CN102356055A - 用于生产天然l-薄荷醇的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一些实施方案，所述实施方案提供了高纯天然L-薄荷醇的有效生产。在一些实施方案中，用于制备天然L-薄荷醇的方法涉及在结晶器中加入粗薄荷油，并且以分阶段的方式逐渐降低所述结晶器的温度，从而在短于两周的时间内产生高纯晶体。本文公开的方法适于药物GMP。

Description

用于生产天然L-薄荷醇的方法和装置
与相关申请的交叉引用
本申请要求于2009年2月17日提交的美国临时申请No.61/153,258的优先权。所述优先权文件通过引用全文并入本文。
领域
本公开内容涉及用于生产l-薄荷醇的方法和装置。
介绍
薄荷醇(尤其是l-薄荷醇)是广泛用于如食品添加剂、药物成分、化妆品、香料和药品领域的重要物质。l-薄荷醇是来自亚洲薄荷(Menthaarvensis)和胡椒薄荷(Mentha piperita)的薄荷油的主要成分。l-薄荷醇通常通过结晶由粗薄荷油获得。根据结晶方法和起始材料，晶体在味道、大小和形状方面不同。粘附在从薄荷油获取的薄荷醇晶体上的残留液体薄荷油影响晶体的感官特性。l-薄荷醇通常被用作一种食品的调味剂，包括如口香糖、糖、香烟等的甜味剂和口气清新剂。痕量杂质的存在可以决定性地影响l-薄荷醇的质量和风味，因此用于生产高纯l-薄荷醇的方法长期以来备受关注。
可购得固体形式的l-薄荷醇，如粉末、晶体、凝固馏出物、薄片和压缩制品。通常，天然l-薄荷醇纯化自粗薄荷油，例如通过来自亚洲薄荷的油的重结晶。然而这种l-薄荷醇生产方法涉及的生产时间为大于两周至一个月。在这些之前的l-薄荷醇生产方法中，天然粗薄荷油不能直接用于所述结晶过程。而所述方法需要初步结晶来从粗薄荷油制备粗l-薄荷醇，而后通过重结晶步骤来制备纯化的l-薄荷醇产物。此外，之前已知的用于生产l-薄荷醇的方法需要大量人力和对加工材料的处理。因为需要处理薄荷油和所得的l-薄荷醇晶体，改变这些l-薄荷醇的生产方法以使其符合良好制造规范(Good Manufacturing Practice，GMP)标准可能是困难的。
概述
本教导提供了用于生产高纯天然l-薄荷醇的方法和装置等。
本教导的一种方法的多种实施方案包括通过在容器中逐渐冷却来从粗薄荷油结晶l-薄荷醇；以及在相同的容器中纯化所得的晶体。
本文公开的一些实施方案包括用于纯化l-薄荷醇的方法，其包括在结晶器中加入粗薄荷油；通过逐渐降低所述结晶器中的温度来从所述粗薄荷油中结晶l-薄荷醇；使流体经过所述l-薄荷醇晶体以去除残留的油和杂质，其中获得纯度至少为98wt％的纯化的l-薄荷醇晶体；熔化所述纯化的l-薄荷醇晶体来从所述结晶器中移出作为熔融物的l-薄荷醇；和将所述熔融物冷却成干燥固体l-薄荷醇产物，其中所述方法在封闭系统中进行，并且没有人接触所述粗薄荷油或所述l-薄荷醇。
在一些实施方案中，所述粗薄荷油来源于植物。
在一些实施方案中，所述l-薄荷醇产物的纯度为至少99wt％。在一些实施方案中，所述l-薄荷醇产物的纯度为至少99.4wt％。
在一些实施方案中，所述粗薄荷油包范围约30wt％至约95wt％的l-薄荷醇。在一些实施方案中，所述粗薄荷油中l-薄荷醇的浓度范围为约50wt％至约90wt％。在一些实施方案中，所述粗薄荷油包含少于约30wt％的有机溶剂。在一些实施方案中，所述粗薄荷油基本无添加的有机溶剂。
在一些实施方案中，所述结晶器中的温度逐渐降低至41℃。在一些实施方案中，所述结晶器中的温度逐渐降低至约-30℃至约30℃之间。
在一些实施方案中，所述方法还包括将所述固体l-薄荷醇产物粉碎成颗粒。在一些实施方案中，所述颗粒是丸粒。
在一些实施方案中，所述方法还包括挤压所述固体l-薄荷醇产物，其中所述粉碎固体l-薄荷醇产物是指切割所述经挤压的固体l-薄荷醇产物。在一些实施方案中，所述丸粒利用与结晶器流体连接的制粒机形成。
在一些实施方案中，所述方法还包括在所述结晶器中引入l-薄荷醇的晶种以帮助l-薄荷醇的结晶。在一些实施方案中，引入l-薄荷醇晶种包括添加预先形成的l-薄荷醇的晶种。
在一些实施方案中，所述引入l-薄荷醇晶种包括快速冷却一部分所述粗薄荷油以形成l-薄荷醇的晶种。在一些实施方案中，一部分所述粗薄荷油的快速冷却包括将一部分所述粗薄荷油暴露在温度不高于约10℃的表面。在一些实施方案中，所述表面的温度范围为约0℃至约20℃。
在一些实施方案中，所述方法还包括在逐渐升高所述结晶器中温度的同时去除残留的油和杂质。
在一些实施方案中，所述方法还包括在逐渐升高所述结晶器中温度的同时施加降低的或升高的压力以帮助去除残留的油和杂质。在一些实施方案中，将l-薄荷醇晶体的温度逐渐升高至约35℃至约40℃的范围。在一些实施方案中，流体是气体。在一些实施方案中，所述气体选自空气、N2、惰性气体及其组合。
在一些实施方案中，所述纯化的l-薄荷醇晶体通过仅结晶所述粗薄荷油一次来获得。
本文公开的一些实施方案包括用于纯化l-薄荷醇的系统，其包含含有植物来源的粗薄荷油的结晶器；适于使气体穿过所述结晶器的气提系统；包含处理器的自动化过程控制系统，所述处理器被编程为：起始所述结晶器的温度降低，从而经至少8小时以逐渐的方式将所述粗薄荷油的温度从所述粗薄荷油为液体时的温度降低至低于30℃的温度，以使l-薄荷醇晶体在所述结晶器中形成；启动所述气提系统从而使所述气体穿过所述结晶器中的晶体以从所述晶体去除液体；和起始所述结晶器的加热从而熔化所述晶体；以及配置为从所述结晶器接收熔融的l-薄荷醇的管道，其中所述结晶器和所述管道一起构成封闭系统，其防止所述封闭系统的内含物与外界污染物接触。
在一些实施方案中，所述粗薄荷油包含范围约30wt％至约95wt％的l-薄荷醇。在一些实施方案中，所述粗薄荷油中l-薄荷油的浓度范围为约30wt％至约50wt％。
在一些实施方案中，所述结晶器包含多个冷却板和/或冷却盘管。在一些实施方案中，所述自动化过程控制系统独立地控制所述多个冷却板和/或冷却盘管的每一个的温度。
在一些实施方案中，所述气提系统被配置为在靠近所述结晶器顶部处引入压力下的气体。在一些实施方案中，所述气提系统被配置为在靠近所述结晶器的底部处抽取气体。
在一些实施方案中，所述系统还包括与所述自动化过程控制系统相连的用户控制接口，以操作所述系统。
在一些实施方案中，所述系统是自动化的。
在一些实施方案中，所述系统还包含晶体形成检测器。在一些实施方案中，所述晶体形成检测器包含光源和配置为检测所述结晶器中物质的光学特性变化的光检测器。在一些实施方案中，所述晶体形成检测器包含被配置为测量冷却表面的热摄取的热吸收检测系统，和被配置为测量所述冷却表面附近的温度的热电偶。
