JP5571897B2 - ビタミンcトランスポーター産生促進剤 - Google Patents
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Description
Molecular Membrane Biology,2001,Vol.18,87−95 Nature,1999, Vol.399,70−75 FEBS Letter,1999, Vol.460,480−484 Archives of Biochemistry and Biophysics,2003, Vol.410,112−120 British Journal of Nutrition,2002, Vol.87,97−100 British Journal of Nutrition,2001, Vol.86,145−149
(1)マルビイン、コレステリルベンゾエート、ウガフェリン、ラピフェリン、ゲラニルアセタート、ネロリドール、ジヒドロジャスモン、カルバクリルアセタート、グアイズレン、ジヒドロコニフェリルアルコール、ステビオシド、DL−アルファ-ピレン、ベルベナリン、1−ヘプタコサノール、4−ヒドロキシクマリン、コール酸 、オレイン酸コレステリル、フラキシン、ベルガプトールからなる化合物群より選択される少なくとも1種以上を含有することを特徴とするビタミンCトランスポーター産生促進剤。
(2)前記(1)記載のいずれかの化合物を含む植物、動物、鉱物、微生物の粉砕物、その抽出物、あるいは抽出物の加水分解物を含むビタミンCトランスポーター産生促進剤。
(3)前記(1)又は(2)記載のビタミンCトランスポーター産生促進剤と、ビタミンCあるいはビタミンC誘導体とを組合せてなるビタミンC吸収促進用組成物。
(4)ビタミンC誘導体が、2−O−α−D−グルコピラノシル−アスコルビン酸である前記(3)に記載のビタミンC吸収促進用組成物。
(5)前記(3)又は(4)記載のビタミンC吸収促進用組成物を含む美白用組成物。
(6)前記(3)又は(4)記載のビタミンC吸収促進用組成物を含むコラーゲン合成促進用組成物。
(7)ホオノキ、アーモンド、アマチャ、グレープフルーツ、ジャノヒゲ、セイヨウキズタ、サボンソウ、ドクダミ、カミツレ、アセンヤク、ハマメリス、マグワ、コメヌカ、スギナからなる群より選択される少なくとも1種類以上の粉砕物、その抽出物、あるいは抽出物の加水分解物を含有することを特徴とするビタミンCトランスポーター産生促進剤。
(8)前記(7)記載のビタミンCトランスポーター産生促進剤と、ビタミンCあるいはビタミンC誘導体とを組合せてなることを特徴とするビタミンC吸収促進用組成物。
(9)ビタミンC誘導体が、2−O−α−D−グルコピラノシル−アスコルビン酸である前記(8)に記載のビタミンC吸収促進用組成物。
(10)前記(8)又は(9)記載のビタミンC吸収促進用組成物を含むことを特徴とする美白用組成物。
(11)前記(8)又は(9)記載のビタミンC吸収促進用組成物を含むことを特徴とするコラーゲン合成促進用組成物。
(12)前記(3)、(4)、(8)又は(9)記載のビタミンC吸収促進用組成物及びグルコシダーゼ剤を含有することを特徴とする美白用組成物。
(13)グルコシダーゼ剤がエキナセア、酵母、ビフィズス菌、乳酸菌からなる群より選択される少なくとも1種類以上の粉砕物、その抽出物、あるいは抽出加水分解物である前記(12)記載の美白用組成物。
以下に実施例を挙げて、具体的に説明するが、これに限定されるものではない。
ホオノキ(Magnolia obovata)、アーモンド(Prunus dulcis)、アマチャ(Hydrangea macrophylla)、グレープフルーツ(Citrus paradise)、ジャノヒゲ(Ophiopogon jponicus)、セイヨウキズタ(Hedera helix)、サボンソウ(Saponiria officinalis)、ドクダミ(Houttuynia cordata)、カミツレ(Matricaria chamomilla)、アセンヤク(uncalia gambir)、ハマメリス(Hamamelis virginiana)、マグワ(Morus alba)、コメヌカ(Oryza sativa)、スギナ(Equisetum arvense)の乾燥物1000gに90%エタノール液12L(リットル)を加え、40℃、5時間攪拌し、ろ紙によりろ液を回収した。