CS227996B1 - Způsob přípravy čistých forem ergocristinu, dihydroergocristinu a jejich terapeuticky výhodných adičních solí - Google Patents

Description

Vynález se týká nového způsobu přípravy ergokristinu, dihydroergokristinu a jejich adičních solí ze surové směsi alkaloidů ergotoxinové skupiny, obsahující ergokrlstin a alfa ergokryptin doprovázených ostatními alkaloidy ergotaminové skupiny a laktamovými alkaloidy jako je ergokristém a ergokryptém (J. of Chromatog. 207, 139 144, /1981/), jakož i jejich pravotočivými enantiomery.

Izolace ergokristinu ze surové směsi alkaloidů, získané z československého námele byla až dosud prováděna tak, že surová směs obou enantiomerů alkaloidů se převedla na dihydrogen fosforečnan levotočivých alkaloidů, z něhož se plynným amoniakem uvolnila báze alkaloidů (čs. autorské osvědčení č. 202 484). Takto získaná báze alkaloidů byla krystalována z acetonu, benzenu a znovu acetonu, čímž bylo dosaženo odstranění doprovodných alkaloidů a báze byla použitelná pro hydrogenaci a dále k přípravě adičních solí dihydroergokristinia požadované kvality. Získané matečné louhy po uvedených krystelizacích obsahovaly vysoké procento laktamových alkaloidů a byly proto déle zpracovávány postupem podle čs, autorského osvěd čení č. 219 419, který řeší odstranění laktamových alkaloidů jejich převedením na lysergylvalinamid.

Nevýhodou tohoto postupu je skutečnost, že po uvolnění báze alkaloidů z dihydrogenfosforečnanu zůstává v tomto materiálu vysoký obsah laktamových alkaloidů, které zhoršují krystalizační vlastnosti alkaloidní směsi, a tím podstatně snižují výtěžky i kvalitu získaných krystalických bází. Pro získání báze žádané kvality je nutno užít tří krystalizací, z toho jedna krystalizace se provádí z vysoce toxického benzenu. Oddělené zpracování poměrně velkého množství odpadajících bází zvyšuje pracnost celého izolačního postupu.

Nově vypracovaný postup umožňuje spojení několika kritických operací do jednoho stupně tím, že uvolnění báze z dihydrogenfosforečnanu se provede nadbytkem plynného amoniaku v acetonu, čímž se zároveň dosáhne převedení doprovodných lektamových all^.oidů na lysergylvalinamid. Takto získané reakční směs se přivede ke krystalizací, přičemž ee využije schopnosti anorganická soli krystalovat spolu s uvolněnými bázemi alkaloidů. Takto provedena krystalizace vykazuje mnohem vyšší rafinaění schopnost než dosud používaný způsob krystalizace chloroformového odparku báze.

Získaná acetonová báze po překrystalování z etylacetétu je dostatečně alkaloidně čistá pro hydrogenaoi. Odstranění anorganické soli se dosáhne odfiltrováním nerozpustného podílu po rozpuštění alkaloidů ve směsi dioxan : metanol 1:1. Získaný roztok se použije k hydrogenaoi známými postupy a déle k přípravě terapeuticky výhodných edičních solí dlhydroergokristinia, např. s kyselinou metan-nebo etansulfonovou.

Předností výše popsaného postupu je zvýšení výtěžků celého izolačního postupu, který je přitom jednodušší a tedy méně pracný. Navíc je dosaženo odstranění vysoce toxického benzenu z výrobního postupu.

Přiklad g surové směsi námelových alkaloidů (získaná extrakcí námele) o přibližném složení:

% levotočivé formy ergotoxinu (převážně ergokristin) % pravotoěivé formy ergotoxinu (převážně ergokristinin) % laktamové alkaloidy, ergotamin, ergotaminin, nedefinované příměsi se zpracuje na dihydrogenfosforeěnan ergokristinia o sobě známým postupem. Výtěžek činí 23,5 g.

23,5 g hydrogenfosforečnanu ergokristinia se rozmíchá ve 120 ml acetonu a za míchání se do směsi zavádí plynný čpavek až do zřetelné alkalické reakce pH 10 až 11. Reakční'směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, pak se zahustí na objem 40 ml a ochladí na teplotu 0 až 4 °C. Po 4 hodinách chlazení se odsaje vyloučená krystalická báze ergokristinu společně s mikrokrystalickým fosforečnanem amonným. Výtěžek činí 20,0 g.

Získaných 20,0 g této krystalické látky se rozmíchá v 60 ml vroucího etylacetétu a chladí na 0 až 4 °C po dobu 10 hodin. Výtěžek odsáté krystalické báze ergokristinu společně s fosforečnanem amonným činí 18,3 g.

18,3 g této krystalické látky se rozmíchá ve 200 ml směsi dioxan-etanol 1:1 (objemově). Směs se zfiltruje, nerozpustný zbytek se na filtru promyje 40 ml stejné směsi a takto získaný roztok báze ergokristinu se katalyticky hydrogenuje o sobě známým postupem. Roztok hydrogenované substance se odbarví pomocí karborafinu, zahustí a vyloučená krystalické látka se po 4 hodinách chlazení na 10 °C odsaje. Výtěžek činí 13,2 g krystalické béze dihydroergokristinu.

Claims (1)

1. Způsob přípravy čistých forem ergokristinu, dihydroergokristinu a jejich terapeuticky výhodných adičních solí ze surové směsi námelových alkaloidů získaných extrakcí námele po jejich převedení na dihydrogenfosforečnanovou sůl, vyznačený tím, že se z dihydrogenfosforečnanu ergokristinia v jednom stupni uvolní báze ergokristinu působením plynného amoniaku v acetonu, doprovodné laktamové alkaloidy se převedou na lysergylvalinamid a provede se krystalizace v acetonu za přítomnosti anorganické soli, takto získaná báze alkaloidů se dále krystaluje z etylacetátu, odstraní se anorganický podíl a získaná báze se popřípadě hydrogenuje na 9,1O-dihydroergokristin a popřípadě se převede na terapeuticky výhodné adiční soli, s výhodou s kyselinou metansulfonovou.