在一些实施方案中，所述自动化过程控制系统被配置为接收一种标识(identifier)，所述标识对应所述粗薄荷油中测量的或估计的l-薄荷醇浓度，其中所述自动化过程控制系统根据(至少部分根据)所述标识来选择所述结晶器中的结晶条件。
在一些实施方案中，所述管道与储存罐流体连通，其中所述储存罐是所述封闭系统的一部分。在一些实施方案中，所述管道与制粒机流体连通，其中所述制粒机是所述封闭系统的一部分。
附图
图1是显示用于从粗薄荷油纯化l-薄荷醇的现有方法的流程图。
图2A-B是说明用于生产l-薄荷醇的方法的实施方案的流程图。
图3显示本文公开的l-薄荷醇纯化系统的一些实施方案中的示例性结晶器的截面。
图4A-C说明l-薄荷醇纯化系统的实施方案。
多种实施方案的描述
本文公开的多种实施方案一般地涉及用于生产高纯天然l-薄荷醇的系统和方法。
目前，现有的l-薄荷醇生产技术的数量有限。图1显示了一种现有的l-薄荷醇生产方法的图。简言之，首先将粗薄荷油结晶，然后从所述晶体中排出去薄荷醇的油。然后熔化粗l-薄荷醇晶体以形成母液，将其调整成期望的l-薄荷醇浓度。对所述母液进行重结晶步骤，之后排走剩余的去薄荷醇的油。然后纯化剩余的结晶l-薄荷醇并且过筛以获得l-薄荷醇产物。
迄今为止，多种l-薄荷醇生产技术由于涉及长生产时间和多个阶段中加工材料的大量处理而受限。尤其地，用于从粗薄荷油纯化l-薄荷醇的现有方法可能需要2次结晶循环来从粗薄荷油组合物分离l-薄荷醇。此外，由于需要处理加工材料，改变之前的l-薄荷醇生产方法以使其符合GMP标准可能是困难的。用于生产l-薄荷醇的之前技术的另一问题是固体产物的凝结和块形成(“结块”)，这可能有损l-薄荷醇的倾倒性和处理。
开发了能从粗薄荷油直接制备高纯l-薄荷醇的l-薄荷醇生产新方法。在生产过程中，通过在不需要人接触粗薄荷油或l-薄荷醇的封闭系统中粗薄荷油的受控冷却来从粗油直接形成l-薄荷醇晶体。因此，本发明公开的方法可以容易地适应GMP标准，并可以用于生产药用级l-薄荷醇。
在一个实施方案中，可以在相同的封闭容器中进一步纯化薄荷醇晶体，并且不需要重结晶或向粗油中加入添加剂来获得高纯l-薄荷醇，与之前的l-薄荷醇生产方法相比所述方法耗费的时间显著更少。在纯化后，薄荷醇可形成为合适硬度和形状的丸粒，从而甚至在无添加剂(如二氧化硅)的情况下防止固体薄荷醇产物的凝结和块形成。在一些实施方案中，l-薄荷醇生产方法完全无需手工，并且可以容易地进行改变以符合药物良好制造规范(GMP)。
本发明实施方案中的一些涉及用于生产l-薄荷醇的系统。例如，所述系统便于无手工的、自动化(部分或全部自动化)地生产高纯l-薄荷醇。在一些实施方案中，用于生产l-薄荷醇的系统可以包含制粒机来形成易于处理的l-薄荷醇丸粒。在一些实施方案中，用于生产l-薄荷醇的系统可以包含冷却器和/或筛。在一些实施方案中，所述系统可被改变以符合药物GMP。
在一些实施方案中，提供了用于生产高纯(大于约99.5％)l-薄荷醇的装置。所述装置在l-薄荷醇的结晶过程中可以自动化、调节并保持温度。在一个实施方案中，l-薄荷醇的生产可使用已被调整为包含标准或任选附件的结晶器进行。在另一实施方案中，l-薄荷醇的生产可以用专用结晶器进行，所述专用结晶器适应于高度受控温度调节。在另一实施方案中，可以使分步结晶系统适应于l-薄荷醇生产。例如，可使分步结晶器(例如，SulzerTM静态结晶器S-1，但不限于此)适于与温度传感器、抽吸系统、压缩空气系统和/或其他组件组合使用来帮助控制所述结晶器的运作。
本发明实施方案中的一些涉及通过在受控的温度条件下用逐渐冷却来结晶生产高纯l-薄荷醇的方法。与之前的l-薄荷醇生产方法需要将近一个月相比，采用该方法可以在短于约2周的时间内完成l-薄荷醇的结晶和纯化。因此，本文讨论的某些l-薄荷醇生产方法可以将生产纯l-薄荷醇的时间降低到约2-3周至约12天或更短。根据所述实施方案，使用本文所述的系统和方法生产高纯l-薄荷醇可以在约12、11、10、9、8、7、6、5天或更短时间内完成。因此，所述方法便于更快地生产高纯l-薄荷醇。此外，降低的时间需求可以增大特定结晶系统的总产量。
如本领域技术人员能领会的，无需手工而快速制备高纯l-薄荷醇的能力可以有很大益处，尤其是对于期望药物GMP的应用。本文描述的系统、装置和方法能在短时间内(即短于约2周)生产高纯l-薄荷醇而不需要重结晶或手工。
定义
除非另外指明，本文所用的全部科技术语具有本领域普通技术人员通常理解的意义。在本文术语具有多个定义的情况下，除非另外指明，以本部分的定义为准。
本文所用“粗薄荷油”是指从薄荷植物(薄荷属物种)中蒸馏的油，所述油包含至少30wt％的l-薄荷醇，如胡椒薄荷油、粗胡椒薄荷油、薄荷油及其混合物。“粗薄荷油”包括“调整的粗薄荷油”和“天然的粗薄荷油”两者。
本文所用“去薄荷醇的油”是指在从油中至少部分去除l-薄荷醇后剩余的粗薄荷油成分。
本文所用“母液”是指为l-薄荷醇结晶而制备的含有薄荷醇的油以及在粗l-薄荷醇结晶后剩余的油性液体。
本文所用“天然的粗薄荷油”是指从薄荷植物材料通过蒸汽蒸馏制备的薄荷油。天然粗薄荷油不包括稀释液，如溶剂。
本文所用“调整的粗油”是指例如为了调整l-薄荷醇的浓度，其中加入l-薄荷醇和/或稀释液(如去薄荷醇的油)的天然粗薄荷油。
本文所用“自动化的”是指除控制装置或系统的运作外，不需人工处理或人工移动含有薄荷醇的材料而进行或能够进行的方法或方法的一部分。作为非限制性实例，当使用者仅按压按钮、操控把手或者开启或关闭阀以启始方法(用一个或多个装置实施)的多个步骤时，所述方法是自动化的。自动设备可以被一个或多个控制器(可能应答于人与所述控制器的相互作用)控制，如计算机装置、模拟电路和/或数字电路。自动设备还可以包含对控制器和/或人操作者提供反馈的多个传感器，其可用于自动调整结晶系统的运作。
方法
本文公开的l-薄荷醇生产方法可以用于从粗薄荷油直接生产高纯l-薄荷醇。例如，本文公开的方法可被用于生产符合药物GMP的l-薄荷醇。本文公开的多种方法的l-薄荷醇的生产可以在两周或更短时间内完成。在一些实施方案中，所述方法在封闭系统中进行并且没有人接触粗薄荷油或l-薄荷醇。
图2A说明了用于生产l-薄荷醇的示例性方法。根据所述实施方案，图2A的方法可以包含更少的或另外的单元和/或所述单元可以以与所示的不同的顺序进行。