この操作を2回繰り返し、ろ液をエバポレーターにて減圧濃縮し、エタノール溶媒を取り除いた。その結果、ホオノキ抽出物120.6g、アーモンド抽出物150.4g、アマチャ抽出物170.9g、グレープフルーツ抽出物127.3g、ジャノヒゲ抽出物115.3g、セイヨウキズタ抽出物204.8g、サボンソウ抽出物143.7g、カボチャ抽出物133.9g、カミツレ抽出物193.2g、アセンヤク抽出物168.2g、ハマメリス抽出物112.0g、マグワ抽出物103.8g、コメヌカ抽出物184.7g、スギナ抽出物102.7gの乾燥重量を得た。
ヒト肝癌由来HepG2細胞(大日本製薬株式会社製)を直径3.5cmのシャーレ(ファルコン社製)に5×103 cellsとなるように播種し、10%の非働化したウシ胎児血清(FBS)含有DMEM培養液(ギブコ社製)にて、37℃、5%炭酸ガス存在下で3日間培養した。3日後、新しい培養液に置換し被験物質添加用の細胞とした。被験物質であるマルビイン、コレステリルベンゾエート、ウガフェリン、ラピフェリン、ゲラニルアセタート、ネロリドール、ジヒドロジャスモン、カルバクリルアセタート、グアイズレン、ジヒドロコニフェリルアルコール、ステビオシド、DL−アルファ-ピレン、ベルベナリン、1−ヘプタコサノール、4−ヒドロキシクマリン、コール酸 、オレイン酸コレステリル、フラキシン、ベルガプトールは、フナコシ社より購入した。被験物質はジメチルサルフォキシド(DMSO)に溶解させ、最終濃度100μMとなるよう被験物質添加用の細胞に添加し、6時間後、TRIZOL試薬(インビトロジェン社製)を用いて、常法に従い全RNAを回収した。 回収した全RNAは、First−strandcDNA Synthesis kit(アマシャムバイオサイエンス社製)を用いてcDNAに変換し、リアルタイムPCRに供した。リアルタイムPCRは、QuantiTectSYBR Green PCRKit(キアゲン社製)に従いテンプレートを調製し、リアルタイムPCR装置(MJリサーチ社製)を用いてSVCT1、SVCT2及びグリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)mRNAの発現促進活性を測定した。GAPDH遺伝子はハウスキーピング遺伝子として知られ、全ての細胞で恒常的に発現していることから、内部標準のコントロール遺伝子として広く用いられている。また、被験物質無添加(DMSO0.1%)をコントロール群とした。PCR用プライマー及びPCR条件を以下に示す。
SVCT1用
5’−TTC TGA TTGTGC TGC TGACC−3’(配列表配列番号1)
5’−ATG TCA CTGTTG GCA TGAGC−3’(配列表配列番号2)
SVCT2用
5’−GGA ACC TCTTTG TGC TTGGA−3’(配列表配列番号3)
5’−CCT GGG ATGGTG TTA TCCAG−3’(配列表配列番号4)
GAPDH用
5’−CGA CCA CTTTGT CAA GCTCA−3’(配列表配列番号5)
5’−TTC CTC TTGTGC TCT TGCTG−3’(配列表配列番号6)
<PCRの反応条件>
SVCT1及びSVCT2について
(i)95℃、15分 →(ii)94℃、15秒 →(iii)55℃、30秒 →(iv)72℃、30秒を1サイクルとして、(ii)〜(iv)を更に35回繰り返した後、4℃で保存した。
GAPDHについて
(i)95℃、15分 →(ii)94℃、15秒 →(iii)58℃、30秒 →(iv)72℃、30秒を1サイクルとして、(ii)〜(iv)を更に35回繰り返した後、4℃で保存した。
また、骨芽細胞においてSVCT2の発現促進作用を有することが知られているデキサメサゾンを用いて本発明の化合物と活性の比較評価を試みたが、デキサメサゾンは肝細胞においてはSVCT2の発現促進作用は全く認められなかった。
