JP5410749B2 - (アルファs,ベータr)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールの製造方法 - Google Patents
(アルファs,ベータr)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールの製造方法 Download PDFInfo
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Description
1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物からの光学分割による(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの単離方法に関する。
1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド又はその誘導体は、キラル4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド又はナフチル環の1つ又は両方が1個もしくはそれより多い置換基で置換されたキラル4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドを意味する。
nは1又は2に等しい整数であり;
R1a及びR1bはそれぞれ独立して水素;ハロ;場合によりアリールで置換されていることができるC1−12アルキル;アリール;ナフチル;Si(フェニル)3;C1−6アルキルオキシ;アントラセニル;場合によりアリールで置換されていることができるC2−6アルキニルを示し;
R2a及びR2bはそれぞれ独立して水素;ハロ;場合によりアリールで置換されていることができるC1−12アルキル;アリール;C2−12アルケニル;場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシ;ニトロ;ヒドロキシルを示し;
4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドの14位及び15位におけるR2aは一緒になって、両R2a置換基が結合するナフチル環と一緒に、13−メチル−12,13,14,15,16,17−ヘキサヒドロ−11H−シクロペンタ[a]フェナントレンを形成することもでき;
4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドの8位及び9位におけるR2bは一緒になって、両R2b置換基が結合するナフチル環と一緒に、13−メチル−12,13,14,15,16,17−ヘキサヒドロ−11H−シクロペンタ[a]フェナントレンを形成することもでき;
アリールはフェニル又はC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、フェニルで置換されたC1−6アルキルオキシ、場合によりC1−6アルキルもしくはナフチルから選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができるフェニルからそれぞれ独立して選ばれる1,2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである]
のキラル化合物を示す。
好ましくは、R1a置換基は4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドの1又は2位に位置する。
好ましくは、R1b置換基は4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドの6又は7位に位置する。
好ましくは、R2a置換基は4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドの14又は15位に位置する。
好ましくは、R2b置換基は4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドの8又は9位に位置する。
好ましくは、R2a置換基は4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドの13又は14位に位置する。
好ましくは、R2b置換基は4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドの9又は10位に位置する。
(11bR)−4−ヒドロキシ−ビス[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−2,6−ビス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド
(11bR)−9,14−ジブロモ−4−ヒドロキシ−2,6−ジフェニルジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−4−ヒドロキシ−2,6−ビス(2’,4’,6’−トリメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−4−ヒドロキシ−2,6−ジ−2−ナフタレニルジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−4−ヒドロキシ−2,6−ビス(トリフェニルシリル)ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−2,6−ビス(2,2”,4,4”,6,6”−ヘキサメチル[1,1’:3’,1”−テルフェニル]−5’−イル)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−4−ヒドロキシ−2,6−ビス[4−(2−ナフタレニル)フェニル]ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−4−ヒドロキシ−2,6−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−4−ヒドロキシ−2,6−ジフェニルジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bS)−4−ヒドロキシ−1,7,9,14−テトラオクチルジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bS)−4−ヒドロキシ−1,7,9,14−テトラキス(2−フェニルエチル)ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bS)−1,7,9,14−テトラキス(4−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bS)−4−ヒドロキシ−1,7,9,14−テトラフェニルジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(4S,14β)−(14’β)−[4,4’−ビエストラ−1,3,5,7,9−ペンタエン]−3,3’−ジオール,環状リン酸水素塩;
(4R,14β)−(14’β)−[4,4’−ビエストラ−1,3,5,7,9−ペンタエン]−3,3’−ジオール,環状リン酸水素塩;
(11bR)−9,14−ジブロモ−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’
