場合は、最初の冷却温度はより緩やか（例えば、１日に１℃未満）であり、ｌ−メントールの濃度がより低い粗製ハッカ油の場合は、最初の冷却速度はより速い（例えば、１日に約５℃〜約１０℃）。

一実施例において、結晶化開始温度が２５℃の場合、ｔ_ｃ＝２４時間程度の際に結晶化チャンバの温度は約１５℃〜約２４．９℃に調整され得る。例えば、最初の冷却速度が１日に２℃の場合、ｔ_ｃ＝２４時間の際に、その温度は約２３℃に調整されている。いくつかの実施形態において、その温度は約２４時間毎に調整され、例えばその温度は段階的な方法で調整される。この例において、１日に２℃の最初の冷却速度と同一の速度を用いると、ｔ_ｃ＝４８時間程度の際に結晶化チャンバの温度は約２１℃に調整され得る。上記のように、他の冷却速度（１日に０．１℃〜１０℃の調整を含む１日に２℃よりも大きい又は小さい速度）及び他の最初の冷却期間（４８時間よりも長い又は短い期間）が用いられてもよい。いくつかの実施形態において、その温度は、所定の期間にわたってより緩やかに調整される。

いくつかの実施形態において、ｔ_ｃ＝４８時間程度の後に、結晶化チャンバの冷却速度は、最初の冷却速度から最後の冷却速度までの間で変化し、最後の冷却速度は、約２４時間毎に約１℃〜約１０℃の範囲であってもよい。従って、最後の冷却速度は、約２４時間毎に約１℃、２℃、３℃、４℃、５℃又は６℃であってもよい。上記の通り、最初の冷却速度及び最後の冷却速度を含む冷却速度は、（他の因子をも含む）粗製ハッカ油中のｌ−メントールの濃度に基づいて調整され得る。従って、ｌ−メントールを多く含む粗製ハッカ油に、１日に０．５℃の最初の冷却速度を用いた場合、最後の冷却速度は１日に１℃〜２℃であってもよく、一方、低濃度のｌ−メントールを含む粗製ハッカ油には、１日に５℃の最初の冷却速度と１日に６℃〜１０℃の最後の冷却速度を用いてもよい。他の実施形態において、粗製ハッカ油は単一の冷却速度で冷却される（例えば、冷却工程におけるいくつかの時点で最初の冷却速度から最後の冷却速度まで速度が変化しない。）。一実施形態において、冷却速度は、晶析装置内の結晶化の進行を示すセンサのデータ等に応じて、制御装置により自動的に調整される。この実施形態において、晶析装置内における結晶化を最適化するために制御装置が冷却速度を調整するため、冷却速度（及び総冷却期間）は結晶化工程のそれぞれにおいて異なってもよい。

いくつかの実施形態において、その温度は約２４時間毎に段階的に調整され得る。他の実施形態において、その温度は、例えば段階的でなく、特定の期間を超えて継続的に調整され得る。一般に、その温度は、少なくとも２４時間、３６時間又は４８時間の期間において、開始温度から結晶化温度に徐々に下げられ、その後に、最終結晶化温度に維持される、又は結晶化が起こる所望の温度にまで徐々に下げ続けられることが好ましい。

結晶化工程における総冷却時間は、特に限定されず、冷却速度及びｌ−メントールの濃度等の種々の因子に基づいて異なる。いくつかの実施形態において、結晶化工程は、ｔ_ｃ＝１００時間〜１４０時間程度で終了され、その時に、脱メントール化油は結晶化チャンバから除去され、結晶化チャンバの温度は最終結晶化温度に維持され、その最終結晶化温度は約５℃〜１５℃であってもよい。いくつかの実施形態において、結晶化工程は、粗製ハッカ油が約−２０℃〜約１５℃（例えば、約０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃又は１５℃）に達した時点で終了する。いくつかの実施形態において、結晶化工程は、例えばｔ_ｃ＝１２０時間程度であり、晶析装置が約１０℃に達したときに終了され得る。一実施形態において、総冷却時間は、１つ又はそれ以上のセンサからの入力、及び／又は使用者からの入力に応じた制御により自動的に制御される。従って、総冷却時間は、結晶の生成を最適化するために、それぞれの結晶化工程において動的に調整されてもよい。一般に、結晶化工程を終了した後に、晶析装置内の温度は、結晶化の終了温度から数℃の範囲内に維持され得る。

結晶化の後の加熱ブロック２１６において、任意にｌ−メントールはさらに精製されてもよい。加熱工程は、不純物の除去を促進するために、ｌ−メントールの結晶の温度を徐々に上昇させることを含む。特定の理論に縛られることなく、ｌ−メントールの結晶に含まれる多くの残留不純物は、ｌ−メントールの結晶よりも低温で溶解し、不純な混合物は純粋なｌ−メントールの結晶よりも低温で溶解すると考えられている。従って、ｌ−メントールの結晶を徐々に加熱することは、ｌ−メントールの純度をさらに上げ得る。いくつかの実施形態において、精製の開始（ｔ_ｐ＝０）の際に、結晶化チャンバの底部の近傍の表面は、約５５℃〜約６０℃の精製開始温度に調整される。他の実施形態において、精製の開始の際に、結晶化チャンバの底部の近傍の表面を加熱する必要はない。ｔ_ｐ＝０の際に、通常、結晶化チャンバは、結晶化の終了温度程度に維持される。

精製工程の最初の数分において、温度が上昇した結晶化チャンバの底部の近傍の表面は、（もし温度が高ければ、）結晶化チャンバの中と同等の温度程度に急速に冷却され得る。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールを精製するために、結晶化チャンバは、約３０℃〜約４０℃に徐々に暖められ得る。いくつかの実施形態において、結晶化チャンバは、ｌ−メントールを固体状態に維持する温度に徐々に暖められ得る。いくつかの実施形態において、その温度は、一の温度から他の温度に連続的に変化するように制御される。他の実施形態において、その温度は、約２４時間毎に段階的に調整され得る。いくつかの実施形態において、晶析装置の温度は、ｔ_ｐ＝２４時間程度の際に、約１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃又は２５℃に達するように調整される。いくつかの実施形態において、晶析装置の温度は、ｔ_ｐ＝４８時間程度の際に、約３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃又は４０℃に達するように調整される。その温度は、ｔ_ｐ＝７０時間〜７５時間程度までに、約３５℃〜約４０℃に維持され得る。

いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの加熱は、脱メントール化油の除去を促進するために、加圧又は減圧の適用と共に行われ得る。一例として、晶析装置内の温度が徐々に上昇する間に溶解された不純物の除去を促進するために、加圧ガスシステムにより晶析装置にガスを通してもよい。他の例として、晶析装置から溶解された不純物を除去するために、吸引装置により晶析装置内を真空状態にしてもよい。

結晶化工程の後に残存する脱メントール化油は、ブロック２１８において除去される。上述のように、脱メントール化油は、粗製ハッカ油中のｌ−メントールの結晶化の後（例えば、ブロック２１４に示す結晶化の後）に残存する液体を含む。いくつかの実施形態において、脱メントール化油は、例えば重力、ポンピング及び／又は加圧流体による排出によって、晶析装置から除去され得る。例えば、脱メントール化油は、脱メントール化油タンクと流通可能に設けられた排液管を介して除去され得る。

いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの結晶から脱メントール化油を除去するために、流体をｌ−メントール結晶に通す。いくつかの実施形態において、その流体は空気、不活性ガス及びそれらの組み合わせから選択されるガスである。一例として、晶析装置は、加圧ガスシステムと流通可能に接続されるためにその上部の近傍に孔を含んでもよい。その加圧ガスシステムは、濾過された空気又は窒素等のガスを晶析装置の中に移送する。そのガスはｌ−メントールの結晶を通過し、その結晶から油及び他の不純物を除去し、脱メントール化油を晶析装置の排液管に移し、任意に脱メントール化油タンクに排出する。従って、ｌ−メントールの結晶に流体を通過させることは、結晶の純度を向上でき、脱メントール化油の除去を促進できる。いくつかの実施形態において、脱メントール化油を抽出するために、結晶化チャンバ内は減圧される。例えば、吸引システムは、脱メントール化油を抽出するための真空状態を形成するために、晶析装置と流通可能に設けられ得る。その流体は液体、気体又はそれらの組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態において、加圧と減圧との両方が適用される。例えば、吸引システム及び圧搾空気システムは、流体を晶析装置に送るために、晶析装置と流通可能に設けられ得る。晶析装置の底部から流体を外に排出することと、晶析装置の上部から流体を導入することとは、同一の結果となることが認められ、どちらの場合も流体が結晶を通過し、油及び他の不純物が結晶から除去され、晶析装置の外部に排出される。なお、より多くの不純物の除去するために、ガスの底部からの吸引と上部からの導入とを組み合わせてもよい。

任意のブロック２１２及び／又はブロック２１６を含む又は含まないブロック２１０の工程を完了した後に、精製ｌ−メントールの結晶がブロック２２０において得られる。いくつかの実施形態において、精製ｌ−メントールの結晶は、純度が少なくとも約９８重量％（好ましくは、少なくとも約９９重量％）である。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの結晶の純度は、約９９．４重量％、９９．５重量％、９９．６重量％、９９．７重量％、９９．８重量％又は９９．９重量％である。

図２（ｂ）は、他の実施形態におけるｌ−メントールの精製のフローチャートを示し、この実施形態では、種々の前精製工程及び後精製工程が任意に含まれる。図２（ａ）及び図２（ｂ）に示す同一のブロックには同一の符号を付している。従って、例えばそれら両方の実施形態は、ブロック２００において粗製ハッカ油を準備することを含む。当業者に理解されるように、任意の前精製工程及び後精製工程は、本明細書に開示された方法の範囲から逸脱することなく、除外又は再編成されてもよい。

任意の濾過ブロック２０５は、ブロック２１０における晶析装置内で行われる工程の前に粗製ハッカ油に対して行われてもよい。その濾過工程は、微粒子等の不純物を除去するために、本技術分野において公知の標準的な手段を用いて行われ得る。例えば、１μｍのフィルタが、晶析装置に入れられる粗製ハッカ油を濾過するために用いられ得る。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は晶析装置に入れられる間に、フィルタに通されてもよい。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油は、任意の濾過工程を行うことなく直接に結晶化される。いくつかの実施形態において、その濾過工程は自動的に行われる。

ブロック２２０において精製ｌ−メントールが得られた後に、いくつかの実施形態において、精製ｌ−メントールは、任意のブロック２２５において貯蔵タンクに移送され得る。一般に、ｌ−メントールの移送のために、晶析装置はｌ−メントールの結晶を溶解するために約５０℃〜約６０℃に暖められ得る。溶解されたｌ−メントールは、例えば貯蔵タンクに移送され得る。いくつかの実施形態において、貯蔵タンクは、例えば導管（ライン又はチューブ等）により晶析装置と接続され得る。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの移送は自動的に行われ得る。好ましくは、貯蔵タンクは暖かい温度に維持され得る。いくつかの実施形態において、貯蔵タンクは、ｌ−メントールを流体状態に維持するために加熱ジャケットを含む。

任意の濾過ブロック２３０は、精製ｌ−メントールに対して行われてもよい。その濾過工程は、固形物等の不純物を除去し得る。いくつかの実施形態において、粗製ハッカ油はペレタイザに入れられる間に、フィルタに通され得る。いくつかの実施形態において、その濾過工程は自動的に行われてもよい。

いくつかの実施形態において、任意のブロック２３５において、精製ｌ−メントールは、取り扱いを容易にするために粒子状に形成され得る。いくつかの実施形態において、固体の精製ｌ−メントールは粒子状に砕かれる（例えば、粉砕、摩砕及び切削等）。いくつかの実施形態において、その粒子はペレットである。ペレットは、例えばペレタイザを用いて、ｌ−メントールの溶解液から形成され得る。