ヒト正常メラノサイト由来NHEM細胞(クラボウ社製)を直径3.5cmのシャーレ(ファルコン社製)に5×103cellsとなるように播種し、特注添加剤含有254S培養液(クラボウ社製)にて、37℃、5%炭酸ガス存在下で8日間培養した。8日後、新しい培養液に置換し被験物質添加用の細胞とした。被験物質として実施例1により抽出した植物、ホオノキ(Magnolia obovata)、アーモンド(Prunus dulcis)、アマチャ(Hydrangea macrophylla)、グレープフルーツ(Citrus paradise)、ジャノヒゲ(Ophiopogon jponicus)、セイヨウキズタ(Hedera helix)、サボンソウ(Saponiria officinalis)、ドクダミ(Houttuynia cordata)、カミツレ(Matricaria chamomilla)、アセンヤク(uncalia gambir)、ハマメリス(Hamamelis virginiana)、マグワ(Morus alba)、コメヌカ(Oryza sativa)、スギナ(Equisetum arvense)を用いた。被験物質は1%固形分となるように50% 1,3−ブチレングリコール水に再溶解させ、その溶液が最終濃度0.5%となるように被験物質添加用の細胞に添加し、6時間後、TRIZOL試薬(インビトロジェン社製)を用いて、常法に従い全RNAを回収した。SVCT1、SVCT2及びGAPDHのリアルタイムPCRを用いた発現評価は、実施例2と同様の評価方法にて実施した。結果を表3に示す。
本発明で得られた植物とビタミンCとの美白作用に関する併用効果を評価するため以下の試験によって、メラニン生成抑制活性を測定した。メラニンを生成する細胞として、マウス由来B16−F10メラノーマ細胞を用いて48ウェルプレートの各ウェルに2×103 cellsとなるように播種し、FBSを終濃度10%となるように添加したグルコサミン含有最少基礎培養液(MEM)にて5日間培養した。その後、培養液を10%FBS、テオフィリン含有MEMに交換し被験物質添加用の細胞とした。被験物質は、実施例1で得られたホオノキ、アーモンド、アマチャ、グレープフルーツ、ジャノヒゲ、セイヨウキズタ、サボンソウ、ドクダミを1%固形分となるよう50% 1,3−ブチレングリコール水に再溶解させたものを用いた。添加濃度は、被験物質が最終濃度0.5%となるように、及び同時にビタミンCが最終濃度100μg/mlとなるように被験物質添加用の細胞に添加し、3日間培養してメラニン生成抑制評価用の試料とした。メラニン量は、細胞をクレーパー処理により剥がし、遠心後、1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)により可溶化して475nm、260nmの吸光度を測定することにより求めた。メラニン生成抑制率は、475nm、260nmの吸光度における被験物質を添加した培養液で培養した細胞の吸光度をS475、S260、被験物質を添加しない培養液で培養した細胞の吸光度をC475、C260として次式1により算出した。この結果を表4に示す。表4に示したように、被験物質の単独添加では、メラニン生成抑制効果は認められないが、ビタミンCとの同時添加により、ビタミンCの単独に比べ明らかにメラニン生成が抑制されていることがわかった。このことから、これらの被験物質とビタミンCを含む組成物は、メラニン生成抑制機能を有し、美白作用を有することが明らかとなった。
式1
メラニン生成抑制率(%)=1−[(S475/S260)/(C475/C260)]×100
本発明で得られたグレープフルーツ抽出物、ビタミンC誘導体である2−O−α−D−グルコピラノシル−アスコルビン酸(AA2G)、更にグルコシダーゼ活性化剤としてエキナセア抽出物を用いた美白作用に関する併用効果を評価するため、以下の試験によってメラニン生成抑制活性を測定した。
評価系としてクラボウ社より発売されている正常ヒト由来メラノサイトを含む3次元皮膚モデル(MEL−300キット)を用いた。キットの説明に従い培養を開始し、培養液及び被験物質は2日ごとに新たなものに交換し、10日間培養を行った。10日後、リン酸塩緩衝液(PBS)にて組織を洗浄後、1.5mlチューブに回収し、蒸留水100μlを加えて超音波破砕した。更に、Soluene−350(和光純薬社製)を900μl加え、45分、100℃に静置し、組織及びメラニンを可溶化し、不溶画分は遠心分離(10,000rpm、10分)より除去した。メラニンの測定は、合成メラニン(シグマアルドリッチ社製)より検量線を作成し、500nmの吸光度により算出した。