在单元200中提供粗薄荷油。并不特别限制所述粗薄荷油的来源和类型，并且其可以例如从商业来源获得。所述粗薄荷油可以优选地来源于植物。在一些实施方案中，所述粗薄荷油是从薄荷植物材料通过蒸汽蒸馏制备的天然粗薄荷油。在一些实施方案中，所述粗薄荷油是调整的粗薄荷油，其中l-薄荷醇的浓度通过稀释、蒸馏或添加l-薄荷醇调整。
也不特别限制粗薄荷油中l-薄荷醇的浓度。例如粗薄荷油可以包含约30wt％至约95wt％的l-薄荷醇(优选约50wt％至约90wt％的l-薄荷醇)。在一些实施方案中，所述方法包括将粗薄荷油中的l-薄荷醇的浓度调整至l-薄荷醇的预定浓度范围内。例如，根据本申请的教导，普通技术人员能够确定改进本方法多个方面的最佳浓度范围(例如减少的结晶时间、更大的l-薄荷醇纯度等)并且将l-薄荷醇的浓度调整到最佳浓度范围内。或者，可以使用不经任何浓度调整的天然粗薄荷油实施所述方法。
在一些实施方案中，所述粗薄荷醇油包含极少(如果有)添加的有机溶剂。通过避免使用大量的有机溶剂，本文公开的方法可以不需要去除有机溶剂的另外步骤。此外，本文公开的方法与其他需要昂贵有机溶剂的方法相比可以更经济。在一些实施方案中，粗薄荷油包含少于约30wt％的有机溶剂。在一些实施方案中，所述粗薄荷油基本无有机溶剂(例如不多于痕量)。
单元210表示在结晶器中进行的粗薄荷油的纯化步骤。在单元214中结晶l-薄荷醇之前，可以在单元212中任选地引入l-薄荷醇晶种以帮助结晶。不局限于任何特定理论，认为成核现象限制l-薄荷醇的结晶动力学，因而添加l-薄荷醇的晶种可以促进结晶率。在一些实施方案中，将预先形成的l-薄荷醇的晶种添加到结晶器中的粗薄荷油中。
在一些实施方案中，还可以通过快速冷却结晶器中一部分所述粗薄荷油来形成l-薄荷醇的晶种从而引入l-薄荷醇的晶种。在一些实施方案中，通过将一部分所述粗薄荷油暴露于一个或多个温度不高于约20℃(优选不高于约10℃，更优选在约0℃至约10℃的范围内)的冷却表面来形成晶种。例如，结晶器中的一个或多个冷却表面(与冷却单元热连接的板或盘管)可以具有用于形成晶种的以下温度：约0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20℃。通常，晶种在暴露于所述表面几分钟后形成，例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟(优选5分钟或更短)。在一些实施方案中，在晶种形成后，将所述一个或多个冷却表面的温度调整至约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35℃的结晶起始温度。在一些实施方案中，未引入晶种，并且在未引入l-薄荷醇晶种的情况下结晶在单元214中发生。
粗薄荷油在单元214中结晶以纯化所述材料。例如，将粗薄荷油添加到结晶器中并且逐渐冷却以获得结晶l-薄荷醇。在一些实施方案中，将粗薄荷油从l-薄荷醇为液体时的起始温度冷却至约-30℃至约30℃范围内的冷却温度(优选约0℃至约20℃范围内的冷却温度)。因为l-薄荷醇晶体的熔点为约42℃，可以预计高于该温度的粗薄荷油为液体形式。然而，因为粗薄荷油还可以是过冷的，由于晶体形成缓慢(尤其是在没有晶种的情况下)，粗薄荷油在如35、36、37、38、39、40和41℃或甚至更低的温度下可以为液体，上述所有温度可以被用作起始温度。在一些实施方案中，可以将粗薄荷油从约25℃至约45℃(或更高)的起始温度冷却至约5℃至约15℃的冷却温度。通常，l-薄荷醇晶体的形成可以经约90-140小时发生。在以下的实施例1中提供了示例性冷却条件。逐渐冷却可以导致结晶器中高纯l-薄荷醇晶体的形成。
起始结晶温度(例如，结晶过程起始时间的温度，tc＝0)可以是l-薄荷醇为液体的温度。根据所述实施方案，例如，起始结晶温度可以是约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35℃，或更高的温度36、37、38、39、40或41℃。在一些实施方案中，可以根据薄荷油起始材料中l-薄荷醇的浓度设定起始结晶温度。在一些实施方案中，可以通过调整结晶器中与粗薄荷油接触的冷却表面的温度来调节结晶器中的温度。例如，结晶器可以包含在结晶器中与粗薄荷油接触的一个或多个板、盘管或任何其他表面，其中所述板、盘管或任何其他表面与冷却单元热连接(例如，冷却流体在板和冷却单元之间交换)。在一个实施方案中，多个冷却表面(其还可以是加热表面)可被控制器独立地控制以在所述结晶器中产生期望的温度梯度。
一般地，在为l-薄荷醇结晶而进行的逐渐冷却过程中，结晶箱(chamber)起初逐渐冷却的速率为在约第一个48小时中每过约24小时冷却约0.1-10℃。冷却速率可以根据几个因素确定。例如，可以采用粗薄荷油中l-薄荷醇的浓度来确定冷却速率。在一个实施方案中，l-薄荷醇的浓度可以通过l-薄荷醇传感器来确定，所述传感器与控制器相连以自动设定和/或调节结晶箱的冷却速率。在另一些实施方案中，冷却速率可以根据指示或测量的l-薄荷醇浓度水平来人工确定。在一个实施方案中，对于富含l-薄荷醇的粗薄荷油，起始冷却速率较缓慢(例如，每天小于1度)，而对于l-薄荷醇浓度较低的粗薄荷油，起始冷却速率更快(例如，每天约5-10度)。
在一个实例中，如果在约tc＝24小时时起始结晶温度为25℃，则根据确定的起始冷却速率结晶箱的温度可被调整至约15℃-24.9℃。例如，如果在tc＝24小时时起始冷却速率为每天2℃，则温度应被调整至约23℃。在一些实施方案中，约每24小时进行温度调整，例如，温度以分阶段方式进行调整。在该实例中，在约tc＝48小时使用相同的起始冷却速率(每天2℃)，结晶箱的温度可以被调整为约21℃。如以上指出的，可以使用其他冷却速率(大于或小于每天2℃，包括每天1℃至10℃的调整)和起始冷却时间(早于或晚于48小时)。在一些实施方案中，在一定时间内，温度的调整更缓慢。
在一些实施方案中，在约tc＝48小时后，结晶箱的冷却速率从起始冷却速率改变至最终冷却速率，最终冷却速率可以是每过约24小时冷却约1-10℃。因此，最终冷却速率可以是每约24小时冷却约1、2、3、4、5或6℃。如以上指出的，可以根据粗薄荷油中l-薄荷醇的浓度(等因素)调节冷却速率(包括起始和最终冷却速率)。因此，对于起始冷却速率为每天0.5℃的富含l-薄荷醇的粗油，最终冷却速率可以是每天1-2℃，而具有较低浓度的l-薄荷醇的粗薄荷油可以具有每天5℃的起始冷却速率和每天6-10℃的最终冷却速率。在另一些实施方案中，以单一速率冷却粗薄荷油(例如，不在冷却过程的某时间点将起始冷却速率改变成最终冷却速率)。在一个实施方案中，冷却速率由控制器自动调节，如应答于指示结晶器中结晶进展的传感器数据进行调节。在该实施方案中，随着控制器调节速率以将结晶器中的结晶最优化，对于每个结晶过程冷却速率(以及总冷却时间)可以不同。
