JP5358570B2

JP5358570B2 - 微粒子合成方法

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Publication number: JP5358570B2
Application number: JP2010516645A
Authority: JP
Inventors: ホームズ、ジャスティン; モリス、マイケル; ハンラーン、ジョン; キーン、ドナル; コプリー、マーク
Original assignee: ユニバーシティ・カレッジ・コークーナショナル・ユニバーシティ・オブ・アイルランド，コーク
Priority date: 2007-07-13
Filing date: 2008-07-14
Publication date: 2013-12-04
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Description

本発明は、マイクロメートル径の多孔性シリカ粒子の合成方法に関する。

序論
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、多成分混合物の分離及び解析に現在最も一般的に利用されている技術である。しかし、クロマトグラフィー業界は急激な変化の時にさしかかっている。ポンプ技術及びより感度の高い検出システムの開発により、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）として知られる新たなＨＰＬＣ分野が切り開かれた。直径２μｍ未満、通常１．１〜１．９μｍ、の粒子よりなるシリカ固定相を通してサンプルをより速く溶出させることで、ＵＨＰＬＣではＨＰＬＣと比べて短いランタイムを達成することが可能である。

近年、小さな固定相支持粒子（＜２μｍ）を比較的長い（＞２０ｃｍ）溶融シリカキャピラリーカラムに充填して用いることでクロマトグラフィーの効率及び解析時間が向上することが実証された。この技術は、移動相をこれらのカラムに通すために極端な圧力（通常＞１４００バール）が必要であることから、ＵＨＰＬＣと呼ばれている。１９７５年、Ｈａｌａｓｚｅｔａｌ．¹は、非常に小さな粒子（すなわち１μｍ未満）を使用することで非常に速い分離が可能になり、所与の分離に対する最短解析時間は利用可能な入口カラム圧力によってのみ制限されると仮定した。大抵の従来のポンピングシステムは圧力の上限が約４００バールである。このため、５μｍの粒子を充填したカラムの長さは約２５ｃｍに制限され、１．５μｍの粒子を採用したカラムではたった３〜４ｃｍにまで制限される。典型的な操作条件下でのこれらのカラムの理論段数は通常１０，０００〜２０，０００である。理論的には、粒径が減少すると、一般にバンドの広がりを大きくし得る渦拡散の減少及び物質移動寄与分への抵抗により、カラムの効率は上昇すると予測されている²、3。

従来のＨＰＬＣシステムでは、小粒子の使用は、単純な混合物の短く速い分離に限定されていた。より長いカラムで用いるには、従来のポンプシステムより高いポンプ圧を達成できるポンプが必要となる。移動相の粘度及びカラム長が一定であるとすれば、充填されたベッド中に移動相を最適線速度（ｕ_opt）で流すために必要な圧力降下（ｐｒｅｓｓｕｒｅｄｒｏｐ；ΔＰ）が粒径の３乗に反比例して増加する。例えば、ｕ_optで流すためには、１μｍの粒子を充填したカラムでは、５μｍの粒子を充填した同じ長さのカラムの１２５倍大きな液圧がカラムヘッドで必要となる。しかし、理論段数（Ｎ）が５倍に増加し、解析時間が５分の１になるという利点がある。

平均径が２μｍ未満で粒径分布が狭い多孔性粒子を高収率で形成することは困難であるため、ＵＨＰＬＣに適した１〜２μｍ粒径範囲の多孔性シリカ粒子を得る作業は、難題であることが示されている。従来、１μｍ粒径範囲でＵＨＰＬＣに十分な単分散粒径の粒子のバッチを得るためには、所望の粒子を分離する必要があり、これは非常に時間のかかるプロセスである。更に、粒子は、超高圧により移動相に負荷される高剪断に耐えるための機械的強度を有する必要がある。

更に、市販のＨＰＬＣシステムは一般に４００バールを超える圧力で作動させることができず、１〜２μｍ粒径範囲の多孔性粒子の市販供給元は非常に少ない。近年、ウォーターズコーポレーションにより多孔性エチル橋かけハイブリッド粒子が開発された⁴。これらの粒子は平均細孔径が１４．５ｎｍであるため、ペプチドの分離に適している。しかし、これらの粒子の表面積は２００ｍ²ｇ^-1未満に留まり、これはＵＨＰＬＣの要求に対しては低い。また、ＵＨＰＬＣで必要とされる高圧でのこれらの材料の安定性にも疑問があり、多孔性シリカ粒子に代わる好適な長期的代替物とは思われない。

アンモニア加水分解によるシリカ球の合成
９０年代初期の界面活性剤鋳型シリカ（ＳＴＳ）の報告5、⁶以降、そのバルク形態（ｂｕｌｋｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を制御するために多大な努力が為されてきた。ゾルーゲル法の技術を利用して種々の形態を作製することができる⁷。特に、よく規定され且つ調整可能な粒径を有する球状メソ多孔性シリカの合成は特にクロマトグラフ分離において近年大きな注目を集めた⁸。１９６８年に

Ｆｉｎｋ、及びＢｏｈｎ（ＳＦＢ）は、アルコール溶液中でのアルキルシリケートのアンモニア触媒反応によるミクロン径範囲の非多孔性単分散シリカ球を得る系を報告しており⁹、米国特許第３，６３４，５５８号は、アンモニアとケイ酸の低級アルキルテトラエステルを含む水性アルコール溶液を撹拌することによる均一粒径の非多孔性単分散シリカ球の製造方法を記載している。

欧州特許第０８４４９４９は、平均粒径ｄ₅₀が０．０５〜１０μｍ、粒径の標準偏差が１５％以下、細孔幅が２〜２０ｎｍである、純粋なＳｉＯ₂からなる多孔性球状微粒子の製造方法を記載しており、この方法は、テトラアルコキシシラン及びトリアルコキシシランを含む混合物を加水分解及び重合化する工程、それにより形成された粒子を単離する工程、並びに単離された粒子を温度６００〜１３００℃で加熱して細孔を形成する工程を含む。かかるプロセス中では、ラジカル、例えば炭素数が２〜２５のアルビル、炭素数が６〜１４のアリール、炭素数が７〜２５のアルキルアリール、又は炭素数が１〜２５のアリールアルキルを用いて球状シリカ粒子中に孔を焼成する（ｂｕｒｎ）。このような方法では、予め形成された球状粒子中のラジカルの量及び位置に依存するため、不均一な細孔分布及び細孔サイズに大きなばらつきが生じ得る。

１９９７年に、Ｕｎｇｅｒｅｔａｌ．¹⁰は、界面活性剤を鋳型とする手法とＳＦＢ法を組み合わせて、ミクロン径範囲のメソ多孔性ＭＣＭ４１シリカ微小球を製造した。このいわゆる「改変」ＳＦＢ（ｍ−ＳＦＢ）系は、５つの試薬、すなわち金属酸化物前駆体、水、アルカリ触媒、アルコール、及び界面活性剤からなる。合成の初期条件を最終産物に実験的に関連付けることで、種々の形態、粒径、粒径分布、凝集度、及び中間相のシリカ粒子が製造された¹⁰、1¹。したがって、反応物質の化学量論並びに温度、反応時間、バッチのサイズ及び種類、撹拌速度等の実験条件を制御することで、所望の粒径に「調整（ｔａｉｌｏｒ）」することができる。

ＳＴＳの細孔サイズの変更は、その最初の報告以来、広範に研究が行われており、使用された戦略の多くは文献中にその要約を見つけることができる7、¹³、1⁴。しかし、これらの方法の多くは、ｍ−ＳＦＢ系に応用すると粒径が制御不能になるか粒子が凝集してしまう。直接合成において（金属酸化物前駆体の添加前に）より大きな細孔径を得るために用いられる技術は、反応物質の化学量論のあらゆる変化が粒径及び分布を変え得るため、大きな課題である。焼成されていない非球状のメソ多孔性シリカ（ＭＣＭ−４１）を熱水処理すると、結晶の質を維持したまま細孔径が増加することが発見された。Ｓａｙａｒｉｅｔａｌ．¹⁴は、多孔性シリカの熱水処理中にアミンを膨張剤として使用することで膨張度を増大させているが、細孔の規則性は失われている。合成後の熱水処理は特に、粒子を凝集させずに細孔径を増加させるためにｍ−ＳＦＢ系に応用され得る。例えば、Ｇｒｕｎｅｔａｌ．¹⁸は設計されたメソ多孔性シリカ吸収剤の製造方法を開示しており、この方法は、テトラ−ｎ−アルキルシランとｎ−アルキルアミンをアンモニア触媒存在下で加水分解及び縮合することにより平均径０．１〜２．３μｍ、平均細孔径２．５〜３．５ｎｍのメソ多孔性シリカ粒子を合成する工程並びに形成された粒子を焼成して残留するｎ−アルキルアミン鋳型を全て除去する工程を含み、その後、得られた粒子を熱水処理に曝して平均細孔径を約６．７ｎｍに拡大する。