被験物質は、実施例1で得られたグレープフルーツを1%固形分となるよう50%1,3−ブチレングリコール水に再溶解させたもの(Gr)、2−O−α−D−グルコピラノシル−アスコルビン酸(AA2G)、エキナセアの葉の乾燥物を30%エタノール水にて抽出したエキナセア抽出液(Ech)(エキナセア抽出物(固形物)を0.3%含有する)を用いた。3次元皮膚モデルへの添加濃度は、Grが最終濃度0.5%となるよう、あるいは同時にAA2Gが最終濃度2%となるよう、あるいは同時にEchが0.2%となるよう添加し、それぞれが単独、併用の場合のメラニン生成抑制活性を評価した。その結果を図1に示す。
図1に示すように、グレープフルーツ抽出液(Gr)、2−O−α−D−グルコピラノシル−アスコルビン酸(AA2G)、エキナセア抽出液(Ech)のいずれも単独では無添加のコントロール群と比較して有意差は認められなかったが、3つの併用によってメラニン生成抑制活性を有意に認めることが明らかとなった。
1.被験者 健康成人男性10名(27〜35歳)の背部を用いて実験した。
2.検体 ビタミンC誘導体である2−O−α−D−グルコピラノシル−アスコルビン酸(AA2G)とビタミンCトランスポーター産生促進剤であるグレープフルーツ抽出物(GFE)を用いて下記表5に示す組成となるように検体を調製した。
以下、下記組成の検体を用いて評価試験を行った。
GFE :一丸ファルコス製 グレープフルーツ果実エキス ファルコレックス グレー
プフルーツB中の固形分
1,3−BG:1,3−ブチレングリコール
3.1 炎症の抑制効果の評価 背部に、検体ごとに4×4cmの塗布領域を設定し、検体を8週間塗布した。塗布量は1回に3mL、1週間に約4回、8週間で約32回(28〜35回)塗布した。8週間後に、その部位のL*a*b*表色系のa*値を測色し、さらに、MEDの1.2倍の太陽紫外線を照射し、2日後に、同部位のa*値を測色した。紫外線照射2日後のa*値から紫外線照射前のa*値を差し引いてΔa*値を求めた。Δa*値が小さいほど、炎症の抑制効果が高い。
背部に検体ごとに4×4cmの塗布領域を設定し、検体塗布前のL*a*b*表色系のL*値を測色した。次いでMEDの1.2倍の太陽紫外線を照射し、2日後に同部位のL*値を測色した。2日後のL*値を測色後から検体の塗布を開始した。塗布量は1回に3mL、1週間に約4回、8週間で約32回(28〜35回)塗布した。紫外線照射2、4、8週間後に同部位のL*値を測色した。紫外線照射2日後及び紫外線照射2、4、8週間後のL*値から検体塗布前(紫外線照射前)のL*値を差し引いてΔL*値を求めた。ΔL*値の負の値が小さいほど、色素沈着が改善されている。
測色 :MINOLTA製 分光測色計CM-800D
紫外線照射 :SOLAR LIGHT CO.製 MODEL XPS 200
4.1 炎症の抑制効果 各検体塗布部位のΔa*値を表6、図2に示す。
各検体塗布部位のΔL*値を表7、図3に示す。
マウスメラノーマB16−F10細胞(大日本製薬株式会社製)を直径3.5cmのシャーレ(ファルコン社製)に5ラ103 cellsとなるように播種し、10%の非働化したウシ胎児血清(FBS)含有DMEM培養液(ギブコ社製)にて、37、5%炭酸ガス存在下で培養した。3日間培養の後、新しい培地に置換し被験物質であるグレープフルーツ(Citrus paradise)抽出物を培地中の最終濃度として0.6, 1.8, 6, 18, 60, 180 μg/mlとなるように添加し、6時間後にTRIZOL試薬(インビトロジェン社製)を用いて常法に従い全RNAを回収した。グレープフルーツ抽出物として実施例6で用いた一丸ファルコス製 グレープフルーツ果実エキス ファルコレックス グレープフルーツBを添加した。本グレープフルーツ抽出物は、グレープフルーツ citrus paradisi Macfadyen(Rutaceae)の生の果実5kgに1,3−ブチレングリコールを加えて浸漬し、ろ過し、このろ液20kgに精製水20kgを加えて混和し、ろ過することにより得られるものである。グレープフルーツ抽出物の濃度は固形物濃度に換算するとグレープフルーツ抽出液中0.6%(6mg/mL)である。