在一些实施方案中，可以以分阶段的方式每约24小时调整所述温度。在另一些实施方案中，可以在一定时间段内持续调整所述温度，例如，不以分阶段的方式。一般优选经至少24、36或48小时的时间以逐渐的方式将所述温度从起始温度降低到结晶温度，然后将温度维持在最终结晶温度或者继续逐渐降低直至发生期望程度的结晶。
不特别限制结晶过程的总冷却时间，该时间根据几个因素变化，例如冷却速率和l-薄荷醇的浓度。在一些实施方案中，可以在约tc＝100-140小时时终止结晶过程，此时可以从结晶箱去除去薄荷醇的油，并且将结晶箱的温度保持在可以为约5-15℃的最终结晶温度。在一些实施方案中，可以在粗薄荷油达到约-20℃至约15℃范围内的温度(例如约0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15℃)时终止结晶过程。在一些实施方案中，可以在例如约tc＝120小时和结晶器中的温度到达约10℃时停止结晶过程。在一个实施方案中，总冷却时间通过应答于一个或多个传感器的输入和或人操作者的输入的控制自动调整。因此，对于每个结晶过程总冷却时间可以被动态地调整以使晶体的产生最优化。一般在结晶过程停止后，可以将结晶器中的温度保持在与结晶终止温度相差几度的范围内。
在结晶后，l-薄荷醇可以任选地在随后的加热单元216中进一步纯化。所述加热步骤包括逐渐升高l-薄荷醇晶体的温度以帮助去除杂质。不期望局限于任何特定理论，认为l-薄荷醇晶体中的很多残余杂质会在比l-薄荷醇的更低的温度熔化，并且与纯的l-薄荷醇相比不纯的混合物在更低的温度熔化。因此，逐渐加热l-薄荷醇可以进一步增加l-薄荷醇的纯度。在一些实施方案中，在纯化开始时(tp＝0)，将接近结晶箱底部表面处的温度调整至约55-65℃的起始纯化温度。在另一些实施方案中，不需要在纯化起始时将接近结晶箱底部处的表面加热。在tp＝0时，结晶箱的温度通常保持在结晶终止温度左右。
在纯化过程的开始几分钟，处于升高温度下(如果有温度升高)的接近结晶箱底部处的表面可以被迅速冷却至与结晶箱大致相同的温度。在一些实施方案中，为了纯化l-薄荷醇，可以将结晶箱逐渐温热至约30-40℃的温度。在一些实施方案中，可以将结晶箱逐渐温热至l-薄荷醇保持为固体的温度。在一些实施方案中，可以将温度调节为从一个温度到另一温度连续变化。在另一些实施方案中，可以每约24小时以分阶段的方式调整所述温度。在一些实施方案中，可以在约tp＝24小时时将结晶器的温度调整为达到约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25℃的温度。在一些实施方案中，可以在约tp＝48小时时将结晶器的温度调整为达到约35、36、37、38、39或40℃的温度。可以将所述温度保持在约35-40℃直至约tp＝70-75小时。
在一些实施方案中，l-薄荷醇的加热可以与施加降低的或升高的压力一起进行以便于去除去薄荷醇的油。例如，加压的气体系统可以引导气体穿过结晶器，以帮助去除在逐渐升温过程中结晶器中熔化的杂质。又例如可以用吸气器施加真空以从结晶器中去除熔化的杂质。
在单元218中去除在结晶过程后残留的去薄荷醇的油。如上所述，所述去薄荷醇的油包含在粗薄荷油中结晶l-薄荷醇后(例如，在单元214所示的结晶后)剩余的液体。在一些实施方案中，可以通过例如通过重力、泵出和/或加压流体的排出从结晶器中去除去薄荷醇的油。例如，去薄荷醇的油可以经与去薄荷醇的油的罐流体连接的排出管去除。
在一些实施方案中，流体经过l-薄荷醇晶体以从所述晶体中去除去薄荷醇的油。在一些实施方案中，流体是选自空气、惰性气体及其组合的气体。例如，结晶器可以包含与加压气体系统流体连接的位于结晶器顶部附近的口。加压气体系统将气体(例如经过滤空气或氮气)排入到结晶器中。气体经过l-薄荷醇晶体，从晶体中去除油和其他杂质并使去薄荷醇的油经结晶器中的排出管排出，并任选地排入去薄荷醇的油的罐中。因此，在l-薄荷醇上通过流体可以增加晶体的纯度并加快去薄荷醇的油的去除。在一些实施方案中，在结晶箱中施加降低的压力以提取去薄荷醇的油。例如，吸气系统可以与结晶器流体连接以形成提取去薄荷醇的油的真空。所述流体可以是液体、气体或其组合。在一些实施方案中，施加升高的和降低的压力两者。例如，吸气系统和压缩空气系统可以与结晶器流体连接以使流体经过结晶器。应理解从结晶器底部抽出流体和从箱顶部引入流体有相似结果；即两种情况均使流体流过晶体，并且使油和其他杂质从晶体中去除并移出结晶器。应注意可以将从底部的吸气和从顶部引入气体联合以增强杂质的去除。
在完成单元210中的步骤后(其可以或可以不包括任选的单元212和/或216)，在单元220中获得纯化的l-薄荷醇晶体。在一些实施方案中，纯化的l-薄荷醇晶体具有至少约98wt％的纯度(优选至少约99wt％)。在一些实施方案中，l-薄荷醇晶体的纯度为约99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％或99.9wt％。
图2B显示纯化l-薄荷醇的另一实施方案的流程图，其中包括多个任选的纯化前和纯化后步骤。在图2A和2B中显示的类似单元用同样的数字标注。因此，例如，两个实施方案均在单元200包括提供粗薄荷油。如普通技术人员会理解的，可以排除或重新排列任选的纯化前和纯化后步骤而不背离本文公开的方法的范围。
可以在单元210的结晶器中进行的步骤前对粗薄荷油进行任选的过滤单元205。可以使用本领域已知的标准方法通过过滤去除杂质(如颗粒)。例如，可以用一个微米滤器过滤添加到结晶器中的粗油。在一些实施方案中，粗油可以在结晶器的装填过程中经过过滤器。在一些实施方案中，粗薄荷油未经任选的过滤步骤直接结晶。在一些实施方案中，所述过滤步骤是自动化的。
在一些实施方案中，在单元220中获得纯化的l-薄荷醇后，可以在任选的单元225将纯化的l-薄荷醇转移到储存罐中。通常对于l-薄荷醇的转移，可以将结晶器加热至约50-60℃来熔化所述l-薄荷醇晶体。然后可以将熔化的l-薄荷醇转移至如储存罐中。在一些实施方案中，所述储存罐可以通过例如管道(例如管线或管子)与结晶器连接。在一些实施方案中，l-薄荷醇的转移可以是自动化的。优选地，可以将储存罐保持在温热温度。在一些实施方案中，所述储存罐包含加热外壳以将l-薄荷醇保持在流体状态。