しかし、吸着及びクロマトグラフ過程で使用するためには、サイズ排斥効果を回避するためにより大きな細孔径が必要である。例えば、ＵＨＰＬＣには１０ｎｍより大きい範囲の細孔径が必要である。

本発明によれば、メソ多孔性シリカ微粒子を合成するための湿式化学的方法が提供され、この方法は、
アルコールと水を含む混合溶媒系に溶解された、シリカ前駆体及び構造規定剤を含む前ゾル溶液のアンモニアに触媒される加水分解及び縮合反応によりゾルを調製し、平均径が約５０μｍ以下のシリカのメソ多孔性粒子を作製する工程；
粒子を熱水処理して細孔径を増加させる工程；
残留する構造規定剤を除去するために粒子を処理する工程；及び
制御された溶解を用いて細孔径を更に増加させる工程
を含む。

メソ多孔性粒子の平均径は、約５μｍ以下、例えば約０．１μｍ〜約３μｍ、でもよい。

制御された溶解を用いて細孔径を更に増加させる工程は、１回以上繰り返してもよい。

多孔性粒子を、有機化合物−水エマルション中で熱水処理してもよい。有機化合物の水に対する割合は１ｖ／ｖ％〜１０ｖ／ｖ％であってもよい。

有機化合物は中性アミン等のアミンであってもよい。例えばアミンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルデシルアミン、トリオクチルアミン、トリメチルアミン、トリドデシルアミン、及びトリエチルアミンを含む群から選択された１又は複数であってもよい。ひとつの実施形態では、アミンはＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンであってもよい。

あるいは、有機化合物はアルコールであってもよい。例えばアルコールは、ヘキサノール、オクタノール、デカノール、ドデカノールを含む群から選択された１又は複数であってもよい。

多孔性粒子を、温度約７０℃〜約１５０℃、例えば約１１０℃、で熱水処理してもよい。

制御された溶解の工程はエッチングプロセスを含んでもよい。エッチングプロセスには塩基触媒を利用してもよい。例えば、制御された溶解の工程は塩基エッチング工程と捉えてもよい。塩基触媒は、水酸化アンモニウム（ＮＨ₄ＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、及び水酸化カルシウム（ＣａＯＨ）を含む群から選択される１又は複数であってもよい。

塩基触媒は約０．０１Ｍ〜約１Ｍの濃度で存在してもよい。例えば塩基触媒は約０．０５Ｍの濃度で存在してもよい。

粒子を約１２時間以下、又は１日間〜５日間、例えば３日間、エッチングしてもよい。

粒子を温度約５０℃でエッチングしてもよい。

エッチングプロセスはシリカキレート化剤又はシリカ錯化剤を含んでもよい。シリカキレート化剤又はシリカ錯化剤は約０．５Ｍの濃度で存在してもよい。シリカキレート化剤又は錯化剤はカテコールであってもよい。

残留する構造規定剤を除去するために粒子を熱処理してもよい。例えば、残留する構造規定剤を除去するために粒子を温度約４００℃〜約８００℃で加熱してもよい。あるいは、残留する構造規定剤を除去するために粒子をマイクロ波照射で処理してもよい。

粒子を空気中で処理してもよい。あるいは、粒子を空気−オゾン混合物中で処理してもよい。粒子を約１時間〜約２４時間処理してもよい。例えば粒子を８時間以上処理してもよい。

ひとつの実施形態では、粒子をアルコール存在下で処理してもよい。アルコールは例えばエタノール、メタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールを含む群から選択される１又は複数であってもよい。そのような実施形態では、粒子をマイクロ波照射で処理してもよい。

構造規定剤は、界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、であってもよい。界面活性剤は
（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺Ｃ_xＨ_y
（式中、
ｘは１２〜２０の整数であり、
ｙは２３〜４１の整数である。）
の構造を有してもよい。

界面活性剤は、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）であってもよい。

混合溶媒系のアルコールは、エタノール、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、及び１−ブタノールを含む群から選択される１又は複数であってもよい。

シリカ前駆体は、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、テトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）、テトラプロポキシシラン（ＴＰＯＳ）、テトラブトキシシラン（ＴＢＯＳ）、テトラ−アセトキシシラン、及びテトラクロロシラン、又はその有機誘導体を含む群から選択される１又は複数であってもよい。

有機誘導体は式
Ｒ_nＳｉＸ_(4-n)
（式中、
Ｒは有機ラジカルであり、
Ｘはハライド、アセトキシ、アルコキシ、テトラメチルシラン、及びテトラエチルシランを含む群の１又は複数から選択される加水分解性基であり、
ｎは１〜４の整数である。）
を有していてもよい。

シリカ前駆体はハイブリッドシリカ前駆体であってもよく、例えばジメチルジメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、ｎ−プロピルトリメトキシシラン、イソブチルトリエトキシシラン、イソブチルトリメトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、ｎ−オクチルトリエトキシシラン、及びイソーオクチルトリメトキシシランを含む群から選択される１又は複数であってもよい。

ハイブリッドシリカ前駆体は、一般式
Ｒ_nＸ_(3-n)Ｓｉ−Ｒ’−Ｓｉ−Ｒ_nＸ_(3-n)
（式中、
Ｒは有機ラジカルであり、
Ｘはハライド、アセトキシ、アルコキシ、トリメチシラン、又はテトラエチシラン等の加水分解性基であり、
Ｒ’はメチル、エチル、プロピル、又はブチル等の橋かけ基であり、
ｎは１又は２である。）
を有する橋かけハイブリッドシリカ前駆体であってもよい。

アンモニア触媒は水酸化アンモニウムであってもよい。

前ゾル溶液は０．００１モル〜０．０８モルのシリカ前駆体を含んでもよい。

前ゾル溶液は０．００１モル〜０．００６モルの構造規定剤を含んでもよい。

前ゾル溶液は８モル〜１４モルのアルコールを含んでもよい。

前ゾル溶液は２モル〜１０モルの水を含んでもよい。

前ゾル溶液は０．０５モル〜１．５モルのアンモニア触媒を含んでもよい。

ひとつの実施形態では、前ゾル溶液は、シリカ前駆体：構造規定剤：アルコール：水：アンモニア触媒を約０．０３５９：０．００３２：１２．３６：６．１５３：０．５０５のモル比で含んでもよい。

さらなる実施形態では、前ゾル溶液は、シリカ前駆体：構造規定剤：アルコール：水：アンモニア触媒を約０．０３５９：０．００３２：１２．３６：０．０１５９：６．１５３のモル比で含んでもよい。

前ゾル溶液を温度約−５℃〜約８０℃に加熱してもよい。例えば前ゾル溶液を温度約−５℃〜約８０℃へと２時間以下加熱してもよい。前ゾル溶液を撹拌してもよい。

本方法は、前ゾル溶液にドーパント化合物を添加する工程を更に含んでもよい。ドーパント化合物にはアルミニウム又はホウ素が含まれ得る。例えばドーパント化合物は、硝酸アルミニウム、アルミニウムイソプロポキシド、及びトリエチルボランを含む群から選択される１又は複数であってもよい。