ペレタイザは、いくつかの実施形態において、冷却混合器及びペレッタを含んでいてもよい。精製ｌ−メントールは冷却混合器の中に入れられ、その冷却混合器は、例えば約１０℃〜約３５℃に維持される。ｌ−メントールの混合の間、冷却混合器の温度は、約１０℃〜約３５℃に調整され、好ましくは１５℃〜３２℃であり、より好ましくは１７℃〜３０℃である。以下に、冷却条件をより詳細に記載する。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールは、例えば重力又はポンピングによって冷却混合器の中に入れられ得る。貯蔵タンクは、例えば導管により冷却混合器に接続され得る。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの移送は自動的に行われ得る。

一般に、冷却混合器の中に移送されるｌ−メントールの移送開始の際の温度は、４２℃以上であってもよく、好ましくは約５５℃〜約７０℃である。材料の移送速度、例えば冷却混合器の中にｌ−メントールが入れられる速度は、準備されたｌ−メントールの量及び冷却混合器の大きさ等に依存して異なってもよい。いくつかの実施形態において、材料の移送速度は、約１．０ｋｇ／ｍｉｎ〜約３．０ｋｇ／ｍｉｎであってもよい。いくつかの実施形態において、材料の移送速度は、例えば約１ｋｇ／ｍｉｎ、１．５ｋｇ／ｍｉｎ又は２ｋｇ／ｍｉｎであってもよい。いくつかの実施形態において、冷却混合器の回転速度は、例えば、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０ｒｐｍであってもよい。一実施形態において、材料の移送速度は約１．５ｋｇ／ｍｉｎであり、冷却混合器の回転速度は約２０ｒｐｍであってもよい。

ｌ−メントールの融点は約４２℃であるため、冷却混合の条件下で、ｌ−メントールは固体状態に変化し、シャーベットのようなスラリーとなる。いくつかの実施形態において、混合時間は、例えば約０．５分〜約１０分であってもよく、好ましくは約１分〜約２分である。

いくつかの実施形態において、冷却混合器は、例えばロータと、冷却混合器の温度を制御するためのジャケットとを含んでもよい。いくつかの実施形態において、冷却混合器の温度は、例えばロータの入口、ロータの出口、ジャケットの入口及び／又はジャケットの出口の温度を調整することにより制御され得る。ｌ−メントールのスラリーの生成のための温度条件の例を下記の表１に記載する。（表１の１列目に示す）１〜６のカラムは、良好な硬さ及び良好で均一な形状を有するｌ−メントールのペレットを生成するための６つの異なるペレット化条件を規定する。

ｌ−メントールのスラリーが形成された後に、そのスラリーはペレッタにより長い縄状に押し出し成形される。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールは、例えば狭い穴に押し通されることにより縄状に形成され得る。結果として、麺状のｌ−メントールの縄状物が形成され得る。縄状のｌ−メントールは、所望の大きさに切られ得る、又は割られ得る。そのペレットの直径は異なってもよく、ペレッタの穴の大きさに依存する。いくつかの実施形態において、そのペレットは約１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ又は２０ｍｍの直径を有してもよい。好ましい実施形態において、そのペレットは約３ｍｍ、５ｍｍ又は７ｍｍの直径を有してもよい。

任意のブロック２４０に示すように、いくつかの実施形態において、ｌ−メントールは冷却され得る。冷却器がｌ−メントールを固めるために作用し、任意に低沸点の不純物を除去し得る。例えば、ｌ−メントールのペレットは、ペレタイザから冷却器に移送され得る。ｌ−メントールのペレットを冷却するための適当な手段には、冷蔵機能及び換気機能を有するチャンバ又は冷却装置等が用いられてもよい。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールのペレットは、例えばベルトコンベアにより冷却器に移送され得る。ベルトコンベアは、ｌ−メントールが外部の汚染物質と接触することを防ぐために、囲いに覆われていてもよい。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの移送は自動的に行われ得る。

いくつかの実施形態において、冷却器は、例えば冷気供給システム及び／又は網状のトレイを備えていてもよい。いくつかの実施形態において、冷気は冷却器の底部から供給されてもよい。網状のトレイは振動されてもよく、これにより、ｌ−メントールの凝固の促進のためのｌ−メントールのペレットの撹拌及び浮動が行われる。

任意のブロック２４５において、冷却されたｌ−メントールは、冷却器からふるいに移送され得る。ｌ−メントールは、乾燥したｌ−メントールから微粒子を除去するためにふるいにかけられてもよい。例えば、ｌ−メントールのペレットは、所定の大きさよりも小さい粒子を除去するためにふるいにかけられてもよい。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールのペレットは、例えばベルトコンベアによりふるいに移送され得る。ベルトコンベアは、ｌ−メントールが外部の汚染物質と接触することを防ぐために、囲いに覆われていてもよい。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの移送は自動的に行われ得る。適当なふるいは、ｌ−メントールの微粒子をふるいにかけるために用いられ、種々のふるいが市販されている。一般に、ふるいの穴は、所望の大きさを有する微粒子を保持し、それよりも小さい粒子を除去できる大きさを有する。

ｌ−メントールのペレットは、任意のブロック２５０に示すように、輸送又は貯蔵のために梱包容器に梱包され得る。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールは、例えばベルトコンベアにより移送され得る。ベルトコンベアは、ｌ−メントールが外部の汚染物質と接触することを防ぐために、囲いに覆われていてもよい。いくつかの実施形態において、梱包容器の中へのｌ−メントールの移送は自動的に行われ得る。

（システム及び装置）
いくつかの実施形態は、高純度のｌ−メントールの生成に有用なシステム及び装置を含む。いくつかの実施形態において、そのシステムは、ｌ−メントールの生成の間、温度の制御を自動化できる。高純度のｌ−メントールの結晶を生成するための温度制御を行うために、そのシステムは粗製ハッカ油を受ける晶析装置を含んでもよい。晶析装置は、ｌ−メントールの結晶の核生成及び成長のための面を提供するために、例えばこれらに限られないがプレート、コイル、プレートコイル又は他の適当な部材等の加熱及び冷却構造を含む。いくつかの実施形態において、そのシステムは閉鎖系システムを構成し、閉鎖系システムはその内容物と外部の汚染物質との接触を防ぐ。