−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−4−ヒドロキシ−2,6−ビス([1,1’:3’,1”−テルフェニル]−5’−イル)ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bS)−2,6−ジ−9−アントラセニル−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−2,6−ジ−9−アントラセニル−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−2,6−ジエチニル−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−9,14−ビス(2,6−ジメチルフェニル)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−4−ヒドロキシ−9,14−ジオクチルジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(R)−9,14−ジブロモ−4−ヒドロキシ−10,13−ビス(フェニルメトキシ)ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(S)−9,14−ジブロモ−4−ヒドロキシ−10,13−ビス(フェニルメトキシ)ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
4−ヒドロキシ−10,13−ビス(フェニルメトキシ)ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(S)−4−ヒドロキシ−10,13−ビス(フェニルメトキシ)ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(R)−4−ヒドロキシ−10,13−ジメトキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(R)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン−10,13−ジオール4−オキシド;
(R)−4−ヒドロキシ−10,13−ビス(フェニルメトキシ)ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(R)−4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(S)−4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド;
(11bS)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド
を含む。
チル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、2−メチルブチルなどを定義し;基として又は基の一部としてのC1−12アルキルは、1〜12個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばC1−6アルキルに関して定義された基及びヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを定義し;C2−12アルケニルは、二重結合を含有する2〜12個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、メチレンオクチルなどを定義し;C2−6アルキニルは、三重結合を含有する2〜6個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義する。
本発明は、分割剤としてキラル4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド又はその誘導体を用いる光学分割により、6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを単離するための方法に関し、ここで(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと分割剤の塩は結晶化する。
1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを単離するための方法に関し、ここで(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと分割剤の塩は結晶化し、該方法は
a)6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を適した溶媒中で該分割剤と反応させ;
b)得られる(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと該分割剤の塩を、a)の下に得られる反応混合物から分離し;
c)場合によりb)の下に得られる塩を適した溶媒中で再結晶するか又はスラリ化し(slurry);
d)b)又はc)の下に得られる塩から(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを遊離させる
ことを含んでなる。
a)6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を適した溶媒中で(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドと反応させ;
b)得られる(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール*(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド塩を、a)の下に得られる反応混合物から分離し;
c)場合によりb)の下に得られる塩を適した溶媒中で再結晶するか又はスラリ化し;
d)b)又はc)の下に得られる塩から(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを遊離させる
ことを含んでなる。
極性溶媒の混合物又はエステルと非プロトン性極性溶媒の混合物である。好ましくは、ケトンはアセトン又はメチルエチルケトンである。好ましくは、エステルは酢酸エチル又は酢酸ブチル、より好ましくは酢酸ブチルである。ケトンとの混合物のための非プロトン性極性溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又はN−メチルピロリドンである。エステル、好ましくは酢酸ブチルとの混合物のための非プロトン性極性溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシド又はN,N−ジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルスルホキシドである。好ましくは、a)の下における溶媒はケトン又はケトンと非プロトン性極性溶媒の混合物である。より好ましくは、a)の下における溶媒はアセトンであるか、あるいはa)の下における溶媒はアセトンとジメチルスルホキシド又はN,N−ジメチルホルムアミドの混合物、特にアセトンとジメチルスルホキシドの混合物である。
(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール*(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド塩の種を、キラル4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド又はその誘導体、特に(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドを反応混合物に加える前及びその後に播種する。
をキラル塩から遊離させる前に、得られる(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールとキラル4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド又はその誘導体の塩の、特に(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール*(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド塩の再結晶及び又はスラリ化が行なわれる。再結晶又はスラリ化は適した溶媒中で、例えばアセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド/水混合物、ジメチルスルホキシド/水混合物、ジメチルスルホキシド/アセトン混合物、ジメチルスルホキシド/アルコール混合物又はN,N−ジメチルホルムアミド/アルコール混合物中で行なわれる。好ましくは、再結晶はアセトン中で行なわれる。