本方法の各工程は連続して実施されてもよい。

本発明は、本発明の方法で作製されたメソ多孔性シリカ微粒子も提供する。

本発明は更に、本発明の方法で作製されたメソ多孔性シリカを含むクロマトグラフィー固定相も提供し得る。

本発明は、平均粒径が約０．１μｍ〜約３μｍ、平均細孔径が約７．１ｎｍ以上である離散（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）メソ多孔性シリカ微粒子も提供する。本発明は更に、平均粒径が約０．１μｍ〜約３μｍ、平均細孔径が約７．１ｎｍ〜約２０．１ｎｍである離散メソ多孔性シリカ微粒子を提供する。離散メソ多孔性シリカ微粒子の平均細孔体積は約０．３ｃｍ³ｇ^-1〜約１ｃｍ³ｇ^-1でもよい。離散メソ多孔性シリカ微粒子の表面積は約１００ｍ²ｇ^-1〜約１０００ｍ²ｇ^-1でもよい。離散メソ多孔性シリカ微粒子の細孔は、ランダムな方向に配置されていてよい。離散メソ多孔性シリカ微粒子は球状であってもよい。

本発明は更に、平均粒径が約３μｍ〜約５０μｍ、平均細孔径が約７．１ｎｍ以上である離散メソ多孔性シリカ微粒子を提供し得る。本発明は、平均粒径が約３μｍ〜約５０μｍ、平均細孔径が約７．１ｎｍ〜約２０．１ｎｍである離散メソ多孔性シリカ微粒子も提供し得る。離散メソ多孔性シリカ微粒子の平均細孔体積は約０．３ｃｍ³ｇ^-1〜約１ｃｍ³ｇ^-1でもよい。離散メソ多孔性シリカ微粒子の表面積は約１００ｍ²ｇ^-1〜約１０００ｍ²ｇ^-1でもよい。離散メソ多孔性シリカ微粒子の細孔は、ランダムな方向に配置されていてよい。離散メソ多孔性シリカ微粒子は球状であってもよい。

また、本発明は、平均粒径が約０．１μｍ〜約５０μｍ、平均細孔径が約７．１ｎｍ以上である離散メソ多孔性シリカハイブリッド微粒子を提供し得る。本発明は更に、平均粒径が約０．１μｍ〜約５０μｍ、平均細孔径が約７．１ｎｍ〜約２０．１ｎｍである離散メソ多孔性シリカバイブリッド微粒子を提供し得る。離散メソ多孔性シリカハイブリッド微粒子の平均細孔体積は約０．３ｃｍ³ｇ^-1〜約１ｃｍ³ｇ^-1でもよい。離散メソ多孔性シリカハイブリッド微粒子の表面積は、約１００ｍ²ｇ^-1〜約１０００ｍ²ｇ^-1でもよい。離散メソ多孔性シリカハイブリッド微粒子の細孔は、ランダムな方向に配置されていてよい。離散メソ多孔性シリカハイブリッド微粒子は球状であってもよい。

定義
多孔性粒子は、球体、棒、ディスク、又はロープ等であり、粒子内の細孔がランダム又は規則的に配置されている粒子を含むと解釈される。

巨視的（ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ）とは、１００ｎｍ以上程度のサイズを含むと解釈される。

有機鋳型は、溶媒−界面活性剤相互作用により規定される溶媒中の界面活性剤分子の集合体に由来する規定された構造的配置を含むと解釈される。有機鋳型は構造規定剤（ＳＤＡ）と記載されることもある。

メソ多孔性ＳＤＡとして使用される典型的な界面活性剤はカチオン性界面活性剤、典型的には臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）である。

シリカ前駆体は、その他の化学物質と反応させることでシリカ材料を生成することができる化学化合物である。シリカは有機鋳型構造体の周囲に形成され、有機ＳＤＡ成分の除去処理にも耐えうる無機シリカ骨格を形成する。シリカ前駆体の例としては、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）等の金属アルコキシドが挙げられる。ＳＤＡ、溶媒、及びその他の材料の存在下でＴＥＯＳは加水分解して、ヒドロキシド基を含む分子及び分子集合体を生成する。これらのヒドロキシル基含有種は、脱水反応して、−Ｍ−Ｏ−Ｍ−（Ｍは金属イオンを表し、Ｏは酸素イオンを表す。）結合を生成する。このプロセスは縮合として知られる。縮合反応産物は、化学的、構造的、及び化学量論的に十分に規定されていない、酸化シリカ、水酸化シリカ、及び金属有機結合を含む固体又はゲルである。注いだ時に容易に流動する希釈されたゲルをゾルという。

前ゾルは、特定の条件下で反応してメソ多孔性シリカ粒子のゾルを形成する化学物質の混合物である。

焼成は、空気下での熱処理と説明される。有機材料を確実に完全除去できるため、空気とオゾンの混合物を代わりに使用してもよい。

添付の図面に関連して単なる例として示した以下の本発明の説明から、本発明はより明確に理解されるであろう。

本発明に係るプロセスを示すフロー図である。ＴＥＯＳ：ＣＴＡＢ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃：Ｈ₂Ｏのモル比を０．０３５９：０．００３：１２．３６：０．５：６．１５とし、本発明の方法で調製した多孔性シリカ球を（Ａ）×５，５００倍及び（Ｂ）×１８，０００倍で示した走査型電子顕微鏡写真像である。

の種々の撹拌速度下で調製した多孔性シリカ粒子の粒径測定を示す図である。
Ａ〜ＥはＴＥＯＳ：ＣＴＡＢ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃：Ｈ₂Ｏのモル比を０．０３５９：０．０３２：１２．３６：０．０５０５：６．１５３として作製した粒子の平均径に対する、合成プロセス中の実験条件を変えることによる影響をＳＥＭで測定したグラフである。以下の実験条件を変えた：（Ａ）ＴＥＯＳの体積；（Ｂ）水酸化アンモニウムの体積；（Ｃ）メタノールの体積；（Ｄ）ＣＴＡＢの質量；（Ｅ）反応温度（^*＝多分散粒径、最大の粒径を取った；^**＝粒子は凝集し、離散粒子は観察されなかった）。ＴＥＯＳ：ＣＴＡＢ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃：Ｈ₂Ｏの化学的モル比を０．０３５９：０．００３：１２．３６：０．５：６．１５にして作製した多孔性シリカ粒子のバレット・ジョイナー・ハレンダ（ＢＪＨ）細孔サイズ測定を示すグラフである。

ＤＭＤＡ処理粒子及びＤＭＤＡ未処理粒子の

を示すグラフである。
３日間塩基エッチング（制御された溶解）した後に水酸化ナトリウムでエッチングした粒子のＢＪＨ細孔サイズの測定を示すグラフである。３日間塩基エッチング（制御された溶解）した後に水酸化ナトリウムでエッチングした粒子の

を示すグラフである。
３日間塩基エッチング（制御された溶解）後（線Ａ）、及び２回塩基エッチング（制御された溶解）後、の水酸化ナトリウムエッチング粒子（線Ｂ）のＢＪＨ細孔サイズの測定を示すグラフである。３日間塩基エッチング（制御された溶解）後（線Ａ）、及び２回塩基エッチング（制御された溶解）後、の水酸化ナトリウムエッチング粒子（線Ｂ）の窒素吸着等温線（↑）及び窒素脱着等温線（↓）を示すグラフである。種々の実験条件下（異なる濃度の水酸化アンモニウム及び異なる塩基エッチング時間−実験条件については表２を参照されたい。）で塩基エッチング後の、水酸化アンモニウム塩基エッチング粒子の窒素吸着等温線（↑）及び窒素脱着等温線（↓）を示すグラフである。種々の実験条件下（異なる濃度の水酸化アンモニウム及び異なる塩基エッチング時間−実験条件については表２を参照されたい。）で塩基エッチング後の、水酸化アンモニウムエッチング粒子のＢＪＨ細孔サイズ測定を示すグラフである。拡大した細孔系を示す、本発明のプロセスで作製した粒子のＴＥＭ画像である。ＴＥＯＳ：ＣＴＡＢ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃：Ｈ₂Ｏのモル比を０．０３５９：０．００３：１２．３６：０．５：６．１５とし本発明のプロセスによって調製した多孔性シリカ球を×２，２００倍率で示した走査型電子顕微鏡写真画像図である（反応温度は−１７℃であった）。