図３はｌ−メントールを精製するためのシステムの例を示している。図３に示す実施形態において、晶析装置３００は加熱／冷却プレート３０５を備えるが、他の実施形態において、晶析装置３００は別々の及び／又は付加的な加熱装置及び／又は冷却装置を備えていてもよい。プレート３０５は、ｌ−メントールの結晶の成長のための適当な表面を提供するための大きさ及び形を有し、晶析装置３００の中に位置する。粗製ハッカ油は、晶析装置（結晶化チャンバ）の中に直接に入れられ得る。粗製ハッカ油が晶析装置の中に入れられる際に、粗製ハッカ油はプレート３０５に接触する。いくつかの実施形態において、加熱／冷却プレート３０５の構造は、例えばこれらに限られないが平板、コイル又はラジエータのようなコイル等であってもよい。いくつかの実施形態において、プレート３０５は、密接して設けられているプレートコイルである（例えば、各プレート同士の間は約２．５ｃｍ〜約１０ｃｍである。）。一般に、プレート３０５は、制御装置からの制御信号に応じて、晶析装置３００の中の温度を正確に制御できる。

図３の実施形態において、導管３１０はプレート３０５と加熱／冷却ユニット（例えば、図４（ａ）に示すような冷却ユニット４１０及び加熱ユニット４１５）とを接続する。例えば、流体が導管３１０を通ってプレート３０５に達し、その後、その流体が加熱／冷却ユニットに戻る。プレート３０５の温度は、循環する流体の加熱又は冷却により制御される。いくつかの実施形態において、プレート３０５は加熱／冷却ユニットと熱的に接続される。いくつかの実施形態において、プレート３０５のそれぞれの温度は、独立して制御され得る。例えば、それぞれのプレートは、別々に循環する流体を受けることができ、それらの流体は異なる温度に設定され得る。いくつかの実施形態において、チャンバの中の底面及び側壁の温度は、他の加熱又は冷却ユニットにより独立に制御され得る。

ｌ−メントールを精製する方法に応じて、上記のように、晶析装置３００の温度は高純度のｌ−メントールの結晶の生成のために制御され得る。晶析装置３００の中のプレート３０５の温度は、所望の温度に調整されてもよい。いくつかの実施形態において、晶析装置の１つ又はそれ以上のプレートの温度は、（例えば、制御装置及び／又は使用者からの制御信号に応じて）それぞれ異なる温度に調整され得る。いくつかの実施形態において、晶析装置の全てのプレートは、同一の温度であってもよい。いくつかの実施形態において、晶析装置３００の１つ又はそれ以上のプレート３０５は、１つ又はそれ以上の温度センサ３０７を含んでもよい。

いくつかの実施形態において、晶析装置３００のプレート３０５は、温度を制御するための冷却／加熱媒体を含んでもよい。本明細書において用いられる「冷却／加熱媒体」は、冷却及び加熱を含む温度の制御に用いられ得る媒体をいう。例えば、これらに限られないが、溶媒若しくは冷媒、低温物質又は他の適当な物質等の媒体は、温度を制御するための冷却／加熱装置に加えられてもよい。

晶析装置の中において材料を交換するために、晶析装置は種々の穴を含む。晶析装置は、晶析装置から液体を除去するために形成された排液管３１２を任意に含んでもよい。いくつかの実施形態において、排液管３１２は、晶析装置から液体を排出するための吸引ユニット（例えば、図４（ｂ）に示す吸引システム４２５）と流通可能に設けられている。いくつかの実施形態において、排液管３１２は、晶析装置から液体を除去するために用いられてもよい。晶析装置は、流体を晶析装置の中に送るための穴３１５を含んでもよい。例えば、加圧ガスシステム（例えば、図４に示す圧搾空気システム４２０）は、穴３１５と流通可能に設けられていてもよく、圧搾空気はこの穴３１５を通って晶析装置の中に押し入れられ得る。上記のように、圧搾空気は、脱メントール化油を結晶から抽出し、排液管３１２を通って晶析装置の外に排出し得る。

図４（ａ）はｌ−メントールを精製するためのシステムの他の実施形態を示す。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールを生成するシステムは、自動工程制御システム（以下、制御装置という。）４００を介して、使用者が規定した処理パラメータにより制御され得る。その実施形態によると、制御装置４００は、１つ又はそれ以上のデスクトップ、ノートブック若しくは携帯用コンピュータ装置等のコンピュータシステム、又はフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡｓ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣｓ）、マイクロコンピュータ若しくは独自の論理回路等の集積回路を備えていてもよい。一実施形態において、その制御装置がシステムの使用者にｌ−メントールの生成システムの状態に関する情報を示し、使用者からの制御指示を受けることができるように、制御装置４００は、１つ又はそれ以上のタッチパネル、マウス又はキーボード等の入力装置、及び１つ又はそれ以上のモニタ又は携帯用装置のディスプレイ等の出力装置を備えている及び／又はそれらと通信する。制御装置４００によって、そのシステムは、使用者が規定した処理パラメータを用いて温度制御、空気圧制御、吸引、排出、混合、ｌ−メントールの移送、ペレット化、乾燥、ふるい及び梱包の自動化を含むｌ−メントールの生成を部分的に又は完全に自動化できる。いくつかの実施形態において、そのシステムは、適当なｌ−メントールの生成のための所望の時間及び温度の設定をプログラムされ得る。また、そのシステムは、圧力の設定、湿度制御の設定、排気、サンプルの装填等についてプログラムされ得る。いくつかの実施形態において、制御装置４００は、プログラム記憶機能を含み得る。いくつかの実施形態において、そのシステムは、生成の各工程における使用者の入力により手動で制御され得る。いくつかの実施形態において、例えば、所望の温度範囲からの逸脱、圧力又は漏出の問題及び電源異常等の工程中に生じ得る調整の問題に対する安全装置を含み得る。