上記ですでに示した通り、本発明に従う分割剤としてキラル4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド又はその誘導体を用いる光学分割による6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物からの(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの単
離の別の方法は、(αR,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと分割剤の塩が結晶化する方法である。
a)6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を適した溶媒中で該分割剤と反応させ;
b)得られる(αR,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと該分割剤の塩を、a)の下に得られる反応混合物から分離し;
c)得られる塩を反応混合物から分離した後に得られる残留母液から(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを単離する
ことを含んでなる。
a)6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を適した溶媒中で該分割剤と反応させ;
b)得られる(αR,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと該分割剤の塩を、a)の下に得られる反応混合物から分離し;
c)得られる塩を反応混合物から分離した後に得られる残留母液から(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを単離する
ことを含んでなる。
すべては第2の態様にも適用される。
留母液から単離することができる。母液は実際には、(αR,βS)エナンチオマーと比較して所望の(αS,βR)エナンチオマーが優勢に存在する立体異性体の混合物である。
引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第2004/011436号パンフレットに開示されている案に従って、所望のエナンチオマー、(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールをそこから単離するべきジアステレオ異性体Aを含む6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を製造することができる。
a)適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは0℃より低い温度のような低温で、3−ベンジル−6−ブロモ−2−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び(3−ジメチルアミノ)−1’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加え;そして
b)上記の方法、特に第1の態様に従って、キラル4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド又はその誘導体、特に(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドを用いることにより、a)の下に得られる6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から(αS,βR)−6−
ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを単離する
ことを含んでなる。
a)適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは0℃より低い温度のような低温で、3−ベンジル−6−ブロモ−2−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び(3−ジメチルアミノ)−1’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加える
ことにより得られる方法にも関する。
a)適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは0℃より低い温度のような低温で、3−ベンジル−6−ブロモ−2−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び(3−ジメチルアミノ)−1’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加え;
b)反応混合物から(αR,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αS,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、a)の下に得られる混合物を(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αR,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にし(enriching)(又は精製し);
c)上記の方法、特に第1の態様に従って、キラル4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド又はその誘導体、特に(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドを用いることにより、b)の下に得られる6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを単離する
ことを含んでなる方法にも関する。
a)適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは0℃より低い温度のような低温で、3−ベンジル−6−ブロモ−2−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び(3−ジメチルアミノ)−1’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加え;
b)反応混合物から(αS,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(
αR,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、a)の下に得られる混合物を(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αR,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にする(精製する)
ことにより得られる方法にも関する。
a)適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは0℃より低い温度のような低温で、3−ベンジル−6−ブロモ−2−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び(3−ジメチルアミノ)−1’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加え;
b)反応混合物から(αR,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αS,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、a)の下に得られる混合物を(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αR,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にし(精製し);