可以对纯化的l-薄荷醇实施任选的过滤单元230。所述过滤步骤可以去除杂质，例如固体。在一些实施方案中，所述粗油可以在装载入制粒机时通过滤器。在一些实施方案中，所述过滤步骤可以是自动化的。
在一些实施方案中，如任选单元235所示，纯化的l-薄荷醇可以形成颗粒以便于处理。在一些实施方案中，将纯化的固体l-薄荷醇粉碎(例如，磨削、碾磨、切割等)成颗粒。在一些实施方案中，所述颗粒是丸粒。所述丸粒可以例如使用制粒机由l-薄荷醇熔融物形成。
在一些实施方案中，所述制粒机可以包含冷却混合器和制粒器(pelleter)。可以将纯化的l-薄荷醇装载入保持在例如约10-35℃的温度下的冷却混合器中。在l-薄荷醇的混合过程中可以将冷却混合器的温度调整到约10-35℃，优选15-32℃，更优选17-30℃。冷却条件在以下更详细地描述。在一些实施方案中，可以通过例如通过重力或泵出而进行的排出将l-薄荷醇装载入冷却混合器重。储存罐可以通过例如管道与冷却混合器连接。在一些实施方案中，l-薄荷醇的转移可以是自动的。
通常，将l-薄荷醇转移入冷却混合器的起始进料温度可以高于42℃，优选为约55-70℃。可以根据所制备的l-薄荷醇的量、冷却混合器的大小等改变材料进料速率，例如，l-薄荷醇装载入冷却混合器的速率。在一些实施方案中，进料速率可以为约1.0至3.0kg/分钟。在一些实施方案中，例如材料进料速率可以为约1、1.5或2kg/分钟。在一些实施方案中，冷却混合器的转速可以为例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30rpm。在一个实施方案中，材料进料速率可以为约1.5kg/分钟，并且冷却混合器的转速可以为约20rpm。
由于l-薄荷醇的熔点是约42℃，所以在冷却混合条件下，l-薄荷醇变为固态并形成果冻样浆料。在一些实施方案中，混合时间可以为，例如约0.5-10分钟，优选约1-2分钟。
在一些实施方案中，例如冷却混合器可以包含转子和用于调节冷却混合器温度的外壳。在一些实施方案中，可以通过调整例如转子入口、转子出口、外壳入口和/或外壳出口处的温度来调节冷却混合器的温度。对于l-薄荷醇浆料的制备，下表1中给出了示例性温度条件。标记为1-6的行(标记在表1的第一列)提供了6种不同的示例性制丸条件，其用于制备具有良好硬度和良好均一形状的l-薄荷醇丸粒。
表1
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在形成l-薄荷醇浆料后，浆料可以通过制粒器挤压成长线。在一些实施方案中，可以通过例如将l-薄荷醇拉出制粒器的窄孔而形成线。因此，可以形成l-薄荷醇的面条状的线。可以将l-薄荷醇线切割或打碎成期望的大小。丸粒的直径可以不同，其取决于制粒器孔的大小。在一些实施方案中，丸粒的直径可以为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mm。在优选的实施方案中，丸粒的直径可以为约3、5或7mm。
如任选单元240所示，在一些实施方案中，可以冷却l-薄荷醇。冷却机的作用是使l-薄荷醇变硬并且可以任选地去除低沸点杂质。例如，可以将l-薄荷醇的丸粒从制粒机中转移到冷却机。可以使用任何适合的冷却l-薄荷醇丸粒的方法，例如使用制冷和通风的箱或其他冷却设备。在一些实施方案中，可以通过例如传送带将l-薄荷醇丸粒转移到冷却机。所述传送带可以是封闭的以防止外界污染物接触l-薄荷醇。在一些实施方案中，l-薄荷醇的转移可以是自动的。
在一些实施方案中，冷却机可以装配有，例如冷空气供应系统和/或网状托盘。在一些实施方案中，可以从冷却机的底部提供冷空气。所述网状托盘可以震动，从而使l-薄荷醇丸粒被搅动和漂浮以便于凝固。
在任选单元245中，可以将冷却的l-薄荷醇从冷却机转移到筛上。可以将l-薄荷醇过筛以从干燥的l-薄荷醇中去除小颗粒。例如，可以将l-薄荷醇丸粒过筛以去除低于预定大小的颗粒。在一些实施方案中，可以例如通过传送带将l-薄荷醇丸粒转移到筛上。所述传送带可以是封闭的以防止外界污染接触l-薄荷醇。在一些实施方案中，l-薄荷醇的传输可以是自动的。可以使用任何适合的筛将l-薄荷醇颗粒过筛，并且可以购得多种筛。一般地，筛开口的大小能将具有期望大小的颗粒保留而使更小的片被移除。
如在任选单元250中所示，可以将l-薄荷醇丸粒包装进用于运输或储存的包装容器中。在一些实施方案中，可以通过例如传送带转移l-薄荷醇。所述传送带可以是封闭的以防止外界污染物接触l-薄荷醇。在一些实施方案中，l-薄荷醇到包装容器中的转移可以是自动的。
系统和装置
本发明实施方案中的一些涉及用于生产高纯l-薄荷醇的系统和装置。在一些实施方案中，所述系统可以在l-薄荷醇生产中自动进行温度调节。为了实现高纯l-薄荷醇晶体生产的温度控制，所述系统可以包含接收粗薄荷油的结晶器。所述结晶器包含为l-薄荷醇晶体成核和生长提供表面的加热和冷却结构，例如但不限于，板、盘管、平盘蛇管或任何其他适合设备。在一些实施方案中，所述系统形成封闭系统，其防止封闭系统内含物和外界污染物之间的接触。
图3显示用于纯化l-薄荷醇的示例性系统。在图3所示的实施方案中，结晶器300包含加热/冷却板305，但在另一些实施方案中，结晶器300可以包含替换性和/或另外的加热和/或冷却设备。板305可以是任何大小和形状以为l-薄荷醇晶体的生长提供适合的表面，板305位于结晶器300中。可以将粗薄荷油直接添加到结晶器(结晶箱)中。当将粗薄荷油添加到结晶器时，其与板305接触。在一些实施方案中，所述加热/冷却板305的结构可以是，例如但不限于，平板、盘管、辐射形盘管等。在一些实施方案中，板305是紧密邻接设置的平盘蛇管(例如每个板之间约2.5cm至约10cm)。通常，板305可以精确地控制结晶器300中的温度，例如应答于控制器的控制信号。
在图3的实施方案中，管道310将板310连接到加热/冷却单元(例如，如图4A所示的冷却单元410和加热单元415)。例如，流体经管道310进入板305，然后所述流体循环回加热/冷却单元。板305的温度通过循环流体的加热或冷却来控制。在一些实施方案中，板305与加热/冷却单元热连接。在一些实施方案中，可以独立地控制每个板305的温度。例如，每个板可以分别接受可具有不同温度的循环流体。在一些实施方案中，所述箱底部和侧壁的温度可以由另一加热或冷却单元独立地控制。