いくつかの実施形態において、制御装置４００は晶析装置４０５（例えば、図３に示す晶析装置３００）と通信され、晶析装置４０５の中の温度を制御するために用いられ得る。例えば、制御装置４００は、要求される通りに、晶析装置の種々の部材（例えば、加熱／冷却プレート）の温度の上昇及び低下についてプログラムされ得る。いくつかの実施形態において、晶析装置の加熱／冷却プレートの温度センサ（例えば、図３に示す温度センサ３０７）は、制御装置に温度のデータを提供できる。いくつかの実施形態において、温度センサからのデータは、晶析装置の種々の部材の温度を調整するために用いられ得る。

制御装置４００は冷却ユニット４１０及び加熱ユニット４１５と通信されていてもよい。上記の通り、冷却ユニット４１０及び加熱ユニット４１５は、晶析装置と熱的に接続されていてもよい。例えば、加熱／冷却ユニットと晶析装置のプレートとの間で流体が交換されてもよい。従って、いくつかの実施形態において、制御装置は、晶析装置と熱的に接続された冷却ユニット４１０及び加熱ユニット４１５の働きを制御することによって、晶析装置の中の温度を制御してもよい。晶析装置４０５、冷却ユニット４１０及び加熱ユニット４１５は、いくつかの実施形態において、制御装置４００と通信する単一のユニットとして形成されてもよい。

いくつかの実施形態において、制御装置４００は、上記のｌ−メントールを精製する方法の自動化のために、（制御装置のメモリ（ＲＡＭ、ＲＯＭ又はフラッシュメモリ等）、ハードドライブ、及び／又は光学記憶媒体等のコンピュータ可読媒体に保存されたソフトウェアコードを実行することを）プログラムされたプロセッサを備えている。例えば、そのプロセッサは、図２（ａ）に示す結晶化ブロック２１４において、自動的に温度を低下及び維持することにより粗製ハッカ油を結晶化するようにプログラムされてもよい。他の例として、そのプロセッサは、晶析装置の中で行われる工程（例えば、図２（ａ）に示すブロック２１０の工程）を実行するようにプログラムされてもよい。いくつかの実施形態において、そのプロセッサは、晶析装置の中にｌ−メントールの結晶を形成させるために、晶析装置の中の粗製ハッカ油の温度を、少なくとも８時間かけて粗製ハッカ油が液体状態にある温度から３０℃以下に徐々に下げるようにプログラムされてもよい。いくつかの実施形態において、そのプロセッサは、脱メントール化油が晶析装置から除去された後に、精製ｌ−メントールの結晶を加熱及び／又は溶解するようにプログラムされてもよい。いくつかの実施形態において、そのプロセッサは、ｌ−メントールの結晶から不純物を除去するために、４０℃以下の温度に徐々にｌ−メントールの結晶を加熱するようにプログラムされてもよい。

いくつかの実施形態において、晶析装置４００は、粗製ハッカ油中のｌ−メントールの濃度に応じて付される識別子に基づいて、少なくとも部分的にｌ−メントールを結晶化するための条件（例えば、温度及び冷却速度等）を選択する。例えば、制御装置４００は、ｌ−メントールの濃度を測定するセンサ４１７と任意に通信されてもよい。制御装置４００はｌ−メントールの濃度の情報を受けた後に、適当な結晶化条件を選択してもよい。他の例として、使用者が制御装置４００と通信するユーザインターフェイスにその濃度を入力してもよい。

いくつかの実施形態において、そのシステムは、晶析装置の中のｌ−メントールの結晶の存在を検出するために設けられた結晶検出器を任意に含んでもよい。制御装置４００は、晶析装置の中において結晶が形成された時を識別し、結晶化の程度を評価するための結晶検出器と通信され得る。いくつかの実施形態において、制御装置は、種結晶の形成のための適当な条件（例えば、図２（ａ）のブロック２１２における種結晶を導入するための条件）となるように、晶析装置の中の温度を下げるために構成されたプロセッサを含む。一度、種結晶検出器により種結晶が検出されると、制御装置４００は、温度を結晶化に適する温度（例えば、図２（ａ）に示す結晶化ブロック２１４に適する条件）に調整し得る。一度、そのシステムが結晶化が所望の程度まで完了して十分な結晶の存在を検出すると、脱メントール化油は、手動又は自動の制御により晶析装置から除去され得る。

いくつかの実施形態において、種結晶検出器は、光源と、晶析装置の中の材料の光学的特性の変化を検出するために構成された光検出器とを備えている。従って、例えば結晶化されたｌ−メントールは、液体の粗製ハッカ油と比較して高い光散乱性を示し、それが検出される。いくつかの実施形態において、任意の結晶検出器は、冷却面による熱の除去の調整のために構成された冷却回路に設けられた検出器と、冷却面の近傍の温度を調整するために構成された熱電対とを備えている。一例として、熱の除去と温度との関係は、結晶化を検出するために用いられてもよい。なお、結晶化が起こっている間、結晶化が起こらなかった場合に起こるであろう晶析装置内の温度の低下がなく、熱エネルギーが粗製ハッカ油から放出されるため、結晶化は熱を放出することに留意しなくてはならない。

そのシステムは、結晶からの脱メントール化油の除去を促進するための圧搾空気又は加圧ガスシステム４２０を含み得る。例えば、ｌ−メントールの結晶を精製する間、圧搾空気システム４２０は、ｌ−メントールの結晶の表面から脱メントール化油を除去することを促進するために、晶析装置のチャンバに加圧ガスを供給できる。制御装置４００は、圧搾空気システム４２０と通信され、工程（例えば、図２（ａ）に示す抽出ブロック２１８）における適当な時間に圧搾空気の供給を制御してもよい。