c)適した溶媒、例えばアルコール又はエーテル/アルコール混合物、好ましくはアルコール中で、得られる6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体をb)の下に得られる反応混合物から結晶化させ、ここでアルコールは好ましくはエタノールであり、エーテルは好ましくはテトラヒドロフランであり;
d)上記の方法、特に第1の態様に従って、キラル4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド又はその誘導体、特に(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドを用いることにより、c)の下に得られる6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを単離する
ことを含んでなる方法にも関する。
a)適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは0℃より低い温度のような低温で、3−ベンジル−6−ブロモ−2−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び(3−ジメチルアミノ)−1’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加え;
b)反応混合物から(αS,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αR,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α
−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、a)の下に得られる混合物を(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αR,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にし(精製し);
c)適した溶媒中で、得られる6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体をb)の下に得られる反応混合物から結晶化させる
ことにより得られる方法にも関する。
A.6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物の製造
段階A
段階B
0分(80〜150分)間、−70〜−80℃で攪拌した。
段階C
段階Cの下に得られる固体(30.45g;50ミリモル;1当量)を20〜30℃の温度でアセトン(193.3g)中に懸濁させた。この懸濁液に、以前の製造プロセスから得られた(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール*(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド塩(9mg;0.016ミリモル)を播種した。(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド(17.60g;50ミリモル;1当量)を40〜50℃においてジメチルスルホキシド(38.7g)中に溶解し、この溶液を5〜15分の時間枠内に上記のアセトン中の懸濁液にフィルターを介して加えた。次いで反応混合物に再び、以前の製造プロセスから得られた(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−(1−ナフチル)−β−フェニル−3−キノリンエタノール*(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド塩(9mg;0.016ミリモル)を播種した。得
られる懸濁液を60分(45〜75分)間攪拌し、続いて加熱還流した。懸濁液を還流下で60分(45〜75分)間攪拌し、続いて30〜60分内に25℃(20〜30℃)に冷却し、20〜30℃で1〜2時間攪拌した。得られる固体を濾過し、アセトンで2回洗浄した(各洗浄段階に関して62.5g)。得られる残留物(59g)をアセトン(185.4g)中に懸濁させ、懸濁液を加熱還流し、還流下で2時間(1.5〜2.5時間)攪拌し、続いて30〜45分内に25℃(20〜30℃)に冷却し、45〜75分間攪拌した。得られる固体を濾過し、アセトン(47g)で洗浄し、続いてトルエン(55g)で洗浄した。
Claims (38)
- 分割剤として、式(I)
nは1又は2に等しい整数であり;
R 1a 及びR 1b はそれぞれ独立して水素;ハロ;場合によりアリールで置換されていることができるC 1-12 アルキル;アリール;ナフチル;Si(フェニル) 3 ;C 1-6 アルキルオキシ;アントラセニル;場合によりアリールで置換されていることができるC 2-6 アルキニルを示し;
R 2a 及びR 2b はそれぞれ独立して水素;ハロ;場合によりアリールで置換されていることができるC 1-12 アルキル;アリール;C 2-12 アルケニル;場合によりフェニルで置換されていることができるC 1-6 アルキルオキシ;ニトロ;ヒドロキシルを示し;
4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドの14位及び15位におけるR 2a は一緒になって、両R 2a 置換基が結合するナフチル環と一緒に、13−メチル−12,13,14,15,16,17−ヘキサヒドロ−11H−シクロペンタ[a]フェナントレンを形成することもでき;
4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドの8位及び9位におけるR 2b は一緒になって、両R 2b 置換基が結合するナフチル環と一緒に、13−メチル−12,13,14,15,16,17−ヘキサヒドロ−11H−シクロペンタ[a]フェナントレンを形成することもでき;
アリールはフェニル又はC 1-6 アルキル、ポリハロC 1-6 アルキル、フェニルで置換されたC 1-6 アルキルオキシ、場合によりC 1-6 アルキルもしくはナフチルから選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができるフェニルからそれぞれ独立して選ばれる1,2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである]
で示されるキラル4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド又はその誘導体を用いる光学分割により、6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを単離する方法であって、
a) 6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を適した溶媒中で該分割剤と反応させ;
b) 得られる(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと該分割剤の結晶化した塩を、a)の下に得られる反応混合物から分離し;
c) 場合によりb)の下に得られる塩を適した溶媒中で再結晶するか又はスラリ化し(slurry);
d) b)又はc)の下に得られる塩から(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを遊離させる
ことを含んでなる方法。 - 分割剤が(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシドである請求項1に従う方法。
- a)の下における適した溶媒がケトン、エステル、ケトンと非プロトン性極性溶媒の混合物又はエステルと非プロトン性極性溶媒の混合物である請求項1又は2に従う方法。
- a)の下における適した溶媒がケトン又はケトンと非プロトン性極性溶媒の混合物である請求項1又は2に従う方法。
- ケトンがアセトン又はメチルエチルケトンであり、且つ非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシド又はN,N−ジメチルホルムアミドである請求項4に従う方法。