回収した全RNAはリアルタイム定量ワンステップRT−PCRに供した。QuantiTect SYBR Green PCR Kit(キアゲン社製)に従いテンプレートを調製し、PCR装置(MJリサーチ社製)を用いてSVCT2及びグリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)mRNAの発現促進活性を測定した。PCR用プライマー及び、PCR条件を以下に示す。
SVCT2用
Mm_Slc23a2_1_SG QuantiTect Primer Assay(キアゲン社製)
GAPDH用
5’−AAC TTT GGC ATT GTG GAA GG−3’(配列表配列番号7)
5’−ACA CAT TGG GGG TAG GAA CA−3’(配列表配列番号8)
(i)50℃、30分 →(ii)95℃、15分 →(iii)94℃、15秒 →(iv)55℃、30秒 →(v)72℃、30秒を1サイクルとして、(ii)〜(v)を更に40回繰り返した後、4℃で保存した。
式2
RNA発現量Y=2-(Ct)
[数]
式3
SVCT2の発現量=Y(SVCT2)/Y(GAPDH)
ヒト大腸がん由来Caco2細胞(大日本製薬株式会社製)を直径3.5cmのシャーレに5×103 cellsとなるように播種し、10%の非働化したウシ胎児血清(FBS)含有DMEM培養液にて、37℃、5%炭酸ガス存在下で培養した。3日間培養の後、新しい培地に置換し被験物質であるステビオシド(CAS:57817−89−7)、ゲラニルアセタート(CAS:105−87−3)、ネロリドール(CAS:7212−44−4)、ジヒドロジャスモン(CAS:1128−08−01)、マルビイン(CAS:465−92−9)、ベルベナリン(CAS:548−37−8)、フラキシン(CAS:524−30−1))、ベルガプトール(CAS:486−60−2)を培地中の最終濃度として100μMとなるように添加した。被験物質添加から6時間後にTRIZOL試薬を用いて常法に従い全RNAを回収した。回収した全RNAはリアルタイム定量ワンステップRT−PCRに供した。QuantiTect SYBR Green PCR Kit(キアゲン社製)に従いテンプレートを調製し、PCR装置(MJリサーチ社製)を用いてSVCT1、SVCT2及びグリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)mRNAの発現促進活性を測定した。PCR用プライマーは実施例2で使用したものと同様のものを用いた。PCR条件を以下に示す。
SVCT1及びSVCT2について
(i)50℃、30分 → (ii)95℃、15分 →(iii)94℃、15秒
→(iv)55℃、30秒 →(v)72℃、30秒を1サイクルとして、(ii)〜(v)を更に40回繰り返した後、4℃で保存した。
GAPDHについて
(i)50℃、30分 → (ii)95℃、15分 →(iii)94℃、15秒 →(iv)58℃、30秒 →(v)72℃、30秒を1サイクルとして、(ii)〜(iv)を更に35回繰り返した後、4℃で保存した。
生体内に近い環境での評価を行うために中空糸内でヒト肝細胞を三次元培養したヒト三次元肝細胞モデル TESTLIVERTM(東洋紡社製)を用いた。ヒト三次元肝細胞モデルは12ウェルプレート中でヒト肝細胞無血清培地(東洋紡社製)にて、37℃、5%炭酸ガス存在下に設置した振とう機上で振とう培養を行った。3日間振とう培養の後、新しい培地に置換し被験物質であるステビオシド、ゲラニルアセタート、ネロリドール、ジヒドロジャスモン、マルビイン、ベルベナリン、フラキシン、ベルガプトールを培地中の最終濃度として100μMとなるように添加した。培地の交換は24時間毎に行い、その都度被験物質を添加した。被験物質添加から3日後にTRIZOL試薬を用いて常法に従い全RNAを回収した。SVCT2およびGAPDHのリアルタイムPCRを用いた発現評価は、実施例8と同様の評価方法にて実施した。結果を表9に示す。