図４（ｂ）は本明細書に開示するシステムの他の実施形態を示す。図４（ａ）に示す構成と同様の構成には同一の符号を付している（例えば、図４（ａ）及び図４（ｂ）の両方に晶析装置４０５を示す。）。そのシステムは、晶析装置４００と流通可能に設けられた吸引システム４２５を含む。上記の通り、吸引システムは、晶析装置の中の圧力を低減し、脱メントール化油を抽出するために用いられ得る。いくつかの実施形態において、制御装置４００は、適当な時間（例えば、図２（ａ）に示す抽出ブロック２１８）における圧力の低減を適用するための吸引システム４２５と通信される。いくつかの実施形態において、そのシステムは、圧搾空気システム４２０と吸引システム４２５との両方を含む。

本明細書において、「ストリップシステム」とは、圧力を調整することにより脱メントール化油を除去することを促進するために設けられた構成をいう。従って、ストリップシステムは、圧搾空気システム４２０、吸引システム４２５及びそれらの組み合わせを含む広い意味の用語である。

図４（ｃ）は種々の任意の構成を有する精製システムの他の実施形態を示す。図４（ａ）及び図４（ｂ）に示す構成と同様の構成には、同一の符号を付している（例えば、図４（ａ）、図４（ｂ）及び図４（ｃ）の全てに晶析装置４０５を示す。）。当業者には理解されるように、種々の任意の構成は、本発明の範囲から逸脱することなく除外又は再編成されてもよい。

いくつかの実施形態において、そのシステムは、晶析装置から除去された脱メントール化油を貯蔵するための脱メントール化油タンク４３０を含み得る。例えば、結晶化の後に、脱メントール化油は、（例えば、図２（ａ）に示す抽出ブロック２１８において）脱メントール化油タンク４３０の中に晶析装置から送り出される又は排出される。晶析装置から脱メントール化油タンク４３０への脱メントール化油の移送は自動化され得る。

いくつかの実施形態において、そのシステムは、晶析装置から送られたｌ−メントールの貯蔵のための貯蔵タンク４３５を含み得る。例えば、精製工程（例えば、図２（ａ）及び図２（ｂ）に示すブロック２２０）の後に、晶析装置４００の中のｌ−メントールの結晶は溶解され、晶析装置のチャンバから貯蔵タンク４３５（例えば、図２（ｂ）に示すブロック２２５）に送り出される又は排出される。好ましくは、貯蔵タンク４３５は、導管を介して晶析装置と接合される。いくつかの実施形態において、貯蔵タンクは、ｌ−メントールが液体となる温度にｌ−メントールの温度を維持するための加熱ユニットを含む。晶析装置４００から貯蔵タンク４３５へのｌ−メントールの移送は自動化され得る。

いくつかの実施形態において、そのシステムは、取り扱いを容易にするために、ｌ−メントールをペレット状にするペレタイザ４４０を含み得る（例えば、図２（ｂ）に示す粒子形成ブロック２３５）。上記の通り、ペレタイザ４４０は、ペレット状にする前にｌ−メントールを混合するための冷却混合器を含んでもよい。その実施形態によると、冷却混合器は、ペレッタと一体的に接続された混合器等の独自の冷却混合器、及び／又は市販されている冷却混合器（例えば、栗本鐵工所のＳＣプロセッサＳＣＰ−１００等）を備えていてもよい。いくつかの実施形態において、冷却混合器に液体のｌ−メントールを手を使うことなく移送するために、ペレタイザ４４０は、貯蔵タンク４３５と接続されてもよく、また、導管を介して晶析装置と接続されてもよい。いくつかの実施形態において、制御装置４００はペレタイザ４４０と通信される。貯蔵タンク又は晶析装置から冷却混合器へのｌ−メントールの移送は自動化され得る。

冷却混合器の温度は、所望の硬さ、形状及び空気含量等を有するペレットを形成するための正確な温度環境にｌ−メントールを保持するために制御され得る。いくつかの実施形態において、精製ｌ−メントールは、冷却混合器の中に入れられ得る。精製ｌ−メントールは、例えば液体状態で冷却混合器の中に入れられる。一般に、ｌ−メントールが冷却混合器に入れられる際の最初の温度は約４５℃〜約６５℃である。冷却混合器は、例えば冷却混合器の温度を制御できる冷却ジャケットを備え得る。一般に、冷却混合器の温度は、例えばｌ−メントールをペレット状にするための混合の間、約５℃〜約４０℃に維持され得る。

ペレタイザ４４０は、さらにペレッタを含んでもよい。いくつかの実施形態において、ペレッタは穴を有するプレートを含み、シャーベット程度の硬さに凝固されたｌ−メントールがその穴を通って押し出されて麺のような形状に形成され得る。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールは、例えばペレッタの中のスクリューの回転により押し出され得る。ｌ−メントールの移送速度は、その回転速度により変化し得る。ｌ−メントールは、プレートの穴を通って押し出されて長い麺のような縄状に形成される。プレートの穴の大きさは、要求されるペレットの大きさによって異なり、特定の大きさに限られない。いくつかの実施形態において、その穴は、例えば約１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ又は２０ｍｍの直径を有し得る。ペレッタは市販されており、これに限られないが、例えばダルトン社のペレッタダブルＥＫＤＦＪ−１００がある。また、ペレタイザは、その縄状物を所望の長さに切断するために構成されたカッタを含んでもよい。一例として、カッタは、所定の時間間隔で押し出された縄状物を切断する回転刃であってもよい。

いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの生成システムは、ｌ−メントールのペレットを冷却する冷却器４４５を含む（例えば、図２（ｂ）に示す冷却工程２４０）。いくつかの実施形態において、ペレットは、例えば囲いに覆われたベルトコンベアによってペレタイザ４４０から冷却器４４５に移送され得る。ペレタイザ４４０から冷却器４４５へのｌ−メントールの移送は自動化され得る。一般に、冷却器４４５は、ｌ−メントールを硬化を促進するための冷気の気流を含む。いくつかの実施形態において、冷却器４４５は、例えばペレットの撹拌及びｌ−メントールの凝固の促進のために、振動する網状の台を含む。好ましくは、冷却器は、汚染物質がｌ−メントールと接触することを防ぐために囲いに覆われている。さらに、フィルタは、ｌ−メントールのペレットを通る空気を清潔にするために、乾燥器と共に用いられる。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールのペレットの乾燥は、制御装置４００からの制御信号等により自動化され得る。

いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの生成システムはふるい４５０を含む。ふるい４５０は、乾燥したｌ−メントールのペレットから微粒子を除去するために用いられ得る（例えば、図２（ｂ）に示すふるいブロック２４５）。いくつかの実施形態において、ペレットは、例えば囲いに覆われたベルトコンベアにより乾燥器からふるいに移送され得る。好ましくは、ふるい４５０は、汚染物質がｌ−メントールと接触することを防ぐために囲いに覆われている。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールをふるいにかけることは、制御装置４００からの制御信号等により自動化され得る。

いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの生成システムは、ｌ−メントールを梱包するための梱包容器４５５を含む。例えば、ふるい４５０からのベルトコンベア又は他の運搬装置（例えば、空気コンベア又はスクリューコンベア）は、ふるい４５０から梱包容器４５５にｌ−メントールのペレットを移送するのに用いられ得る。いくつかの実施形態において、ベルトコンベアは、汚染物質がｌ−メントールと接触することを防ぐために囲いに覆われていてもよい。いくつかの実施形態において、ｌ−メントールの梱包は自動化され得る。いくつかの実施形態において、梱包容器は、貯蔵タンク４３５と流通可能に設けられている。液体のｌ−メントールは、梱包容器４５５の中に直接に入れられてもよく、その容器内において冷却されて固体にされてもよい。

いくつかの実施形態において、制御装置４００は、ｌ−メントールを生成するための種々のパラメータを制御するコンピュータソフトウェアを実行する。いくつかの実施形態において、ソフトウェアは、例えば温度、空気圧、吸引、排水、移送、混合、ペレット化、乾燥、ふるい及び梱包の各要素のための使用者の入力を受ける。このように、ｌ−メントールの生成は自動化され得る。いくつかの実施形態において、ソフトウェアは、本明細書に記載された方法のいずれも実行する。

本教示の態様は、以下の実施例を考慮するとさらに理解され得る。また、以下の実施例は、いかなる場合も本教示の範囲に限定するように解釈されない。

（第１の実施例）
本実施例では、９９．６％以上の純度を有するｌ−メントールを生成することが可能な方法を示す。

粗製ハッカ油（ｌ−メントールの純度は約８０％）をドラム缶から晶析装置に１μｍのフィルタを通して移送した。晶析装置は、ｌ−メントールの結晶の核形成及び成長を可能とする冷却プレートを含む。約１２０時間かけて晶析装置のチャンバを約２５℃から約１０℃にする緩やかな段階的冷却を行い、その後、そのチャンバを約１０℃に約２４時間維持することにより、ｌ−メントールの結晶を形成した。表２は、結晶化工程の間の種々の時点における結晶化チャンバの側部、底部及び冷却プレートの温度を示す。約１２０時間後に、高純度のｌ−メントールの結晶が晶析装置の冷却プレートの上に形成された。

結晶化の後に、晶析装置の底部から分離タンクの中に重力により脱メントール化油を排出した。

脱メントール化油の除去の後に、結晶化チャンバの中でｌ−メントールの結晶を精製した。吸引すること及びｌ−メントールの結晶を徐々に加熱することにより、ｌ−メントールの精製工程を行った。晶析装置の底部のバルブを開き、吸引を開始した。結晶化チャンバの温度を約４８時間かけて約３５℃に徐々に上げ、ｌ−メントールの温度を約３５℃で約２時間〜約４時間維持した。晶析装置の側部、底部及び冷却プレートの温度条件を下記の表３に示す。

精製の後に、ｌ−メントールの結晶を溶解するために結晶化チャンバを約６０℃に加熱して、ｌ−メントールを晶析装置から移送した。結晶化チャンバの側部、底部及び冷却プレートを約６０℃に加熱した。５時間後に、晶析装置の底部のバルブと貯蔵タンクとを接続し、溶解されたｌ−メントールを貯蔵タンクに移送した。精製ｌ−メントールは約９９．６％の純度を有していた。

（第２の実施例）
本実施例は、ｌ−メントールのペレット化及び冷却を可能とする方法を示す。

第１の実施例に記載する方法により生成された高純度のｌ−メントールを、取り扱いを容易にするためにペレット状にした。冷却混合器及びペレッタを含むペレタイザを用いた。ｌ−メントールを、約２００ｋｇ／ｈｒの速度で貯蔵タンクからペレタイザの冷却混合器に移送した。冷却混合器の中において、ｌ−メントールをシャーベットのようなスラリーにするために約１５℃で数分間混合した。

ｌ−メントールのスラリーをペレッタに通して押し出し成形することによりペレットを形成し、生じた縄状のｌ−メントールを所望の長さに切断した。ペレッタの出口を約５℃に維持した。そのペレットを乾燥器に移送し、約２５℃で０．９ｍ^３／ｍｉｎの気流により乾燥した。

（第３の実施例）
本実施例は、冷却混合器及びペレッタを用いるペレット化の条件を決定するための予備試験を示す。

良好な硬さ及び良好な形状を有するｌ−メントールの錠剤を生成するための適当な条件を決定するために、種々の条件を用いて、第１の実施例に記載する方法により生成された高純度のｌ−メントールからペレットを形成した。異なる１８種のペレット化試験に用いた条件及びその結果を、下記の表４及び表５に示す。約１．５ｋｇ／ｈｒの速度で貯蔵タンクからペレタイザの冷却混合器にｌ−メントールを移送した。冷却混合器において、ｌ−メントールをスラリー状にするための条件で混合した。ｌ−メントールのスラリーを長い縄状にし、所望の長さに切断した。

表４及び表５に示す１８種の試験の結果は、ペレット化の際に用いられる条件によってペレットの硬さ及び形状が異なり得ることを明らかとする。０１、０２、０４、０７、１０、１４、１６、１７及び１８の試験に用いられたペレット化の条件によると、良好な硬さと不均一でない良好な形状を有するペレットが生じた。

