Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Způsob izolace ergokristinu

Abstract

Ergokristin je důležitý meziprodukt výroby léčiv. Získává se izolací z námele. Podle dosud užívaných postupů se námel vyextrahoval vhodným rozpouštědlem a ze získaného extraktu se připravil surový ergokristin. Ten se v dalším stupni převedl na kyselý fosforečnan ergokristinia, jehož rozkladem se získal ergokristin. Postup umožňuje získat čistý ergokristin bez nutnosti izolacje surového ergokristinu. Surový ether-ethanolový nebo ether-methanolový extrakt námele se rozmíchá s vodným roztokem kyseliny sírové, citrónové nebo chlorovodíkové. Tím se vyloučí příslušná sůl ergokristinu, z niž se po izolaci uvolní báze ergokristinu, která krystalizací poskytne čistý ergokristin.

Landscapes

Show more

CS264880B1

Czechoslovakia

Other languages
English
Inventor
Ladislav Ing Cvak
Tomas Ing Elis
Stanislav Ing Andrysek
Jaromir Lindovsky
Jossef Ing Stuchlik
Lubos Ing Markovic
Jiri Ing Moninec
Miroslav Ing Borecky
Jiri Phmr Spacil
Jindrich Ing Kastanovsky
Zdenek Sindlar

Worldwide applications
1987 CS

Application CS873575A events

Description

Vynález se týká izolace ergokristinu z ergokristinového námele.
Ergokristin, alkaloid ergotoxinové skupiny peptidiokých námelových alkaloidů, má praktický význam zejména ve formě terapeuticky používaného 9,10-dihydroderivátu, který je v lékařství využíván bu3 přímo jako takový, nebo ve směsi s jinými farmaky.
Izolaci čistého ergokristinu byla už v odborné literatuře věnována značná pozornost. Všechny známé postupy využívají k oddělování nežádoucích alkaloidních i balastních příměsí tvorby solí ergokristinia. A. Stolí a A. Hofmanu připravili di-p-toluyl-l-vinan ergokristinia (Helv. Chim. Acta 26. 1570 /1943/); Berger a Carr poprvé připravili fosfát ergokristinia (J. Chem. Soc. 21' 337 /1907/). Přípravě fosfátu ergokristinia byla později věnována řada prací a tento se stal klíčovým meziproduktem izolace čistého ergokristinu (Z. Physiol. Chem. 250, /1937/); čs. vynálezy 86 237, 227 996 a 228 851, mačarské .patenty 142 095 (1951) a 17 749 (1980)). Všechny tyto postupy detailně propracovávají reakční podmínky přípravy výše uvedeného fosfátu za účelem přípravy co nejčistší solí s maximálním výtěžkem a z co nejméně rafinovaného surového materiálu. Ve všech případech se však vychází z určitého, definovaného surového ergokristinu, který se získává zpracováním námele nebo jiného zdroje (fermentační tekutiny nebo mycelia).
Fosfát ergokristinia se v dalším stupni převádí na bázi ergokristinu. Podle čs. vynálezu č. 86 237 se fosfát ergokristinia rozloží ve vodném prostředí účinkem hydrouhličitanu sodného nebo amoniaku a báze ergokristinu se vyjme do směsi etheru a chloroformu, načež se získaný roztok zahustí na odparek, který se zkrystaluje z acetonu. Podle čs. vynálezu č. 202 484 se fosfát ergokristinia rozloží v nevodném prostředí účinkem plynného amoniaku, vyloučené amonné soli se odfiltrují a ergokristin se izoluje po zahuštění opět krystalizací.
Příprava čistého ergokristinu z námele zahrnuje tedy podle dosud známých postupů v podstatě 3 stupně:
1. extrakce námele a převedeni získaného extraktu na definovaný surový ergokristin
2. příprava fosfátu ergokristinia
3. uvolnění báze ergokristinu z fosfátu a její krystalizace.
Izolaci ergokristinu podstatně zjednodušuje postup podle vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že umožňuje získat čistý ergokristin přímo ze surového extraktu získaného bateriovou extrakcí ergokristinového námele směsí etheru s 5 až 12 % obj. methanolu nebo ethanolu a vyznačuje se tím, že se k surovému extraktu přidá vodný roztok kyseliny poskytující málo rozpustnou a dobře krystalizující sůl ergokristinu. Vyloučená sůl ergokristinu se koncentruje filtrací, načež se z ní uvolní báze, která se zkrystaluje z organického rozpouštědla.
Příprava dobře krystalizující soli ergokristinu přímo z ether-ethanolového nebo ether-methanolového extraktu námele je velmi překvapivá a nebyla dosud popsána. Tak např. přídavkem ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové k ether-ethanolovému extraktu námele, který obsahuje cca 3 g/1 alkaloidů, dojde k vyloučení chloridu ergokristinia v dobře filtrovatelném stavu ve výtěžku přesahujícím 75 %. Podobně přídavkem 3% hmot. vodného roztoku kyseliny citrónové ke stejnému surovému extraktu v množství 3 ekvivalentů kyseliny citrónové dojde k vyloučení oitranu ergokristinia ve výtěžku 70 %. Analogicky přídavkem vodného roztoku, který obsahuje 1 až 5 ekvivalentů kyseliny sírové, dojde k vyloučení síranu ergokristinia ve výtěžku 80 8.