実施例7と同様にコントロール群に比べて1.4倍以上SVCTの発現量が増加しているものについてはSVCT促進効果があるとすると、SVCT1のみを発現促進する化合物はゲラニルアセタート、ベルベナリンであり、SVCT2のみを発現促進する化合物はネロリドールであった。SVCT1,SVCT2の両方を発現促進する化合物はステビオシド、ジヒドロジャスモン、マルビイン、フラキシン、ベルガプトールであることが明らかとなった。
三次元皮膚モデルMelanoDerm(クラボウ社製)において、グレープフルーツ抽出物とビタミンCを同時添加した際のメラニン生成抑制効果の評価及び、メラニン細胞の形態的観察を行うためフォンタナ・マッソン染色によるメラニンの染色を行った。また、α-グルコシダーゼの活性を上昇させ、2−O−α−D−グルコピラノシル−アスコルビン酸を速やかに活性型L−アスコルビン酸に変換させる作用を有するエキナセア抽出物併用時についても評価を行った。三次元皮膚モデルはキットの説明に従い、培養を開始し、培地及び被験物質は2日ごとに新たなものに交換し、被験物質は実施例5で用いたものと同様の組み合わせで用いた。但し、グレープフルーツ抽出物は実施例7で用いた抽出物を用いた。培養10日目に顕微鏡による形態観察を行い、PBSにて組織を洗浄後、常法に従いフォンタナ・マッソン染色を行った。結果を図5,6に示す。
その結果、30μg/mLのグレープフルーツ抽出物(GFE)、6μg/mLのエキナセア抽出物(ECE)の単独及び両者の組み合わせではメラノサイトは活性化していたが、2質量%の2−O−α−D−グルコピラノシルーアスコルビン酸(AA2G)を加えることでメラニン細胞は収縮し不活性化することが明らかになった。さらに、30μg/mLのグレープフルーツ抽出物(GFE)と併用することでメラニン産生抑制活性が促進されることが明らかとなった。また、2質量%の2−O−α−D−グルコピラノシルーアスコルビン酸(AA2G)、30μg/mLのグレープフルーツ抽出物(GFE)、6μg/mLのエキナセア抽出物(ECE)の三種類を併用することで最もメラニン生成抑制活性が高まることが明らかとなった。グレープフルーツ抽出物(GFE)は実施例7に記載したグレープフルーツ抽出液を用いて添加した。エキナセア抽出物は実施例5に記載したエキナセア抽出液を用いて添加した。
マウスメラノーマB16−F10細胞およびヒト大腸がん由来Caco2細胞をそれぞれ直径10cmのシャーレに1×106cellsとなるように播種し、10%の非働化したウシ胎児血清(FBS)含有DMEM培養液にて、37℃、5%炭酸ガス存在下で培養した。マウスメラノーマB16−F10細胞は培養3日後のものを、ヒト大腸がん由来Caco2細胞は培養1週間後のものをビタミンC取り込み試験用の細胞とした。実施例7に記載したグレープフルーツ抽出液を用いて、グレープフルーツ抽出物を培養液中の最終濃度として30μg/mlとなるように添加し24時間後の細胞をビタミンC取り込み試験に用いた。培養液をインキュベーション用バッファー(15mM Hepes, 135mM NaCl, 5mM KCl, 1.8mM CaCl2 , 0.8mM MgCl2)で2回洗浄を行った後、37℃、5%炭酸ガス存在下で1時間のプレインキュベーションを行った。新しいインキュベーション用バッファーに置換しビタミンCとしてアスコルビン酸(シグマ社製)5mMとなる様に添加しマウスメラノーマB16−F10細胞は3時間、ヒト大腸がん由来Caco2細胞は1時間インキュベーションの後、氷冷しておいたPBSで3回洗浄し反応を停止させた。1mM EDTAを含む70%MeOH 1mlにアスコルビン酸を溶出させた後、還元剤として10mM ジチオトレイトール(和光純薬工業株式会社製)を加え10分間反応させて還元型アスコルビン酸に変換し、0.2μm フィルター(アドバンテック社製)でフィルターろ過したものを分析に用いた。分析には高速液体クロマトグラフ(HPLC)を用い、カラムはL−カラム ODS(4.6mm×250mm)(化学物質評価研究機構製)、移動層にはA層(10mM テトラブチルアンモニウムヒドロキシド溶液/10mMリン酸二水素カリウム/0.5%メタノール PH=6)とB層(50%メタノール)とを用いた。溶離条件として0〜15分間はA層のみ、15〜25分間はA層からB層へ、25〜35分間はB層からA層へとグラジエントをかけ、35〜60分間はA層のみとした。この条件での還元型アスコルビン酸の溶出時間は21分であった。