如以上对l-薄荷醇纯化方法的描述，可以控制结晶器300的温度以生产高纯l-薄荷醇晶体。还可以将结晶器300中板305的温度调整至期望的温度。在一些实施方案中，可以将结晶器中一个或多个板中的每个的温度调整为不同温度(例如，应答于控制器和/或人操作者的控制信号)。在一些实施方案中，结晶器中所有板的温度可以相同。在一些实施方案中，结晶器300中一个或多个板305可以包含一个或多个温度传感器307。
在一些实施方案中，结晶器300的板305可以包含用于调节温度的冷却/加热介质。本文所用“冷却/加热介质”是指可用于调节温度(包括冷却和加热)的介质。例如，可以将例如但不限于溶剂或制冷剂、低温物质或其他适合物质的介质加入所述冷却/加热设备中以调节温度。
可以在结晶器中包含多个口以交换结晶器中的材料。所述结晶器可以任选地包含配置为从结晶器中去除液体的排出管312。在一些实施方案中，排出管312与吸气单元流体连接(如，如图4B所示的吸气系统425)以从结晶器中抽取液体。在一些实施方案中，可以使用排出管312从结晶器中去除液体。结晶器还可以包含口315以将流体导入结晶器中。例如，加压气体系统(例如，如4A所示的压缩空气系统420)可以与口315流体连接，并且加压空气可以通过该口315被推进结晶器。如以上所讨论的，加压空气可以将去薄荷醇的油推离晶体并通过排出管312排出结晶器。
图4A显示了用于纯化l-薄荷醇的系统的另一实施方案。在一些实施方案中，用于生产l-薄荷醇的系统可以通过使用者定义的处理参数经自动化过程控制系统400(下文中称为“控制器”)来控制。根据所述实施方案，控制器400可以包含一个或多个计算机系统如台式计算机、笔记本或便携计算机设备；或集成电路如现场可编程门阵列(FPGA)、专用集成电路(ASIC)、微控制器或专用逻辑电路。在一个实施方案中，控制器400包含(和/或连接有)一个或多个输入装置(如触摸屏、鼠标或键盘)和一个或多个输出装置(如监视器或移动装置的显示屏)，从而控制器可以向系统操作者显示l-薄荷醇生产系统的状态信息并接收操作者的控制指示。使用了控制器400，系统可以部分或完全自动化地进行l-薄荷醇生产，包括根据使用者定义的处理参数的温度控制、空气压力控制、吸气、排出、混合、l-薄荷醇转运、成粒、干燥、过筛和包装自动化。在一些实施方案中，可以将系统编程为最优化l-薄荷醇生产的期望的时间和温度设置。还可以对系统编程压力设定、潮湿度控制设定、蒸汽排空、样品载入等。在一些实施方案中，控制器400可以包括编程储存功能。在另一些实施方案中，所述系统可以通过使用者在生产的每个阶段的输入人工控制。在一些实施方案中，系统可以包括对于处理期间可能发生的适应问题的保护措施，所述问题如超过期望的温度范围、压力或泄漏问题、断电等。
在一些实施方案中，控制器400与结晶器405连接(例如如图3所示的结晶器300)，并且可调节结晶器405的温度。例如，控制器400可编程为在结晶器的多个部分(例如加热/冷却板)按照期望升高和降低温度。在一些实施方案中，结晶器加热/冷却表面的温度传感器(例如，如图3所示的温度传感器307)可以向控制器提供温度数据。在一些实施方案中，可以使用温度传感器的数据来调节结晶器多个部分的温度。
控制器400可以与冷却单元410和加热单元415连接。如以上所讨论的，冷却单元410和加热单元415可以与结晶器热连接。例如，流体可以在结晶器中的加热/冷却单元和板之间交换。因此在一些实施方案中，所述控制可以通过控制冷却单元410和加热单元415(它们与结晶器热连接)的运作来调节温度。在一些实施方案中，结晶器405、冷却单元410和加热单元415可以形成与控制器400连接的单个单元。
在一些实施方案中，控制器400包含编程的处理器(例如，在计算机可读介质(例如控制器的存储器(RAM、ROM、闪存等)、硬盘和/或光储存介质)上储存的执行软件编码)来使以上公开的任何l-薄荷醇纯化方法自动化。例如可以将处理器编程为通过自动降低和保持温度来结晶化粗薄荷油(如对图2A的结晶单元214所述)。又例如，处理器可以被编程为执行任何结晶器中进行的任务(例如图2A单元210中的任何步骤)。在一些实施方案中，处理器可以被编程为在至少8小时的时间内以逐渐的方式将结晶器中粗薄荷油的温度从所述粗薄荷油为液体时的温度逐渐降低至低于30℃的温度，以在结晶器中形成l-薄荷醇晶体。在一些实施方案中，处理器可以被编程为在将去薄荷醇的油去除出结晶器后加热和/或熔化所述纯化的l-薄荷醇晶体。在一些实施方案中，处理器被编程为将l-薄荷醇晶体逐渐加热至低于40℃的温度以从所述晶体中去除杂质。
在一些实施方案中，处理器400所选择的用于l-薄荷醇结晶的条件(例如，温度、冷却速率等)至少部分上是依据接收到的对应粗薄荷油中l-薄荷醇浓度的指示。例如，控制器400可以与任选的确定l-薄荷醇浓度的传感器417连接。在接收l-薄荷醇的浓度后，控制器400可以选择适合的结晶条件。又例如，使用者可以在与控制器400连接的用户界面输入浓度。
在一些实施方案中，系统可以包含配置为检测结晶器中l-薄荷醇晶体的存在的任选的晶体检测器419。控制器400可以与晶体检测器连接以确定结晶器中晶体何时形成以及结晶程度。在一些实施方案中，控制器包含配置为将结晶器中的温度降低至适于晶种形成的条件(例如，图2A单元212中引入晶种的条件)的处理器。一旦晶种检测器检测到晶种，控制器400可以将温度调节为适于结晶的温度(例如图2A单元214适于结晶的条件)。一旦系统检测到指示结晶已经完成至期望程度的足够晶体的存在，可以通过人工或自动控制将去薄荷醇油从结晶器中去除。
在一些实施方案中，晶种检测器包含光源和配置为检测结晶器中材料光特性的变化的光检测器。因此，例如，与液体粗薄荷油相比结晶的l-薄荷醇可以显示更高的光散射，这可以被检测到。在一些实施方案中，任选的结晶检测器包含冷却线路中的检测器(配置为冷却表面的热移除)和热电偶(配置为测量冷却表面附近的温度)。例如，热移除和温度之间的关系可用于检测结晶。应注意结晶放热，因此在结晶发生时，热能从粗薄荷油中移除而结晶器中的温度不会有相同的降低(该降低在不结晶时会发生)。
系统可以包含加压空气或气体系统420以帮助从晶体中去除去薄荷醇的油。例如，在l-薄荷醇晶体纯化期间，压缩空气系统420可以向结晶器的箱提供加压气体以便于从l-薄荷醇晶体的表面去除去薄荷醇的油。控制器400可以与压缩空气系统420连接，并且可以控制在过程的恰当时间施加加压空气(例如，在图2A中的提取单元218)。