本発明者らは、平均粒径が約５０μｍ以下、例えば約５μｍ以下、又は平均径が約０．１〜約３μｍの範囲の、離散した粒径が単分散のミクロメートル微小多孔性粒子の簡便且つ再現性のある合成方法を発明した。この方法は、調整可能なメソ多孔性形態及び巨視的形態を有する均一な粒子、特に球状の多孔性シリカ粒子の調製を可能にする。

界面活性剤の濃度及び種類、温度、撹拌速度、熱水処理、塩基エッチング（制御された溶解）工程等の反応条件を注意深く制御することで、多孔性球の細孔サイズ及び構造を予め決定することができる。

本発明の方法を用いることで、規則的で、予測可能、制御された形状の巨視的メソ多孔性材料を調製することができる。従来、このような材料の巨視的特性とメソ多孔性特性の両方の制御を一貫して達成することは困難であった

本発明の方法によると、高収率でメソ多孔性粒子が作製されるという利点を有する。例えば、２．５Lのゾルから約２０ｇのメソ多孔性粒子を得ることができる。

本方法は、粒径分布の狭いメソ多孔性粒子を提供する。このような材料は表面積が大きく、クロマトグラフィーでの吸収剤及び分離の用途に非常に有効である。

平均粒径が約５０μｍ以下、又は約５μｍ以下、又は平均粒径が約０．１〜約３μｍ範囲の多孔性シリカ粒子は、現在市販されている多孔性シリカ球に対して、以下のものを含む多数の利点を有する。
１）単分散粒径
２）調整可能な細孔サイズ
３）細孔サイズを増加させるためにフッ化水素（ＨＦ）エッチングが不要
４）その後の分離工程、すなわち篩い工程がない
５）細孔サイズ分布がバイモーダルにならない
６）高収率
７）比較的短い調製時間（１週間）

本発明のメソ多孔性材料は、支持体材料として触媒産業にも関係し、高度に特異的な化学センサー及び光電子デバイスを含む一般的な材料市場にも関係し得る。

メソ細孔の寸法は、水−アミンエマルション熱水手段及びその後の水酸化ナトリウム又は水酸化アンモニウムによる塩基エッチング等の塩基エッチング手段を用いて調整されてもよい。球状粒子は、Ｓｈｉｍｕｒａｅｔａｌ．¹²に報告されている方法と同様の方法で作製される。調製中、ＣＴＡＢ等のカチオン性界面活性剤から形成されるミセルを、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）等のシリカ前駆体と塩基性条件下で混合し（前ゾル溶液という）、処理してメソ多孔性材料を形成する。塩基条件、撹拌速度、及び温度を変えることで、約５０μｍ以下、例えば約５μｍ以下、又は約０．１〜約３μｍである調整可能な巨視的径の、比較的粒径が単分散の球状粒子を形成することができる。シリカ前駆体の体積、又は触媒の体積、又は溶媒の体積、又はプロセスの反応温度等の実験条件を制御することで、得られる粒径を制御することができる。例えば、前ゾル溶液中のアンモニアの量を制御することで、得られる粒径を決定することができる。本発明者らは、０．０１５９モルのアンモニアを用いると平均径約２．４５μｍの粒子が得られ、０．３９７１モルのアンモニアを用いると平均径約０．４９μｍの粒子が作製されることを見出した。図４Ａ〜Ｅは、得られる粒径に対する、シリカ前駆体（図４Ａの例ではＴＥＯＳ）の体積を増やすことの影響；触媒（図４Ｂの例ではアンモニア）の体積を増やすことの影響；溶媒（図４Ｃの例ではメタノール）の体積を増やすことの影響；ポロゲン（図４Ｄの例ではＣＴＡＢ）の質量を増やすことの影響、及び温度を上昇させることの影響（図４Ｅ）を示す。図４Ａ〜４Ｅを参照すると、反応が行われる温度の変更が、粒径に最も大きな影響を与えるようであり、より大きな粒径を得るためには約１０℃未満の温度が最適なようであり、平均粒径約１μｍ以下の粒子を得るためには約５０℃の温度が最適なようである。更に大きな粒子を得るために約０℃未満の温度を用いてもよい。例えば図１０を参照すると、温度を約−１７℃にすることで、平均粒径が約４．７μｍ、粒径の範囲が約３．８２μｍ〜約５．５２μｍの粒子が得られる。

本発明者らは、温度が約−１００℃以下では平均粒径が約１０μｍ以上、例えば約５０μｍ以下、の粒子が生成されると考察している。

２つ以上の実験パラメーターを変更することによって、得られる粒径を制御してもよい。

本発明者らは、シード成長法を用いることで、例えば平均粒径が約２０μｍ以上であるような大きい粒子、例えば約５０μｍ以下の粒子、を作製することができると考察している。シード成長法では、本明細書に記載のプロセス（図１の工程２）で得られた粒子を新鮮なゾル調製液（図１の工程１）に浸漬して、既に存在している粒子上に新たなシリカの層が成長するようにし、それによって粒子の平均粒径を増加させる。更なるシード成長工程を行うことで粒子の平均粒径を更に増加させてもよい。粒子が所望の粒径にまで成長したら、粒子を図１の工程３〜６に記載されているように処理してもよい。シード成長法を用いて粒子を調製すると、コア−シェル構造を有する粒子が生じ得る。

熱水条件下でのアミン−水エマルションによるシリカ粉末の合成後処理により、メソ細孔は制御されながら拡大し約２〜約４ｎｍとなる。本発明は、調整可能なメソ多孔性直径を有する膨張したメソ多孔性シリカ材料の合成方法を提供する。塩基エッチング（制御された溶解）溶液を用いた更なる合成後処理を行うと、シリカ粉末の細孔径は約４ｎｍ〜約５０ｎｍに更に増加する。

本方法は、他の手法で合成されたメソ多孔性シリカ球に対して以下の利点を有する。
ｉ）カラムに効果的に充填できる球状で比較的粒径が単分散の粒子を作製することができる。粒子自体は離散しており、他の複数の方法で報告されているような凝集や結合をしていない。
ｉｉ）粒子は、熱的（約８５０℃まで）、機械的、及び化学的に堅牢である。
ｉｉｉ）粒子のメソ細孔径を約２〜約５０ｎｍに制御することができる。
ｉｖ）メソ多孔性粒子がクロマトグラフィー分離の効果的な固定相として作用する。

使用される界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）セグメント、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）セグメント、又はポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）セグメントを有するの２ブロックコポリマー（Ａ−Ｂ）や３ブロックコポリマー（Ａ−Ｂ−Ａ又はＡ−Ｂ−Ｃ）；ポリアルキルエーテル、例えばＢｒｉｊ界面活性剤等のＣ_XＨ_2x+1−（ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ）_zＨ（Ｃ_xＥＯ_y）；例えばビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（ＡＯＴ）等のアニオン性界面活性剤、及びＴｒｉｔｏｎ−Ｘのいずれか１つ又は複数であってもよいが、これらに限定されるものではない。

使用されるアルコール系の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノールのいずれか１つ又は複数であってもよいが、これらに限定されるものではない。

好適なシリカ前駆体は、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、テトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）、テトラプロポキシシラン（ＴＰＯＳ）、及びテトラブトキシシラン（ＴＢＯＳ）、テトラ−アセトキシシラン、テトラクロロシラン、又は式Ｒ_nＳｉＸ_(4-n)（式中、Ｒは有機ラジカルであり、Ｘはハライド、アセトキシ、アルコキシ、テトラメチシラン、テトラエチシラン等の加水分解性基であり、ｎは１〜４の整数である。）で表されるその有機誘導体のいずれか１つ又は複数であってもよいが、これらに限定されるものではない。

ハイブリッドシリカ前駆体を本発明のプロセス中で用いて多孔性ハイブリッドシリカ微粒子を作製してもよい。「ハイブリッドシリカ粒子」は、有機官能性を有するシリカ粒子のように、構造中に有機成分をある割合含むシリカ粒子を意味する。有機官能性は、シリカ粒子内（内部）にあってもよく及び／又はシリカ粒子の表面（外的）に結合されていてもよい。好適なハイブリッドシリカ前駆体は、ジメチルジメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、ｎ−プロピルトリメトキシシラン、イソブチルトリエトキシシラン、イソブチルトリメトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、ｎ−オクチルトリエトキシシラン、及びイソ−オクチルトリメトキシシランのいずれか１つ又は複数であってもよいが、これらに限定されるものではない。