- 適した溶媒がアセトンである請求項4に従う方法。
- 適した溶媒がアセトンとジメチルスルホキシドの混合物である請求項4に従う方法。
- 反応混合物に分割剤を加える前に、a)の下における反応混合物に、(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと請求項1又は2に定義された分割剤の塩の種を播種する請求項1〜7のいずれか1項に従う方法。
- 反応混合物に分割剤を加えた後に、a)の下における反応混合物に、(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと請求項1又は2に定義された分割剤の塩の種を播種する請求項1〜7のいずれか1項に従う方法。
- 反応混合物に分割剤を加える前及びその後に、a)の下における反応混合物に、(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと請求項1又は2に定義された分割剤の塩の種を播種する請求項1〜7のいずれか1項に従う方法。
- 6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物に適した溶媒中の溶液として分割剤を加える請求項1〜10のいずれか1項に従う方法。
- 適した溶媒が非プロトン性極性溶媒である請求項11に従う方法。
- 非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又はN−メチルピロリドンである請求項12に従う方法。
- 非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシド又はN,N−ジメチルホルムアミドである請求項12に従う方法。
- 非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドである請求項14に従う方法。
- c)の下における再結晶又はスラリ化段階を、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド/水混合物、ジメチルスルホキシド/水混合物、ジメチルスルホキシド/アセトン混合物、ジメチルスルホキシド/アルコール混合物又はN,N−ジメチルホルムアミド/アルコール混合物中で行なう請求項1〜15のいずれか1項に従う方法。
- 再結晶又はスラリ化をアセトン中で行なう請求項16に従う方法。
- d)の下における塩からの塩基の遊離を、適した溶媒中で塩を適した塩基と反応させることにより行なう請求項1〜17のいずれか1項に従う方法。
- 適した溶媒が水又は塩水溶液と非混和性である有機溶媒である請求項18に従う方法。
- 溶媒がトルエン又はテトラヒドロフランである請求項18に従う方法。
- 溶媒がトルエンである請求項20に従う方法。
- 塩基が炭酸塩塩基又はリン酸塩塩基である請求項18〜21のいずれか1項に従う方法。
- 塩基がK2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、Na3PO4又はNa2HPO4である請求項22に従う方法。
- 塩基がK2CO3である請求項23に従う方法。
- 分割剤の量が、a)の下における混合物中に存在する6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の合計に基づいて計算して0.5〜1.5当量の範囲である請求項1〜24のいずれか1項に従う方法。
- 分割剤の量が、a)の下における混合物中に存在する6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の合計に基づいて計算して1当量である請求項24に従う方法。
- 6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物が、(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αR,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物が優勢に存在する混合物である請求項1〜26のいずれか1項に従う方法。
- 請求項1〜27のいずれか1項に従う6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から、(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを単離する方法であって、立体異性体の混合物が
a) 適した溶媒中で、3−ベンジル−6−ブロモ−2−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び(3−ジメチルアミノ)−1’−プロピオナフトンと反応させ、続いて適した酸を加える
ことにより得られる方法。 - 請求項27に従う6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から、(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールを単離する方法であって、立体異性体の混合物が
a) 適した溶媒中で3−ベンジル−6−ブロモ−2−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び(3−ジメチルアミノ)−1’−プロピオナフトンと反応させ、続いて適した酸を加え;
b) 反応混合物から、(αS,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αR,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、a)の下に得られる混合物を、(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αR,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にする(enriching)
ことにより得られる方法。 - 立体異性体の混合物が
a) 適した溶媒中で、3−ベンジル−6−ブロモ−2−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び(3−ジメチルアミノ)−1’−プロピオナフトンと反応させ、続いて適した酸を加え;
b) 反応混合物から、(αS,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αR,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、a)の下に得られる混合物を、(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αR,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にし;そして
c) b)の下で得られる反応混合物から、得られる6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの立体異性体を適した溶媒中で結晶化させる
ことにより得られる請求項29に従う方法。 - c)の下における適した溶媒がアルコール又はエーテル/アルコール混合物である請求項30に従う方法。
- c)の下における適した溶媒がアルコールである請求項30に従う方法。
- アルコールがエタノールである請求項31又は32に従う方法。
- a)の下における適した溶媒が非極性非プロトン性溶媒である請求項28〜33のいずれか1項に従う方法。
- 非極性非プロトン性溶媒がエーテルである請求項34に従う方法。
- エーテルがテトラヒドロフランである請求項35に従う方法。
- a)の下における反応を0℃より低い温度で行なう請求項28〜36のいずれか1項に従う方法。
- (αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール*(11bR)−4−ヒドロキシジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン4−オキシド
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