Vyloučené soli ergokristinu jsou velmi čisté. V matečných louzích zůstanou nejen balastní látky, zejména tuky, kterých ether-alkoholový extrakt obsahuje značné množství, ale i nežádoucí doprovodné alkaloidy - ergokristinin, alfa-ergokryptin a ergometrin. Překvapivý je zejména značný rafinační účinek výše uvedených solí pro alfa-ergokryptin; dosud připravovaný fosfát ergokristinia odděluje alfa-ergokryptin nedostatečně a alfa-ergokryptin musí být odstraňován několikanásobnou krystalizací báze ergokristinu po uvolnění z fosfátu.
Podmínkou vysokého výtěžku přípravy výše uvedených solí z ether-ethanolového, případně ether-methanolového extraktu je:
1. vysoký obsah alkaloidů v surovém extraktu
2. minimální obsah ethanolu nebo methanolu v surovém extraktu.
Oba tyto požadavky jsou v rozporu. Pro vysoký obsah alkaloidů v surovém extraktu je nutno extrakční činidlo pro vyluhování námele polarizovat přídavkem nižšího alifatického alkoholu; čím vyšší obsah alkoholu, tím koncentrovanější extrakt lze získat (viz čs. vynález č. 85 995). Pro vyloučeni výše uvedených solí ergokristinu je naopak nutno obsah alkoholu v extraktu minimalizovat. Při obsahu 20 i obj. ethanolu je výtěžek solí nízký a navíc vyloučená krystalická látka je špatně filtrovatelná. Proto byla hledána optimální koncentrace methanolu nebo ethanolu v etheru. Bylo zjištěno, že při obsahu alkoholu vyšším než 5 i obj. už lze důslednou aplikací bateriové extrakce dosáhnout koncentrace alkaloidů v surovém extraktu vyšší než 2 g/1 a výtěžek přípravy solí výše uvedeným postupem je vyhovující.
Soli připravené postupem podle vynálezu lze v dalším snadno převést na bázi ergokristinu. Uvolnění báze lze provést jak klasicky, to je s využitím extrakce mezi vodu a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, s výhodou dichlormethan nebo chloroform, tak i nasuspendováním chloridu, síranu nebo citranu ergokristinia do vhodného organického rozpouštědla a rozložením soli plynným amoniakem. První postup je vhodnější při přípravě čistého ergokristinu jako finálního produktu, druhý postup je naopak výhodnější při přípravě ergokristinu pro hydrogenaci na dihydroergokristín. Potom lze s výhodou vykrystalovat bázi ergokristinu i s příslušnou amoniovou solí a tuto oddělit až v následujícím stupni při přípravě roztoku pro hydrogenaci.
Postup podle vynálezu blíže vysvětlíme následujícími příklady.
Příklad 1 kg ergokristinového námele o celkovém obsahu alkaloidů 0,80 % hmot., z toho 0,65% hmot. ergokristinu, 0,09 % hmot. alfa-ergokryptinu a 0,04 % hmot. ergometrinu, bylo jemně pomleto a zalkalizováno přídavkem 1 1 10% hmot. roztoku uhličitanu sodného. Po čtyřech hodinách stání byla droga bateriovým způsobem extrahována směsí ether-ethanol v objemovém poměru 9:1. Celkem bylo získáno 11 1 extraktu, k němuž bylo přidáno 1 000 ml 3% hmot. vodného roztoku kyseliny citrónové a směs byla 1 h intenzívně míchána. Po oddělení fází byla vodná fáze zfiltrována a filtrační koláč byl promyt 100 ml etheru. Po vysušení bylo získáno 39 g citranu ergokristinia, který byl nasuspendován do 150 ml acetonu a k suspenzi byl přiváděn plynný amoniak do rozpuštění krystalického citranu. Po vychlazení vykrystalovala báze ergokristinu společně s citranem amonným, který byl oddělen filtrací v dalším stupni, při přípravě dioxanového roztoku ergokristinu pro hydrogenaci na dihydroergokristín.
Příklad 2
Podobně jako v příkladu 1 byl stejný námel pomlet a zalkalizován. Potom byl extrahován směsí ether-methanol v objemovém poměru 19:1. K získanému extraktu bylo přidáno 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po důkladném promíchání směsi došlo k vyloučení chloridu ergokristinia, který byl odfiltrován a usušen. Bylo získáno 36 g chloridu ergokristinia, který byl nasuspendován do 100 ml vody a přídavkem vodného roztoku amoniaku byla uvolněna báze ergokristinu, která byla vyextrahována 4x100 ml dichlormethanu. Získaný roztok byl odpařen na odparek, který byl zkrystalován z octanu ethylnatého.
Příklad 3
K 11 1 extraktu získaného stejným postupem jako v příkladu 1 bylo přidáno 500 ml 1% hmot. kyseliny sírové a směs byla 30 minut míchána. Po 1 h stání byly fáze odděleny a vodná fáze obsahující krystalický síran ergokristinia byla zfiltrována a krystaly byly promyty etherem. Vlhké krystaly byly nasuspendovány do 200 ml vody a 50 ml etheru. Suspenze byla za intenzivního míchání zalkalizována vodným amoniakem na pH = 8,5. Po 3 h míchání byla vyloučená báze ergokristinu odsáta a promytá 25 ml etheru. Bylo získáno 28 g ergokristinu o obsahu 80,2 %.