多孔性ハイブリッドシリカ微粒子を作製するために橋かけされたハイブリッド前駆体を本発明のプロセス中で用いてもよい。

好適な橋かけシリカは、
Ｒ_nＸ_(3-n)Ｓｉ−Ｒ’−ＳｉＲ_nＸ_(3-n)
（式中、
Ｒは有機ラジカルであり、
Ｘはハライド、アセトキシ、アルコキシ、テトラメチシラン、テトラエチシラン等の加水分解性基であり、
Ｒ’は橋かけ基であり、限定されるものではないがメチル、エチル、プロピル、ブチルであってよく、
ｎは１又は２である。）
であってもよいが、これに限定されるものではない。

橋かけハイブリッドシリカ前駆体の例としては１，２−ビス（トリエトキシシリル）エタンが挙げられる。

好適なアミンポロゲン膨張剤（ｐｏｒｏｇｅｎｉｃｓｗｅｌｌｉｎｇａｇｅｎｔ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルデシルアミン、トリオクチルアミン、トリメチルアミン、トリドデシルアミン、及びトリエチルアミンのいずれか１つ又は複数であってもよいが、これらに限定されるものではない。

ゾルの調製に用いられるシリカの源は、ケイ素のアルコキシド、カルボキシレート、又はハライドであってもよいが、これらに限定されるものではない。

好適な塩基エッチング溶液は、ナトリウム、カリウム、及びアンモニウムの水酸化物であってもよいが、これらに限定されるものではない。

好適なシリカキレート化剤／シリカ錯化剤は、カテコール（１，２ベンゼンジオール）等の有機ジオールであってもよいが、これに限定されるものではない。

前ゾル条件を制御することで粒子の巨視的粒径が予め決定される。塩基加水分解剤の濃度を低くするとより大きな粒子が得られ、温度を上昇させるとより小さな粒子が得られる。

以下の実施例から本発明はより明確に理解されよう。

［実施例１］
図１に模式的に示し以下に記載するようにいくつかの段階によりメソ多孔性シリカ粒子を調製する。

工程１：ＣＴＡＢ（約０．００１〜約０．００６モル、典型的には約０．００３２モル）を最初にメタノールに溶解する（約８〜約１４モル、典型的には約１２．３６モルの濃度で）。この混合物にアンモニア（約０．０５〜約１．５モル、典型的には０．５０５モル）及び水（約２〜約１０モル、典型的には６．１５３モル）を添加し、１５分間撹拌した後、ＴＥＯＳ（約０．００１〜約０．０８モル、典型的には約０．００８２６モルを一括添加（ｏｎｅｓｔｅｐａｄｄｉｔｉｏｎ）する。シリカ前駆体は典型的には、前ゾルの約５〜約２５％ｖ／ｖの濃度で存在する。）ゾルを２４〜９６時間撹拌する。前ゾル溶液は、温度−５〜８０℃、撹拌速度０〜１０００ｒｐｍで調製してもよい。高品質の多孔性粒子を作製するためには、前ゾル溶液は透明であるべきであり、如何なる可視粒子も含まるべきではない。

ハイブリッドシリカ粒子の作製に本プロセスを用いる場合、ＴＥＯＳを好適なハイブリッドシリカ前駆体に置き換えてもよい。あるいは、橋かけハイブリッドシリカ粒子を作製する場合、シリカ前駆体は、橋かけハイブリッドシリカ前駆体とＴＥＯＳ等の非ハイブリッドシリカ前駆体の混合物を含んでもよい。橋かけハイブリッドシリカ前駆体と非ハイブリッドシリカ前駆体の混合物を用いる場合、非ハイブリッドシリカ前駆体は、前ゾル溶液の約５〜約２５％ｖ／ｖの濃度で存在してもよい。

工程２：シリカ沈殿物を濾別（ワットマン社製１１０ｍｍ径の濾紙を用いた真空濾過）し、室温で乾燥させ、ａｓ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｄ多孔性シリカ粒子の合成シリカ粉末を得る。

工程３：既知の量のＤＭＤＡを水中で１時間激しく撹拌することで、Ｈ₂Ｏ中のＤＭＤＡエマルション（３．３％ｖ／ｖ）を調製する。工程２で得られたａｓ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｄシリカ粉末（２．５％ｗ／ｗ）をエマルションに添加し、更に１時間撹拌する。その後、この溶液を密閉された熱水容器に移し、自圧下にて約１１０℃で１週間処理する。白色から茶色への色の変化が観察される。

工程４：工程３の熱水プロセスから多孔性シリカ粒子を取り出し、洗浄、濾過、４日間以内の風乾、及び温度約２００〜約５５０℃で数分〜数日、空気中又は空気／オゾン混合物中での焼成を行う。あるいは粒子を、溶媒（多くの場合はＳＤＡを抽出するためのアルコールである）の存在下で、約４０〜約１０００ワットのマイクロ波照射に暴露する。ハイブリッドシリカ粒子の場合は、ＳＤＡを抽出するためにマイクロ波照射を用いてもよい。開孔からなる、すなわち有機界面活性剤が存在しない、酸化物粒子が形成される。

工程５：熱水処理及び焼成を施された粒子（１％ｗ／ｗ）を塩基エッチングする。焼成された粒子を、０．０５Ｍの水酸化ナトリウム塩基エッチング溶液に添加して約３日間撹拌してもよい。あるいは、焼成粒子を、水酸化アンモニウム塩基エッチング溶液、例えば約１４．８Ｍの水酸化アンモニウムを含む塩基エッチング溶液、を用いて塩基エッチングし、約８時間撹拌してもよい。塩基エッチング工程を温度約５０℃で行ってもよい。所望により、塩基エッチング溶液中にシリカキレート化剤／シリカ錯化剤を含めてもよく、これによって、エッチングされた粒子のオストワルド熟成の可能性が減少し得る。例えば、カテコールを約１０％ｖ／ｖの濃度で塩基エッチング溶液に添加してもよい。カテコールは、塩基エッチング触媒がナトリウム又はアンモニウムの水酸化物であるならば塩基エッチング溶液に含まれてもよい。

塩基エッチング工程（シリカの制御された溶解）の速度の制御は、時間、温度、塩基エッチング触媒の濃度、シリカキレート化剤／シリカ錯化剤の濃度、撹拌条件等の反応パラメーターの１又は複数を制御することで行うことができる。

工程６：エッチングされた粒子を濾別（ワットマン社製１１０ｍｍ径の濾紙を用いた真空濾過）し、２００℃で乾燥させる。

工程７：多孔性粒子を、直径１．０ｃｍ、長さ３０ｃｍ等の典型的な寸法の従来からのクロマトグラフィーカラムに、従来からの「湿式充填」法を用いて充填することができる。すなわちメソ多孔性シリカを溶媒で湿らせてスラリーを形成し、カラム中に送液することで、充填する。クロマトグラフィーにかける混合物の液体サンプルを溶媒、典型的にはジクロロメタンに溶解し、カラムの最上部に置く。開始時のカラム溶剤（最初の２つの場合はヘキサン）をカラムに入れる。次いで、カラムに溶媒を流して混合物の成分を分離するために必要な圧力を発生するために、手動ポンプを用いることができる。
［実施例２］

メソ多孔性シリカ球の調製
Ｓｈｉｍｕｒａｅｔａｌ．¹²及びＵｎｇｅｒｅｔａｌ．¹⁵に記載された改変法に基づき、メソ多孔性シリカ球を調製した。テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）をシリカ前駆体として用い、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）を界面活性剤鋳型として作用させた。メタノール（ＭｅＯＨ）を共溶媒として用いた。