この時のピーク高さより、検量線を用いて細胞内のアスコルビン酸濃度を算出し、ビタミンCの細胞内取り込み量とした。同時に細胞用タンパク質抽出試薬(PIERCE社製)を用いて細胞からのタンパク質抽出を行った。たんぱく質定量キットとしてDC Protein Assay(BIO−RAD)を用いてLowry法により計測したタンパク質量から、細胞内へのアスコルビン酸取り込み量を補正し、アスコルビン酸量(μmol)/タンパク質量(mg protein)として表した。結果を図7〜10に示す。その結果、グレープフルーツ抽出物を30μg/ml添加することによって、細胞内へのビタミンCの取り込み量はマウスメラノーマB16−F10細胞では約2.4倍、ヒト大腸がん由来Caco2細胞では約1.5倍にまで増加することが明らかになった。
実施例6,7,10,11で用いたグレープフルーツ抽出物(一丸ファルコス製 グレープフルーツ果実エキス ファルコレックス グレープフルーツB中の固形分)に含まれるベルガプトールの濃度をHPLC法により分析した。その結果、グレープフルーツ抽出物中のベルガプトールは0.015質量%であった。
HPLC分析条件
(カラム:Capcell pak C18 4.6mmφ×250mm(SHISEIDO)
カラム温度: 40℃
検出器: UV 315nm
溶離液: (A)5%酢酸水溶液:(B)アセトニトリル=75:25
流速: 1.0mL/分、
注入量: 20μL、
試料希釈溶媒: DMSO/エタノール=2:18(V/V))。
ベルガプトール溶出時間: 9.6分
本発明で得られた化合物とビタミンCとの美白作用に関する併用効果を評価するため以下の試験によって、メラニン生成抑制活性を測定した。
メラニンを生成する細胞として、マウス由来B16−F10メラノーマ細胞を用いて6ウェルプレートの各ウェルに1×105 cellsとなるように播種し、DMEM+10% FBSの培養液(ギブコ社製)にて24時間培養し細胞を接着させた。その後、DMEM+10% FBSにて培養液を置換し、100nMとなるよう[Nle4,D−Phe7]α−MSH(シグマアルドリッチ社製)を添加してメラニン産生を誘導した。同時に被験物質としてウガフェリンは25μM(0.1%DMSOを含有する)、マルビイン、ラピフェリンは50μM(0.1%DMSOを含有する)、フラキシンは100μM(0.1%DMSOを含有する)、コントロールは0.1%DMSOとなるよう添加した。被験物質単独群は、その後48時間インキュベーションしてメラニン生成抑制評価を行った。被験物質とビタミンCの併用群はその後、24時間おきにビタミンC(シグマアルドリッチ社製)最終濃度4mMを2回添加し(合計すると8mM添加)、メラニン生成抑制評価を行った。
メラニン量の測定は、細胞をトリプシン処理により剥がし、PBS洗浄を2回繰り返し、1%TritonX(和光純薬社製)により細胞を可溶化して475nmの吸光度をすることにより行った。メラニン量は合成メラニン(シグマアルドリッチ社製)を用いて検量線を作成し、算出した。被験物質とビタミンCによる併用効果は次式4のメラニン生成抑制率より計算した。
併用効果によるメラニン生成抑制率(%)=(1−ビタミンC併用時のメラニン量/被験物質単独時のメラニン量)×100
但し、コントロールの被験物質単独時におけるメラニン量値とは、被験物質の溶解に用いた溶媒であるDMSOを最終濃度0.1%添加した時のメラニン量を意味し、コントロールのビタミンC併用時におけるメラニン量値とは、0.1%DMSOとビタミンCを併用した時のメラニン量を意味する。また、コントロールの併用効果によるメラニン生成抑制率とは、0.1%DMSOを単独添加した時のメラニン量に対する0.1%DMSOとビタミンCの併用添加時のメラニン量をメラニン生成抑制率として表した値である。
この結果を表10に示す。0.1%DMSOとビタミンCを併用添加した場合、0.1%DMSO単独添加した場合のメラニン量に対するメラニン生成抑制率は61.4%であったが、マルビイン、ウガフェリン、ラピフェリン、フラキシンとビタミンCを併用するとメラニン生成抑制率がそれぞれ69.7%、64.6%、68.1%、68.4%に向上する。これは、0.1%DMSOとビタミンCを併用添加のデータ及びマルビイン、ウガフェリン、ラピフェリン、フラキシン単独のデータからは予測できない顕著な相乗効果である。