图4B显示本文公开的系统的另一实施方案。与图4A类似的组件以相同的数字标记(例如，图4A和4B均有结晶器405)。所述系统包含与结晶器400流体连接的吸气系统425。如上所述，可以使用吸气系统降低结晶器中的压力并提取去薄荷醇的油。在一些实施方案中，控制器400与吸气系统425相连以在恰当时间(例如在图2A中的提取单元218)提供降低的压力。在一些实施方案中，系统包含压缩空气系统420和吸气系统425两者。
本文所用“气提系统”是指配置为通过调整压力帮助去除去薄荷纯化油的任何组件。因此，气提系统是宽泛的术语，它可以包括压缩空气系统420、吸气系统425及其组合。
图4C显示具有多个任选组件的纯化系统的另一实施方案。与图4A和4B类似的组件以相同的数字标记(例如，图4A、4B和4C均具有结晶器405)。如普通技术人员能理解的，可以排除或重新排列多个任选组件而不背离本发明的范围。
在一些实施方案中，系统可以包含用于储存从结晶器中去除的去薄荷醇的油的去薄荷醇的油罐430。例如，在结晶后，可以将去薄荷醇的油罐从结晶器中泵出或排出到去薄荷醇的油罐430(例如，图2A所述的提取单元218)。去薄荷醇的油从结晶器到去薄荷醇的油罐430的转移可以自动化。
在一些实施方案中，所述系统可以包含储存罐435，其用于储存已从结晶器中取出的l-薄荷醇。例如，在纯化后(例如在图2A和2B的单元220中)，结晶器400中的l-薄荷醇晶体可以被熔化并且从结晶器箱中泵出或排出到储存罐435(例如，如图2B单元225中所示的那样)。优选地，储存罐435通过管道与结晶器连接。在一些实施方案中，储存罐包含加热单元以将l-薄荷醇的温度保持在l-薄荷醇为液体的温度。l-薄荷醇从结晶器400到储存罐435的转移可以自动化。
在一些实施方案中，系统可以包含用于将l-薄荷醇成形为丸粒以便于处理的制粒机440(例如，在图2B显示的形成颗粒单元235)。如上所述，制粒机440可以包含冷却混合器用于在丸粒形成之前混合薄荷醇。根据所述实施方案，所述冷冻混合器可以包含专门的冷冻混合器(如与制粒器整体连接的混合器)和/或可以购得的冷冻混合器(例如，Krimoto，Ltd.SCProcessor模型号SCP-100和其他)。在一些实施方案中，制粒机440可以经管道与储存罐435或结晶器连接，以无需人工地将液体l-薄荷醇转移到冷冻混合器中。在一些实施方案中，控制器400与制粒机440相连。l-薄荷醇从储存罐或结晶器到冷冻混合器的转移可以自动化。
可以调节冷冻混合器的温度以保证l-薄荷醇处于形成期望硬度、大小、空气含量等的丸粒的正确温度。在一些实施方案中，可以将纯化的l-薄荷醇装载入冷冻混合器。通常将液体形式的纯化的l-薄荷醇装载入冷冻混合器。一般地，l-薄荷醇的起始进料温度为约45-65℃。冷冻混合器可以装配有，例如，可以调节冷冻混合器温度的冷冻外壳。通常，在例如为形成丸粒进行的l-薄荷醇的混合过程中，冷冻混合器的温度可以保持在约5℃至约40℃。
制粒机440还可以包含制粒器。在一些实施方案中，所述制粒器可以包含具有孔的板，经过所述孔凝固的、具有果冻稠度的l-薄荷醇可以被挤压出并形成面条样形状。在一些实施方案中，例如可以通过旋转制粒器中的螺杆的方式推动l-薄荷醇。薄荷醇的移动速率通过转速改变。l-薄荷醇可以通过所述板的孔挤出形成长的面条样线。可以根据期望的丸粒大小改变板上孔的大小，并且并不旨在将其限于任何具体大小。在一些实施方案中，孔的直径可以为例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mm。制粒器可以购得并且包括，例如但不限于Dulton Corp.Pelleter Double模型号EKDFJ-100。制粒机还可以包含配置为将所述线切割为期望长度的切割机。例如，切割机可以是以预定的时间间隔切割挤压出的线的旋转刀片。
在一些实施方案中，l-薄荷醇生产系统包含用于冷却l-薄荷醇丸粒的冷却机445(例如，如图2B的冷却单元240中所示)。在一些实施方案中，可以通过例如封闭传送带将丸粒从制粒机440转移到冷却机445。L-薄荷醇从制粒机440到冷却机445的转移可以是自动的。通常，冷却机445包含帮助l-薄荷醇硬化的冷冻空气流。在一些实施方案中，冷却机445可以包含例如，用于搅拌所述丸粒并促进l-薄荷醇凝固的震动网平台。优选地，所述冷却机是封闭的以防止污染物接触l-薄荷醇。此外，可以将滤器与干燥器一起使用以保证吹过l-薄荷醇丸粒的空气是清洁和纯的。在一些实施方案中，l-薄荷醇丸粒的干燥可以自动化，例如通过控制器400的控制信号。
在一些实施方案中，l-薄荷醇生产系统包含筛450。可以使用筛450将小颗粒从干燥的l-薄荷醇丸粒中移除(例如，如图2B的过筛单元245所示)。在一些实施方案中，可以通过例如封闭的传送带将丸粒从干燥器转移至筛。优选地，筛450是封闭的以防止污染物接触l-薄荷醇。在一些实施方案中，l-薄荷醇的过筛可以是自动的，例如通过来自控制器450的控制信号。
在一些实施方案中，l-薄荷醇生产系统包含用于包装l-薄荷醇的包装容器445。例如，可以使用筛450的传送带或其他传送器(例如气流传送器、螺旋传送器)将l-薄荷醇丸粒从筛450转移到包装容器455。在一些实施方案中，传送带可以是封闭的以防止污染物接触l-薄荷醇。在一些实施方案中，l-薄荷醇的包装可以是自动的。在一些实施方案中，包装容器与储存罐435流体连通。可以将液体l-薄荷醇直接装载入包装容器455，并且l-薄荷醇在所述容器中冷却成固体。
在一些实施方案中，控制器400执行控制l-薄荷醇生产的多个参数的计算机软件。在一些实施方案中，软件接受使用者对于每种因素的输入，所述因素如温度、空气压力、吸气、排出、转运、混合、成粒、干燥、过筛和包装。按照这种方式，l-薄荷醇的生产可以自动化。在一些实施方案中，软件运行本文所述的任何方法。
实施例
本教导的一些方面可以根据以下实施例进一步理解，不应将所述实施例理解为对本教导范围的任何方式的限制。
实施例1
该实施例说明用于生产纯度为99.6％或更大的l-薄荷醇的可行方法。
将粗薄荷油(含有l-薄荷醇的纯度为约80％)从辊筒通过一微米滤器转移到结晶器中。结晶器包含冷却板，在其上l-薄荷醇晶体可以成核并生长。L-薄荷醇晶体如下形成：经约120小时的时间，使结晶箱从约25℃以缓慢、分阶段的方式冷却至约10℃，然后将所述箱的温度保持在约10℃约24小时。表2显示结晶过程中多个时间点结晶箱侧面、底部和冷却板的温度。然后在约120小时结束时，在结晶器板上形成了高纯l-薄荷醇晶体。
表2
在结晶后，通过重力将去薄荷醇的油从结晶器的底部排出到独立的罐中。