典型的な反応においては、１．２５ｇのＣＴＡＢを２Ｌビーカー中で８８ｍｌのＨ₂Ｏ及び５００ｍｌのメタノールと混合し、１０分間撹拌（２００ｒｐｍ）した。次いで、この溶液に３２ｍｌのＮＨ₄ＯＨを添加し、この系を引き続き１０分間撹拌した。最後に、溶液に８ｍｌのＴＥＯＳを一度に添加し、撹拌速度を３００ｒｐｍに上げた。反応温度は１６℃に制御した。２４時間後にビーカーから懸濁液を濾過し、その後ＭｅＯＨで洗浄した。これを室温で２時間風乾した。次いで、予め調製及び撹拌した水−ＤＭＤＡ（３．３％ｖ／ｖ）エマルション系に、質量既知のａｓ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｄ材料を添加した。その後１時間撹拌した後、内容物を熱水セルに移し、１１０℃のオーブン中に６日間置いた。界面活性剤鋳型の焼成を５５０℃で８時間行った。焼成した産物をその後０．０５ＭのＮａＯＨ（１％ｗ／ｗ）溶液中に入れ、２００ｒｐｍで３日間撹拌し、濾過した後、２００℃で乾燥した。このシリカ粒子に２回目の「エッチング」（同条件：０．０５ＭＮａＯＨ（１％ｗ／ｗ）溶液、２００ｒｐｍで３日間撹拌）を行い、細孔サイズを更に増加させ、濾過し、２００℃で乾燥した。合成された種々のシリカ粒子のモル組成及び生理化学的特性を表１に示す。

［実施例３］
メソ多孔性シリカ球の調製
Ｓｈｉｍｕｒａｅｔａｌ．¹²及びＵｎｇｅｒｅｔａｌ．¹⁵に記載された改変法に基づき、メソ多孔性シリカ球を調製した。テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）をシリカ前駆体として用い、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）を界面活性剤鋳型として作用させた。メタノール（ＭｅＯＨ）を共溶媒として用いた。

典型的な反応においては、１．２５ｇのＣＴＡＢを２Ｌビーカー中で８８ｍｌのＨ₂Ｏ及び５００ｍｌのメタノールと混合して１０分間撹拌（２００ｒｐｍ）した。次いで、この溶液に３２ｍｌのＮＨ₄ＯＨを添加してこの系を引き続き１０分間撹拌した。最後に、溶液に８ｍｌのＴＥＯＳを一度に添加し、撹拌速度を３００ｒｐｍに上げた。反応温度は１６℃に制御した。２４時間後にビーカーから懸濁液を濾過し、その後ＭｅＯＨで洗浄した。これを室温で２時間風乾した。次いで、予め調製した撹拌下の水−ＤＭＤＡ（３．３％ｖ／ｖ）エマルション系に、質量既知のａｓ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｄ材料を添加した。その後１時間撹拌した後、内容物を熱水セルに移し、１１０℃のオーブン中に６日間置いた。界面活性剤鋳型の焼成を５５０℃で８時間行った。

次いで、焼成産物を、以下の表２に記載の条件下で水酸化ナトリウム溶液中に置き、以下の表２に示す時間、２００ｒｐｍ、５０℃で撹拌した。水酸化ナトリウムでエッチングした後、粒子を濾過し、２００℃で乾燥した。

以下の特性を有する粒子が合成された。

有益なことに、本発明者らは、水酸化アンモニウムを用いた一回の塩基エッチング工程は単分散粒子の凝集を起こさないことを見出した。実施例３のプロセスで作製された粒子は、水酸化アンモニウム塩基エッチング溶液を用いた塩基エッチング後にも単分散を維持している。
［実施例４］

メソ多孔性シリカ球の調製
実施例２の方法を用い、ただしアンモニア濃度を変更して、平均径が増加した粒子を得た。本実施例では、ＴＥＯＳ：ＣＴＡＢ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃：Ｈ₂Ｏのモル比を０．０３５９：０．００３２：１２．３６：０．０１５９：６．１５３とした。

典型的な反応においては、１．２５ｇのＣＴＡＢを２Ｌビーカー中で１０７．６ｍｌのＨ₂Ｏ及び５００ｍｌのメタノールと混合して１０分間撹拌（２００ｒｐｍ）した。次いで、この溶液に４ｍｌのＮＨ₄ＯＨを添加し、この系を引き続き１０分間撹拌した。最後に、溶液に８ｍｌのＴＥＯＳを一度に添加し、撹拌速度を３００ｒｐｍに上げた。反応温度は１６℃に制御した。２４時間後にビーカーから懸濁液を濾過し、その後ＭｅＯＨで洗浄した。これを室温で２時間風乾した。次いで、予め調製された撹拌下の水−ＤＭＤＡ（３．３％ｖ／ｖ）エマルション系に、質量既知のａｓ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｄ材料を添加した。その後１時間撹拌した後、内容物を熱水セルに移し、１１０℃のオーブン中に６日間置いた。界面活性剤鋳型の焼成を５５０℃で８時間行った。平均径２．４５μｍのシリカ粒子を得た。次いで、焼成した産物を０．０５ＭのＮａＯＨ（１％ｗ／ｗ）溶液中に置いて２００ｒｐｍで３日間撹拌し、濾過し、２００℃で乾燥して、細孔サイズを約７．１ｎｍ〜８．１ｎｍに増加させた。所望により、このシリカ粒子に２回目の「エッチング」（同条件下：０．０５ＭＮａＯＨ（１％ｗ／ｗ）溶液、２００ｒｐｍで３日間撹拌）を行い、細孔サイズを約１２．１ｎｍ〜２０．６ｎｍに更に増加させ、濾過し、２００℃で乾燥した。
［実施例５］

メソ多孔性シリカ球の調製
実施例４の方法を用い、ただし水酸化ナトリウム塩基エッチング工程を５０℃、撹拌２００ｒｐｍでの上記表２に記載のＮＨ３００２〜ＮＨ３００７の条件下での、一回の水酸化アンモニウム塩基エッチング工程に置き換えて、粒子の細孔サイズを約１１．６ｎｍ（ＮＨ３００２）、約１５．７ｎｍ（ＮＨ３００４）、約２５．０ｎｍ（ＮＨ３００５）、約１２．４ｎｍ（ＮＨ３００６）、及び約２４．０ｎｍ（ＮＨ３００７）に増加させた。塩基エッチング後、粒子を濾過し、２００℃で乾燥した。
［実施例６］

メソ多孔性ハイブリッドシリカ球の調製
典型的な反応においては、１．２５ｇのＣＴＡＢを２Ｌビーカー中で８８ｍｌのＨ₂Ｏ及び５００ｍｌのメタノールと混合して１０分間撹拌（２００ｒｐｍ）した。次いで、この溶液に３２ｍｌのＮＨ₄ＯＨを添加し、この系を引き続き１０分間撹拌した。最後に、溶液に７ｍｌのメチルトリメトキシシランを一度に添加し、撹拌速度を３００ｒｐｍに上げた。反応温度は１６℃に制御した。２４時間後にビーカーから懸濁液を濾過し、その後ＭｅＯＨで洗浄した。これを室温で２時間風乾した。次いで、予め調製した撹拌下の水−ＤＭＤＡ（３．３％ｖ／ｖ）エマルション系に、質量既知のａｓ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｄ材料を添加した。その後１時間撹拌した後、内容物を熱水セルに移し、１１０℃のオーブン中に６日間置いた。界面活性剤鋳型の除去は、エタノール中でマイクロ波抽出を用いて行った。次いで、水酸化アンモニウムを用いて上記実施例３及び５に概説した条件下でハイブリッドシリカ粒子を「エッチング」した。
［実施例７］

メソ多孔性橋かけハイブリッドシリカ球の調製
典型的な反応においては、１．２５ｇのＣＴＡＢを２Ｌビーカー中で８８ｍｌのＨ₂Ｏ及び５００ｍｌのメタノールと混合して１０分間撹拌（２００ｒｐｍ）した。次いで、この溶液に３２ｍｌのＮＨ₄ＯＨを添加し、この系を引き続き１０分間撹拌した。最後に、溶液に８．１４ｍｌの１，２−ビス（トリエトキシシリル）エタンを一度に添加し、撹拌速度を３００ｒｐｍに上げた。反応温度は１６℃に制御した。２４時間後にビーカーから懸濁液を濾過し、その後ＭｅＯＨで洗浄した。これを室温で２時間風乾した。予め調製した撹拌下の水−ＤＭＤＡ（３．３％ｖ／ｖ）エマルション系に、質量既知のａｓ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｄ材料を添加した。その後１時間撹拌した後、内容物を熱水セルに移し、１１０℃のオーブン中に６日間置いた。界面活性剤鋳型の除去は、エタノール中でマイクロ波抽出を用いて行った。次いで、水酸化アンモニウムを用いて上記実施例３、５、及び６に概説した条件下で橋かけシリカ粒子を「エッチング」した。

ＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓＧｅｍｉｎｉ２３７５体積分析装置によるブルナウアー・エメット・テラー（ＢＥＴ）の窒素等温線を用いて、焼成したメソ多孔性シリカ球の表面積を測定した。各サンプルは、ＢＥＴ測定の前に２００℃で１２時間脱気した。焼成したシリカの平均細孔サイズ分布は、３０ポイントのＢＥＴ表面積プロットから、バレット・ジョイナー・ハレンダ（ＢＪＨ）モデルに基づいて計算した。調べたメソ多孔性シリカは、メソ多孔性固体に典型的なＩＶ型の吸着等温線を示した。等温線の吸着枝から平均細孔径を計算した。１００ｋＶの加速電圧で作動するＪＥＯＬ２０１０（解像度０．５ｎｍ）電子顕微鏡を透過型電子顕微鏡検査（ＴＥＭ）に使用した。サンプルをクロロホルム／エタノールに分散させ、混合物を一滴、カーボンコーティングされた銅製のＴＥＭグリッドにのせた。走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）による測定（解像度０．０５μｍ）は、サンプルをカーボンテープ上にのせた後に真鍮スタブに接着させ、ＪＥＯＬ５５１０ＳＥＭを用いて行った。粒径分布は、電気的検知帯法（ＥＳＺ）に基づくマルチサイザー３コールターカウンターを用いて測定した。

図１は、本発明に係るプロセスのフロー図であり、規則的なメソ多孔性シリカ粒子を形成するための全体的な方法を説明している。最初に、シリカ前ゾル溶液を作製する。これは、大気条件下にてビーカー中で撹拌してもよい。次いで、粒子をブロック３に示すようにアミンと水のエマルション中で加水分解する。次に、粒子を焼成してＳＤＡを含有しない粒子を作製する（ブロック４）。最後に、これらの粒子を塩基エッチングし、濾過及び乾燥する。その後、アルキル鎖（Ｃ_n、ｎ＝８〜２６）を含むシラン、例えばジメチルオキタデシルクロロシラン（ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₇Ｓｉ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ；Ｃ₁₈）等の有機種でシリカを官能化でき、クロマトグラフィーカラムに充填でき、ＵＨＰＬＣの固定相として用いてもよい（ブロック７）。前ゾル溶液の作製にハイブリッドシリカ前駆体を用いる場合、得られる粒子は既に有機種で官能化されている。したがって、合成される微粒子の最終的な使用／用途によっては、ハイブリッドシリカ粒子の更なる官能化は必要でないこともある。

上記方法で合成したシリカ微小球のＳＥＭ解析を図２に示す。平均粒径測定値は１．４μｍであった。球の表面がなめらかであり、大きな欠陥がないことがＳＥＭ像から確認された。改変ＳＦＢ法による粒径は、反応物質の種類、化学量論、及び実験条件を変更することで制御できる。改変ＳＦＢ法のプロセス及び粒径制御を元々のＳＦＢ法と比較することは有用である。

ｅｔａｌ.⁹は、シリカ粒子の径が０．０５μｍ〜２μｍに調整されるように反応パラメーターを体系的に変更した。Ｂｏｇｕｓｈｅｔａｌ．¹⁶はＴＥＯＳ、ＥｔＯＨ、ＮＨ₃、Ｈ₂O系に着目してこの仕事を広げ、粒径の単分散性が維持される濃度範囲を確立した。どちらの研究においても、粒径がバッチサイズ又は混合方法に依存することは見出されなかった。質量分率及び粒径はシード成長法で増加させてもよい。

上記方法を用いて合成したシリカの粒径分布プロファイルを図３に示す。撹拌速度を変えると粒径が変化している（白抜き三角は４００ｒｐｍ、塗りつぶし四角は３００ｒｐｍ、白丸は２００ｒｐｍである）。

実験条件の変更による得られる粒径に対する影響を図４Ａ〜Ｅに示す。

合成後熱水処理を水とアミンのエマルション中で行い、細孔サイズを拡大した。図５（ｂ）は、熱水処理あり（ＤＭＤＡ処理と表記）及び熱水処理なし（未処理と表記）の粒子の、窒素吸着等温線（塗りつぶし四角）及び窒素脱着等温線（白抜きの丸）を示す図である。ＩＵＰＡＣ分類¹⁷による１型のマイクロ多孔性（＜２ｎｍ）から４型のメソ多孔性（２〜５０ｎｍ）の吸着等温線への明らかな遷移がある。図５（ａ）は、未処理（塗りつぶし四角）及び熱水処理あり（塗りつぶし丸）のシリカサンプルの細孔サイズ分布プロファイルを示す図である。表１に示すように、平均細孔径は３倍に増加し、細孔体積も増加し、表面積は減少する。走査型電子顕微鏡検査では球の形態に目立った変化は観察されなかった。Ｓａｙａｒｉ¹⁴と同じく、膨張したシリカの細孔壁の厚さに有意な変化は見られなかった。

細孔径は、水酸化ナトリウム又は水酸化アンモニウム溶液中で塩基エッチングすることで更に増加させることができる。図６（ｂ）は、水酸化ナトリウムでエッチングした球の窒素吸着等温線（黒い四角）及び窒素脱着等温線（白丸）を示す図である。図６（ａ）に示す細孔サイズ分布プロファイルから得られる平均細孔径は８．５ｎｍである。表１は、塩基エッチング（制御された溶解）後に細孔サイズが４倍に増加することを示している。

図７（ｂ）は、水酸化ナトリウムで１回エッチングしたシリカ球（線Ａ）及び水酸化ナトリウムで２回エッチングしたシリカ球（線Ｂ）の窒素吸着等温線（↑）及び窒素脱着等温線（↓）を示す図である。平均細孔径は、図７（ａ）に示す１回エッチングした球（線Ａ）及び２回エッチングした球（線Ｂ）の細孔サイズ分布プロファイルに見られる。

図８（ａ）は、水酸化アンモニウムエッチング溶液を用いて種々の条件下（塩基エッチング条件については上記表２参照）でエッチングしたシリカ球の窒素吸着等温線（↑）及び窒素脱着等温線（↓）を示す図である。平均細孔径は、図８（ｂ）に示す水酸化アンモニウム塩基エッチング溶液を用いて種々の条件下（塩基エッチング条件については上記表２参照）でエッチングした球の細孔サイズ分布プロファイルに見られる。

図９は、０．０５ＭのＮａＯＨ中で（３日間）塩基エッチングした後の球内のランダム細孔構造のＴＥＭ画像である。好適な塩基エッチング条件、すなわち塩基エッチング手順の反復後には、５０ｎｍ以下の細孔サイズを作製することができる。典型的には、約２〜２５ｎｍ又は約２〜１５ｎｍ領域の細孔サイズが達成される。

図１０は、モル比０．０３５９：０．００３：１２．３６：０．５：６．１５のＴＥＯＳ：ＣＴＡＢ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃：Ｈ₂Ｏから反応温度−１７℃で調製した多孔性シリカ球の走査型電子顕微鏡画像である。球の平均径は約４．７μｍである。