Claims (5)
Hide Dependent

1. Způsob izolace ergokristinu ze surového extraktu získaného bateriovou extrakcí ergokristinového námele směsi etheru s 5 až 12 % obj. methanolu nebo ethanolu vyznačený tím, že se k surovému extraktu přidá vodný roztok kyseliny poskytující málo rozpustnou a dobře krystalizující sůl ergokristinu, vyloučená sůl ergokristinu se zkoncentruje filtrací, načež se z ní uvolní báze, která se zkrystaluje z organického rozpouštědla.
2. Postup podle bodu 1 vyznačený tím, že se .jako kyselina poskytující málo rozpustnou a dobře krystalizující sůl ergokristinu, použije vodný roztok obsahující 1 až 10 ekvivalentů kyseliny citrónové.
3. Postup podle bodu 1 vyznačený tím, že se jako kyselina poskytující málo rozpustnou a dobře krystalizující sůl ergokristinu, použije koncentrovaná kyselina chlorovodíková v množství 1 až 3 ekvivalenty.
4. Postup podle bodu 1 vyznačený tím, že se jako kyselina poskytující málo rozpustnou a dobře krystalizující sůl ergokristinu, použije vodný roztok kyseliny sirové o maximální koncentraci 2 % hmot. v množství 1 až 3 ekvivalenty.
5. Postup podle bodu 1 vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo ke krystalizaci báze ergokristinu použije benzen, aceton, octan ethylnatý nebo ether.