在去除去薄荷醇的油后，在l-薄荷醇晶体仍在结晶箱中时进行纯化。l-薄荷醇的纯化过程使用吸气和l-薄荷醇晶体的逐渐加热来进行。开启结晶器底部阀门并开始吸气。经约48小时的时间，将结晶箱的温度逐渐升高至约35℃，并且将l-薄荷醇的温度保持在约35℃约2-4小时。在下表3中显示了结晶器侧面、底部和冷却板的温度条件。
表3
Figure BPA00001437721200221
在纯化后，通过将结晶箱加热至约60℃以熔化l-薄荷醇晶体来将l-薄荷醇从结晶器中去除。将结晶箱侧面、底部和冷却板的温度加热至约60℃。在约5小时后，将结晶器的底部阀门连接到储存罐，将熔化的l-薄荷醇转移到储存罐。纯化的l-薄荷醇的纯度为约99.6％。
实施例2
该实施例说明用于l-薄荷醇成粒和冷却的可行方法。
将通过实施例1所述方法生产的高纯l-薄荷醇制成丸粒以便于处理。使用包含冷却混合器和制粒器的制粒机。以200kg/小时的速率将l-薄荷醇从储存罐转移到制粒机的冷冻混合器中。在冷冻混合器中，在约15℃将l-薄荷醇混合几分钟以形成果冻样浆料。
通过使l-薄荷醇浆料通过制粒器并将所得的l-薄荷醇线切割成期望长度来形成丸粒。将制粒器的出口保持在约5℃。将丸粒转移到干燥器中，并在约25℃用流速为约0.9立方米/分钟的空气进行干燥。
实施例3
该实施例说明确定使用冷冻混合器和制粒器进行成粒的条件的初步研究。
将按照实施例1所述方法生产的高纯l-薄荷醇用多种不同的条件形成丸粒，以确定适于制备具有良好硬度和良好形状的l-薄荷醇片的条件。在下表4和5中总结了18个不同的成粒实验所用的条件和结果。以约1.5kg/小时的速率将l-薄荷醇从储存罐转移到制粒机的冷冻混合器中。在冷冻混合器中，在所示条件下混合l-薄荷醇以形成浆料。将l-薄荷醇浆料制成长线并切割成期望长度。
表4
Figure BPA00001437721200231
表5
Figure BPA00001437721200241
表4和表5显示的18个实验的结果证明根据制粒期间所用的条件，可以改变丸粒的硬度和形状。实验01、02、04、07、10、14、16、17和18所用的制粒条件使丸粒具有良好的硬度和良好均一的形状。
应理解之前的一般描述和具体描述两者均仅是示例性和解释性的，其并不像权利要求一样限制本发明。在本申请中，除非另外说明未指明数量的情况包括多数。在本申请中，除非另外指明，未指明数量时是指“至少一”。在本申请中，除非另外说明，使用“或”是指“和/或”。此外，术语“包括”的使用是非限制性的。并且，除非另外指明，如“元件”或“组件”的术语涵盖包含一个单元的元件或组件以及包含多于一个单元的元件或组件两者。
本文所用的分段标题仅是为组织目的，而不旨在以任何方式限制所描述的主题。
应理解在本教导所讨论的温度、浓度、时间等前可以用“约”修饰，从而微小和不明显的偏差在本教导的范围内。并且，“包含”、“包括”、“含有”的使用不旨在限制。应理解之前的一般说明和详细说明均仅是示例性和解释性的，并且不限制本发明的范围。
通过引用的并入
本文引用的全部参考文献(包括专利、专利申请、论文、教科书等)及它们中所引用的参考文献(条件是它们没有已经被引用)通过整体引用并入本文。在一个或多个并入的文献和类似材料与本申请不同或冲突的情况下(包括但不限于定义的术语、术语的使用、描述的技术等)，以本申请为准。
等同方案
以上的说明书和实施例详细说明了本发明一些优选的实施方案，并描述了本发明人研究的最佳模式。然而应理解无论前述的文字如何具体，本发明可以以多种方式实施，应按照所附权利要求和其任何等同方案理解本发明。

Claims (20)

1.一种用于纯化l-薄荷醇的方法，其包括：
在结晶器中加入粗薄荷油；
通过逐渐降低所述结晶器中的温度来从所述粗薄荷油中结晶l-薄荷醇；
使流体经过所述l-薄荷醇晶体以去除残留的油和杂质，其中获得纯度至少为98wt％的纯化的l-薄荷醇晶体；
熔化所述纯化的l-薄荷醇晶体来从所述结晶器中移出作为熔融物的l-薄荷醇；和
将所述熔融物冷却成干燥固体l-薄荷醇产物，其中所述方法在封闭系统中进行，并且没有人接触所述粗薄荷油或所述l-薄荷醇。
2.权利要求1的方法，其中所述粗薄荷油来源于植物。
3.权利要求1的方法，其中所述l-薄荷醇产物的纯度为至少99wt％。
4.权利要求1的方法，其中所述粗薄荷油包含范围约30wt％至约95wt％的l-薄荷醇。
5.权利要求1的方法，其中所述粗薄荷油包含少于约30wt％的有机溶剂。
6.权利要求1的方法，其中所述结晶器中的温度逐渐降低至低于41℃。
7.权利要求6的方法，其中所述结晶器中的温度逐渐降低至约-30℃至约30℃之间。
8.权利要求1的方法，其还包括将所述固体l-薄荷醇产物粉碎成颗粒。
9.权利要求8的方法，其中所述颗粒是丸粒。
10.权利要求1的方法，其还包括在所述结晶器中引入l-薄荷醇的晶种以帮助l-薄荷醇结晶。
11.权利要求1的方法，其还包括在逐渐升高所述结晶器的温度的同时去除残留的油和杂质。
12.权利要求11的方法，其还包括在逐渐升高所述结晶器的温度的同时施加降低或升高的压力以帮助去除残留的油和杂质。
13.权利要求1的方法，其中通过仅结晶所述粗薄荷油一次来获得所述纯化的l-薄荷醇晶体。
14.一种用于纯化l-薄荷醇的系统，其包含：
含有植物来源的粗薄荷油的结晶器；
适于使气体穿过所述结晶器的气提系统；
包含处理器的自动化过程控制系统，所述处理器被编程为：
起始所述结晶器的温度的降低，从而经至少8小时以逐渐的方式将所述粗薄荷油的温度从所述粗薄荷油为液体时的温度降低至低于30℃的温度，以使l-薄荷醇晶体在所述结晶器中形成；
启动所述气提系统从而使所述气体穿过所述结晶器中的所述晶体以从所述晶体去除液体；和
起始所述结晶器的加热从而熔化所述晶体；和
配置为从所述结晶器接收熔融的l-薄荷醇的管道，其中所述结晶器和所述管道一起构成封闭系统，以防止所述封闭系统的内含物与外界污染物接触。
15.权利要求14的系统，其中所述结晶器包含多个冷却板和/或冷却盘管。
16.权利要求15的系统，其中所述自动化过程控制系统独立地控制所述多个冷却板和/或冷却盘管的每一个的温度。
17.权利要求14的方法，其中所述系统是自动化的。
18.权利要求14的系统，其还包含晶体形成检测器。
19.权利要求14的系统，其中所述管道与储存罐流体连通，其中所述储存罐是所述封闭系统的一部分。
20.权利要求14的系统，其中所述管道与制粒机流体连通，其中所述制粒机是所述封闭系统的一部分。
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