本発明は、本明細書に記載の実施形態に制限されるものではなく、構成及び細部を変更してもよい。

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(８) Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．；Ｇａｌａｒｎｅａｕ，Ａ．；ｄｉＲｅｎｚｏ，Ｆ．；Ｂｒｕｎｅｌ, Ｄ．；Ｆａｊｕｌａ，Ｆ．，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．２００４，１６，１７２５．
(９) Ｓｔｏｂｅｒ，Ｗ．；Ｆｉｎｋ，Ａ．； Bohn，Ｅ．，Ｊ．ＣｏｌｌｏｉｄＩｎｔｅｒｆａｃｅＳｃｉ．１９６８，２６，６２．
(１０) Ｇｒｕｎ，ｍ．；Ｌａｕｅｒ，Ｉ．；Ｕｎｇｅｒ，Ｋ．Ｋ．，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ１９９７，９，２５４．
(１１) Ｙａｎｏ，Ｋ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｙ．，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．２００３，１３，２５７７．
(１２) Ｓｈｉｍｕｒａ，Ｓ．；Ｏｇａｗａ，ｍ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２００５，７８，１１５４．
(１３) Ｋｒｕｋ，ｍ．；Ｊａｒｏｎｉｅｃ，ｍ．；Ｓａｙａｒｉ，Ａ．，Ｍｉｃｒｏ．Ｍｅｓｏ．Ｍａｔ．２０００，３５，５４５．
(１４) Ｓａｙａｒｉ，Ａ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．ＥＤ．，２０００，３９．２９２０．
(１５) Ｕｎｇｅｒ，Ｋ．Ｋ．；Ｋｕｍａｒ，Ｄ．；Ｇｒｕｎ，ｍ．；Ｂｕｃｈｅｌ，Ｇ．；Ｌｕｄｔｋｅ，Ｓ．；Ａｄａｍ，Ｔ．；Ｓｃｈｍａｃｈｅｒ，Ｋ．；Ｒｅｎｋｅｒ，Ｓ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ２０００，８９２，４７．
(１６) Ｂｏｇｕｓｈ，Ｇ．Ｈ．；Ｚｕｋｏｓｋｉ，Ｃ．Ｆ．Ｊ．，ＣｏｌｌｏｉｄＩｎｔｅｒｆａｃｅＳｃｉ１９８８，１０４，９４．
(１７) Ｂａｒｔｏｎ，Ｔ．Ｊ．；Ｂｕｌｌ，ｌ．ｍ．；Ｋｌｅｍｐｅｒｅｒ，Ｗ．Ｇ．：Ｌｏｙ，Ｄ．Ａ．；ＭｃＥｎａｎｅｙ，Ｂ．；Ｍｉｓｏｎｏ，ｍ．；Ｍｏｎｓｏｎ，Ｐ．Ａ．；Ｐｅｚ，Ｇ．；Ｓｃｈｅｒｅｒ，Ｇ．Ｗ．；Ｖａｒｔｕｌｉ，Ｊ．Ｃ．；Ｙａｇｈｉ，Ｏ．ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ１９９９，１１．２６３３．
(１８)

ｍ．，Ｂuｃｈｅｌ，Ｇ．，Ｋｕｍａｒ，Ｄ．，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｋ．，Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ，Ｂ．，Ｕｎｇｅｒ，Ｋ．Ｋ．，Ｓｔｕｄｉｅｓｉｎｓｕｒｆａｃｅｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ catalysis ２０００，１２８：１５５―１６５．

Claims

混合溶媒系に溶解されたシリカ前駆物質及び構造規定剤を含む前ゾル溶液を調製すること；
前記前ゾル溶液の加水分解及び縮合反応を触媒して平均細孔径を有するメソ多孔性シリカ微粒子を作製すること；
前記構造規定剤をポロゲンとして用いて前記微粒子中の細孔のサイズを増加させること；及び
得られたメソ多孔性微粒子を処理して前記平均細孔径を拡大すること
を含み、
前記得られたメソ多孔性微粒子を処理することが、
前記微粒子を熱水処理して細孔サイズを増加させること；
前記微粒子を処理して残留する構造規定剤を除去すること；及び
制御された溶解を用いて細孔サイズを更に増加させること
を含み、
加水分解及び縮合反応を触媒することが、平均直径が５０μｍ以下の離散したメソ多孔性シリカ微粒子を作製するための条件下で行われ、得られたメソ多孔性微粒子を処理して平均細孔径を拡大することが、平均細孔径を７．１ｎｍ以上に拡大することを含み、
前記混合溶媒系が、水及び炭素数１〜４の１種又は複数種のアルコールを含み、
前記多孔性粒子が温度７０℃〜１５０℃で熱水処理される、
メソ多孔性シリカ微粒子の合成方法。
前記熱水処理に用いられる液体中における有機化合物の水に対する割合が１ｖ／ｖ％〜１０ｖ／ｖ％であり、前記有機化合物がアミンである、請求項１に記載の方法。
前記アミンが、第三級アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルデシルアミン、トリオクチルアミン、トリメチルアミン、トリドデシルアミン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される１又は複数である、請求項２に記載の方法。
作製された前記メソ多孔性粒子が０．１μｍ〜５０μｍの平均直径を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
作製された前記メソ多孔性粒子が０．１μｍ〜３μｍの平均直径を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
前記構造規定剤が以下の構造のカチオン性界面活性剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（ＣＨ_３）_３Ｎ^＋Ｃ_ｘＨ_ｙ
（式中、
ｘは１２〜２０の整数であり、
ｙは２３〜４１の整数である。）
前記構造規定剤が、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記制御された溶解の工程が、塩基性有機化合物又は無機塩基を含む塩基触媒を用いたエッチングプロセスを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
前記塩基触媒が水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、及び水酸化カルシウム（ＣａＯＨ）を含む群から選択される化合物を含む、請求項８に記載の方法。
前記塩基触媒が水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ）を含む、請求項８又は９に記載の方法。
前記塩基触媒が０．０１Ｍ〜１Ｍの濃度で存在する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
前記塩基触媒が０．０５Ｍの濃度で存在する、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
前記粒子が1日間〜５日間エッチングされる、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
前記粒子が１２時間以下エッチングされる、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
前記粒子が３日間エッチングされる、請求項１３に記載の方法。
前記エッチングプロセスがシリカキレート化剤又はシリカ錯化剤を用いる、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
前記エッチングプロセスが、カテコールを含むシリカキレート化剤又はシリカ錯化剤を用いる、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
前記シリカキレート化剤又はシリカ錯化剤が０．５Ｍの濃度で存在する、請求項１６又は１７のいずれかに記載の方法。
前記粒子を温度４００℃〜８００℃で熱処理して残留する構造規定剤を除去する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
前記粒子を空気−オゾン混合物の酸化的環境下で処理して残留する構造規定剤を除去する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
前記粒子をアルコール存在下で処理して残留する構造規定剤を除去する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
前記粒子が１時間〜２４時間処理される、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
前記粒子が８時間処理される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
前記シリカ前駆物質が、式
Ｒ_ｎＳｉＸ_{（４−ｎ）}
（式中、
Ｒは有機ラジカルであり、
Ｘはアミド、アモノ、ハライド、アセトキシ、アルコキシ、テトラメチシラン、テトラエチシランからなる群の１又は複数から選択される加水分解性基であり、
ｎは１〜４の整数である。）
を有する１又は複数の化合物を含む、請求項２〜２３のいずれか一項に記載の方法。
前記シリカ前駆物質が、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、テトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）、テトラプロポキシシラン（ＴＰＯＳ）、テトラブトキシシラン（ＴＢＯＳ）、テトラ−アセトキシシラン、及びテトラクロロシラン、又はその有機誘導体からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
前記シリカ前駆物質が、ジメチルジメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、ｎ−プロピルトリメトキシシラン、イソブチルトリエトキシシラン、イソブチルトリメトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、ｎ−オクチルトリエトキシシラン、及びイソ−オクチルトリメトキシシランからなる群から選択される１又は複数を含むハイブリッドシリカ前駆物質を含む、請求項２４に記載の方法。
前記前ゾル溶液が０．００１モル〜０．０８モルのシリカ前駆物質を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
前記前ゾル溶液が０．００１モル〜０．００６モルの構造規定剤を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
前記前ゾル溶液が８モル〜１４モルのアルコールを含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
前記前ゾル溶液が２モル〜１０モルの水を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
前記前ゾル溶液が０．０５モル〜１．５モルのアンモニア触媒を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
シリカ前駆物質：構造規定剤：アルコール：水：アンモニア触媒のモル比が０．０３５９：０．００３２：１２．３６：６．１５３：０．５０５である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
シリカ前駆物質：構造規定剤：アルコール：水：アンモニア触媒のモル比が０．０３５９：０．００３２：１２．３６：０．０１５９：６．１５３である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
前記前ゾル溶液が、撹拌下で温度−５℃〜８０℃へと２時間以下加熱される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。