この相乗効果はマルビイン、ウガフェリン、ラピフェリン、フラキシンのSVCT産生促進効果によるものと推測できる。
本発明で得られた化合物とビタミンCとのコラーゲン産生能(コラーゲン合成促進能ともいう)に関する併用効果を評価するため以下の試験によって、コラーゲン産生促進作用を測定した。正常ヒト皮膚由来繊維芽細胞であるNHDF細胞(Cambrex Bio Science Walkersville社製)を24穴マルチプレート(ファルコン社製)に5×104 cells/wellとなるように播種し、DMEM+10% FBSの培養液(ギブコ社製)にて、37℃、5%炭酸ガス存在下で3日間培養した。FBM(serum free)の培養液(三光純薬会製)に置換して、被験物質としてマルビインは50μM、ステビオシド、ベルガプトールは100μM、コントロールは0.1%DMSOを添加し、24時間のプレインキュベートした。プレインキュベーション後、FBM培養液で細胞を洗浄し、FBM培養液に置換後、ビタミンC(シグマアルドリッチ社製)を最終濃度10μMとなるように培養液に添加し、1時間処理して細胞内にビタミンCを取り込ませた。その後、FBM培養液で細胞を洗浄し、FBM培養液に置換して24時間後、各ウエル全てについて1mlのconditioned medium(CM)を回収しtype1 collagen測定の試料とした。前記回収したCMについて、type1 collagenC‐peptide(PIP)EIA kit(タカラ社製)にてコラーゲン量を測定した(検出限界濃度;10ng/ml)。抗PIPモノクローナル抗体プレート(96 well)にペルオキシダーゼ標識抗PIPモノクローナル抗体100μlを各wellに加え、次にあらかじめ1%牛血清アルブミン含有PBSで20倍希釈したCMを20μlずつ添加し、37℃、3時間インキュベートした。その後、反応液を捨て、200μl PBSで4回洗浄後、基質のTMBZ(3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン)を100μlずつ加え室温で15分反応させた。反応終了には1N硫酸を100μl加え、測定は波長450 nmの吸光度を測定した。
マルビインについての測定結果を表11に示す。マルビインはビタミンC併用時において、コントロールと比較してコラーゲン産生促進作用が認められた。
ステビオシド、ベルガプトールの結果を表12に示す。ステビオシド、ベルガプトールはビタミンC併用時において、コントロールと比較してコラーゲン産生促進作用が認められた。
[錠剤の製造]
ドクダミ抽出物及びビタミンCを用いて常法に従って、下記組成の錠剤を製造した。
[ジュースの製造]
ステビオシドを含むアマハステビア抽出物及びビタミンCを用いて常法に従って、下記組成のジュースを製造した。
[軟膏の製造]
マルビイン及びビタミンCを用いて常法に従って、下記組成の軟膏を製造した。
[化粧水の製造]
グレープフルーツ抽出物、2−O−α−D−グルコピラノシル−アスコルビン酸(AA2G)、エキナセア抽出物を用いて常法に従って、下記組成の化粧水を製造した。
[シートマスクの製造]
グレープフルーツ抽出物、2−O−α−D−グルコピラノシル−アスコルビン酸(AA2G)、エキナセア抽出物を用いて常法に従って、下記組成のシートマスクを製造した。
[乳液の製造]
グレープフルーツ抽出物、2−O−α−D−グルコピラノシル−アスコルビン酸(AA2G)、エキナセア抽出物を用いて常法に従って、下記組成の乳液を製造した。
[化粧水の製造]
ゲラニルアセタート、ネロリドール、ジヒドロジャスモン、ベルカプトール、2−O−α
−D−グルコピラノシル−アスコルビン酸(AA2G)、エキナセア抽出物を用いて常法
に従って、下記組成の化粧水を製造した。
Claims (1)
- グレープフルーツの抽出物を有効成分として含有するメラノサイト由来細胞におけるビタミンCトランスポーター産生促進剤と、2−O−α−D−グルコピラノシル−L−アスコルビン酸とを組合せてなるビタミンC吸収促進用組成物及びエキナセアの抽出物を含む美白用外用組成物。
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