上述の概要と詳細な説明との両方は、単に例示的且つ説明的なものであり、特許請求の範囲に示す本発明を限定しないことが理解される。本願において、単数形は他に特に定義しない限り複数形を含む。本願において、「ａ」又は「ａｎ」の用語は、他に特に定義しない限り「少なくとも１つ」を意味する。本願において、「又は」は、他に定義しない限り「及び／又は」を意味する。さらに、「含む」（「includes」）及び「含まれた」（「included」）等の他の形態と同様に「含んでいる」（「including」）の用語の使用は限定をしていない。また、「要素」又は「構成」等の用語は、他に特に定義しない限り、単一のユニットを備える要素又は構成と、一以上のユニットを備える要素又は構成との両方を含む。

本明細書において用いられた項の見出しは、単に構成上の目的で記載されており、いかなる場合も記載された標題に限定して解釈されない。

本教示において説明された温度、濃度及び時間等の前に暗に「約」が付き得ることは理解され、ごくわずかの差は本教示の範囲内である。また、「含む」及び「備える」（
「comprise」、「comprises」、「comprising」、「contain」、「contains」、「containing」、「include」、「includes」及び「including」）の使用は限定していることを意図していない。上述の概要と詳細な説明との両方は、単に例示的且つ説明的なものであり、本発明を限定しないことが理解される。

（参照による引用）
特許、特許出願、論文及び教科書等を含む本明細書における全ての引用文献、及びそれらに引用される引用文献のそれらがまだ引用されていない範囲を、参照として全てここに援用する。これらに限らないが定義された用語、用語の使い方又は記載された技術等が、援用された１つ又はそれ以上の文献及び類似の資料と本願との間で異なる又は相反する場合、本願を優先する。

（均等物）
上記の説明及び実施例には、本発明の特定の好ましい実施形態が詳細に説明され、本発明により考えられるベストモードが記載されている。いくら詳細に上記の説明に記載されていたとしても、本発明は多くの方法により実行されてもよく、また、本発明は添付された特許請求の範囲及びその均等物に従って解釈されるべきであると理解される。

Claims (14)

1. 晶析装置に植物由来であって５０重量％９０重量％以下の範囲でｌ−メントールを含み、有機溶媒を含まない粗製ハッカ油を供給することと、
   前記晶析装置の温度を、前記ｌ−メントールが液体である開始温度から−３０℃以上３０℃以下の範囲の冷却温度まで、０．１℃／日以上１０℃／日以下の割合で徐々に下げることにより、前記粗製ハッカ油から前記ｌ−メントールを結晶化することと、
   残留油及び不純物を除去するために、前記晶析装置の温度を３０℃以上４０℃以下の範囲の温度へ徐々に上げながら前記ｌ−メントールに流体を通すことと、
   前記晶析装置から溶解液として前記ｌ−メントールを移送するために、精製された前記ｌ−メントールの結晶を溶解することと、
   前記溶解液を乾燥して固体のｌ−メントール生成物とするために冷却することとを備え、
   精製された前記ｌ−メントールの結晶の純度は少なくとも９８重量％であり、
   前記粗製ハッカ油又は前記ｌ−メントールとヒトとが接触することがない閉鎖系で行われるｌ−メントールを精製する方法。
2. 前記ｌ−メントール生成物は、少なくとも９９重量％の純度を有する請求項１に記載の方法。
3. 前記固体のｌ−メントール生成物を粒子にするために砕くことをさらに備えている請求項１に記載の方法。
4. 前記粒子はペレットである請求項３に記載の方法。
5. ｌ−メントールの結晶化を促進するために、前記晶析装置にｌ−メントールの種結晶を導入することをさらに備えている請求項１〜４のうちいずれか１つに記載の方法。
6. 前記晶析装置の温度を徐々に上げて、残留油及び不純物を除去することを促進するために減圧又は加圧を行うことをさらに備えている請求項５に記載の方法。
7. 前記精製されたｌ−メントールの結晶は、前記粗製ハッカ油を一度のみ結晶化することにより得られる請求項１〜６のうちいずれか１つに記載の方法。
8. 植物由来の粗製ハッカ油を収容する晶析装置と、
   前記晶析装置にガスを通すのに適合されたストリップシステムと、
   前記晶析装置においてｌ−メントールの結晶の形成を引き起こすために、少なくとも８時間かけて前記粗製ハッカ油が液体状態である温度から３０℃以下の温度に徐々に粗製ハッカ油の温度を下げるための前記晶析装置の温度の低下を開始すること、前記結晶から液体を除去するために前記晶析装置における前記結晶にガスを通すために前記ストリップシステムを作動すること、及び前記結晶を溶解するために前記晶析装置の加熱を開始することをプログラムされたプロセッサを含む自動工程制御システムと、
   前記晶析装置から溶解されたｌ−メントールを受けるように構成された導管とを備え、
   前記晶析装置と導管とは共に、その内容物と外部の汚染物質との接触を防ぐ閉鎖系を構成するｌ−メントールを精製するシステム。
9. 前記晶析装置は、複数の冷却プレート及び／又は冷却コイルを備えている請求項８に記載のシステム。
10. 前記自動工程制御システムは、前記複数の冷却プレート及び／又は冷却コイルのそれぞれの温度を独立して制御する請求項９に記載のシステム。
11. 自動化されている請求項８〜１０のうちいずれか１つに記載のシステム。
12. 結晶形成検出器をさらに備えている請求項８〜１１のうちいずれか１つに記載のシステム。
13. 前記導管は貯蔵タンクと流通可能に設けられ、前記貯蔵タンクは部分的に閉鎖系である請求項８〜１２のうちいずれか１つに記載のシステム。
14. 前記導管はペレタイザと流通可能に設けられ、前記ペレタイザは部分的に閉鎖系である請求項８〜１３のうちいずれか１つに記載のシステム。

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